1、 敬请参阅最后一页特别声明-1-证券研究报告 2023 年 10 月 23 日 行业行业研究研究 掘金百亿美元市场，掘金百亿美元市场，NASHNASH 赛道扬帆起航赛道扬帆起航 NASH 行业深度报告 医药生物医药生物 NASHNASH 治疗蓝海市场即将开启：治疗蓝海市场即将开启：非酒精性脂肪肝炎(NASH)是一种多因素引起的复杂代谢性疾病，全球遭受非酒精性脂肪肝病(NAFLD)/NASH 的人群大概占总人口的 1/4，患者群体庞大。由于 NASH 发病机理复杂，临床终点判定要求高，至今尚无公认有效的药物获批上市。Resmetirom 作为首个达到 FDA 认可治疗双终点药物，在 23 年 6

2、 月正式递交 NDA 申请，有望打开全球百亿美元级别 NASH治疗市场。以歌礼制药、中国生物制药为代表的中国药企也在紧密布局 NASH赛道，占据国内市场先机。多个靶点静待验证：多个靶点静待验证：根据当下已有试验数据和在研药物进展，我们筛选出潜在可能成功的药物靶点，主要包括 GLP1，法尼醇受体（FXR），PPAR 和 THR-。其中，THR-激动剂 Resmetirom（3 期成功）及 VK-2809（2 期成功）验证了该靶点，歌礼制药的同靶点药物 ASC41 有望获得临床成功。中国生物制药引进的 PPAR 激动剂 Lanifibranor 在国内进度最快，已经推进至临床 3 期。此外，GLP

3、1 激动剂、FGF21 类似物等产品也已经公布了成功的临床 2 期数据，有望进一步取得进展。考虑到 NASH 发病的代谢成因复杂，我们认为最终 NASH 治疗可能依靠多个药物联合给药进行治疗，出现多个销售大单品。肝病无创检测需求巨大：肝病无创检测需求巨大：随着 NASH 药物的上市，上游患者检测需求也将得到提升，用于患者的筛查、诊断和随访。然而现有 NAFLD/NASH 检测的金标准是肝穿刺活检，具有对患者伤害大、便利性差、有随机误差等缺点，临床亟需精确度高的无创检测方法。福瑞股份子公司 Echosens 研发的 Fibroscan，基于瞬时弹性成像技术可以高度精确地定性定量判断患者肝部脂肪含

4、量与纤维化程度，操作简便且收费相对核磁共振低，已获得包括 WHO 在内的多个国家与地区组织协会的指南推荐。通过设备投放+诊断收费分成的模式，我们预测在中长期渗透率假设下 Fibroscan 全球年营收规模有望接近 60 亿元。Fibroscan 依靠其高精确度、使用广泛、大量数据累积、竞争对手有限等优势，在未来 NAFLD/NASH 患者筛查和诊断中将占据较高市场份额。投资建议：投资建议：NASH 患者数量庞大，且尚无有效疗法，潜在治疗与诊断市场空间巨大。我们预计 Resmetirom 有望在 24 年上半年获批，同时歌礼制药的两款在研药物有望在 2023Q4 至 2024H1 公布临床 2

5、期相关数据，激发市场对 NASH 治疗药物与检测的关注。重点推荐福瑞股份、歌礼制药-B，建议关注众生药业、中国生物制药。风险分析：风险分析：ResmetiromResmetirom 上市失败，上市失败，NASHNASH 药物研发失败，销售不及预期。药物研发失败，销售不及预期。重点公司盈利预测与估值表重点公司盈利预测与估值表 证券代码证券代码 公司名称公司名称 股价（元）股价（元）EPSEPS（元）（元）PEPE（X X）投资评投资评级级 22A22A 23E23E 24E24E 22A22A 23E23E 24E24E 1672.HK 歌礼制药-B 1.62-0.29-0.19-0.26 NA

6、 NA NA 买入 300049.SZ 福瑞股份 36.21 0.37 0.53 0.74 97 68 49 增持 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2023-10-20；汇率按 1HKD=0.914CNY 换算 增持（维持）增持（维持）作者作者 分析师：林小伟分析师：林小伟 执业证书编号：S0930517110003 分析师：叶思奥分析师：叶思奥 执业证书编号：S0930523050003 行业与沪深行业与沪深 300300 指数对比图指数对比图 资料来源：Wind -13%-7%0%7%14%09/2212/2203/2

7、306/2309/23医药生物沪深300要点要点 敬请参阅最后一页特别声明-2-证券研究报告 医药生物医药生物 投资聚焦投资聚焦 NASH 是一种成因复杂、临床终点要求高的复杂代谢疾病，因此尽管患者群体庞大、相关研究持续多年，至今尚无广泛认可的药物获批上市。Madrigal 的Resmetirom 在 2022 年底正式达到临床 3 期终点，并在 2023 年 6 月递交上市申请，有望重新引起产业及资本对 NASH 相关药物和检测需求的关注。根据弗若斯特沙利文报告，全球 NASH 药物市场规模有望达到百亿美元水平，中国NASH 药物市场规模有望达到百亿人民币水平，药物市场规模庞大，对应疾病筛查

8、需求亦高。我们认为，随着歌礼制药的 NASH 药物临床 2 期数据公布，以及Resmetirom 的获批上市，有望推动 A 股/港股相关标的上涨。我们的我们的创新之处创新之处 NASH 疾病成因复杂，药物开发难度高。我们系统地梳理了 NASH 相关靶点，以及进度较快、有希望成药的分子。我们系统地总结了各类在研药物的临床数据，以及研发失败的药物及其原因。从现有进度和数据来看，THRTHR-是最有希望成是最有希望成药的靶点药的靶点，已经有两个药物分别获得临床 3 期和临床 2 期成功（Resmetirom 和VK-2809）；而非头对头数据显示，Akero 的 FGF21 类似物可能是 NASHN

9、ASH 治疗治疗在研药物中疗效最佳的分子。在研药物中疗效最佳的分子。在 NASH 药物研发中，处于前列的中国公司有歌礼制药、中国生物制药、众生药业，其中，中国生物制药与歌礼制药靶点布局较为齐全，且临床进度国内领先。针对 NAFLD/NASH 检测需求，我们总结梳理了不同机理的检测方式，以及各类检测方式的优劣势。对于福瑞股份的 Fibroscan，我们认为其高壁垒来自于设备的高精确性、进入多个临床指南、大量数据累积以及竞争格局良好，通过对主要销售地区的医院数量和渗透率进行假设，计算得到公司中长期收入体量将接近60 亿元/年。投资建议投资建议 首款 NASH 治疗药物 Resmetirom 即将上

10、市，有望打开全球 NASH 治疗市场百亿美元空间，对相关检测需求也有望得到提升。国内多家药企布局相关赛道，重点推荐歌礼制药歌礼制药-B B、福瑞股份、福瑞股份，建议关注中国生物制药、众生药业。XZiXhZjW9UkWrNsOsP9PaO8OmOrRpNsRiNmNrRiNtRqM8OrQoPMYnMsQuOpPsN 敬请参阅最后一页特别声明-3-证券研究报告 医药生物医药生物 目目 录录 1、非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病市场蓝海，病理复杂新药亟待上市市场蓝海，病理复杂新药亟待上市 .6 6 1.1、全球患者群体庞大，潜在百亿美元市场.6 1.2、多重因素致病，尚无有效疗法.7 2、NASH

11、 治疗初现曙光，多个靶点等待验证治疗初现曙光，多个靶点等待验证 .9 9 2.1、THR-激动剂有望成为首创新药.9 2.2、热门靶点各有千秋.11 3、国内药企紧随潮流，无创国内药企紧随潮流，无创检测全球领先检测全球领先 .2020 3.1、歌礼制药-B：NASH 药物多线布局.20 3.2、福瑞股份：全球 NASH 无创检测龙头.25 4、风险提风险提示示 .3333 敬请参阅最后一页特别声明-4-证券研究报告 医药生物医药生物 图目录图目录 图 1：NAFLD/NASH 疾病发展进程.6 图 2：全球 NAFLD/NASH 患病人数预测（亿人）.7 图 3：中国 NAFLD/NASH 患

12、病人数预测（亿人）.7 图 4：全球非酒精性脂肪肝病市场规模预测（十亿美元）.7 图 5：中国非酒精性脂肪肝病市场规模预测（十亿元）.7 图 6：部分 NASH 相关失败药物.8 图 7：肝细胞中甘油三酯代谢途径.9 图 8：NASH 相关靶点及药物研发进展（截至 2023.02）.10 图 9：中国生物制药 NASH 领域布局.10 图 10：OCA 治疗 NASH 临床数据.12 图 11：THR-激动剂调控途径.13 图 12：Resmetirom 关键临床 III 期试验结果.13 图 13：VK2809 临床 II 期试验结果.14 图 14：VK2809 临床前动物实验结果.14

13、图 15：不同 THR-激动剂的临床前动物实验结果.15 图 16：ASC41 临床 1 期试验结果.15 图 17：ASC41 和 Resmetirom 非头对头试验结果比较.16 图 18：Lanifibranor 临床 II 期试验结果.16 图 19：Efruxifermin 作用机理和特点.17 图 20：Efruxifermin 临床 2 期试验主要终点数据（响应率%）.17 图 21：Efruxifermin 临床 2 期试验次要终点数据（响应率%）.18 图 22：Efruxifermin 临床 2 期试验影像学数据.18 图 23：司美格鲁肽临床 2 期单药数据.19 图 2

14、4：司美格鲁肽临床 2 期联用数据.19 图 25：ASC40 临床 2 期期中数据（肝脏脂肪下降30%患者比例，%）.20 图 26：2018-2023H1 歌礼制药营收与归母净利润（百万元）.21 图 27：2018-2023H1 歌礼制药各项费用率（%）.21 图 28：歌礼制药非酒精性脂肪肝/原发性胆汁性胆管炎疾病研发管线（截至 2023.08.31）.22 图 29：歌礼制药肿瘤（脂质代谢与口服检查点抑制剂）研发管线（截至 2023.08.31）.22 图 30：ASC40 拓展适应症（截至 2023.08.31）.22 图 31：歌礼制药病毒性疾病研发管线（截至 2023.08.3

15、1）.23 图 32：歌礼制药临床后期研发管线销售额预测（亿元）.24 图 33：福瑞股份发展历程.25 图 34：2018-2023H1 福瑞股份营收与归母净利润（亿元）.26 图 35：2018-2023H1 福瑞股份各项费用率.26 图 36：福瑞股份业务范畴.26 图 37：福瑞股份收入构成.27 图 38：Fibroscan 精确性的 Meta 分析.28 图 39：Fibroscan 销售台数（台）.29 敬请参阅最后一页特别声明-5-证券研究报告 医药生物医药生物 图 40：福瑞股份复方鳖甲软肝片临床数据.30 表目录表目录 表 1：中国非酒精性脂肪肝病在研药物（II、III 期

16、）.11 表 2：歌礼制药核心管理层.21 表 3：歌礼制药绝对估值表.24 表 4：歌礼制药-B 盈利预测与估值简表.25 表 5：肝纤维化检测方法.27 表 6：Fibroscan 中长期渗透率假设.30 表 7：福瑞股份主营业务拆分（百万元）.31 表 8：福瑞股份可比公司估值比较.32 表 9：福瑞股份盈利预测与估值简表.33 敬请参阅最后一页特别声明-6-证券研究报告 医药生物医药生物 1 1、非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病市场蓝海市场蓝海，病理复杂病理复杂新药亟待上市新药亟待上市 非酒精性脂肪肝病（非酒精性脂肪肝病（NAFLDNAFLD）是指与大量饮酒无关的、超过肝脏重量 5%的

