1、 前言 第1章 Aflibercept介绍 第2章 Aflibercept序列专利调研实操 2.1 专利检索 2.2 专利分析 第3章 Aflibercept序列专利分析 3.1 Aflibercept全球专利分析 3.2 核心专利分析 总结 Contents Contents 1 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 前言 Aflibercept是一种嵌合重组蛋白，含有VEGFR-1和VEGFR-2的配体结合结构域，能封闭VEGF-A、PlGF和VEGF-B的所有异构体，从而影响病理性和生理性血管生成。本报告对Aflibercept序列专利调研实操过程进行了介绍，并对其专利布局进行

2、了统计分析，以呈现当前全球Aflibercept药物的总体研发情况和知识产权保护特点。本报告的数据主要取自智慧芽Bio生物序列数据库（文中简称“Bio数据库”）及智慧芽专利数据库。由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：免责声明说明：本调研指南仅对包含Aflibercept序 列 的 专 利 做 检 索 分 析，如 需 检 索Aflibercept药物更全面的全球专利，请进一步结合智慧芽专利数据库进行检索。本调研指南中检索结果均截止2023年11月28日。： 2 智慧芽|生物序列数据库

3、 中国大陆地区登录入口： 第1章 Aflibercept介绍 2023年08月，再生元制药公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Eylea（Aflibercept，阿柏西普）8 mg注射液用于治疗wAMD、DME和DR患者，该方案允许患者的注射时间由原来的每两个月一次延长至每四个月一次。Eylea药最初于2011年底在美国获批上市，原研药企为再生元和拜耳。Aflibercept 是 Eylea 的 活 性 成 分。Aflibercept是一种全人类的重组融合蛋白，由VEGFR-1的第二免疫球蛋白（Ig）结合域和VEGFR-2的第三Ig结合域组成，与人类IgG1的Fc区融合形成融合蛋白，

4、分子量为97 kDa。作 为 VEGF 的 可 溶 性 诱 饵 受 体，Aflibercept能够通过与VEGF-A、VEGF-B、PIGF结合，减少血管生成并降低血管的通透性。与哌加他尼钠（pegaptanib）、雷珠单抗（ranibizumab）和贝伐单抗（bevacizumab）等抗VEGF药物相比较，Aflibercept作用靶点更广、亲和力更强（亲和力（Kd）达到0.5 pM，比同类药物高100倍）、作用时间更长（Aflibercept抑制眼内VEGF-A时间平均为71天）。Aflibercept的适应症包括眼科适应症和转移性结直肠癌。眼科适应症包括：湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD

5、，2011年FDA批准上市）、糖尿病性黄斑水肿（DME，2014年FDA批准上市）、视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿（RVO-ME，2014年FDA批准上市）、糖尿病黄斑水肿患者的糖尿病视网膜病变（DR，2015年FDA批准上市）、早产儿视网膜病变（ROP，2023年FDA批准上市）等。除了眼科适应症，2012年，FDA批准Zaltrap（Aflibercept）用于治疗转移性结直肠癌，与氟尿嘧啶、亮丙瑞林和伊立替康（Onivyde或Camptosar）联合使用，其他国家也陆续新增该适应症。3 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 第2章 Aflibercept序列专利调研实操 2.1 专

6、利检索 2.1.1 药物/基因索引 登录智慧芽网站后，首先点击右上角“产品”选项，找到“Bio”，进入Bio数据库，左侧检索项中选择“药物/基因索引”，在药物项下输入“Aflibercept”进行序列检索，即可得到Aflibercept药物精确的序列信息、专利信息、专利分析信息。在左侧的“过滤”项进行筛选，可进行序列过滤、专利（包括专利保护药物、药物专利分类等）、文献及其他过滤设置，获取感兴趣的专利或文献等。经过药物/基因检索，共得到Aflibercept 序列1条、专利1333条（检索结果截止2023年11月28日）。4 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 图2-1 Aflibe

7、rcept药物/基因检索过程 5 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 2.1.2 常规检索 常规检索作为通用性比较强的序列检索功能，可用于用户日常检索中任意想要检索的内容，如长序列、短序列、抗体序列、非抗体序列。常规检索可用于研发立项、专利调研分析等过程。输入上述Aflibercept的序列信息进行常规检索（序列信息可以FASTA文件形式上传，也可直接输入），可以检索出Aflibercept的相似序列、相似专利。在左侧的“过滤”项进复制由药物/基因检索得到的Aflibercept的序列信息，在Bio数据库“常规搜索”中行设置，筛选出感兴趣的序列或专利等。图2-2 Afliberce

