1、阿尔兹海默病：千万患者迎来新疗法帮助证券研究报告医药行业研究创新药系列本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国（仅为本报告目的，不包括香港、澳门、台湾）提供。在遵守适用的法律法规情况下，本报告亦可能由中信建投（国际）证券有限公司在香港提供。同时请务必阅读正文之后的免责条款和声明。发布日期：发布日期：2023年年10月月25日日贺菊颖贺菊颖SAC 执证编号：S01SFC 中央编号：ASZ591袁清慧袁清慧SAC 执证编号：S01SFC 中央编号：BPW879阳明春阳明春SAC编号：S04研究助理：研究助理：王云鹏王云鹏 核

2、心观点核心观点2全球阿尔兹海默病（阿尔兹海默病）患者超3000万，中国患者占比约1/3，病患数庞大。此前十余年阿尔兹海默病未有新疗法获批，患者可治疗手段有限，整体处于蓝海市场。随着A抗体药物Lecanemab迎来FDA的完全批准，阿尔兹海默病赛道的研发热情已被重新点燃。目前阿尔兹海默病赛道中除A与Tau外，Sigma-1、GLP-1R和APP等多种机制以及对应药物正在高速推进研发。综合来看，阿尔兹海默病患者数量多且随着国内外人口老龄化将带来进一步增长，同时疾病带来的医疗费用支出庞大（2015年国内阿尔兹海默病医疗支出已超1.2万亿），急需新药物来改善患者生存质量并降低社会医疗负担。我们认为，随

3、着海内外公司陆续在阿尔兹海默病赛道进行布局以及各种创新型疗法的逐步推进，阿尔兹海默病赛道的热情已被点燃，机会有望传导至国内领先布局的恒瑞医药以及上游CDMO公司药明生物，同时推动PET检测市场发展。0XyWNAdWdUkWsOnR6MbP8OpNoOmOoNiNpOoOfQmOqO8OmNpPvPrRtQuOrQxP摘要摘要全球痴呆患者超5500万，阿尔兹海默病占比约60%-70%。根据WHO报道，目前全球痴呆症患者已超5500万，其中阿尔兹海默病患者的占比约60%-70%，对应人群在3300-3850万。随着阿尔兹海默病患者的疾病进展，患者将逐步失去独立生活能力，不仅影响患者的生活质量，而且

4、对病患的护理人员、家人和整个社会都有身体、心理、社会和经济影响。中国阿尔兹海默病患者已超1000万，总治疗费用已超1.5万亿元。目前中国已有1000万阿尔兹海默病患者，约占世界总患者数的1/3，且人数将随着老龄化加重进一步提升。阿尔兹海默病患者随着病情加重将逐渐失去自主生活能力，从生产生较高的护理费用以及经济支出，根据中国阿尔茨海默病报告2021，2015年我国由于阿尔兹海默病疾病产生的医疗费用支出已超1.2万亿元，且将在2050年超过13万亿元，成为一笔庞大的开支费用。A抗体药物的获批已重燃赛道热情。此前十余年阿尔兹海默病未有新疗法药物获批，处于沉寂状态。而随着Biogen的A抗体药物lec

5、anemab获得FDA的完全批准以及Medicare的完整覆盖，阿尔兹海默病赛道的热情已重燃。目前全球已有超过600款新药布局阿尔兹海默病适应症，赛道研发热情高。投资建议：阿尔兹海默病赛道此前多年处于沉寂状态，随着Lecanemab的完全批准以及陆续众多新靶点新机制药物的发现，阿尔兹海默病赛道的热情已被重新点燃。我们认为，阿尔兹海默病适应症人群庞大，对社会产生的经济负担重且可治疗手段较少，急需新药物来改善患者生存质量并降低社会经济负担。随着基础自然科学的持续深入研究，新疗法新药物有望在阿尔兹海默病上实现突破且进一步带动上游订单增长。我们看好国内提前布局的药企以及综合实力强的上游CDMO公司，看

6、好“恒瑞医药”和”药明生物”。相关赛道有品种布局的公司还包括：绿叶制药、通化金马、康缘药业、康弘药业、天士力、先声药业、海正药业、东阳光、东诚药业等。风险提示：新药研发推进不及预期风险；政策变化风险；审批不及预期风险；商业推广不及预期风险。3 目录41阿尔兹海默病（阿尔兹海默病（AD）：中国）：中国AD患者达患者达1000万，发病机制暂未清晰万，发病机制暂未清晰5风险提示风险提示4投资建议：看好恒瑞医药、药明生物投资建议：看好恒瑞医药、药明生物2阿尔兹海默病（阿尔兹海默病（AD）：诊断明确化，）：诊断明确化，FDA建立加速获批帮助新产品快速上市建立加速获批帮助新产品快速上市3阿尔兹海默病（阿尔

7、兹海默病（AD）：）：A抗体有望点燃赛道热情，创新疗法持续推进抗体有望点燃赛道热情，创新疗法持续推进 1阿尔兹海默病（阿尔兹海默病（AD）：中国）：中国AD患者达患者达1000万，发病机制暂未清晰万，发病机制暂未清晰 阿尔兹海默病是痴呆症的主要类型资料来源：WHO，Lancet，中信建投证券全球痴呆患者超5500万，其中阿尔兹海默病患者占比约60%-70%痴呆症是全球第七大死因，全球患者超5500万。据WHO报道，痴呆症目前是全球第七大死因，目前全球超5500万人患痴呆症。阿尔兹海默病是痴呆症最常见的形式，占病例数60%-70%。据WHO报道，阿尔兹海默病是痴呆症的最常见形式，占病例数的60%