17、脂肪堆积引起的肝脏变性，是一种代谢应激性肝损伤。NAFLD 通常是患者出现代谢问题的综合表现，常与肥胖、高血压、糖尿病等相关联，是最常见的慢性肝病之一。NAFLD 进一步发展则会成为非酒精性脂肪肝炎（非酒精性脂肪肝炎（NASHNASH），其病理性表现为炎症和肝细胞气球样变性。相较于 NAFLD，NASH 的危害在于患者肝纤维化速度更快，平均每个阶段的进程为 7 年（NAFLD 为 14 年）。NASH 的疾病进程可以分为三个等级，1）不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F01）为早期 NASH；2）合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F23）为纤维化性 NASH；3）合并肝硬化（F4）为 NASH 肝硬

18、化。数据显示，大约 20%的 NAFLD 会发展成为 NASH，而约 20%的 NASH 患者可能在 3-4 年时间内进一步发展成为肝硬化患者。NASH 引起的肝硬化患者每年有1.5%-2%的风险发展成为肝癌，对患者心理及生理均造成巨大影响和压力。此外，NAFLD/NASH 患者也可能不经历肝硬化阶段，而直接发展为肝癌。因此，介入并治疗 NASH，对减轻公共卫生负担具有重要意义。图图 1 1：NAFLD/NASHNAFLD/NASH 疾病发展进程疾病发展进程 资料来源：Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver

19、 disease，Rohit Loomba et al.，光大证券研究所 1.11.1、全球患者群体庞大，潜在百亿美元市场全球患者群体庞大，潜在百亿美元市场 根据 Cell 上发表的文章统计，全球有接近 1/4 的人群受 NAFLD 影响。弗若斯特沙利文数据显示，全球 NAFLD 人群稳步增长，预计 2030 年将达到 24.3 亿人，对应 NASH 患者则将达到 4.9 亿人。目前肝癌已成为全球第四大癌症，而 NASH导致的肝癌比例在持续上升。敬请参阅最后一页特别声明-7-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 2 2：全球：全球 NAFLD/NASHNAFLD/NASH 患病人数预测（亿人）

20、患病人数预测（亿人）图图 3 3：中国中国 NAFLD/NASHNAFLD/NASH 患病人数预测（亿人）患病人数预测（亿人）资料来源：弗若斯特沙利文预测，派格生物招股说明书，光大证券研究所 资料来源：弗若斯特沙利文预测，派格生物招股说明书，光大证券研究所 中国由于老龄化、糖尿病、肥胖等多种因素驱动，NAFLD 及 NASH 人群将以更快的速度增长，NAFLD 已成为我国第一大慢性肝病，严重危害我国人民生命健康。截至 2020 年，中国 NAFLD/NASH 人群数量分别为 1.93/0.39 亿人，预计到 2030 年将增至 2.78/0.56 亿人。由于患者群体庞大，弗若斯特沙利文预计非酒

21、精性脂肪肝病药物具备广阔前景，全球市场规模有望在 2030 年突破 300 亿美元，我国相关疾病市场亦将在 2030 年突破 300 亿人民币。市场规模的快速扩张将主要得益于创新药物的成功上市，以及庞大的患者群体。图图 4 4：全球非酒精性脂肪肝病市场规模预测（十亿美元）：全球非酒精性脂肪肝病市场规模预测（十亿美元）图图 5 5：中国非酒精性脂肪肝病市场规模预测（十亿元）中国非酒精性脂肪肝病市场规模预测（十亿元）资料来源：弗若斯特沙利文预测，派格生物招股说明书，光大证券研究所 资料来源：弗若斯特沙利文预测，派格生物招股说明书，光大证券研究所 1.21.2、多重因素致病，尚无有效疗法多重因素致病

22、，尚无有效疗法 尽管患者群体庞大，然而目前全球仅一款药物 Saroglitazar 在印度获得批准治疗 NASH，FDA 至今尚未批准任何 NASH 治疗药物上市，大量 NASH 患者面临无药可医的窘境。患者现有的康复手段仅是改善饮食习惯与锻炼，并通过一些针对其他高度相关的代谢病药物如降糖药、降血压药、降血脂药，或治疗肝损药物等进行间接控制。事实上，NASH 相关药物研发至今已接近 40 年，但多家国际药企巨头在此折戟沉沙，主要原因是药物无效或副作用大。NASH 药物开发的一波多折，主要源于：1）NASH 发病机理复杂，且肝部是代谢中枢，缺乏有效且安全的靶点；2）FDA对临床终点的认定较严格，

23、且需要肝穿刺的病理学评价。敬请参阅最后一页特别声明-8-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 6 6：部分：部分 NASHNASH 相关失败药物相关失败药物 资料来源：药时代，光大证券研究所 肝部是人体的代谢中心之一，多个代谢途径的紊乱均可能引起脂肪肝的形成。根据最新研究，NAFLD/NASH 的发病由最初的二重打击学说发展为多重打击学说，代谢途径环环相扣，发病机理复杂。二重打击学说认为，脂肪堆积带来的胰岛素抵抗是一次打击；在此基础上，脂肪酸的过氧化所产生了炎症和氧化应激反应形成二次打击，最终诱导形成 NAFLD/NASH。而多重打击学说认为，除了上述两个核心因素，还有多个因素会导致 NAFL

24、D/NASH 的发展。包括但不限于：1）遗传因素。NAFLD 易感基因包括 PNPLA3、TM6SF2 等，携带者可能在脂质代谢上表现异常，造成肝脏脂肪过度堆积。2）肝细胞代谢异常。肝细胞中甘油三酯的代谢包括了合成、氧化分解、吸收转运等多个途径，每个途径均受激素和营养的精细调控。各类激素和营养感应系统的失衡均可能造成甘油三酯代谢异常，进而引发疾病。3）肝内细胞相互作用。肝脏除了肝细胞外，还有枯否细胞、卫星细胞、多种炎性和免疫细胞等。这些细胞的失控会导致炎症因子过量分泌，胶原纤维表达促进，促进了疾病发展。敬请参阅最后一页特别声明-9-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 7 7：肝细胞中甘油三酯

25、代谢途径肝细胞中甘油三酯代谢途径 资料来源：Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease，Rohit Loomba et al.,光大证券研究所 复杂的代谢通路导致药企可选靶点过多，以至于许多试验都是在探索全新的作用机理，最终因为药效或安全性问题而失败。另一方面，NAFLD/NASH 作为慢性病，所需临床时间较长，且评估终点复杂，也导致临床容易失败。根据 FDA 要求，NASH 治疗药物的终点评估需要肝穿刺的病理学检测，而血液检测及影像学检测结果无效。这也是 Saroglitazar 仅在印度上市

26、的原因，因为它只评估了血液中 ALT 的改变情况，并未对试验人员进行病理学检测。若要取得病理学验证的成功，药企需要证明患者用药后至少满足以下一条标准：1）患者病理学评分（NAS）改善且肝纤维化无进展；2）患者肝纤维化改善且 NAS 评分无恶化。NAS 评分是是一种半定量检测方法，由肝细胞脂肪变(03 分)、小叶内炎症(03分)和肝细胞气球样变(02分)的加权总和计算得出，大于4分可诊断为NASH。肝纤维化分期则有四个阶段，临床中常用的是 Brunt 分期系统，其中进展到 4期可以判定为肝硬化。许多临床药物的失败是药物仅满足了 NAS 评分或肝纤维化改善中的一条。2 2、NASHNASH 治疗治

27、疗初现曙光初现曙光，多个，多个靶点等待验证靶点等待验证 2.12.1、THRTHR-激动剂有望成为首创新药激动剂有望成为首创新药 由于 NASH 诱发的病因复杂、进程长且分多个阶段，因此现有在研药物主要针对脂肪酸合成、缓和脂毒性、肝细胞损伤、炎症反应以及纤维化四个方向进行探索。敬请参阅最后一页特别声明-10-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 8 8：NASHNASH 相关靶点及药物研发进展（截至相关靶点及药物研发进展（截至 2023.02023.02 2）资料来源：Updates on novel pharmacotherapeutics for the treatment of nona

28、lcoholic steatohepatitis，Yong-Yu Yang et al.，光大证券研究所。注：截至 23.06，Resmetirom/OCA均已经完成三期并向 FDA 递交上市申请，但 OCA 因为安全性问题被驳回。从全球在研管线来看，进入临床三期的药物类型主要有 GLP1 激动剂，SCD1 抑制剂，法尼醇受体（FXR）激动剂，PPAR 激动剂，THR-激动剂，以及半乳糖凝集素-3 抑制剂。但其中 SCD1 抑制剂 Aramchol 以及半乳糖凝集素-3 抑制剂Belapectin 临床 2 期并未达到 FDA 认可的临床终点，仅是药企决定进一步推进临床开发。剔除这两类药物后，

29、进度最快的是 FXR 激动剂 OCA 以及 THR-激动剂 Resmetirom，均已完成临床 3 期并在 23 年上半年向 FDA 递交上市申请。但 OCA 因为严重的药物副作用，该申请已被驳回，因此 THRTHR-激动剂可能成为激动剂可能成为第一个第一个 FDAFDA 批准的批准的 NASHNASH 治疗药物治疗药物。此外，同为 THR-激动剂的 VK2809 在23 年 5 月宣布达到了主要终点，验证了 THR-作为 NASH 治疗靶点的成药性。国内目前在 NASH 领域重点布局的公司主要有中国生物制药和歌礼制药。中国生物制药布局靶点最多，涵盖 NASH 全球进展最快的主要靶点，公司通过

30、合作引进方式，在 PPAR 及 FGF-21 两个靶点的产品正在开展临床试验，其他靶点产品仍处于临床1期或临床前。歌礼制药则主要布局FASN抑制剂、THR-激动剂，均已推进至临床 2 期。图图 9 9：中国生物制药中国生物制药 NASHNASH 领域布局领域布局 资料来源：中国生物制药 23 年中报材料，光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-11-证券研究报告 医药生物医药生物 从中国的在研管线来看，进度最快的是中国生物制药从 Inventia 引入的Lanifibranor（PPAR 激动剂）。其在海外已经进入临床 3 期试验，中国则在 23年5月份获得CDE临床默示许可。歌礼制药的AS

31、C40则接近完成临床2期试验，已经公布了积极的期中数据分析结果，预计在 24H1 公布完整肝穿数据。ASC41作为已验证靶点 THR-激动剂类型药物，成药概率较高，也处于国内临床进展前列，将在 23Q4 读出进一步治疗数据。此外国内进度较快的还有众生药业的PDE 抑制剂 ZSP1601，作为一种全新机理化合物也已经进入临床 2b 期。2a 期数据表明，ZSP1601 可以明显改善肝生化功能，且每日口服两次 100mg 的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降 25.5%，优于安慰剂组的 12.8%，后续临床数据值得期待。表表 1 1：中国非酒精性脂肪肝病在研药物（：中国非酒精性脂肪肝病在研药物（II