8、pt经过常规检索，共得到Aflibercept相关序列5000条，专利39274条（检索结果截止2023年11月28日）。常规检索过程 6 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 2.2 专利分析 2.1中，经过药物/基因检索共得到Aflibercept序列1条、专利873项（1333条），现基于这些信息对全球Aflibercept相关专利的分析方法进行介绍。智慧芽提供了Bio数据库和专利数据库对检索到的相关专利进行分析，两个数据库之间可以实现灵活切换。Bio数据库可对检索到的相关专利进行简单的视图分析，但不能对分析视图进行限定操作；专利数据库则可实现专利数据的多维度分析，并能够对分析

9、视图的数据选择、时间选择、范围选择等进行自定义修改，以满足用户不同的分析需求。2.2.1 Bio数据库分析 在药物/基因检索的结果页面，点击“分析视图”，可以得到Aflibercept专利数据的简单分析结果视图，包括专利申请和授权趋势图、简单法律状态分布图、国家/地区分布图、Top 10申请人分布图，以及Top 10申请人演变格局动态图。用户可以在相应图片的右上角对专利的简单法律状态进行筛选，也可对分析视图进行下载保存。7 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 图2-3 Aflibercept全球专利Bio数据库分析过程 2.2.2 专利数据库分析 在药物/基因检索的结果页面，点击“

10、专利”出现全部1333条专利信息，点击右侧“Analytics中查看”可将1333条专利信息导入专利数据库页面进行分析查看，点击“共1333条专利”可对专利进行简单同族筛选（简单同族共计873项），点击“分析-自定义分析”进入自定义分析页面，可自定义展示各维度的专利分析视图，且通过左侧推荐图表、数据、显示、样式等，可设置图表的数据格式、图表样式等信息。8 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 图2-4 Aflibercept全球专利数据库分析过程 9 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 2.2.3 序列助手 在对具体专利文本（如WO2017091706A1）进行分析时，点

11、击该专利标题或公开号进入该专利的详情页，可以看到该专利的摘要、权利要求、说明书及PDF文件信息。点击右上角“序列助手-高亮”，可高亮专利中所有“SEQIDNO”，鼠标悬浮于“SEQIDNO”可查看对应“SEQIDNO”下序列。同时可查看搜索序列在该专利中的相似序列。精确匹配显示此专利中与搜索序列完全一致的专利，相似匹配为此专利中与搜索序列高度相似的序列，文中其他序列则代表与搜索序列相似度较低的序列。图2-5 序列助手-高亮功能介绍 “序列助手-序列提取”则可将专利文件中出现的序列进行下载导出或提取至Bio数据库进行分析。10 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 图2-6 序列助手-

12、序列提取功能介绍 11 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 第3章 Aflibercept序列专利分析 第 2 章 中，药 物/基 因 检 索 共 得 到Aflibercept序列1条、873项简单同族（共1333条）专利信息，现基于这些信息对全球Aflibercept相关专利的申请/授权趋势、国家/地区、申请人分布进行统计分析（检索结果截止2023年11月28日）。3.1 Aflibercept全球专利分析 3.1.1 申请趋势 自定义分析页面的“推荐图表”中，选择“时间分析-申请时间趋势”，在“显示”中选择图表类型为“柱形图”，并勾选“图表数值”，即可得到Aflibercept

13、全球专利申请趋势图（图3-1）。图片右上角可进行图片的保存、另存为及下载。可以看出，Aflibercept专利申请最早出现于2006年，全球Aflibercept领域研究大致可分为三个发展阶段：2006 年 至 2013 年 期 间，该 阶 段Aflibercept全球专利申请整体呈现上升趋势，但年专利申请量维持在50项以内；2014 年 至 2019 年 期 间，该 阶 段Aflibercept全球专利数量增长较为缓慢，年专利申请量突破50项，但仍维持在100项以内；2020年至今，Aflibercept全球专利申请增速较快，年专利申请量突破100项。由于2021年至2023年的专利申请存在

14、未完全公开的情况，故所列图表中2021年至2023年的相关数据不代表这两个年份的全部申请。图3-1 Aflibercept全球专利申请趋势 3.1.2 国家/地区分布 自定义分析页面的“推荐图表”中，选择“国家/地区-受理局专利数量排名”，在“显示”中选择图表类型为“条形图”，并勾选“图表数值”，即可得到Aflibercept全球专利受理局分布（图3-2）。图片右上角可进行图片的保存、另存为及下载。可 以 看 出，世 界 知 识 产 权 组 织 是Aflibercept专利的主要受理局，受理量为579项，占比达到66.33%；其次是美国，受理量为153项，占比达到17.53%；其余各国 12