8、-70%，对应人群约为3300万-3850万，患者数量庞大。妇女受到痴呆症的直接和间接影响尤为严重，且女性患者占比超60%。据Lancet Public Health和WHO报道，女性痴呆患者数多于男性（女性：男性=1.69:1），妇女因痴呆症造成的残疾调整生命年数和死亡率更高，需要得到更多关注。6痴呆症男女患病占比痴呆症男女患病占比37%63%男性女性 痴呆症状是阿尔兹海默病的晚期表现，确诊后患者生存质量差资料来源：WHO，Lancet，中信建投证券AD患者随疾病进展逐渐失去生活能力，晚期确诊后生存时间不足5年患者随阿尔兹海默病进展而逐步失去生活能力。阿尔兹海默病患者在最早起尚未出现临床症状

9、，往往会出现一些生物标志物信号。随疾病进展，患者记忆力、语言功能、行为能力和人格都都会发生改变与退化，在阿尔兹海默病发展至晚期时，患者会确诊为痴呆症。晚期患者确诊后平均生存时间为3-4年。确诊为晚期阿尔兹海默病（痴呆症）的患者平均生存时间为3-4年，患者失去独立自主能力，生存质量较差且医疗费用与人工费用均花费较高。7阿尔兹海默病进展过程阿尔兹海默病进展过程 阿尔兹海默病患者治疗成本逐年上升，2050年将超13万亿元资料来源：国家卫生健康委，中国阿尔茨海默病报告2021，中信建投证券中国阿尔兹海默病患者约1000万，总治疗费用超1万亿元关爱中国1000万名阿尔兹海默病患者刻不容缓。根据国家卫生健

10、康委介绍，目前我国60岁及以上老年人中约有1000万名阿尔兹海默病患者，对于阿尔兹海默病患者的重视是刻不容缓的。阿尔兹海默病患者治疗成本呈逐年上升状态，2050年总额将超13万亿元。根据中国阿尔茨海默病报告2021报告，我国2015年阿尔兹海默病患者的总治疗费用约为1.2万亿元，而随着年治疗费用的逐步上升以及患病人数的增加，至2050年将增长至约13.2万亿元，成为庞大的医疗费用支出。8中国阿尔兹海默病患者年治疗费用中国阿尔兹海默病患者年治疗费用02468050CAGR：7.1%AD发病以A级联、Tau蛋白异常磷酸化以及胆碱能学说为主流资料来源：pubmed，Lancet

11、，中信建投证券阿尔兹海默病发病机制尚未清楚，主流为3种假说A学说：A沉积形成淀粉样斑块是AD的主要病理特征之一。A由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经分泌酶降解生成，在阿尔兹海默病患者中，A会逐步结合在一起并形成更大的不溶性物质，最终形成蛋白斑。Tau蛋白异常磷酸化学说：神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）的发生是阿尔兹海默病患者的另一个主要病理特征。病理状态下，胞内Tau蛋白过度或异常磷酸化，使其丧失促微管组装的生物学活性，使微管解聚、轴突运转出现障碍，进而导致神经元变性，引起神经细胞的凋亡，造成阿尔兹海默病的

12、发生。胆碱能学说：阿尔兹海默病患者基底前脑核内胆碱能神经元严重丢失，这导致合成乙酰胆碱的乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性降低，突触前胆碱能递质严重耗竭，从而导致认知功能下降。9A聚纤维形成过程聚纤维形成过程 2阿尔兹海默病（阿尔兹海默病（AD）：诊断明确化，）：诊断明确化，FDA建立加速获批帮助新产品快速上市建立加速获批帮助新产品快速上市 阿尔兹海默病诊断指南更新带来更简易确诊方式，加速患者诊断资料来源：WHO，Lancet，中信建投证券新版指南将AD诊断简化，以Biomarkers作为唯一诊断指标阿尔兹海默病是以生物标志物为定义的一种神经退行性疾病。由于多种神经系统类疾病均会导致患者出现痴呆等

13、症状，因此阿尔兹海默病特指以某些代表性的生物标志物为主的神经系统退行性疾病。旧指南以A/T/N作为诊断标准。在2018年的NIA-AA发布的诊断框架中，阿尔兹海默病的诊断以A（PET Aplaques/CSF A42）/T（PET cortical tau/CSF phosphorylated tau）/N（CSF total-tau etc.）根据不同的生物标志物指标，将患者分为正常状态、阿尔兹海默症状持续期以及非阿尔兹海默导致的病理变化期。新指南以Biomarkers作为唯一诊断标准。在2023年新指南中，一旦任意核心生物标志物被诊断为阳性，则可以将患者定义为阿尔兹海默病患者。112018

14、版阿尔兹海默病诊断指南版阿尔兹海默病诊断指南2023版阿尔兹海默病诊断指南版阿尔兹海默病诊断指南生物标志物生物标志物阿尔兹海默病疾病状阿尔兹海默病疾病状态态A-T-N-正常状态A+T-N-阿尔兹海默病理进展阿尔兹海默持续期A+T+N-阿尔兹海默病A+T+N+阿尔兹海默病A+T-N+阿尔兹海默病A-T+N-非阿尔兹海默A-T-N+非阿尔兹海默A-T+N+非阿尔兹海默标志物分类标志物分类CSF状态状态PET状态状态AA42/40A PETTPtau181.217Tau PET CSF与PET均可诊断A蛋白与Tau蛋白，二者并无差异资料来源：WHO，Lancet，Neurology,中信建投证券生物