32、II、IIIIII 期）期）通用名中文通用名中文 公司公司 靶点靶点 临床进度临床进度 临床临床批准日期批准日期 Lanifibranor 中国生物制药/Inventia PPAR BE/Phase 3 2023-5-22 ASC40 歌礼制药/Saigmet Biosciences 脂肪酸合成酶 Phase II 2019-08-22 ASC41 歌礼制药 THR-Phase II 2020-08-10 ZSP1601 众生药业 PDE Phase II 2017-09-14 HEC96719 东阳光药 FXR Phase II 2019-10-31 TQA3526 中国生物制药 FXR P

33、hase II 2018-10-24 西格列他钠 微芯生物 PPAR Phase II 2021-12-7 AP025 安源医药/中国生物制药 FGF21 Phase II 2023-08-11 BI 456906 勃林格殷格翰/Zealand Pharma GLP-1R/GCGR Phase II 2021-9-1 Ervogastat/Clesacostat 辉瑞 DGAT2+ACCase Phase II 2020-09-17 资料来源：医药魔方，光大证券研究所 2.22.2、热门靶点各有千秋热门靶点各有千秋 尽管 THR-激动剂 Resmetirom 是目前全球研发进度最快的药物，但从

34、现有临床数据来看它可能不是疗效最好的药物。目前 Akero 的 FGF21 类似物Efruxifermin和Inventiva的PPAR激动剂Lanifibranor已完成临床2期试验，均展现出比Resmetirom更好的纤维化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。此外，同为 THR-激动剂的 VK2809 及 ASC41，以及 GLP-1 激动剂司美格鲁肽和脂肪酸合成酶抑制剂 ASC40，都可以更好地改善肝部脂肪水平。因此尽管Resmetirom 可能成为第一个获批上市的 NASH 治疗药物，仍要面对后来者的竞争压力。由于 NASH 治疗需要同时缓解纤维化并降低肝脂肪含量，涉及到的代谢通路复杂

35、，其最终治疗方案可能需要联合多个药物进行治疗。接下来我们对各个主要类型药物的进展进行梳理：FXRFXR（胆汁酸受体胆汁酸受体）激动剂。激动剂。FXR 是一种核受体，广泛表达于小肠、肝、肾，在胆固醇代谢平衡和糖脂质代谢平衡中扮演了重要角色。通过激活 FXR 来治疗NASH 主要通过抑制脂类吸收和降低甘油三酯合成两条途径来实现目的。首先，激活 FXR 可以降低人体内胆汁酸水平，进而抑制脂肪的吸收。人体中胆汁酸是FXR 的天然配体，胆汁酸在脂肪的乳化、消化、吸收中均发挥重要作用。FXR 被激活后会诱导 SHP（小异二聚体伴侣）的表达，进而促进胆汁酸盐外排泵的表达，同时抑制胆汁酸的合成。在肠道中 FX

36、R 被激活后可以显著抑制胆汁酸的生成，降低肠道对脂肪的吸收。其次，在肝脏 FXR 被激活后，可以抑制脂肪生成基因的表达，进而减少甘油三酯的合成。敬请参阅最后一页特别声明-12-证券研究报告 医药生物医药生物 全球治疗 NASH 进展最快的 FXR 激动剂是 Intercept 的奥贝胆酸（OCA），已获批用于治疗原发性胆汁性肝硬化。2020 年 6 月，Intercept 曾向 FDA 申请用OCA 治疗 NASH 引起的肝纤维化，但因为无法确定明显的患者受益而被拒绝。在 2022 年，Intercept 根据 REGENERATE 关键临床 3 期试验的新结果再次递交申请，但由于严重副反应再

37、次遭到拒绝。在对 REGENERATE 试验进一步跟踪数据分析表明，接受 OCA（25mg，每日 1次）治疗 18 个月时有 22.4%的患者达到肝纤维化改善且未出现 NASH 恶化，而安慰剂组只有 9.6%的患者达到主要终点（p0.0001）；10mg 治疗组与安慰剂组没有统计学差异。对比第一次的数据分析，该次试验结果分析采用了 FDA 的新阅片规则，且患者接受药物治疗时间比第一次更长（中位时间 42 个月 v.s 15个月）。图图 1010：OCAOCA 治疗治疗 NASHNASH 临床数据临床数据 资料来源：Intercept 公司材料，光大证券研究所 然而 OCA 可能导致患者肝功能衰

38、竭，其治疗肝硬化适应症上收到了 FDA 的黑框警告。此外，在 REGENERATE 试验中，有效剂量组（25mg）中 55%的受试者出现瘙痒，高于安慰剂组的 24%，这也是导致受试者退出试验的原因。此外，有效剂量组也更容易出现肝损伤问题和低密度脂蛋白胆固醇升高。基于上述原因，FDA 认为 OCA 在治疗 NASH 的风险获益比并不明确，因此不予批准，并要求进一步的长期随访。对此Intercept决定停止OCA在NASH适应症的进一步推进，专注于公司其他管线。由于 FXR 单药剂量过低可能药效不佳，而剂量过高可能产生严重安全性作用，因此多家公司开始探索 FXR 的联合疗法。比如吉利德正在探索 F

39、XR 激动剂Cilofexor 与 GLP1 激动剂司美格鲁肽、ACC 抑制剂 Firsocostat、ASK 抑制剂Selonsertib 的不同组合疗法。诺华的 Tropifexor 在 2020 年 AASLD 也公布了单药数据，显示并未达到 FDA 认可的病理学终点，且也有严重的瘙痒问题和低密度脂蛋白胆固醇升高问题。因此目前 Tropifexor 已经暂停继续开发单药治疗NASH 的策略，转为联用 SGLT1/2 抑制剂 Licogliflozin 和 CCR5 抑制剂Cenicrivoroc。THRTHR-（甲状腺受体）（甲状腺受体）激动剂激动剂。在 OCA 失败后，NASH 治疗药

40、物进展最快的是Madrigal 的 THR-激动剂 Resmetirom。THR-是在肝细胞中高度表达的甲状腺激素受体，被激活后可以促进甲状腺激素生成，同时调节血脂。由于 NASH患者中观察到甲状腺衰退以及较低的 THR-活动水平，因此研究者发起了对 敬请参阅最后一页特别声明-13-证券研究报告 医药生物医药生物 THR-激动剂的研究。根据研究，THR-激动剂可以通过五种途径保持肝脏健康：1）控制脂肪合成；2）调解脂肪氧化；3）调解线粒体活动；4）控制胆固醇合成；5）直接抑制炎症和纤维化。图图 1111：THRTHR-激动剂调控途径激动剂调控途径 资料来源：Madrigal 公司材料，光大证券

41、研究所 Madrigal 的 Resmetirom 在 2022 年 12 月宣布完成了三期临床 MAESTRO-NASH，其肝穿数据显示试验达到了两个主要终点（NAS 评分改善且纤维化无恶化或纤维化改善且 NAS 评分无恶化）和次要终点（低密度脂蛋白胆固醇降低）。本次试验中受试者按 1:1:1 比例随机接受安慰剂、80mg 药物、100mg 药物每日口服，并在 52 周接受肝穿进行药效验证。对比安慰剂组，两组治疗组的 NAS 评分均出现显著改善（分别是 26%和 30%，安慰剂组是 10%），肝纤维化水平也均出现显著改善（分别是 24%和 26%，安慰机组是 14%），满足了 FDA 对 N

42、ASH 治疗终点的评判。同时两组治疗组也均达到了次要终点，低密度脂蛋白胆固醇分别降低了 14%和 16%，而对照组没有变化。Resmetirom 的安全性也非常良好，主要副作用是腹泻与恶心，试验中仅1.2%的受试者因为副作用而退出，其中 100mg 组出现大于 3 级副反应的受试者比例与安慰剂组没有明显差异（9.0%v.s 9.1%）。基于优异的药效和良好的安全性，Madrigal 在 23 年 6 月已经向 FDA 提交了 Resmetirom 的 NASH 治疗适应症上市申请，并获得了优先审评资格。图图 1212：R Resmetiromesmetirom 关键临床关键临床 IIIIII

43、期试验结果期试验结果 资料来源：Madrigal 公司材料，光大证券研究所 Viking Therapeutics 的 VK2809 则是进度第二的 THR-激动剂，在 23 年 5 月宣布达到了主要终点肝部脂肪含量降低，并预计在 24 年上半年公布肝穿数 敬请参阅最后一页特别声明-14-证券研究报告 医药生物医药生物 据。在关键的 VOYAGE 临床 2 期试验中，核磁共振成像发现每两日服用 2.5mg、5mg、10mg 药物的患者肝部脂肪较安慰剂组出现显著下降，且所有治疗组合并后有 75%的受试者出现大于 30%的肝部脂肪水平下降。同时 VK2809 展现出良好的安全性，94%的副作用呈现

44、轻度到中度，肠道系统相关的副反应发生率和安慰剂相近。图图 1313：VK2809VK2809 临床临床 II II 期试验结果期试验结果 资料来源：VikingTherapeutics 公司材料，光大证券研究所 临床前动物实验表明，接受VK2809每日一次、连续8周口服的啮齿类动物NASH模型中，受试组相较于对照组出现明显的症状改善，肝部的甘油三酯、胆固醇、总脂肪含量及 NAS 评分均出现明显下降。图图 1414：VK2809VK2809 临床临床前动物实验结果前动物实验结果 资料来源：VikingTherapeutics 公司材料，光大证券研究所 在一项临床前头对头实验中，研究人员通过两种不

45、同的实验方法测试了Resmetirom、VK2809、VK2809A（VK2809 的活性代谢产物）对于 THR-的刺激效果和选择特异性。结果表明，VK2809A 具有最优秀的 THR-活化效果，而 Resmetirom（MGL-3196）具有更高的 THR-选择特异性，即安全性可能更好。敬请参阅最后一页特别声明-15-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 1515：不同：不同 THRTHR-激动剂的临床前动物实验结果激动剂的临床前动物实验结果 资料来源：Regulation of gene transcription by thyroid hormone receptor agonists

46、in clinical development for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis(NASH)，光大证券研究所。注：:值越高，表明对 的选择特异性更强。GC-1：sobetirome；T3：三碘甲状腺氨酸 目前国内进度最快的 THR-激动剂是歌礼的 ASC41，处在临床 2 期，预期在 23年下半年读出影像学和血清分析数据。此前在已经完成的临床 1 期试验中，经过14 天或 28 天每日口服 10mg 药物的患者，在血清各项指标出现明显改善。图图 1616：ASC41ASC41 临床临床 1 1 期试验结果期试验结果 资料来源：

47、歌礼制药公司材料，光大证券研究所 通过临床 1 期数据与 Resmetirom 非头对头进行比较可以发现，ASC41 在剂量远小于 Resmetirom 的情况下可以更加有效地降低 LDL-C，可以反映出药物活性更强。同时与 VK2809 相比，ASC41 是可以室温保存的片剂，而前者是需冷藏保存的胶囊。ASC41 剂型稳定，药效优异，具备 best-in-class THR-激动剂潜质。敬请参阅最后一页特别声明-16-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 1717：ASC41ASC41 和和 ResmetiromResmetirom 非头对头试验结果比较非头对头试验结果比较 资料来源：歌礼制