15、智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 的受理量均在100项以下，占比均在10%以下，其中中国作为受理局的专利申请共计49项，占比为5.62%。注:受理局是指负责处理专利申请和授权的机构或组织。图3-2 Aflibercept全球专利受理局分布 3.1.3 IPC分布 自定义分析页面的“推荐图表”中，选择“分类分析-IPC分类排名”，在“数据”中选择排名范围为“1-10”，即可得到Aflibercept全球专利IPC分布（图3-3）。图片右上角可进行图片的保存、另存为及下载。可以看出，排名前十位的IPC集中于A61K、A61P、C07K三个技术领域。其中，排名第一位的技术分支为A61K

16、39/395，专利量为196项，占比为22.46%；排名第二位的技术分支为A61P35/00，专利量为179项，占比为20.51%；A61P27/02以170项专利量排名第三位，占比为19.48%；A61K9/00以103项专利量排名第四位，占比为11.8%；其余IPC专利量均不足100项。图3-3 Aflibercept全球专利IPC分布 13 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 3.1.4 主要申请人分布 自定义分析页面的“推荐图表”中，选择“申请人-标当前申请（专利权）人数量排名”，在“数据”中选择排名范围为“1-10”，即可得到Aflibercept全球专利主要申请人分布（

17、图3-4）。图片右上角可进行图片的保存、另存为及下载。可以看出，瑞泽恩制药公司Aflibercept专利申请数量最多，为38项；诺华公司、耶鲁大学分别以15项、12项专利量位居第二、三位。图3-4 Aflibercept全球专利主要申请人分布 3.2 核心专利分析 在Bio数据库中选择“专利保护药物-阿柏西普”，并设置Patsnap同族专利申请数量15，共筛选专利18项，作为核心专利进行分析。本文选取了部分代表专利，梳理了Aflibercept专利的技术演进路线，如图3-5所示。图3-5 Aflibercept技术演进路线 14 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 2010年之前，

18、共有1项专利列入核心专利，涉及Aflibercept作为药物组合进行癌症的治疗。具体的：专利US20120130144A1（硝基苯甲酰胺化合物联合生长因子抑制剂治疗肺癌，2010-02-04，彼帕科学公司），被引证次数为12次，Patsnap同族数量为18项。该专利提供了治疗肺癌的方法，包括向患者施用至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂组合，其中介绍了Aflibercept作为生长因子抑制剂可用于与硝基苯甲酰胺化合物联合施用治疗肺癌患者。2010年至2015年期间，共有9项专利列入核心专利，涉及Aflibercept作为药物组合物治疗肿瘤、眼科疾病。具体的：专利WO201505804

19、8A1（包含VEGF拮抗剂和抗CTLA-4抗体的组合的方法和组合物，2014-10-17，瑞泽恩制药公司），被引证次数为18次，Patsnap同族数量为20项。该专利提供了包含VEGF拮抗剂和抗CTLA-4抗体的药物组合物及其使用方法，其中在某些实施方案中，VEGF拮抗剂是Aflibercept。说明书中进行了多项实验，如抗CTLA-4抗体和Aflibercept的组合在小鼠早期治疗肿瘤模型中的抗肿瘤作用实验，结果表明，当在肿瘤发展过程的早期施用该组合时，可以比单独的任一治疗剂更大程度地抑制肿瘤生长并提高存活率（图3-6）。图3-6 抗CTLA-4抗体和Aflibercept的组合在小鼠早期治

20、疗肿瘤模型中的抗肿瘤作用 专利US20160144025A1（治疗血管性眼病的方法和制剂，2015-11-17，瑞泽恩制药公司），被引证次数为47次，Patsnap同族数量为31项。该专利提供了治疗、预防或减轻眼病严重程度的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗组合物，该组合物包含血管生成素-2(Ang-2)抑制剂，如抗-Ang-2抗体与血管内皮生长因子（VEGF）拮抗剂（如Aflibercept）的组合。说明书中进行了多项实验，如，在IVT注射复合mAb1和 阿 柏 西 普 对 兔 眼 DL-氨 基 己 二 酸(DL-Alpha-AAA)诱导的视网膜新生血管（RNV）的影响实验，结果显示，

21、与单独的阿柏西普单次IVT注射相比，阿柏西普和mAb1的共同治疗可显著延长抗渗漏效果的持续时间达3倍（图3-7）。并进行了新血管 15 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 性AMD 或DME患者玻璃体内(IVT)给药mAb1联合阿柏西普的临床试验。图3-7 IVT注射联合抗Ang-2和Aflibercept对DL-AAA诱导的RNV的影响 2016年至2020年期间，共有8项专利列入核心专利，涉及Aflibercept作为药物组合物治疗或预防特发性息肉状脉络膜血管病、作为药物治疗眼科疾病及生产方法。具体的：专利WO2019099786A1（一种治疗或预防特发性息肉状脉络膜血管病(I

