1、新冠疫苗和抗体：新冠疫苗和抗体： 时间就是生命，效率就是金钱时间就是生命，效率就是金钱 证券研究报告创新药盘点系列报告（14） 2020-08-07 证券分析师：谢长雁证券分析师：谢长雁 证券投资咨询执业资格证书编码：证券投资咨询执业资格证书编码：S0980517100003 证券分析师：陈益凌证券分析师：陈益凌 证券投资咨询执业资格证书编码：证券投资咨询执业资格证书编码：S0980519010002 证券分析师：朱寒青证券分析师：朱寒青 证券投资咨询执业资格证书编码证券投资咨询执业资格证书编码: S098051

2、9070002 联系人：陈曦炳联系人：陈曦炳 联系人：李虹达联系人：李虹达 联系人：张超联系人：张超 创新药盘点系列报告创新药盘点系列报告 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（1）特立帕肽：骨质酥松药物升级在即特立帕肽：骨质酥松药物升级在即 关注特立帕肽：信立泰已经报产，翰宇药业获批临床。首个促进骨形成机制药物，海外销售17亿重磅品种。 老龄化及辅助用药替 代，国内市场空间巨大。 投资建议：关注信立泰、翰宇药业。投资建议：关注信立泰、翰宇药业。 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（2）GLP-1受体激动

3、剂：独领风骚的降糖药受体激动剂：独领风骚的降糖药 降糖药物升级，众多企业布局。他山之石:疗效好份额高，临床优势逐渐体现。国内市场格局：利拉鲁肽+艾塞纳肽微球，格局变化 在即。投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（3）抗抗VEGF眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量 关注抗VEGF眼科药物：医保放量在即。中老年人群失明主因：湿性AMD。巨头竞争的百亿全球市场：海外抗VEGF药物分析。疗 效优秀+依从

4、性好+进入医保：康柏西普竞争国内市场。投资建议：增持康弘药业投资建议：增持康弘药业 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（4）HPV疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年 关注HPV疫苗：2,4,9价疫苗陆续获批，9家获批大超预期，重磅品种迎来放量。他山之石：海外重磅品种依托国家支付。未来方 向：继续新增毒株数量，边际效益递减。国内格局：9价超预期上市，智飞生物统领存量消化5年黄金期。投资建议：增持智飞生投资建议：增持智飞生 物物 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（5）SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀抑制剂：口服降糖药的后起之秀 口服降糖药物升级，龙头

5、企业已布局。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险。国际市场三分天下局 面已定，达格列净后军突起。国内格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨。投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医 疗、华东医药疗、华东医药 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（6）多发性骨髓瘤：小病种、大市场，中国蓝海多发性骨髓瘤：小病种、大市场，中国蓝海 国际市场：来那度胺一枝独秀，单克隆抗体迅速增长，CAR-T细胞免疫疗法异军突起；中国市场：一线用药新纳入医保、进口药 品大幅降价、国内首仿获批助力市场迎来高速增长。投资建议：推荐买入金斯瑞生物科技，增持双鹭药业、中

6、国生物制药，关注投资建议：推荐买入金斯瑞生物科技，增持双鹭药业、中国生物制药，关注 索伦托生物制药等相关公司。索伦托生物制药等相关公司。 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（7）四价流感疫苗：百亿市场潜力四价流感疫苗：百亿市场潜力 缘起：华兰生物等公司的四价流感疫苗获批上市；流感疫苗是预防流感的基石，未来趋势是快速生产；美国市场流感疫苗已经成 熟，四价成为主流；国内市场四价流感疫苗上市或颠覆国内竞争格局。推荐买入华兰生物、以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高推荐买入华兰生物、以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高 新。新。 2 oPrOqQrOpQoMvNpQqMtMpMaQdNaQpNpPnPrR

7、jMmMvNfQrRzQ9PmNtMuOqMpOxNqQtO 创新药盘点系列报告创新药盘点系列报告 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（8）狂犬病疫苗：从人用转向兽用狂犬病疫苗：从人用转向兽用 缘起：长生生物事件引起广泛关注，此前多家企业布局狂苗。狂犬病在我国发病众多且分布广，多发于农村地区。他山之石：狂 犬病可以从源头消除。投资建议：买入长春高新、新三板成大生物。投资建议：买入长春高新、新三板成大生物。 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（9）EGFR靶向药：小分子单抗各显神通，重磅吡咯替尼来袭靶向药：小分子单抗各显神通，重磅吡咯替尼来袭 缘起：恒瑞医药重磅药物吡咯替尼获批上市。EG