48、药公司材料，光大证券研究所 PPARPPAR 激动剂激动剂。PPAR 是一种调解代谢的转录因子，包括 PPAR、PPAR/和PPAR 三种亚型。PPAR 在肝脏中高度表达，其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPAR/的活化则可以促进脂肪代谢，并抑制巨噬细胞介导的炎症反应。PPAR 的活化则可以减少自由脂肪酸在肝脏的堆积，同时抑制肝细胞纤维化。激活所有的 PPAR 靶点可以全方位改善 NASH 疾病。Inventiva的Lanifibranor是一种泛PPAR激动剂，可以激活全部的PPAR靶点，也是目前唯一一个处于临床阶段的泛 PPAR 激动剂。Lanifibranor 在 2021 年 9月开

49、展临床 3 期试验，并在 2022 年 9 月被中国生物制药引进到中国开展临床试验。此前在关键临床 2 期中，接受每日 1200mg 药物治疗的患者达到了降低 SAF评分（达到主要终点，脂肪变性活动性纤维化评分）改善的主要终点，以及 NASH消退、纤维化无恶化的次要终点。在安全性上，安慰剂组、800mg 治疗组合1200mg 治疗组没有统计学差异，不过相较于 FXR 激动剂和 THR-激动剂，该试验中出现了患者体重增加和四肢水肿的副作用。图图 1818：LanifibranorLanifibranor 临床临床 II II 期期试验结果试验结果 资料来源：Inventiva 公司材料，光大证券

50、研究所 此前已有两款 PPAR 激动剂接连研发失败，给 PPAR 激动剂在 NASH 适应症的成药性打上阴影。一款是 CymaBay 的 Seladelpar（PPAR 激动剂）在 2b 期临床未达到主要终点，一款是 Genfit 的 Elafibranor（PPAR/双重激动剂）临床 3 期失败。在 Seladelpar 的临床试验中，12 周经治患者的影像学结果显示其肝部脂肪含量并没有较对照组显著改善，同时在部分患者的进一步肝穿检测发现患者出现了肝损伤，因此 CymaBay 终止了该药物在 NASH 适应症的开发。在Elafibranor 的临床试验中，由于受试组和安慰剂组在主要终点（NA

51、SH 改善且肝纤维化无恶化）及次要终点（纤维化改善至少 1 级）均无统计学差异，因此Genfit 决定终止临床试验。敬请参阅最后一页特别声明-17-证券研究报告 医药生物医药生物 FGF21FGF21 类似物类似物。成纤维细胞生长因子 21（FGF21）是一种肝细胞因子，是主要通过肝脏分泌的多肽类激素，通过 FGF21 受体调解糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗等生理活动。FGF21 主要和细胞膜受体-klotho 及 FGF 受体家族结合，在临床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH 等疾病症状，具有明显的体重控制和血糖控制的效果。Akero 的 Efruxifermin 是一个经修饰的人类重组 F

52、GF21 类似物，通过 Fc 端修饰 FGF21 序列修饰具备较长的半衰期（3-4 天），和-klotho有较高的亲和力并能有效激活 FGFR1c,FGFR2c 和 FGFR3c。图图 1919：EfruxiferminEfruxifermin 作用机理和特点作用机理和特点 资料来源：Akero Therapeutics 公司材料，光大证券研究所 2022 年 9 月，Akero 宣布 Efruxifermin 成功完成临床 2 期试验，达到主要终点和次要终点。根据公司数据，该药物可能是 NASHNASH 治疗在研药物中疗效最佳的治疗在研药物中疗效最佳的分子分子。在该试验中，受试者接受每周一次

53、 28mg 或 50mg 的药物皮下注射，持续给药 24 周。试验中两个剂量组药物均达到主要终点，28mg 与 50mg 剂量组分别有 39%和41%的患者有肝纤维化改善且 NASH 无恶化，而对照组仅 20%的受试者达到该终点。两个剂量组也均达到了次要终点，50mg(76%)和 28mg(47%)组表现出 NASH 缓解且纤维化没有恶化，安慰剂组仅 15%的受试者达到该终点。在剔除安慰剂组效应后，efruxifermin 在上述两个终点均展现出同类最佳疗效。图图 2020：EfruxiferminEfruxifermin 临床临床 2 2 期试验主要终点数据期试验主要终点数据（响应率（响应率

54、%）资料来源：Akero Therapeutics 公司材料，光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-18-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 2121：EfruxiferminEfruxifermin 临床临床 2 2 期试验次要终点数据期试验次要终点数据（响应率（响应率%）资料来源：Akero Therapeutics 公司材料，光大证券研究所 从影像学数据来看，28mg 组与 50mg 剂量组较基线水平平均降低了肝部脂肪52%和 64%，远超安慰剂组的 6%，且两个剂量组中分别有 63%和 77%的患者肝部脂肪下降超过 50%。图图 2222：EfruxiferminEfruxife

55、rmin 临床临床 2 2 期试验影像学数据期试验影像学数据 资料来源：Akero Therapeutics 公司材料，光大证券研究所 在进一步联用 GLP-1 的试验中，发现双药联用展现出良好的安全性，且二者由于不同的作用机理，展现出优于 GLP-1 单药的效果，包括减肝缓脂肪变性、降低肝损伤或者肝纤维化、以及更好的血糖控制等效果。公司预计在 23 年下半年正式开展 Efruxifermin 治疗 NASH 的临床 3 期试验。GLPGLP-1 1 受体激动剂受体激动剂。GLP-1 是一种小肠分泌的内源性激素，可以加强胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，是重要的血糖平衡调节因子。目前 GLP-1

56、 受体激动剂代表产品有利拉鲁肽、索玛鲁肽、司美格鲁肽，已成为重要的减肥药和糖尿病治疗药物。由于这类药物对于控制体重和血糖具有良好效果，因此也被用于开发NASH 适应症。目前进展最快司美格鲁肽已经公布临床 2 期数据，并在 21 年启动临床 3 期试验。在临床 2 期试验中，受试者按 1:1:1:1 比例随机分配接受司美格鲁肽 0.1mg、0.2mg、0.4mg 或安慰剂每日一次皮下注射，治疗 72 周。结果表明，以上四组受试者中达到主要终点的比例分别为 40%、36%、59%、17%，三组治疗组均较安慰剂组产生显著差异；而达到次要终点的比例则分别为 49%、32%、43%、33%，并无显著差异

57、。敬请参阅最后一页特别声明-19-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 2323：司美格鲁肽司美格鲁肽临床临床 2 2 期期单药单药数据数据 资料来源：A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis，光大证券研究所 在另一项采用司美格鲁肽治疗 NASH 相关肝硬化患者的临床 2 期中，治疗组则没有达到上述的主要终点和次要终点，但血液指标、脂肪肝变性、体重等则得到改善。该试验中，NASH 相关肝硬化受试者按 2:1 比例随机分配，接受每周一次皮下注射 2.4 mg 司美格

58、鲁肽或安慰剂，持续 48 周。尽管该试验中司美格鲁肽并未改善 NASH 相关肝硬化患者的 NASH 症状或者肝纤维化，但由于这些患者均为BMI27 kg/m2的肥胖患者，心血管指标及体重的改善也可能有潜在获益。在司美格鲁肽联合 FXR 激动剂 Cilofexor 和/或 ACC 抑制剂 Firsocostat 的临床2a 期试验中，初步数据表明采用多种不同机制药物有助于进一步改善患者症状。相较于司美格鲁肽单药，联合治疗组均出现更明显的肝部脂肪变性改善，其中联合 Firsocostat 组出现显著性统计学差异。图图 2424：司美格鲁司美格鲁肽临床肽临床 2 2 期期联用联用数据数据 资料来源：

59、Safety and efficacy of combination therapy with semaglutide,cilofexor and firsocostat in patients with non-alcoholic steatohepatitis:A randomised,open-label phase II trial，光大证券研究所 FASNFASN（脂肪酸合成酶脂肪酸合成酶）抑制剂）抑制剂。脂肪酸合成酶主要驱动脂肪酸的从头合成，并介导了炎症及纤维化的信号传导。在 NAFLD/NASH 患者中，肝部 FASN 的活跃程度明显比健康人要高，并明显地更多合成了棕榈酸酯。棕榈

60、酸酯进一步代谢，则可能生成脂肪导致肝脂肪变性，或支持成纤维化细胞生长，或代谢为促炎症/促纤维化的脂氧素，造成脂毒性，因此抑制 FASN 的活性是治疗 NAFLD/NASH的一个潜在方法。目前，歌礼的 FASN 抑制剂 ASC40 是我国进度最快的 NASH治疗药物之一，仅次于中国生物制药刚引进的 Lanifibranor，预计在 24H1 年读出临床 2 期的完整数据。敬请参阅最后一页特别声明-20-证券研究报告 医药生物医药生物 在该试验中，受试者每日口服 50mg ASC40 或安慰剂，持续 52 周。在第 26 周的期中分析数据表明，ASC40 可以显著降低肝部脂肪含量，表明了该药物的有

61、效性。其中给药组肝部脂肪含量平均降低 34.1%，而安慰剂组仅为 1.5%；并且肝脂肪含量下降超过 30%的响应比例分别为 67.0%和 18.0%。非头对头比较肝脏脂肪下降30%患者比例，ASC40 数据仅次于 Efruxifermin 的 75%。图图 2525：ASC40ASC40 临床临床 2 2 期期中数据（期期中数据（肝脏脂肪下降肝脏脂肪下降30%30%患者比例，患者比例，%）资料来源：歌礼制药公司材料，光大证券研究所 3 3、国内药企紧随潮流，国内药企紧随潮流，无创检测全球领先无创检测全球领先 NASH 尽管病因复杂、成药困难，但国内公司依旧纷纷布局，其中以中国生物制药、歌礼制药

62、、众生药业等公司进度较为领先。其中中国生物制药布局了 PPAR激动剂和 FXR 激动剂，分别处于临床 3 期和临床 2 期；歌礼制药布局了 FASN抑制剂、FXR 激动剂及 THR-激动剂，目前均处于临床 2 期；众生药业则布局了 PDE 抑制剂 ZSP1601，是国内首个获得 NASH 的临床试验批件的创新药，也处于临床 2 期，且后续有多个处于临床前的 NASH 治疗药物。在 NASH 无创检测方面，国内福瑞股份处于世界领先地位，产品 Fibroscan 有望成为下一代无创 NASH 检测的金标准。目前 NASH 判定的金标准为肝穿刺活检，对患者损伤较大。福瑞的 Fibroscan 是一种

63、小型超声诊断产品，应用瞬时弹性成像技术量化肝脏硬度，已获得欧盟 CE、美国 FDA 和中国 CFDA 等认证。我们认为随着 NASH 治疗药物的上市，相关筛查产品的销售也将迎来放量。3.13.1、歌礼制药歌礼制药-B B：NASHNASH 药物多线布局药物多线布局 歌礼制药成立于 2013 年，是一家聚焦于病毒、肝病、肿瘤治疗的生物科技公司，涵盖了从药物开发到生产和商业化的完整产业链。公司目前拥有三个商业化产品和 20 多条在研产品，适应症包括乙肝、艾滋病、丙肝、非酒精性脂肪肝、肿瘤等。歌礼生产基地位于浙江绍兴滨海新城，拥有高端化学原料药生产线及高端片剂生产线。公司创始人吴劲梓博士有逾 25