15、标志物诊断分为脑脊液（CSF）与PET两种方法CSF（脑脊液）诊断以腰椎穿刺术为主。在临床中对患者脑脊液的抽取往往采用腰椎穿刺术，在临床中可识别患者A蛋白与Tau蛋白病变，然而由于属于穿刺手术，可能会让患者产生血性脑脊液问题、术后感染和低颅内压综合征等问题。PET（正电子发射型计算机断层显像）法可通过核素标记以及影像学检验来判断患者病变情况。PET 是目前核医学领域最高水平的临床检查影像技术。其大致方法是：将短半衰期的放射性核素（如 18F，11C 等）标记到各种生命必需的化合物、代谢产物或类似物上而不改变它们的生物活性，通过影像学来判断患者A蛋白以及Tau蛋白变性情况。CSF与PET在诊断上

16、并无差异。根据Neurology发表的研究表明，使用CSF与PET在诊断AD患者中并未有差别，两种方法在诊断早期AD患者中均具备高准确率。12检测方法检测方法Medicare覆盖覆盖大致价格大致价格副反应副反应CSF是800$-1000$穿刺带来的副作用PET否5000$无穿刺反应两种检测方法比较两种检测方法比较 NIA-AA将阿尔兹海默病分为7个阶段，临床研究以早期患者为主资料来源：WHO，Lancet，中信建投证券AD随疾病进展分为7个阶段，临床试验以3、4阶段为主NIA-AA基于患者的临床进展将患者分为7个临床阶段：阶段0：患者无临床特征变化，生物标志物均处于正常范围，可独立生活。阶段1

17、：患者无临床特征变化，生物标志物处于阳性状态，可独立生活。阶段2：认知或神经行为功能较先前1-3年的水平有所下降，生物标志物处于阳性状态，可独立生活但有轻微影响。阶段3：认知或神经功能处于受损状态，生物标志物处于阳性状态，可独立生活但日常复杂的活动需要更多时间完成。阶段4：轻度痴呆，生物标志物处于阳性状态，无法独立生活。阶段5：中度痴呆，生物标志物处于阳性状态，无法独立生活。阶段6：重度痴呆，生物标志物处于阳性状态，无法独立生活。在目前的临床研究中，纳入的早期阿尔兹海默病患者主要处于阶段3以及阶段4状态，晚期的痴呆患者主要处于阶段5及阶段6状态。13 基于A斑块清除建立加速获批制度，基于临床改

18、善建立完全批准制度资料来源：WHO，Lancet，中信建投证券FDA基于生物标志物建立加速批准制度已有2款A药物基于生物标志物获得加速批准：Biogen的Aducanumab/Lecanemab均基于生物标志物（A淀粉样蛋白清除）获得加速批准，礼来的Donanemab今年1月因长周期患者数量较少原因被FDA拒绝加速批准。Lecanemab基于临床表现改善获得完全批准。今年7月，基于Lecanemab在早期阿尔兹海默病患者中的各项认知评分改善数据，FDA完全批准Lecanemab上市。这一获批也使得该产品成为第一款获得完全批准的A抗体药物，成功打开A抗体药物的商业化之门。14公司公司产品产品加速

19、批准时间加速批准时间完全批准时间完全批准时间Biogen/AmgenAducanumab2021-06-07Lecanemab2023-01-062023-07-06LillyDonanemab2023-01-19（被拒绝）主要主要A抗体药物获批时间抗体药物获批时间 3阿尔兹海默病（阿尔兹海默病（AD）：）：A抗体有望点燃赛道热情，创新疗法持续推进抗体有望点燃赛道热情，创新疗法持续推进 多奈哌齐为阿尔兹海默病患者首选药物，获批已超过20年资料来源：WHO，Lancet，中信建投证券传统治疗方法以胆碱酯酶抑制剂以及谷氨酸受体拮抗剂为主治疗药物有限，阿尔兹海默病患者急需新疗法。目前阿尔兹海默病类疾

20、病主要应用药物有胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂和A抗体类药物等。代表产品有多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等。多奈哌齐作为经典的阿尔兹海默病类药物，可治疗所有阶段的阿尔兹海默病患者。在轻至中度以及中至重度的阿尔兹海默病患者中，使用多奈哌齐的患者的阿尔兹海默病AS-cog和阿尔兹海默病CS-阿尔兹海默病L评分均得到改善且有统计学差异（轻中度阿尔兹海默病 阿尔兹海默病AS-cog（24W）：+3.0；中重度阿尔兹海默病 阿尔兹海默病CS-阿尔兹海默病L（24W）：+1.8），表明药物可有效治疗阿尔兹海默病患者。多奈哌齐与美金刚分别获批与1996与2003年，之后多年未有新机制药物在阿尔兹海默病上获批。

21、16多奈哌齐在轻中度阿尔兹海默病患者中疗效多奈哌齐在轻中度阿尔兹海默病患者中疗效多奈哌齐在重度阿尔兹海默病患者中疗效多奈哌齐在重度阿尔兹海默病患者中疗效 Aducanumab为首款获批上市的A抗体药物，商业化惨淡资料来源：FDA，Pubmed，中信建投证券A抗体药物Aducanumab出师不利，商业化不及预期Aducanumab在两项3期临床中展现相反结果。在EMERGE III期临床研究中，Aducanumab高剂量组可有效缓解患者认知下降，但在ENGAGE III其中，Aducanumab未能达到显著性差异，两项3期研究呈相反结果。FDA基于定量药理学对产品进行批准，缺乏说服力。FDA此前