8、FR是非小细胞肺癌治疗成熟靶点，小分子抑制剂格局较差，单克隆抗体面临生物 类似药竞争。投资建议：买入恒瑞医药、关注贝达药业、艾德生物、科伦药业。投资建议：买入恒瑞医药、关注贝达药业、艾德生物、科伦药业。 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（10）PD-1的天王山之战：泛肿瘤市场最大药的天王山之战：泛肿瘤市场最大药 抗PD-1免疫治疗，将颠覆肿瘤治疗范式；其临床开发，应占领中国特色适应症；其商业化，定义中国肿瘤市场新高度。投资建议投资建议 ：买入恒瑞医药、复星医药；关注君实生物、信达生物、百济神州。：买入恒瑞医药、复星医药；关注君实生物、信达生物、百济神州。 创新药盘点系列报告（创新药盘点系

9、列报告（11）进击的疫苗：深度盘点，重磅迭出进击的疫苗：深度盘点，重磅迭出 国内疫苗行业正处于转变期，重磅品种不断获批上市且快速放量，应重点关注产品线和在研管线中有大品种的头部企业。行业未 来的两大推动力在于产品升级和产品渗透率的提升。国内龙头企业还将受益于行业集中度的提升，并拥有进口替代的机会。推荐 买入华兰生物，增持智飞生物、康泰生物、沃森生物。买入华兰生物，增持智飞生物、康泰生物、沃森生物。 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（12）呼吸科吸入制剂：高仿“无人区”的异军突起呼吸科吸入制剂：高仿“无人区”的异军突起 吸入制剂器械合一，仿制存在技术、临床、审批的极高壁垒，仿制药进展缓慢，

10、竞争格局好。2018年中国吸入制剂市场约108亿， 增速10%，进口产品占据近80%份额，目前哮喘和慢阻肺患者治疗药物结构落后，吸入制剂渗透率尚低。国内企业积极布局，国 产替代空间巨大。投资建议：买入健康元、中国生物制药、恒瑞医药。投资建议：买入健康元、中国生物制药、恒瑞医药。 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（13）胰岛素：降糖药旗舰驶向何方胰岛素：降糖药旗舰驶向何方 胰岛素作为糖尿病的终极疗法，需求刚性较强，我国糖尿病患者基数大，知晓率治疗率仍有较大提升空间。三代胰岛素具有疗效 与安全性优势，目前在我国渗透率仍然较低，中长期来看市场潜力大，目前市场主要为进口品牌占有， 随着国产三代胰

11、岛素陆续 获批，国产替代将成为国内胰岛素行业发展的主要方向。建议买入通化东宝、乐普医疗；建议关注：联邦制药、东阳光药。建议买入通化东宝、乐普医疗；建议关注：联邦制药、东阳光药。 创新药盘点系列报告（创新药盘点系列报告（14）新冠疫苗与抗体：时间就是生命，效率就是金钱新冠疫苗与抗体：时间就是生命，效率就是金钱 国内外企业沿多条技术路线研发新冠疫苗，最快已于7月启动三期临床试验，预计具有较高的短期和长期保护力；中和性抗体的临 床速度可能快于疫苗，在美国等发达国家具有较高价值。疫苗的商业化潜力应当关注供给端的规模与效率，而中和性抗体应当关 注时间与价格。建议买入复星医药，建议增持康泰生物、智飞生物、

12、沃森生物，建议关注君实生物。建议买入复星医药，建议增持康泰生物、智飞生物、沃森生物，建议关注君实生物。 3 报告摘要报告摘要 新冠疫苗新冠疫苗ph3试验以有效性为终点，预计很快就会揭盲。试验以有效性为终点，预计很快就会揭盲。 多个新冠候选疫苗已于2020年7月启动ph3临床试验，以疫苗有效性为终点。根据FDA指南提出的统计学要求、ph3临床试验的方案分 析，针对海外高感染率进行情景模拟，我们预计最快将在10月中下旬或更早揭盲。我们预计揭盲后将有较大概率达到预设主要终点的 统计学显著性，有望获得全球监管机构的紧急使用授权，但仍将继续随访，以获得长期有效性和长期安全性数据。根据疾病vs疫苗映 射模