64、年药物研发经验，在美国亚利桑那大学获得癌症生物学博士学位，并曾在多家跨国药企担任高管。吴博士在 PhageTech、Immunex 和诺华等公司担任过高级管理职务，在 Ambrilia Biopharma 担任临床前及基础研究副总裁，主要负责监督抗病毒及抗癌药物的研发。其后担任葛兰素史克的艾滋病药物发现执行部门副总裁，主要负责多种临床前及临床阶段在研药物的发现与开发。公司的高级管理团队由拥有多年医药企业经验的人士组成，大多曾在跨国公司任职，有丰富的产品开发与管理经验。如首席科学家何菡萏博士曾任诺华制药公司计算机模拟、生物药剂学和转化药代-药效动力学 Global Head，在诺华任职达22 年

65、；首席商务管 John P.Gargiulo 在全球制药/生物技术行业拥有超过 30 年 敬请参阅最后一页特别声明-21-证券研究报告 医药生物医药生物 的市场策略、业务整合及商业运营等资深经验；开发运营高级副总裁言月梅曾在百时美施贵宝、默沙东、宁波市第一医院等就职，拥有超过 20 年的医药领域工作及管理经验。表表 2 2：歌礼制药歌礼制药核心管理层核心管理层 管理人员管理人员 职位职位 简介简介 吴劲梓 创始人/董事会主席/首席执行官 在美国亚利桑那大学获得癌症生物学博士学位，曾在 PhageTech、Immunex 和诺华等公司担任过高级管理职务，在Ambrilia Biopharma担任

66、临床前及基础研究副总裁，主要负责监督抗病毒及抗癌药物的研发。后担任葛兰素史克的艾滋病药物发现执行部门副总裁，主要负责多种临床前及临床阶段在研药物的发现与开发。何菡萏 首席科学家 在加拿大萨斯喀彻温大学获得药物代谢和药代动力学博士，曾担任美中医药开发协会（SAPA）第 20 届主席，曾任诺华制药公司（美国新泽西州）计算机模拟、生物药剂学和转化药代-药效动力学 Global Head（全球负责人），在诺华任职达 22 年。John P.Gargiulo 首席商务官 以富卡学者荣誉毕业于杜克大学富卡商学院获得工商管理硕士学位，并以优等成绩毕业于波士顿学院获得经济学学士学位。曾担任第一三共北美总裁兼首

67、席执行官，在全球制药/生物技术行业拥有超过 30 年的市场策略、业务整合及商业运营等资深经验。言月梅 开发运营高级副总裁 在浙江大学获得护理学学位，在亚洲城市大学获得工商管理硕士（MBA）学位。曾在百时美施贵宝、默沙东、宁波市第一医院等就职，担任包括全国总监在内的高级管理职务；拥有超过 20 年的医药领域工作及管理经验。何净岛 运营高级副总裁 在浙江大学获得工业设计学士学位，自 2014 年入职歌礼以来，何女士主要负责监督本公司的日常营运，包括管理人力资源、行政及其它一般事务。资料来源：歌礼制药公司年报，光大证券研究所 公司属于未盈利上市公司，在 2018-2019 依靠丙肝药物及长效干扰素获

68、得一定营收，但在 2020 年受新冠疫情影响及市场竞争加剧，相关销售出现快速下滑，公司转型聚焦于创新药物的开发。进入 2021 年后公司的新冠治疗药物利托那韦上市，为公司 21-22 年收入作出贡献。尽管公司收入出现下降，但依旧保持对药物研发的投入，以推进乙肝、NASH 等疾病治疗药物的临床试验。图图 2626：20H13H1 歌礼制药营收与归母净利润（百万歌礼制药营收与归母净利润（百万元）元）图图 2727：20H13H1 歌礼制药歌礼制药各项费用率（各项费用率（%）资料来源：Wind，光大证券研究所 资料来源：Wind，光大证券研究所

69、 从产品管线来看，公司目前核心聚焦 NASH，布局了国内潜在 first-in-class 的FASN 抑制剂 ASC40（大中华区权益）和潜在 best-in-class 的 THR-激动剂ASC41（全球权益）并均进入临床 2 期，此外还有 FXR 激动剂 ASC42（全球权益）并进行联合用药探索，且针对原发性胆汁性胆管炎的临床研究也处于 2 期。考虑到 Resmetirom、VK-2809 及奥贝胆酸在 NASH 和原发性胆汁性胆管炎的研发进展，我们认为歌礼制药在这两个适应症的成功概率很高。值得关注的是，ASC40 还被用于治疗中重度痤疮及复发性脑胶质母细胞瘤，并获得良好的临床 2期数据

70、，正在推进 3 期临床试验。166.32 173.44 35.08 76.89 54.09 121.55-7.26-95.97-209.24-199.02-314.84-16.56-400.00-300.00-200.00-100.000.00100.00200.002002120222023H1营业收入 归母净利润 0%100%200%300%400%500%600%2002120222023H1销售费用率 研发费用率 管理费用率 敬请参阅最后一页特别声明-22-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 2828：歌礼制药歌礼制药非酒精性脂肪肝非酒精性

71、脂肪肝/原发性胆汁性胆管炎疾病研发管线原发性胆汁性胆管炎疾病研发管线（截至（截至 2023.08.312023.08.31）资料来源：歌礼制药官网，光大证券研究所 复发性胶质母细胞瘤（rGBM）是一种复发率高、存活率极低的疾病，通常 90%的患者在接受基础疗法后会复发，5 年存活率仅 5.8%。由于血脑屏障的存在，相关药物开发难度较大，近年来 FDA 仅批准了替莫唑胺和贝伐单抗用于治疗该疾病，此外常用的化疗药物还包括卡莫司汀和洛莫司汀，但这些药物效果并不显著且有较强副作用。由于肿瘤细胞更加依赖于脂肪酸的从头合成，歌礼制药利用ASC40 探索代谢机制治疗复发性胶质母细胞瘤。在一项 2 期临床试验

72、中，ASC40联合贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的效果显著优于贝伐单抗单药治疗效果，无进展生存期 PFS 分别为 31.4%v.s 16%，其中完全缓解率 CR 为 17%。目前该治疗组合已推进至临床 3 期，预计在 2023Q3 完成 120 个患者入组，达到预设的期中分析要求。图图 2929：歌礼制药歌礼制药肿瘤（脂质代谢与口服检查点抑制剂）研发管线肿瘤（脂质代谢与口服检查点抑制剂）研发管线（截至（截至 2023.08.312023.08.31）资料来源：歌礼制药官网，光大证券研究所 中重度痤疮是一个患者群体庞大、缺乏有效药物的市场，通常治疗手段包括外用维生素或抗生素、口服维生素或抗生素、

73、激素类药物。由于皮脂腺大量分泌皮脂是导致痤疮的前提条件，因此歌礼正在开发 ASC40 治疗中重度痤疮，并成功达到临床 2 期终点。该试验中，患者每日口服一次 25mg/50mg/75mg 的 ASC40或 安 慰 剂，第12周 总 皮 损 计 数 相 对 基 线 的 百 分 比 变 化 分 别 为-53%/-61%/-53%/-34%，达到统计学显著差异。且非头对头试验比较，ASC40的该指标也优于外用 1%Clascoterone 乳膏（安慰剂校准后分别是-27%v.s-12%），并展现了良好的安全性。图图 3030：ASC40ASC40 拓展适应症拓展适应症（截至（截至 2023.08.3

74、12023.08.31）资料来源：歌礼制药官网，光大证券研究所 敬请参阅最后一页特别声明-23-证券研究报告 医药生物医药生物 在病毒治疗领域，公司已经成功推出利托那韦（HIV、新冠肺炎联合治疗药物）及丙肝基因特异型治疗药物。不过随着新冠疫情消退及丙肝全基因型治疗竞品药物的上市，这两款药物销售呈下滑趋势，因此公司在其他病毒领域进行布局，其中进展较快的有乙肝、呼吸道合胞病毒、HIV 三款治疗药物，均进入临床 2 期，其中乙肝领域进展最快。在乙肝治疗方面，公司探索以皮下注射 PD-L1 抗体 ASC22（从康宁杰瑞引进）与其他靶点药物联合的治疗方案。中国是乙肝大国，约有 8600 万乙肝病毒携带者

75、，且每年新发患者 100 万，然而现有的核苷类药物难以达到功能性治愈，而干扰素则有副作用大、治愈率低的缺点。公司引进的 PD-L1 有望通过重塑免疫细胞功能，进而抑制 HBV 病毒。在临床 2 期实验中，ASC22 的初步数据表明在HBsAg100IU/mL 患者中可以有效清除表面抗原，且停药后没有反弹（占比43%）。目前该试验进一步扩大入组 50 人，并在 23 年 Q3 公布拓展队列期中分析结果。由于乙肝病毒生活史复杂，业内认为乙肝功能性治愈需要多个药物组合治疗，目前在研药物中仅 siRNA/ASO 具备显著降低高基线水平 HBsAg 能力，但在达成 HBsAg 持续转阴上可能需要免疫激动

76、剂进一步维持。ASC22 在 HBsAg低基线患者上的优秀效果，表明其具有与核酸类药物联合用药的潜力，且相较于干扰素具备明显的安全性优势。图图 3131：歌礼制药：歌礼制药病毒性疾病研发管线病毒性疾病研发管线（截至（截至 2023.08.312023.08.31）资料来源：歌礼制药官网，光大证券研究所 盈利预测、估值与评级盈利预测、估值与评级 关键假设及盈利预测关键假设及盈利预测 我们对公司已上市或推进到临床后期的核心产品分别进行 rNPV 估值，然后依次加总得到公司的整体估值。关键假设：1)假设药品上市后 6 年达峰，药物销售额将在上市后前 2-3 年呈现较高增速，之后增速逐渐下降，在达峰后

77、呈现负增长态势；2)参考市场加权平均资本成本，假设 r=12%；3)由于药品始终不断迭代，会面临专利过期、后来的产品竞争等问题，因此假设永续增长率 g=-2%（单个产品的永续增长，并非公司整体情况）；4)考虑靶点成药性，且 NASH/rGBM/痤疮药物均处于临床 2 期，风险折价分别给予 75%/20%/80%；敬请参阅最后一页特别声明-24-证券研究报告 医药生物医药生物 5)NASH 药物：我们预测 NASH 治疗药物在 2028 年上市，考虑该领域无药物以及参考慢乙肝治疗药物原研干扰素的定价，假设初始年治疗费用 4 万元，在 2033年达峰。达峰时由于医保谈判及竞争等因素年治疗费用预测为

78、 8500 元，对应患者人群约 5500 万人，渗透率为 0.25%，对应销售峰值为 11.8 亿元。6)rGBM 药物：我们预测 rGBM 治疗药物在 2027 年上市，参考癌症新药定价假设初始年治疗费用 15 万元，在 2031 年达峰。达峰时由于医保谈判及竞争等因素年治疗费用预测为 5.5 万元，对应患者人群约 6.6 万人，渗透率为 8.5%，对应销售峰值为 3.1 亿元。7)痤疮药物：我们预测痤疮治疗药物在 2026 年上市，考虑该领域无口服药物，假设初始年治疗费用 3500 元，在 2031 年达峰。达峰时由于医保谈判及竞争等因素年治疗费用预测为 2268 元，对应患者人群约 33

79、00 万人，渗透率为 0.4%，对应销售峰值为 3.0 亿元。8)由于新冠疫情消退，公司利托纳韦在 23 年下半年录得收入将较 23H1 大幅下降。此外由于公司转型积极推动创新药物研发，对丙肝药物销售推广大幅削减，我们预期在 24-25 年丙肝药物产生收入有限。预计 23-25 年整体收入 0.5/0/0 亿元，对应年销售费用为 1 千万元/0 元/0 元。9)各项费用：我们预计 23-25 年公司管理费用及研发费用随着新的临床试验开展呈稳中有升，23-25 年管理费用分别为 3.7/3.9/4.1 千万元，研发费用分别为2.8/3.1/3.4 亿元。综合以上假设，我们测算公司整体估值约为 3

80、6.8 亿元。表表 3 3：歌礼制药歌礼制药绝对估值表绝对估值表 药物药物 达峰时间达峰时间 峰值销售额（亿元）峰值销售额（亿元）估值（亿元）估值（亿元）NASH 2033 11.8 8.7 rGBM 2031 3.1 0.5 痤疮 2031 3.0 2.9 现金及现金等价物 25 24.7 合计 36.8 资料来源：光大证券研究所预测 图图 3232：歌礼制药：歌礼制药临床后期研发管线销售额预测（亿元）临床后期研发管线销售额预测（亿元）资料来源：光大证券研究所预测 估值结论与投资评级估值结论与投资评级 按照公司研发管线的绝对估值为参考，公司整体估值 36.8 亿元，按照港元兑人民币汇率 0.