22、基于药物浓度-A浓度的关系来验证药物有效性，相关说法得到如FDA药物专家委员会等多重质疑。CMS针对A药物颁布政策，限制A抗体药物支付范围。针对Aducanumab的获批，CMS颁布法则，对于A抗体类药物（获加速批准），Medicare只覆盖参加临床试验的患者的费用，不覆盖其他患者。CMS的政策也使得Aducanumab的商业化成绩不及预期，2022年全年销售额仅4800万美元。17Aducanumab 疗效疗效产品产品剂量剂量临床试验临床试验疗效疗效Aducanumab10mg/kgEMERGECDR-SB：(1.35 vs 1.74，差值=-0.39，p=0.012，有统计学差异）MMSE

23、：（-2.7 vs-3.3，差值=0.60，p=0.493，有统计学差异)阿尔兹海默病AS-Cog13：（3.763 vs 5.162，差值=-1.40，p=0.0097，有统计学差异)阿尔兹海默病CS-阿尔兹海默病L-MCI：（-2.5 vs-4.3，差值=1.70，p=0.0006，有统计学差异)10mg/kgENGAGECDR-SB：(1.59 vs 1.56，差值=0.03，p=0.833，无统计学差异无统计学差异）MMSE：（-3.6 vs-3.5，差值=-0.10，p=0.8106，无统计学差异无统计学差异)阿尔兹海默病AS-Cog13：（4.552 vs 5.140，差值=-0.

24、59，p=0.2578，无统计学差异无统计学差异)阿尔兹海默病CS-阿尔兹海默病L-MCI：（-3.1 vs-3.8，差值=0.70，p=0.1506，无统计学无统计学差异差异)Lecanemab是首个获批FDA完全批准以及Medicare完全覆盖的A药物资料来源：WHO，Lancet，中信建投证券升级换代，Lecanemab成为首个完全批准的A药物Biogen第二款A药物Lecanemab迎来升级，更针对A低聚物进行降解。相较于Aducanumab，Lecanemab与与毒性更高的A低聚物以及原纤维结合能力更强，更能特异性清楚患者体内的A毒性结合物。患者认知均得到有效缓解，Lecanemab

25、迎来FDA完全批准。2023年1月，FDA基于生物标志物A批准了Lecanemab上市，为加速审批；7月，FDA基于lecanemab的临床疗效数据将加速获批变为完全批准。Medicare已完全覆盖，Lecanemab商业化之路已开启。随着FDA的完全批准，Medicare目前已完全覆盖Lecanemab。18Lecanemab/Aducanumab与与A抗体结合能力对比抗体结合能力对比产品产品剂量剂量临床试验临床试验疗效疗效Lecanemab10mg/kgCLARITYCDR-SB：（1.21 vs 1.66，p=0.00005，有统计学差异）PET（电子扫描）：（差值=-1.442，p=0

26、.00065，有统计学差异)阿尔兹海默病AS-Cog14：（差值=-1.442，p=0.00065，有统计学差异)阿尔兹海默病CS-阿尔兹海默病L-MCI：（差值=2.016，p0.000001，有统计学差异)Lecanemab在阿尔兹海默病患者中的疗效在阿尔兹海默病患者中的疗效 缓解患者认知能力同样出色，Donanemab年底前将冲击完全批准资料来源：WHO，Lancet，中信建投证券Donanemab有望成为第二款获完全批准的A抗体药物在各类人群中均能缓解患者认知下降，最高达60%。在全部早期阿尔兹海默病人群中，患者在接受Donanemab治疗后分别减缓i阿尔兹海默病RS与CDR-SB达2

27、2%和29%；在轻中度Tau表达人群中，患者i阿尔兹海默病RS与CDR-SB减缓达35%与36%；在轻度认知障碍及低中度Tau人群中，患者i阿尔兹海默病RS与CDR-SB减缓达60%与46%。以上结果表明Donanemab可显著减缓早期阿尔兹海默病患者人之下降且在部分人群中有更为突出的疗效。Donanemab年底将冲击完全批准。Donanemab 1月份未获得FDA的加速批准（使用药物超12个月的患者数量不足），礼来将在年底前递交Donanemab的完全批准申请19Donanemab在轻度认知障碍人群中的疗效在轻度认知障碍人群中的疗效 三款后期产品均有ARIA副反应，后续产品丞待突破资料来源：

28、Pubmed,FDA，Lancet，中信建投证券A假说已迎来曙光，ARIA改善是后续产品的突破重点ARIA（淀粉样蛋白相关性异常）影响患者预后。ARIA表明患者出现脑水肿（ARIA-E）以及脑出血（ARIA-H）等症状。如何降低ARIA副作用的发生以及探索相关风险因素是早期A类药物的研发重点。ARIA主要有以下两种副作用：ARIA-E：脑组织血管性水肿、渗出ARIA-H：大脑实质、软脑膜微出血或含铁血红素沉积（表明有出血）20A药物药物ARIA副作用整理副作用整理公司公司产品产品临床分期临床分期ARIALillyDonanemabIII给药组vs对照组ARIA-E：24%vs 2.1%ARIA

29、-H：31.4%vs 13.6%Biogen/AmgenLecanemabIII给药组vs对照组ARIA-E：12.5%vs1.7%ARIA-H：17%vs 8.7%AducanumabIII给药组vs对照组ARIA（综合）：29%vs 5%Blarcamesine可有效缓解患者认知下降，即将递交NDA资料来源：Insight，Pubmed，Lancet，中信建投证券Blarcamesine有望成为近年来首个获加速批准的口服类AD药物新机制带来新希望。Blarcamesine为靶向Sigma-1的口服小分子激动剂，可有效改善神经元细胞内线粒体活化水平并改善神经炎症。在小鼠模型中，使用Blarc