13、型，我们预计免疫力正常的大多数人群，接种疫苗后能够获得较好的长期保护力，不需要重复接种。 多种技术路线的新冠疫苗饱和式研发，整体看兼具体液免疫、细胞免疫且存在免疫记忆。多种技术路线的新冠疫苗饱和式研发，整体看兼具体液免疫、细胞免疫且存在免疫记忆。 国内外多家企业研发了多种类型的新冠疫苗，主要技术路线包括RNA、DNA、腺病毒载体、全病毒灭活、重组蛋白五类，每一类都有 多个候选疫苗平行进行饱和式研发。我们认真分析了目前已公开发表的临床前和临床早期研究论文，初步总结：RNA疫苗大多能提供 较高的体液免疫和较好的细胞免疫，腺病毒载体疫苗能提供细胞免疫、两针法能加强体液免疫，全病毒灭活疫苗较为安全、体

14、液免疫 较好但缺乏细胞免疫，含佐剂蛋白疫苗可同时提供体液免疫和细胞免疫。此外有多个候选疫苗在动物模型中激发了T细胞免疫记忆，这 为新冠疫苗具有长期保护力的判断提供了初步证据。 新冠疫苗的商业化价值巨大，重点关注供给端规模与效率。新冠疫苗的商业化价值巨大，重点关注供给端规模与效率。 全球疫情大流行的背景下，普遍接种已成为唯一选择；全球100亿剂总需求量超越了历史上过去和现在任何疫苗的年产量，对所有新冠 疫苗生产企业都提出了巨大挑战。全球主要生产企业迅速扩产、寻找合作伙伴，各国政府也提前锁定订单。新冠疫苗的全球商业化市 场空间非常广阔，预计全球市场价格3-40美元/剂，中国市场价格20-200元人

15、民币/剂。我们认为商业化潜力应当更加关注供给端而非需 求端，在时间、规模、效率、价格四个要素中，重点关注规模与效率。 中和性抗体具有多个适应症和较高的商业化价值，重点关注时间与价格。中和性抗体具有多个适应症和较高的商业化价值，重点关注时间与价格。 中和性抗体靶向新冠病毒spike蛋白，安全性好、有效性确切；不仅可以用于轻症、重症患者治疗，还可以用于暴露后预防、暴露前预 防。中和性抗体临床开发简单直接、速度快、成功率高，竞争“有限且激烈”，只有跑得最快的少数几家企业才有可能完成ph3并获得 批准。我们预计美国市场定价约3000-5000美元/人份，发达国家存在较高的商业化价值、且竞争厂商更少，商

16、业化潜力的关注重点是 供给端的时间与价格。 风险提示：新冠疫苗、中和性抗体研发失败或有效性低于预期；采购销售模式发生重大不利变化；全球政治经济社会风险。风险提示：新冠疫苗、中和性抗体研发失败或有效性低于预期；采购销售模式发生重大不利变化；全球政治经济社会风险。 投资建议：关注疫苗和抗体的里程碑事件和催化剂，更应关注各家企业自身经营业绩和研发管线。投资建议：关注疫苗和抗体的里程碑事件和催化剂，更应关注各家企业自身经营业绩和研发管线。 如果疫苗和抗体研发成功，大概率是价值规模巨大的一次性收益。我们建议投资者应当更加关注企业自身的发展战略，当前主营业务 的增长趋势，研发管线及未来投资方向。RNA候选

17、疫苗BNT162具有FIC/BIC潜力，复星医药授权引进国内权益，维持“买入”评级； 康泰生物、沃森生物、智飞生物也有新冠候选疫苗，维持“增持”评级；君实生物的中和性抗体JS016对外授权给礼来，是国内首个 、全球第三个进入临床阶段的候选抗体，具备重磅创新药潜力，建议关注。 4 目录目录 5 新冠疫苗三期有效性试验预计很快揭盲 新冠疫苗重点候选产品分析 新冠疫苗商业化关注供给端规模与效率 中和性抗体：用途多、速度快、价值高 投资建议：关注里程碑和催化剂 新冠疫苗三期有效性试验预计很快揭盲新冠疫苗三期有效性试验预计很快揭盲 6 预防性疫苗的三方面评价指标预防性疫苗的三方面评价指标 预防传染性疾病