81、91 换算约为 40.44 亿港元。首次覆盖，考虑公司当前市值及 NASH研发的领先地位，给予“买入”评级。0246802023202420252026202720282029203020334NASHrGBM痤疮 敬请参阅最后一页特别声明-25-证券研究报告 医药生物医药生物 风险提示：风险提示：NASH 药物临床试验失败会大幅降低公司管线价值；产品研发进度不及预期；产品上市后竞争加剧使得销售不及预期。表表 4 4：歌礼制药：歌礼制药-B B 盈利预测与估值简表盈利预测与估值简表 指标指标 20212021 20222022 20232023E E

82、 20242024E E 20252025E E 营业收入（百万元）77 54 50 0 0 营业收入增长率-79.8%-29.6%-7.6%-100.0%0.0%净利润（百万元）-199 -315 -204.29 -283.99 -340.12 EPS（元）-0.18 -0.29 -0.19 -0.26 -0.32 资料来源：Wind，光大证券研究所预测 3.23.2、福瑞股份：全球福瑞股份：全球 NASHNASH 无创检测龙头无创检测龙头 福瑞股份于 1998 年创立，历经二十余年发展逐步成为一家集药品销售、器械、医院服务于一体的集团公司。公司管理总部设于北京，各子公司分布于全球，包括法国

83、、西班牙、德国、美国等，形成了以北京为管理中心，以内蒙古为制药基地，法国巴黎为研发前沿，成都为医疗服务基地的战略布局。公司深耕肝病药物和医疗器械领域，正在着力打造围绕 NAFLD/NASH 的检测+药品+服务一体化慢病管理模式。图图 3333：福瑞股份福瑞股份发展历程发展历程 资料来源：福瑞股份公司官网，光大证券研究所 公司近年来经营稳健，2018-2022 年营收 CAGR 为 3.86%，于 2022 年突破十亿元；归母净利润则以 29.4%的 CAGR 增长，2022 年接近 1 亿元。公司毛利率稳中有升，2022 年提升至 73.5%。公司各项费用率则保持稳定，2022 年销售费用率

84、27.8%，管理费用率 19.2%，研发费用率 7.0%。23H1 公司收入同比增加16.8%至 5.24 亿元，归母净利润同比增加 34.6%至 0.44 亿元。敬请参阅最后一页特别声明-26-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 3434：20H13H1 福瑞股份营收与归母净利润（亿元）福瑞股份营收与归母净利润（亿元）图图 3535：20H13H1 福瑞股份各项费用率福瑞股份各项费用率 资料来源：Wind，光大证券研究所 资料来源：Wind，光大证券研究所 按业务板块划分，公司近 90%营收来自肝病药品及器械，其中 2022 年器械收

85、入占比近 61%，自有药品收入占比近 29%。公司在肝病治疗以及诊断领域占有优势，主要依靠独家中成药品种复方鳖甲软肝片在肝纤维化市场的领先地位，以及法国子公司 Echosens 在无创慢性肝病诊断的强大壁垒。22 年公司推出Fibroscan 按次收费服务模式，至 23H1 器械业务中按次收费及其他收入占比达38.75%，证明了按次收费商业模式的可行性。此外，基于丰富的肝病治疗与诊断经验，公司开拓慢性肝病管理的线上线下服务，为庞大的肝病患者群体提供一站式服务。此外公司还借鉴该模式，进一步开拓了儿童医学服务业务。图图 3636：福瑞股份福瑞股份业务范畴业务范畴 资料来源：福瑞股份公司官网，光大证

86、券研究所 8.67 8.32 8.08 8.99 10.09 5.24 0.35 0.43 0.62 0.95 0.98 0.44 64%66%68%70%72%74%76%78%80%02468920202021202223H1营业收入（亿元）归母净利润（亿元）毛利率(%)26.96%26.81%25.52%26.39%27.82%30.11%18.39%19.91%19.24%18.76%19.22%21.07%7.46%7.30%8.15%7.21%7.02%7.08%0%5%10%15%20%25%30%35%20021202223H1销售费

87、用率 管理费用率 研发费用率 敬请参阅最后一页特别声明-27-证券研究报告 医药生物医药生物 图图 3737：福瑞股份福瑞股份收入构成收入构成 资料来源：Wind，光大证券研究所 核心产品核心产品 FibroscanFibroscan，多重优势维护领先地位。，多重优势维护领先地位。Fibroscan 是由 Echohens 公司开发的肝病无创检测器械，用于定量检测肝脏纤维化和脂肪变性，是首个利用剪切波进行定量弹性成像的设备。Fibroscan 具有原创的专利技术振动控制瞬时弹性成像 VCTE和受控衰减参数 CAP，可以评估门脉高压、肝脏脂肪变性及肝脏纤维化程度。该设备通过测量肝脏硬度对肝纤维化

88、进行分级，并可以定量测定肝脏脂肪变性，方便临床随访患者病情进展。现有肝纤维化检测的金标准是组织活检，可以通过形态学观察直接判定纤维化进展及肝脂肪含量。然而组织活检存在诸多不便：1）对患者造成生理损伤，依从性低，且具有潜在并发症风险；2）精确度有局限性，因为穿刺是随机选点取样，不一定能代表肝部整体疾病进展情况；3）存在人为读片误差，依赖于医生的诊断经验。因此，医生亟需可靠的无创检测方式以满足巨大的临床需求。目前无创肝纤维化检测主要分为影像学及血清学两种方式，将二者有机地结合可以更好地反应患者肝纤维化水平。表表 5 5：肝纤维化检测方法肝纤维化检测方法 检测方式检测方式 技术技术 原理和特点特点原

89、理和特点特点 影像学 传统影像学技术：MRI（核磁共振）、CT（X 光）、B 超（超声波）仅在纤维化晚期有效，可以判断占位大小，但无法确定纤维化程度。瞬时超声弹性成像（TE）（Fibroscan 工作原理）通过超声波（5MHz）和低频弹性波（50HZ）测量肝的弹性。具有无创、快速、精确度高、重复性好、探测范围广等特点。但对有腹水及肥胖者进行检测时容易受干扰。脉冲声辐射力成像（ARFI）用聚焦超声脉冲的辐射力在肝脏产生剪切波，然后测量剪切波波速值来估算硬度,更适合于腹水、肥胖和肋间隙狭窄的患者。操作时无需手动压迫且操作迅速，但检查时取样范围较小且固定，易影响检查结果。实时剪切波弹性成像（SWE）

90、将传统超声成像与实时可视化剪切波超声相结合，利用超声换能器快速的采集获得剪切波实时、二维图像，在肝硬化患者中的诊断精确度高于 TE、AFRI、SWE、RTE。实时组织弹性成像（RTE）用探头对组织施加一定的压力使组织形变，通过所测得的弹性应变比评价肝纤维化程度，并用颜色编码来代表组织的相对弹性。优点在于扫描速度较快，适用于腹水和脂肪肝患者，但普遍认为其对F2 期肝纤维化的诊断价值逊于 TE 和 ARFI，患者的个体差异影响较大。磁共振弹性成像（MRE）通过导入低频机械波测量组织的剪切模量，是目前肝纤维化定量准确度最高、稳定性最好的影像学方法，基本不受观察者的个体差异、区域选取、肥胖及呼吸运动、

91、肋间隙等方面的影响。缺点是价格昂贵，需要额外的刺激器、MR 机型限制（以 GE 公司为主），且临床使用不及超声方便、可移动性强。血清学 Fibrotest 模型 以2-巨球蛋白（2-MG）、总胆红素（TBIL）、-谷氨酰转肽酶（GGT）、载脂蛋白 A1（apoA1）、结合珠蛋白（Hpt）五项为参数的数学模型，评估肝纤维化程度。AST 与 PLT 计数比值指数（APRI）可靠性一般，需要结合其他测试 敬请参阅最后一页特别声明-28-证券研究报告 医药生物医药生物 Forns 指数模型 包括四项临床参数：年龄、血小板计数、胆固醇水平、GGT，比 APRI 精确度高，可以较好地区分轻度肝纤维化（F0

92、-F1）和显著性肝纤维化（F2-F4），但难以区分 F2 至 F4 水平的纤维化程度 FIB-4 指数模型 由年龄、AST、PLT 以及 ALT 为参数，对比 APRI 和 Forns 可以更好地区分不同阶段的肝纤维化程度。Fibrometer 模型 参数包括血小板计数、凝血酶原指数（PI）、AST、A2M、HA、尿素和年龄，该模型提出了肝纤维化在肝组织内所占的比例。与 FIB-4 或者 APRI 联合，可以提高对显著性肝纤维化（F2）的判断。资料来源：肝纤维化影像学及血清学无创诊断应用的国内外研究进展，光大证券研究所 在无创肝纤维化检测中，除了传统的 CT、MRI、B 超等方法，影像学手段主

93、要分为超声弹性成像和磁共振弹性成像，弹性成像由于准确度较高、结果稳定可信，已部分取代穿刺活检。弹性成像通过对人体施加一定外力，使组织发生形变并测量得到弹性参数，进而构建图像或测量组织硬度。由于传统影像学设备昂贵且操作复杂，以 Fibroscan 为代表的新类型设备可以更好地在小型诊所或地段医院落地，扩大了患者诊断场景。血清学检测则是主要通过各项血液指标来反映肝纤维化程度，通过提供肝脏特异性指标，反映肝部整体病变情况。但血清学手段相较于影像学手段更为间接，对于不同疾病导致的纤维化选取的参数阈值有所不同，因此准确度较低，可以作为辅助方法用来提高影像学检测的精确度，并作为患者生理变化水平的跟踪手段。

94、FibroScan 是全球首创的肝病变无创检测仪器，是第一个经过临床验证的用于肝脏硬度定量测量的设备。目前全球范围内采取 TE 技术并被大规模使用的肝无创检测设备只有Fibroscan，国内无锡海斯凯尔也推出相近的产品Fibrotouch。但 FibroScanFibroScan 依靠依靠其高精确性其高精确性、使用广泛性使用广泛性、大量数据累积大量数据累积，在全球医生群体在全球医生群体中具有更高的接受度中具有更高的接受度。高精确性：高精确性：Hashemi 等人通过对 114 篇论文共计 698 个病人的数据进行 meta分析，系统地研究了 Fibroscan 对于肝纤维化程度判定的精确性。结