30、amesine后可见到明显的A斑块降解与Tau蛋白减少，改善小鼠认知能力并减轻炎症。IIb/III期阿尔兹海默病临床已初步展现出良好疗效与安全性，更多数据有望年底前披露。在此前的公告中，接受Blarcamesine治疗的阿尔兹海默病患者的各项认知评估量表均出现缓解，评分均达到显著性差异，同时给药组的受试者与对照组的受试者的不良反应率接近，最常见的不良反应为头疼，安全型数据良好，公司预计在年底前披露完整数据。即将递交NDA，有望成为首个获加速批准的小分子药物。公司预计将递交Blarcamesine的加速获批申请，并同时开展验证性临床试验研究。基于前期良好的疗效数据与安全型数据，Blarcames

31、ine有望成为首个获加速批准的口服小分子药物。21Blarcamesine在阿尔兹海默病患者中的疗效在阿尔兹海默病患者中的疗效产品产品入组人数入组人数疗效疗效Blarcamesine509阿尔兹海默病AS-Cog：（差值=-1.85，p=0.033，有统计学差异)阿尔兹海默病CS-阿尔兹海默病L：（差值=3.5，p=0.0255，有统计学差异)CDR-SB：（差值=-0.42，p=0.04，有统计学差异）诺和诺德全球多中心阿尔兹海默病临床已开启，GLP-1新适应症有望拓展资料来源：Pubmed,公司公告，WHO，Lancet，中信建投证券司美格鲁肽有望在阿尔兹海默病适应症中实现突破，进一步催化

32、GLP-1赛道临床前研究中已展现GLP-1类药物可改善认知能力。在一项发表在Molecular Metabolism上的文章中提到，GLP-1可通过促进有氧糖降解等方式来改善神经元活力，并且在5F阿尔兹海默病小鼠中观察到使用利拉鲁肽后，小鼠的认知能力有所提高，为GLP-1类药物治疗阿尔兹海默病提供可行性支持。两项全球多中心临床已开启，口服司美格鲁肽向阿尔兹海默病适应症拓展。诺和诺和已开启两项全球多中心阿尔兹海默病临床，均预计纳入1840名患者，结果有望于2026年披露。22产品产品临床编号临床编号入组人数入组人数初始结束时间初始结束时间口服司美格鲁肽NCT0477739618402026-10

33、-23NCT0477740918402026-10-23图表：图表：口服司美格鲁肽在阿尔兹海默病适应症的临床进度口服司美格鲁肽在阿尔兹海默病适应症的临床进度图表：图表：利拉鲁肽可改善小鼠记忆与认知能力利拉鲁肽可改善小鼠记忆与认知能力 Alnylam创新型RNAi疗法有望实现长周期给药资料来源：Pubmed,公司公告，WHO，Lancet，中信建投证券RNAi有望在阿尔兹海默病适应症中迎来突破靶向A上游，ALN-APP有望实现长周期给药。APP为A的上游蛋白，降低APP蛋白表达将有效减少下游的A产生，从而改善A斑块的形成。ALN-APP为一款长效RNAi疗法，接触C16递送至脑部，可有效降低AP

34、P蛋白表达。ALN-APP在阿尔兹海默病患者中的I期中期数据已披露，21名受试者在接受注射后均未发生严重AE，且有效降低患者APP与APP的表达量，达到初步目的。C16递送技术为核心，向多项CNS疾病迈入。Alnylam在化合物修饰上具备丰富经验，设计出来的C16（脂质链）可将RNAi递送至神经系统、眼部和肺部，并且在小鼠模型中不会引起细胞因子释放，安全性良好的同时还可以有效地下调目标蛋白表达量。在前期的非人类模型中展现了出色的疗效与安全性。23图：图：CNS适应症适应症图：图：C16结构结构 众多国际药厂布局阿尔兹海默病适应症，主流为靶向A与Tau资料来源：Insight，Pubmed，中信

35、建投证券阿尔兹海默病赛道热情重燃，全球已有超600款新药布局全球阿尔兹海默病在研新药超600款，靶向A与Tau的药物合计占比约1/5。根据insight数据库，目前全球有623款在研且活跃的阿尔兹海默病治疗药物，其中靶向A和Tau的药物加和后为121款，占比约达到1/5。阿尔兹海默病赛道风起云涌，众多药企布局。随着靶点机制的深入研究以及庞大的患者适应症人群，近年来默沙东、艾伯维和BMS等多家MNC均布局阿尔兹海默病赛道，布局的靶点也呈现多样化。我们认为，阿尔兹海默症人群庞大，目前治疗手段有限，随着20年来首个阿尔兹海默病药物获得FDA完全批准，该赛道已经迎来重要催化剂。然而，目前获批的药物副作

36、用明显且只能延缓患者认知下降，新靶点及新药物在临床方面具有充足的改进空间，看好赛道后续发展。24海外及中国药企在研阿尔兹海默病药物管线海外及中国药企在研阿尔兹海默病药物管线公司公司药物药物机制机制进展进展Biogen/AmgenLecanemabAFDA完全批准LillyDonanemabAPh3MSK/CerveauMK 6240TauPh2BMS/ProthenaPRX005TauPh1AcumenACU193APh1恒瑞医药SHR-1707APh1 4投资建议：看好恒瑞医药、药明生物投资建议：看好恒瑞医药、药明生物 Lecanemab已开始逐步放量，Donanemab年内有望迎来批准资料