22、PCV)的方法，2018-11-16，奧普多科技公司），被引证次数为2次，Patsnap同族数量为22项。该专 利 的 治 疗 方 法 包 括 玻 璃 体 内 注 射ZimuraTM（或另一种抗C5剂）和Eylea（或另一种VEGF拮抗剂）。说明书中具体介绍了Aflibercept的用药量、用药时间等内容，并给出了具体示例。专利WO2019217927A1（含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂，2019-05-10，瑞泽恩制药公司），被引证次数为8次，Patsnap同族数量为34项。该专利提供了眼科制剂及使用制剂治疗血管生成性眼病的方法，在一些实施例中，VEGF受体融合蛋白或抗VEGF抗体或抗

23、体片段或VEGF结合分子是Aflibercept和/或康柏西普。说明书中介绍了Aflibercept作为药物制剂的组分、浓度、施药方式等内容并给出了实施例。如，测试了具有80 mg/ml Aflibercept的一系列四种不同制剂的长期效力、物理稳定性和电荷变体的发展，结果表明，具有两倍于EYLEA中发现的VEGF TRAP浓度的制剂可以在2-8的36个月的过程中保持物理稳定性、质量和效力（图3-8）。16 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 图3-8 在2-8的36个月过程中四种不同制剂中Aflibercept稳定性的图表 专利WO2020219582A1（真核细胞培养基，202

24、0-04-22，瑞泽恩制药公司），Patsnap同族数量为21项。该专利提供了一种用于表达Aflibercept的真核细胞的细胞培养基、培养真核细胞以增加Aflibercept产量的方法、及生产Aflibercept的方法。专利WO2021123142A1（用于治疗与过度血管化相关的眼部疾病的化合物，2020-12-18，活跃生物技术股份公司），被引证次数为1次，Patsnap同族数量为24项。该专利提供了用于治疗角膜新血管形成等眼部疾病的化合物，在一些实施例中，该化合物包含血管生成抑制剂，如Aflibercept，或与血管生成抑制剂组合施用。在一个实施例中，进行了将拉喹莫德或ABR-2151

25、74与Aflibercept组合施用对LPS激活的小胶质细胞诱导的人视网膜微血管内皮细胞管形成的附加作用实验，预期药物组合与用作单一疗法的每种化合物相比，将看到明显的累加效应。17 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 总结 本报告介绍了Aflibercept序列专利调研实操及Aflibercept全球专利分析。专利调研实操方面，介绍了药物/基因索引和常规检索两种不同的检索方式，用户可根据需要进行检索方式的选择；而后介绍了专利分析的方式，包括在Bio数据库进行分析及在专利数据库进行分析。全球专利分析方面，基于药物/基因检索的结果，对Aflibercept相关专利的申请/授权趋势、国家

26、/地区、申请人分布等进行了分析；同时，介绍了核心专利筛选的方式，并对部分核心专利进行了分析。18 智慧芽|生物序列数据库 中国大陆地区登录入口： 关于智慧芽 智慧芽是一家科技创新信息服务商，致力于为全球创新企业和创新生态人群提供服务，提供创新数据以洞察信息，提供创 新工具促进敏捷协作，以开放合作构建创新生态，实现“连接创新，突破边界”的使命和价值。以机器学习、计算机视觉、自然语言处理(NLP)等人工智能技术和大数据加工厂 2.0 的卓越能力为基础，智慧芽构建起 丰富的产品和解决方案矩阵面向知识产权人群提供包括专利数据库、知识产权管理系统在内的知识产权信息服务，面 向研发人群提供研发情报库和竞争情报库，面向生物医药行业提供新药情报库、生物序列数据库、化学结构数据库等，面 向金融机构提供企业科创力评估、产业技术链、专利价值评估等。此外，智慧芽还打造了智慧芽学社、咨询、创新研究中 心等，为广泛的科技创新人群提供无限价值。截至目前，智慧芽已经服务全球 50 多个国家超 12000 家客户，涵盖了高校和科研院所、生物医药、材料、能源、智能制造、通信电子、能源汽车、半导体等 50 多个高科技行业。国内客户包括清华大学、北京大学、中科院、中国石化、海尔、美的、小米、宁德时代、小鹏汽车、大疆、药明康德、商汤科技、华大等;国际客户包括麻省理工学院、牛津大学、陶氏化学、戴森、Spotify 等。