95、果表明，随着肝纤维化程度加深，Fibroscan 的精确性不断提升，在肝纤维化大于等于3/4 的患者中，敏感性分别达到 93.7%/96.2%，特异性分别达到 91.1%/92.2%。作者认为 Fibroscan 可以作为肝活检的有效替代。图图 3838：FibroscanFibroscan 精确性的精确性的 MetaMeta 分析分析 资料来源：Assessment of transient elastography(FibroScan)for diagnosis of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease:A systematic re

96、view and meta-analysis，Seyed-Abbas Hashemi et al.,光大证券研究所。Sensitivity:敏感性；Specificity：特异性；PPV：阳性预测值；NPV：阴性预测值。使用广泛：使用广泛：Fibroscan 自问世以来在全球范围内被广泛使用，已被世界卫生组织（WHO）、欧洲肝病学会（EASL）、亚太肝病研究学会（APASL）、美国肝病研究学会（AASLD）、美国内分泌医师学会（AACE）等多家权威机构列入肝病检测指南或作为官方推荐的肝脏弹性检测设备，获得了欧盟 CE、美国 FDA 和中国 NMPA 等认证。以 AASLD 的肝病诊断治疗指南为

97、例，在肝脂肪变性中得到认可的影像学诊断只有超声波、Fibroscan 和 MRI-PDFF 三种方式。在肝纤维化判定中，尽管 TE、ARFI、SWE、MRE 都得到推荐，但 ARFI 和 SWE 在判定纤维化程度上精确度有限。Fibroscan 既可以用来定性判断肝脂肪变性，也可以用来判断肝纤维化程度，同时使用成本低，相较于其他无创诊断方式具备独特优点。因此尽管器械巨头飞利浦、西门子、GE 等公司拥有 ARFI、SWE、MRE 等其他技术产品，Fibroscan依旧在肝部无创诊断这一领域占据一席之地。敬请参阅最后一页特别声明-29-证券研究报告 医药生物医药生物 截至 2022 年底，有超过

98、3500 篇同行评审文献和 160 篇国际指南中认可FibroScan 在肝部疾病的诊断效果，反映了该设备扎实的受众基础。由于NAFLD/NASH 是复杂代谢疾病，公司也在积极推进 Fibroscan 进入医院其他科室，22 年 Fibroscan 已成为美国内分泌学会、美国心脏学会、美国胃肠病学会的 NAFLD 无创评估指南推荐，表明 Fibroscan 应用科室场景有望进一步扩大。多家临床指南认可构成了 Fibroscan 的护城河，将加速该设备的推广速度。随着 Fibroscan 的渗透率持续提升，对医生使用习惯的教育及出于同行交流的便利性，其使用粘性将得到逐步强化。大量数据累积：大量数

99、据累积：Fibroscan 每年诊断患者上千万次，已经或正在进行的临床试验有 700+项，积累了丰富的患者数据。模型精确度的提高需要通过持续数据累积做出参数调整，并和活检结果进行对比，Fibroscan 通过广泛持续的应用积累数据，可以进一步修正模型，提高精确度，又能够扩大 Fibroscan 的使用群体，形成正向循环。目前 Resmetirom 正在开展的临床 3 期试验 MAESTRO-NASH的一个重要次要终点，就是利用 Fibroscan 和其他炎症指标判定肝纤维化程度。为满足不同层次的医疗需求，福瑞股份持续迭代产品，除了开发出Fibroscan Pro、Fibroscan Exper

100、t 等综合高端产品，也推出 Fibroscan Handy、Firbroscan Compact 等便携式小体积产品。根据公司历年财报，2009-2022 年 Fibroscan累计出货 7918 台，假设折旧年限为 10-15 年，则存量 Fibroscan 约 4500-5600台。2020 年由于新冠疫情影响，出货量同比明显下滑，至 2022 年出货量恢复至疫情前水平。图图 3939：FibroscanFibroscan 销售台数销售台数（台）（台）资料来源：福瑞股份历年财报，光大证券研究所 在 Fibroscan 销售的商业模式上，公司积极探索多种新的销售与合作方式。在2022 年，公

101、司从单纯依赖设备销售，转变为投放+分成模式。通过投放新的Fibroscan Go 设备，采用按次收费并分成的方式，降低了医院采购负担，加快Fibroscan 入驻基层医院的步伐，进一步提高设备可及性。在该模式下，患者不支付或只支付极低费用，由保险公司进行支付，而医生作为服务提供方无需购买设备，仅通过培训后进行诊断使用，收取诊断费，同时保险公司可以在疾病早期介入并干预，避免后续更多的保费支出。在美国，Fibroscan分别在 2015 年和 2019 年获得了 CPT 91200 和 CPT76981 两个保险报销码，有助于公司产品推广。同时，公司不仅面向医院销售设备作为诊断使用，也积极与药企合

102、作，提供Fibroscan 帮助药物研发过程中的患者筛查与随访，这一方式也将加强医生的粘5 19 251 314 445 520 558 676 819 886 914 754 838 919 0050060070080090010002009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 敬请参阅最后一页特别声明-30-证券研究报告 医药生物医药生物 性。2022 年公司与诺和诺德达成协议，推进 NASH 的早期诊断，并提高患者、医生以及其它利益相关方对该疾病的认知。截至 2022 年末

103、，公司和 MNC 如辉瑞、诺和诺德、吉利德等公司合作，也与 Biotech 如 Madrigal、Akero 等公司合作。我们认为与国际大型药企的长期合作，使得一旦有 NASH 药物上市，药企将倾向推荐 Fibroscan 作为筛查和随访手段。通过统计欧洲主要经济体法国、德国、英国、美国以及中国共五个国家的医院数量，我们对 Fibroscan 的中长期渗透率（五年以上）做出假设来测算收入。其中，我们假设每家被 Fibroscan 覆盖的公立医院配备两台设备，私立医院/诊所配备一台设备，且公立医院设备是私立医院设备使用频次的两倍。按照每次使用进行收费，我们测算得到 Fibroscan 达到假设渗

104、透率后，靠诊断收入接近 60 亿元/年。表表 6 6：FibroscanFibroscan 中中长长期渗透率假设期渗透率假设 公立医院数公立医院数 （个）（个）医院渗透率医院渗透率 （%）设备数设备数 （个）（个）日均使用次日均使用次数数/台台 私立医院私立医院/诊所数诊所数 （个）（个）诊所渗透率诊所渗透率 （%）设备数设备数 日均使用次日均使用次数数/台台 收入分成收入分成 （元（元/次次）收入收入 （十亿元）（十亿元）美国（2023）5233 20 2 10 100000 1 1 5 300 2.84 中国（2021）11804 15 2 10 24766 0.5 1 5 50 0.66

105、 法国（2020）1989 30 2 10 1000 5 1 5 300 1.33 德国（2020）762 20 2 10 1141 5 1 5 300 0.36 英国（2020）1257 20 2 10 300 0.55 总计 5.75 资料来源：Statista，中国政府网，definitivehealthcare，ceicdata，interweavetextiles，woosterhospital，光大证券研究所。注：美国公立医院仅统计 short-term acute care hospital和 critical access hospital 数量。除了肝部检测器械，福瑞股份的主

106、要产品复方鳖甲软肝片 20 年来一直在肝纤维化市场中占有领先地位。在南方医科大学完成的一项临床试验表明，复方鳖甲软肝片联合抗病毒药品恩替卡韦/替诺福韦酯/阿德福韦酯治疗乙肝患者，在肝纤维化逆转程度上优于抗病毒药物单药治疗。公司另一产品壳脂胶囊是首个国家药品监督管理局批准治疗脂肪肝的药物，也是国内外第一个将海洋生物与中药现代化提取成份相结合加工制成的天然药物。公司积极开拓院外销售渠道，加强“线上+线下”渠道融合，通过院外自主定价提高产品毛利率。图图 4040：福瑞股份：福瑞股份复方鳖甲复方鳖甲软肝片临床数据软肝片临床数据 资料来源：抗病毒联合抗肝纤维化治疗慢性乙型肝炎肝纤维化降低肝细胞癌发生：1

107、44 周的前瞻性队列研究，周宇辰等，光大证券研究所 围绕肝病慢病，公司在全国范围内协助医院建设全程管理中心，开展对患者诊前、诊中、诊后“按效果付费”的肝病慢病管理服务。结合公司在肝病诊断和药物的 敬请参阅最后一页特别声明-31-证券研究报告 医药生物医药生物 能力，福瑞股份正在打造“药品+器械+服务”的协同业务，形成肝病全产业链流程管理，是国内针对肝病布局能力最全的企业。盈利预测、估值与评级盈利预测、估值与评级 关键假设及盈利预测关键假设及盈利预测 关键假设：1)药品收入：公司药品收入可分为自有产品和流通药品两类收入。2023 年上半年，自有药品受竞争加剧及疫情管控措施优化后部分院外金装用户回

108、流院内影响，营收承压，实现营业收入 8,606.46 万元，较上年同期下降 26.91%；流通药品则发展稳定，实现营业收入 4,344.95 万元，较上年同期增长 7.82%。由于软肝片品种较老且 23 年受防疫政策优化影响营收同比下滑，流通药品业务增速稳定，假 设23-25年 自 有 药 品 收 入 分 别 为2.50/2.80/3.08亿 元（YOY-15%/+12%/+10%）,流通药品收入分别为 0.70/0.75/0.80 亿元（假设每年同比增长 7%），则 23-25 年药品收入分别为 3.20/3.55/3.88 亿元，毛利率随着药品规模效应逐步改善，参考历史水平毛利率分别为 5

109、2.6%/53.8%/54.9%；2)医疗器械：公司已经推出 Fibroscan 多款产品，预计 NASH 治疗药物在 23-24年上市，对公司产品放量产生巨大推动。23H1 公司器械业务整体实现收入 5002万欧，同比增长 30.51%。我们预计 23-25 年器械收入分别为 8.10/10.80/14.28亿元，分别同比增长 32%/33%/32%。其中假设 23-25 年器械销售平均价格为66 万（参考历史平均销售价格），销售台数为 750/800/850 台，则器械销售收入分别为 4.95/5.28/5.61 亿元；假设23-25年按次收费单价为300元，参考 23H1已投放 158

110、台，我们预计 23-25 年投放 320/560/880 台，假设每台机器日均使用 9 次（参考 23H1 按次收费收入及投放台数），则 23-25 年收入分别为3.15/5.52/8.67 亿元；医疗器械整体毛利率随着按次收费服务的推广稳中有升，分别为 90.0%/90.5%/91.0%。3)医疗服务：23 年上半年医疗服务业务实现收入 0.196 亿元（YOY+7.7%）。公司将加强肝病医疗服务业务，我们预计 23-25 年收入分别为 0.52/0.73/0.95 亿元，分别同比增长 50%/40%/30%。预计毛利率随着规模效应而稳中有升，分别为 13.5%/14%/14.5%。4)费用

111、率：随着公司器械业务销售收入快速提升，预计管理费用/销售费用/研发费用稳定上涨但慢于营收增速。参考历史各项费用率水平，预计 23-25 年公司销售费用率为 28.0%/27.3%/26.4%（21-22 年为 26.4%/27.8%）；管理费用率为19.2%/19.0%/18.8%（21-22 年为 18.8%/19.2%）；研发费用率为7.0%/6.8%/6.6%（21-22 年为 7.2%/7.0%）。表表 7 7：福瑞股份主营业务拆分（百万元）：福瑞股份主营业务拆分（百万元）2021A2021A 2022A2022A 2023E2023E 2024E2024E 2025E2025E 主营

112、业务收入主营业务收入 898.48 898.48 1,008.77 1,008.77 1,182.80 1,182.80 1,508.15 1,508.15 1,911.73 1,911.73 YOY 11.26%12.27%17.25%27.51%26.76%毛利率 73.4%73.5%76.50%78.15%79.86%药品销售药品销售 332.64332.64 359.73359.73 320.15320.15 355.07355.07 388.33388.33 YOY 4.20%8.14%-11.00%10.91%9.37%毛利率 51.39%53.38%52.61%53.83%54.