37、来源：Insight，Pubmed，中信建投证券海外催化剂整理：Donanemab年内有望迎来完全批准礼来Donanemab已递交上市申请，有望年内迎来完全批准。礼来已于今年2季度向FDA递交Donanemab的完全获批申请，基于产品良好的认知改善能力，预计有望在年底得到FDA的完全批准。完全批准有望带动Donanemab被Medicare覆盖。若年内礼来的Donanemab能被FDA完全批准，则产品有望被Medicare与Medicaid覆盖，进一步提升产品在美国的放量速度。Lecanemab已逐步放量，首个季度数据值得期待。目前Lecanemab已获批上市且被美国Medicare所覆盖，产

38、品首个季度销售额值得期待。26阿尔兹海默病海内外催化阿尔兹海默病海内外催化公司公司药物药物事件事件时间时间Biogen/AmgenLecanemab销售额放量2023.10.20中国获批上市2023Q4-2024Q1皮下产品III期读出2023Q4LillyDonanemab完全批准2023Q4III期数据读出（TRAILBLAZER-ALZ 6）2024Q2 国内标的梳理：多家公司布局阿尔兹海默病，靶点集中于AChE27公司公司药物药物机制机制进展进展上海绿谷制药有限公司甘露特钠已上市齐鲁制药美金刚口溶膜5-HT3已上市绿叶制药LY30410AChENDA通化金马八氢氨吖呢AChEIII东诚

39、药业18F-APN-1607Tau（PET显影剂）III康缘药业氟诺哌齐AChEII先声药业VaroglutamstatQPCTII江苏恒瑞医药SHR-1707AI海正药业AD35AChEI东阳光HECB1701301I阿尔兹海默病国内布局阿尔兹海默病国内布局资料来源：Insight，Pubmed，中信建投证券多家公司布局阿尔兹海默病，主流靶点为AChE。根据insight数据库整理，目前国内多家公司布局阿尔兹海默病，靶点集中于经典的AChE，该靶点的代表性产品为多奈哌齐，1996年经FDA批准用于治疗阿尔兹海默病患者。恒瑞医药A抗体为国内进度第一，目前正处于I期临床研究阶段。瑞医药已针对阿尔

40、兹海默病布局SHR-1707，目前该产品I期单剂量递增试验已完成：在中国研究中，药物相关的不良事件的严重程度均为轻度；在澳大利亚研究中，药物相关的不良事件严重程度大部分为轻度，在两项研究中均发现血浆中A42水平及较基线变化均随时间先升高后降低，呈现剂量依赖性。目前SHR-1707的Ib期研究正在持续进行中，预计未来将有更多结果披露。多家公司持续推进老年痴呆适应症。绿叶制药、通化金马、康缘药业、康弘药业、天士力、先声药业、海正药业和东阳光等多家公司在老年痴呆适应症赛道有布局。恒瑞医药：创新持续兑现，A抗体药物持续推进中28创新持续兑现，增量管线崭露头角。疾病领域布局增至 11 个，综合竞争力不断

41、提升：公司持续多元化布局，强势进军眼科与核素领域。公司既在保证质量的前提下推动了现有治疗领域管线产品数量增加，同时使公司的研发管线迅速拓展到呼吸系统疾病、眼科、核药等其他领域，不断提升公司综合竞争力。已上市创新药增至 15 个，医保战略推动销售放量：自 2011年起艾瑞昔布上市，随后 2014 年甲磺酸阿帕替尼，2018 年硫培非格司亭、马来酸吡咯替尼，2019 年卡瑞利珠单抗、甲苯磺酸瑞马唑仑，2020 年氟唑帕利，2021 年海曲泊帕乙醇胺、脯氨酸恒格列净、羟乙磺酸达尔西利等陆续上市，到 2022年 6 月 SHR3680 瑞维鲁胺和 11 月的林普利塞上市，以及 2023 年 H1 上市

42、的阿得贝利单抗、瑞格列汀、奥特康唑等。公司的创新药矩阵日益壮大，产品管线组合及生命力也越来越强。公司前瞻布局，SHR-1707临床持续推进。恒瑞医药已针对阿尔兹海默病布局SHR-1707，目前该产品I期单剂量递增试验已完成：在中国研究中，药物相关的不良事件的严重程度均为轻度；在澳大利亚研究中，药物相关的不良事件严重程度大部分为轻度，在两项研究中均发现血浆中A42水平及较基线变化均随时间先升高后降低，呈现剂量依赖性。目前SHR-1707的Ib期研究正在持续进行中，预计未来将有更多结果披露。盈利预测与投资评级：预计公司2023、2024、2025年营业收入分别为239.32、277.07、327.

43、34亿元，对应增速为12.49%、15.77%、18.14%；净利润分别为48.00、58.07、69.79亿元，对应增速分别为22.89%、20.97%、20.18%，对应PE分别为53.09倍、43.88倍、36.51倍。未来公司研发管线储备多款重磅产品，集采逐步出清；创新药放量+高端仿制药出海将助力公司业绩跨越拐点，快速回升；考虑到公司创新药产品具有较好的增长前景和盈利回报，维持对恒瑞医药“买入”评级。风险分析：药品研发失败风险、审评进度不及预期风险；医保控费及行业竞争加剧风险；原料成本上升风险；地缘政治变化导致的出海成功率变化风险等。药明生物：6月订单明显回暖，CMO收入良好增长29在