18、的疫苗，其主要评价指标包括三个方面： 安全性（安全性（safety）：）：疫苗是面向广泛健康人群和易感人群接种的，其安全性要求高于常见急性或慢性感染性疾病的治疗药物。 免疫原性（免疫原性（immunogenicity）：）：疫苗接种的目的是激发人体自身产生针对某种病原体的适应性免疫力（adaptive immunity），通 常包括涉及B细胞的体液免疫（humoral immunity）、涉及T细胞的细胞免疫（cellular immunity）两方面。 有效性（有效性（efficacy）：）：疫苗的有效性（vaccine efficacy、VE）又称保护力（定义见后）；如果保护力接近100%

19、，通常称为具有完 全保护力（full protection）；如果保护力超过群体免疫阈值（1-1/R0）、但仍有部分个体在暴露环境中存在感染（但症状较轻）的 可能性，通常称为具有部分保护力（partial protection）。 备受关注的疫苗有效性，来源于人体免疫系统多个维度的共同贡献： 体液免疫：体液免疫：大部分B细胞分化为浆细胞，针对抗原产生特异性抗体（包括IgM、IgG等）和中和性抗体（neutralizing antibodies）； 少部分分化成为记忆B细胞，再次遇到抗原时会更迅速、更强烈地分化和产生效应，形成免疫记忆和二次免疫应答。 细胞免疫：细胞免疫：初始T细胞一部分分化成为

20、效应T细胞（CD8+ Tc，又称杀伤性T细胞），能够直接杀伤被病毒感染的细胞；另一部分分 化成为辅助T细胞（CD4+ Th），能够促进和帮助B细胞、CD8+ T细胞更好地分化和产生效应；此外，还有一部分停留在记忆T细 胞（Tm）阶段（包括Tscm、Tcm、Tem三类），形成免疫记忆和二次免疫应答。 图：预防性疫苗的三方面评价指标及其来源图：预防性疫苗的三方面评价指标及其来源 资料来源：综合各方面文献资料；国信证券经济研究所整理 注：灰色底纹为疫苗的三方面评价指标；深蓝色框为可检测指标，浅蓝色框为不可检测指标 疫苗 （抗原） 免疫原性免疫原性 immuno- genicity 人体免 疫系统 安

21、全性安全性 safety 有效性有效性 efficacy 激发 非特异免疫 反应 特异 性免疫反应 体液免疫 （B细胞） 细胞免疫 （T细胞） CD8+ T细胞 CD4+ T细胞 Th1免疫反应 Th2免疫反应 记忆T细胞 记忆B细胞 免疫记忆 二次免疫应答 特异性抗体 中和性抗体 浆细胞 不良事件 发生频率 严重程度 7 加速推进新冠疫苗的临床开发过程加速推进新冠疫苗的临床开发过程 新型疫苗临床开发可以分为三个阶段： 临床一期（临床一期（ph1）：）：探索性、剂量爬坡临床试验，通常在约100人的健康成年人中进行，通常需要几个月时间；其目的是探索不同 剂量疫苗接种后的安全性和免疫原性，明确疫苗

22、接种后的不良事件特征、免疫响应特征，并最终确定安全性可接受的接种剂量。 临床二期（临床二期（ph2）：）：探索性、多队列临床试验（也可分拆为多个ph2试验），通常在几百至几千人的健康成年人中进行（可能包括 等特定年龄段人群和不同人种、族裔），通常需要几个月时间；其目的是探索不同人群按不同程序接种不同剂量疫苗后的安全性 和免疫原性，明确疫苗接种后不良事件的特征及发生频率，并最终确定免疫原性较好的接种剂量及程序。 临床三期（临床三期（ph3）：）：验证性、随机对照临床试验（也可分拆为多个ph3试验），通常在几千至几万人的目标人群中进行，通常需要 几个月至几年时间；其目的是验证疫苗按给定剂量及程序接