113、93%器械销售器械销售 545.1545.1 614.18614.18 810.36 810.36 1079.88 1079.88 1428.24 1428.24 YOY 14.26%12.53%31.94%33.26%32.26%毛利率 88.6%88.6%90.0%90.5%91.0%敬请参阅最后一页特别声明-32-证券研究报告 医药生物医药生物 器械销售器械销售 -495.00495.00 528.00528.00 561.00561.00 YoY-6.67%6.25%按次收费按次收费 -315.36315.36 551.88551.88 867.24867.24 YOY-75.00%5

114、7.14%医疗服务医疗服务 20.0220.02 34.8634.86 52.2852.28 73.2073.20 95.1695.16 YOY 88.41%74.07%50.00%40.00%30.00%毛利率 22.5%13.4%13.5%14.0%14.5%资料来源：公司年报，光大证券研究所预测 综合以上假设，预计 23-25 年公司营业收入分别为 11.83/15.08/19.12 亿元，分别同比增长 17.25%/27.51%/26.76%；预计归母净利润分别为 1.40/1.94/2.74亿元，分别同比增长 43.15%/38.38%/41.58%。我们选择联影医疗、奕瑞科技、海泰

115、新光三家作为可比公司，三者均为器械领域细分赛道龙头，且是医疗成像设备相关公司，以2023 年10月20日收盘价计算，2023 年可比公司平均 PE 为 35 倍，平均 PEG 为 1.23。福瑞股份 2023 年 PE 为68 倍，PEG 为 1.70，高于可比公司。表表 8 8：福瑞股份福瑞股份可比公司估值比较可比公司估值比较 证券代码证券代码 公司名称公司名称 收盘价（元）收盘价（元）EPSEPS（元）（元）PEPE（X X）CAGRCAGR （23252325E E）PEGPEG -20202 23 3 市值市值 （亿元）（亿元）23/23/1010/2020 2 22A2A 2 23E

116、3E 2 24E4E 25E25E 2 22A2A 2 23E3E 2 24E4E 25E25E 688271.SH 联影医疗 108.99 2.01 2.48 3.08 3.80 54 44 35 29 24%1.84 898.25 688301.SH 奕瑞科技 206.63 8.82 6.97 9.76 12.41 23 30 21 17 33%0.89 210.28 688677.SH 海泰新光 51.23 2.10 1.67 2.26 2.92 24 31 23 18 32%0.95 62.31 平均平均 34 35 26 21 1.23 300049.SZ 福瑞股份 36.21 0.

117、37 0.53 0.74 1.04 97 68 49 35 40%1.70 95.25 资料来源：Wind；福瑞股份 EPS 数据为光大证券研究所预测，其余公司来自于 Wind 一致预期。估值结论与投资评级估值结论与投资评级 公司是 NAFLD/NASH 检测全球龙头企业，与诺和诺德达成战略合作进行全球推广 Fibroscan，在 NASH 治疗药物上市后公司器械销售收入有望快速放量。首次覆盖，考虑公司 Fibroscan 按次收费模式中长期收入体量有望达到 60 亿元/年，但当前股价处于高位，给予“增持”评级。风险提示：风险提示：由于竞争加剧及海外商务拓展缓慢导致器械产品销售不及预期；NAS

118、H 药物上市失败导致上游诊断需求不及预期；药品销售利润率下滑。敬请参阅最后一页特别声明-33-证券研究报告 医药生物医药生物 表表 9 9：福瑞股份福瑞股份盈利预测与估值简表盈利预测与估值简表 指标指标 20212021 20222022 20232023E E 20242024E E 20252025E E 营业收入（百万元）898.48 1,008.77 1,182.80 1,508.15 1,911.73 营业收入增长率 11.26%12.27%17.25%27.51%26.76%净利润（百万元）95.47 97.87 140.10 193.87 274.48 净利润增长率 54.22%

119、2.52%43.15%38.38%41.58%EPS（元）0.36 0.37 0.53 0.74 1.04 PE 100 97 68 49 35 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2023.10.20 4 4、风险风险提示提示 NASHNASH 药物研发失败或上市时间晚于预期药物研发失败或上市时间晚于预期 NASH 药物研发难度大，时间长，至今尚无药物获批。Resmetirom 及其他在研药物可能存在无法获批或临床失败，导致 NASH 药物上市晚于预期，推迟 NASH治疗药物市场的快速增长。NASHNASH 药物推广不及预期药物推广不及预期 由于缺乏 NASH 治疗药物，新药

120、上市后可能存在推广困难，对药物的销售以及诊断设备的销售都造成负面影响。此外 GLP 类减肥药的流行可能大幅减少肥胖人群规模，影响 NASH 新发患者群体规模。新类型慢性肝病无创诊断设备的推出新类型慢性肝病无创诊断设备的推出 新的慢性肝病诊断设备可能被研发并推广，如果其精度远优于 Fibroscan，并得到临床医生的广泛认可，将对 Fibroscan 的推广使用造成负面影响。敬请参阅最后一页特别声明-34-证券研究报告 行业及公司评级体系行业及公司评级体系 评级评级 说明说明 行行 业业 及及 公公 司司 评评 级级 买入 未来 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 15%以上 增持 未来

121、 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 5%至 15%；中性 未来 6-12 个月的投资收益率与市场基准指数的变动幅度相差-5%至 5%；减持 未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 5%至 15%；卖出 未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 15%以上；无评级 因无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件，或者其他原因，致使无法给出明确的投资评级。基准指数说明：基准指数说明：A 股市场基准为沪深 300 指数；香港市场基准为恒生指数；美国市场基准为纳斯达克综合指数或标普 500 指数。分析、估值方法的局限性说明分析、估值方法的局限性说明 本报告

122、所包含的分析基于各种假设，不同假设可能导致分析结果出现重大不同。本报告采用的各种估值方法及模型均有其局限性，估值结果不保证所涉及证券能够在该价格交易。分析师声明分析师声明 本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法，使用合法合规的信息，独立、客观地出具本报告，并对本报告的内容和观点负责。负责准备以及撰写本报告的所有研究人员在此保证，本研究报告中任何关于发行商或证券所发表的观点均如实反映研究人员的个人观点。研究人员获取报酬的评判因素包括研究的质量和准确性、客户反馈、竞争性因素以及光大证券股份有限公司的整体收益。所有研究人员

123、保证他们报酬的任何一部分不曾与，不与，也将不会与本报告中具体的推荐意见或观点有直接或间接的联系。法律主体声明法律主体声明 本报告由光大证券股份有限公司制作，光大证券股份有限公司具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格，负责本报告在中华人民共和国境内（仅为本报告目的，不包括港澳台）的分销。本报告署名分析师所持中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格编号已披露在报告上海品茶。中国光大证券国际有限公司和 Everbright Securities(UK)Company Limited 是光大证券股份有限公司的关联机构。特别声明特别声明 光大证券股份有限公司（以下简称“本公司”）成立于 1996 年，是中

124、国证监会批准的首批三家创新试点证券公司之一，也是世界 500 强企业中国光大集团股份公司的核心金融服务平台之一。根据中国证监会核发的经营证券期货业务许可，本公司的经营范围包括证券投资咨询业务。本公司经营范围：证券经纪；证券投资咨询；与证券交易、证券投资活动有关的财务顾问；证券承销与保荐；证券自营；为期货公司提供中间介绍业务；证券投资基金代销；融资融券业务；中国证监会批准的其他业务。此外，本公司还通过全资或控股子公司开展资产管理、直接投资、期货、基金管理以及香港证券业务。本报告由光大证券股份有限公司研究所（以下简称“光大证券研究所”）编写，以合法获得的我们相信为可靠、准确、完整的信息为基础，但不

125、保证我们所获得的原始信息以及报告所载信息之准确性和完整性。光大证券研究所可能将不时补充、修订或更新有关信息，但不保证及时发布该等更新。本报告中的资料、意见、预测均反映报告初次发布时光大证券研究所的判断，可能需随时进行调整且不予通知。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。客户应自主作出投资决策并自行承担投资风险。本报告中的信息或所表述的意见并未考虑到个别投资者的具体投资目的、财务状况以及特定需求。投资者应当充分考虑自身特定状况，并完整理解和使用本报告内容，不应视本报告为做出投资决策的唯一因素。对依据或者使用本报告所造成的一切后果，本公司及作者均不承担任何法律责任。

126、不同时期，本公司可能会撰写并发布与本报告所载信息、建议及预测不一致的报告。本公司的销售人员、交易人员和其他专业人员可能会向客户提供与本报告中观点不同的口头或书面评论或交易策略。本公司的资产管理子公司、自营部门以及其他投资业务板块可能会独立做出与本报告的意见或建议不相一致的投资决策。本公司提醒投资者注意并理解投资证券及投资产品存在的风险，在做出投资决策前，建议投资者务必向专业人士咨询并谨慎抉择。在法律允许的情况下，本公司及其附属机构可能持有报告中提及的公司所发行证券的头寸并进行交易，也可能为这些公司提供或正在争取提供投资银行、财务顾问或金融产品等相关服务。投资者应当充分考虑本公司及本公司附属机构

127、就报告内容可能存在的利益冲突，勿将本报告作为投资决策的唯一信赖依据。本报告根据中华人民共和国法律在中华人民共和国境内分发，仅向特定客户传送。本报告的版权仅归本公司所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式、任何目的进行翻版、复制、转载、刊登、发表、篡改或引用。如因侵权行为给本公司造成任何直接或间接的损失，本公司保留追究一切法律责任的权利。所有本报告中使用的商标、服务标记及标记均为本公司的商标、服务标记及标记。光大证券股份有限公司版权所有。保留一切权利。光大证券股份有限公司版权所有。保留一切权利。光大证券研究所光大证券研究所 上海上海 北京北京 深圳深圳 静安区南京西路 1266 号 恒隆广场 1 期办公楼 48 层 西城区武定侯街 2 号 泰康国际大厦 7 层 福田区深南大道 6011 号 NEO 绿景纪元大厦 A 座 17 楼 光大证券股份有限公司关联机构光大证券股份有限公司关联机构 香港香港 英国英国 中国光大证券国际有限公司中国光大证券国际有限公司 香港铜锣湾希慎道 33 号利园一期 28 楼 Everbright Securities(UK)Company LimitedEverbright Securities(UK)Company Limited 6th Floor,9 Appold Street,London,United Kingdom,EC2A 2AP