44、手订单支持长期增长，CMO 增量可观。截至 2023H1 末，公司未完成服务订单 135.6 亿美元，与 2022 年底持平，考虑到上半年实际收入增长快速，新签订单可观。大药企持续下单，欧洲大药企与爱尔兰基地签定单抗重磅药物生产项目，美国多家大药企签订销售峰值有望超过 10 亿美元项目，韩国、美国生物科技公司正在进行临床 III 期项目的技术转移，上半年公司新签四个商业化项目的总订单金额有望超过 10 亿美元。阿尔兹海默病市场热情激发，有望带动上游成长。随着阿尔兹海默病市场的研发热情被重新开启，海内外更多公司开始布局A与Tau的生物药管线，上游端有望被下游的研发热情所带动，新业务订单有望增长。

45、赋能效率和平台优势有望助力药明生物未来在行业竞争中持续占优。未来大分子 CRDMO 的产业竞争趋势将更加注重增量的比拼（新技术、新客户、新订单的获取能力）上，我们认为以药明生物为代表的，具备规模效应的、拥有完善灵活的研发生产体系的龙头 CRDMO 公司将持续占优，尤其是能够通过技术赋能，提升客户研发、生产效率的企业将会脱颖而出。盈利预测与投资评级：预计公司 20232025 年实现收入分别为 200.0 亿元、264.8 亿元、347.1 亿元，对应增速分别为31%、32%、31%；归母净利润分别为 56.1 亿元、71.7 亿元、94.0 亿元，对应增速分别为 27%、28%、31%；经调整

46、净利润分别为 64.0 亿元、81.8 亿元、106.7 亿元，对应增速分别为 27%、28%、31%，对应 PE 倍数分别为27 倍、21 倍、16 倍，维持“买入”评级。（1 人民币=1.1 港元）风险分析：并购整合不及预期，新产能对毛利率影响，综合性项目向前推进不及预期，创新药研发进度、审批不及预期。东诚药业：老年痴呆诊断性核素药物III期临床持续推进30核药业务稳步发展，结构化经营稳扎稳打。公司2023上半年报告期内核药业务板块实现营收5.02亿元，同比增长19.18%，其中重点产品 18F-FDG 实现营业收入 2.15 亿元，同比增长 18.48%；云克注射液实现营业收入 1.24

47、 亿元，同比增长22.66%；碘125I密封籽源实现营业收入 8,326.87 万元，同比增长 51.28%，整体板块表现良好。Lecanemab落地海南博鳌，开启稳步放量。卫材/渤健Lecanemab已正式通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，首次落地医院为上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院，目前已开启稳步放量，有望带动PET-CT诊断业务成长。18F-APN-1607 III期临床试验持续推进，临床病例入组已过半。18F-APN-1607是一种正电子发射断层（PET）显像用示踪剂，具有在多种 Tau 蛋白病变相关的疾病中造影出 tau 蛋白变异的功能。目前，

48、Tau蛋白的PET-CT检测为最新老年痴呆指南诊断金标准之一，随着A类药物以及其他新型药物的临床持续推进，未来各个新产品的临床试验以及商业化放量有望进一步推动PET检测市场发展。mAb005 I期临床试验持续推进，丰富公司后续管线。公司参股公司新旭生技的mAb005产品目前已在美国开展I临床试验，作为一款靶向Tau蛋白的创新性药物，APNmAb005可以捕捉通过突触隔室传播的病态类型tau蛋白，阻止细胞外tau蛋白聚积物扩散到相邻的神经元，从而缓解tau蛋白病的进展。该产品于于2022年3月获得FDA批准，在美国开展I期临床试验。该试验目前正在积极招募受试者，以评估APNmAb005在健康受试

49、者体内的安全性。先声药业：肿瘤自免快速成长，老年痴呆药物稳步推进31肿瘤与自免板块业绩稳步增长。2023H1，公司肿瘤与自免板块领域的销售额分别为7.83亿元和6.59亿元，分别同比增长34.8%和30%，占总收入的比例分别为23.2%和19.5%，业绩表现良好。中枢神经板块上半年实现营收10.55亿元，同比下降1.5%，主要因核心品种先必新谈判降价。商业化持续推进。自先必新上市后，产品在2023上半年已覆盖超4200家医疗机构，且已完成上市后首例患者随访，脑出血新适应症也完成II期临床研究首例患者入组。商业化与临床化保持持续推进。Varoglutamstat与PBD-C06临床稳步推进，有望

50、丰富公司神经领域板块。此前，先声药业宣布与德国专注于开发小分子创新药的生物技术公司Vivoryon Therapeutics建立了战略性区域许可合作，在大中华区开发和商业化靶向神经毒性淀粉样蛋白 N3pE(pGlu-A)的阿尔茨海默病(AD)治疗药物。根据协议，先声将获许在大中华地区开发和商业化两种由Vivoryon开发的AD药物，分别是处于临床b期的靶向N3pE的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂Varoglutamstat(PQ912)，和处于临床前研究阶段的单克隆N3pE抗体PBD-C06。PBD-C06与礼来近日获FDA授予治疗AD突破性药物资格的Donanemab作用机制类

51、似。而Varoglutamstat是一种高特异性小分子谷氨酰胺酰基环化酶（Glutaminyl cyclotransferase，QC）抑制剂，目前处于临床II期阶段。目前两款产品均在稳步推进阶段，若临床试验结果积极降进一步丰富公司神经领域布局。5风险提示风险提示32 33风险提示风险提示行业政策变化风险：因为行业政策调整带来的研究设计要求变化、价格变化、带量采购政策变化、医保报销范围及比例变化等风险。研发推进不及预期风险：新药研发过程中，存在临床入组进度不确定、疗效结果及安全性结果数据不确定等风险。审批不及预期风险：审批过程中存在资料补充、审批流程变化等因素导致的审批周期延长等风险。商业推广

52、不及预期风险：产品在商业推广中存在推广进度不及预期，销售费用变化，竞争环境改变等风险。投资评级标准评级说明报告中投资建议涉及的评级标准为报告发布日后6个月内的相对市场表现，也即报告发布日后的6个月内公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。A股市场以沪深300指数作为基准；新三板市场以三板成指为基准；香港市场以恒生指数作为基准；美国市场以标普 500 指数为基准。股票评级买入相对涨幅15以上增持相对涨幅5%15中性相对涨幅-5%5之间减持相对跌幅5%15卖出相对跌幅15以上行业评级强于大市相对涨幅10%以上中性相对涨幅-10-10%之间弱于大市相对跌幅10%以上34

53、分析师声明分析师声明本报告署名分析师在此声明：（i）以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法，使用合法合规的信息，独立、客观地出具本报告,结论不受任何第三方的授意或影响。（ii）本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。分析师介绍分析师介绍贺菊颖：贺菊颖：中信建投证券医药行业首席分析师，复旦大学管理学硕士，10年以上医药卖方研究从业经验，善于前瞻性把握细分赛道机会，公司研究深入细致，负责整体投资方向判断。2020年度新浪财经金麒麟分析师医药行业第七名、新财富最佳分析师医药行业入围、万德最佳分析师医药行业第四名等荣誉。2019年Wind“金牌分析师”医药

54、行业第1名。2018年Wind“金牌分析师”医药行业第3名，2018第一财经最佳分析师医药行业第1名。2013年新财富医药行业第3名，水晶球医药行业第5名。袁清慧：袁清慧：中山大学本科，佐治亚州立大学硕士。曾从事阿尔茨海默、肿瘤相关新药研发。2018年加入中信建投证券研究发展部，专注于创新药及靶向药伴随诊断研究，深度跟踪全球及中国新药研发、商业化趋势。法律主体说明法律主体说明本报告由中信建投证券股份有限公司及/或其附属机构（以下合称“中信建投”）制作，由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国（仅为本报告目的，不包括香港、澳门、台湾）提供。中信建投证券股份有限公司具有中国证监会许可的投资咨询业

55、务资格，本报告署名分析师所持中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格证书编号已披露在报告上海品茶。在遵守适用的法律法规情况下，本报告亦可能由中信建投（国际）证券有限公司在香港提供。本报告作者所持香港证监会牌照的中央编号已披露在报告上海品茶。一般性声明一般性声明本报告由中信建投制作。发送本报告不构成任何合同或承诺的基础，不因接收者收到本报告而视其为中信建投客户。本报告的信息均来源于中信建投认为可靠的公开资料，但中信建投对这些信息的准确性及完整性不作任何保证。本报告所载观点、评估和预测仅反映本报告出具日该分析师的判断，该等观点、评估和预测可能在不发出通知的情况下有所变更，亦有可能因使用不同假设和标准或者采

56、用不同分析方法而与中信建投其他部门、人员口头或书面表达的意见不同或相反。本报告所引证券或其他金融工具的过往业绩不代表其未来表现。报告中所含任何具有预测性质的内容皆基于相应的假设条件，而任何假设条件都可能随时发生变化并影响实际投资收益。中信建投不承诺、不保证本报告所含具有预测性质的内容必然得以实现。本报告内容的全部或部分均不构成投资建议。本报告所包含的观点、建议并未考虑报告接收人在财务状况、投资目的、风险偏好等方面的具体情况，报告接收者应当独立评估本报告所含信息，基于自身投资目标、需求、市场机会、风险及其他因素自主做出决策并自行承担投资风险。中信建投建议所有投资者应就任何潜在投资向其税务、会计或

57、法律顾问咨询。不论报告接收者是否根据本报告做出投资决策，中信建投都不对该等投资决策提供任何形式的担保，亦不以任何形式分享投资收益或者分担投资损失。中信建投不对使用本报告所产生的任何直接或间接损失承担责任。在法律法规及监管规定允许的范围内，中信建投可能持有并交易本报告中所提公司的股份或其他财产权益，也可能在过去12个月、目前或者将来为本报告中所提公司提供或者争取为其提供投资银行、做市交易、财务顾问或其他金融服务。本报告内容真实、准确、完整地反映了署名分析师的观点，分析师的薪酬无论过去、现在或未来都不会直接或间接与其所撰写报告中的具体观点相联系，分析师亦不会因撰写本报告而获取不当利益。本报告为中信

58、建投所有。未经中信建投事先书面许可，任何机构和/或个人不得以任何形式转发、翻版、复制、发布或引用本报告全部或部分内容，亦不得从未经中信建投书面授权的任何机构、个人或其运营的媒体平台接收、翻版、复制或引用本报告全部或部分内容。版权所有，违者必究。35中信建投中信建投中信建投中信建投（国际国际）北京上海深圳香港东城区朝内大街2号凯恒中心B座12层浦东新区浦东南路528号上海证券大厦南塔21楼2106室福田区福中三路与鹏程一路交汇处广电金融中心35楼中环交易广场2期18楼电话：(8610)8513-0588电话：(8621)6882-1612电话：（86755）8252-1369电话：（852）3465-5600联系人：李祉瑶联系人：翁起帆联系人：曹莹联系人：刘泓麟邮箱：邮箱：邮箱：邮箱：charleneliucsci.hk