23、种后的有效性、安全性、免疫原性，主要研究终点为疫苗有效性主要研究终点为疫苗有效性，通 常需要在病原体暴露环境中进行；如果不具备客观条件，也可能与已上市同类疫苗进行有效性或免疫原性的非劣效比较。 新冠疫情目前处于全球大流行阶段，新冠疫苗的临床开发过程正在加速推进： 影响新冠疫苗全球可及性的因素包括临床开发、商业化生产等方面，现阶段主要矛盾为临床开发速度 全球已经有超过15个候选疫苗进入临床试验阶段，大多采用ph1/2合并设计，并与ph3无缝衔接 国内外多个新冠疫苗已于2020年7月启动ph3临床试验，启动时点符合我们此前预期（2020Q3季度初） 由于部分区域感染率爬升较快，ph3临床试验完成时

24、点会早于此前预期（6-12个月），预计最快在3个月有望揭盲 表：新冠疫苗临床开发过程及各阶段设计表：新冠疫苗临床开发过程及各阶段设计 阶段临床一期（ph1）临床二期（ph2）临床三期（ph3） 试验设计：探索性探索性验证性、随机对照 候选疫苗不同剂量爬坡不同剂量、程序给定剂量、程序 接种人群健康成年人健康成年人、特定人群广泛人群（暴露环境） 入组人数几十至上百人几百至几千人几千至几万人 随访时间几个月几个月几个月至几年 评价指标： 安全性（主要终点）（主要终点） 免疫原性 有效性（主要终点） 资料来源：clinicaltrials.gov，综合各方面文献资料；国信证券经济研究所整理 8 优先考

25、虑优先考虑ph3有效性设计，也可以采用其他形式有效性设计，也可以采用其他形式 目前研发进度较快的候选疫苗，普遍采用安慰剂对照、以疫苗有效性为主要终点的安慰剂对照、以疫苗有效性为主要终点的ph3临床试验设计临床试验设计： 可以在自然暴露环境中，检验候选疫苗在不同人群中广泛接种后的保护力及其持久性 可以在局部爆发或大流行区域进行环形接种或广泛接种，利用ph3临床试验为疫情防控提供直接支援 主要终点为疫苗有效性，具有较高的说服力且随访时间较短，有利于获得全球主要监管机构的快速批准 但中国国内只有局部爆发、缺乏广泛流行，而部分欠发达国家缺乏承接疫苗ph3临床试验所需的软硬件条件，国内疫苗研发企业需 要

26、选择合适的海外区域（高感染率、疾控及卫生体系具备软硬件条件）进行国际合作，ph3临床试验的启动与实施存在不确定性 除ph3有效性试验外，也可以与其他疫苗进行非劣效比较（头对头）与其他疫苗进行非劣效比较（头对头）： 头对头非劣效比较的主要终点仍然是疫苗有效性（VE），因此也需要在自然暴露环境中进行 头对头非劣效设计所需的观测事件数要远高于安慰剂对照优效设计，在疾病大流行期间预计不会被研发进度靠前的企业优先考虑 ；在大流行得到初步控制后，研发进度靠后的企业可能会采用头对头非劣效设计，较高的伦理学考虑有利于受试者入组 对照疫苗需要满足的条件：安全性、有效性已经得到ph3临床试验验证，或已经获得全球主

27、要监管机构的批准 随着对病毒、疾病、疫苗认识的不断深入，不排除监管机构允许采用替代终点，与同类疫苗进行免疫原性比较与同类疫苗进行免疫原性比较： 在不具备客观条件的空间区域（非暴露环境）或时间范围（全球大流行结束后）内，由于缺乏新冠病毒暴露，无法获得疫苗有效 性数据，只能退而求其次，采用免疫原性作为替代终点 选择免疫原性作为替代终点，前提是在同类对照疫苗的ph3临床试验中，已经获得了与疫苗有效性高度相关的具体替代指标（如中 和性抗体滴度、特异性T细胞数量或比例），且该具体替代指标能够有效预测疫苗的短期和长期有效性 对照疫苗除了满足上述条件外，与候选疫苗在作用机理上应当是相同或相似的（比如同为全病

28、毒灭活疫苗），且该具体替代指标 与这一类疫苗的作用机理高度相关（比如评价灭活疫苗通常采用中和性抗体滴度） 目前缺乏得到验证的相关替代指标，仅有中和性抗体滴度被认为与短期保护力正相关（但绝对相关性尚未定量描述，只能用康复 患者的中和性抗体滴度作为外部参考） 国际多中心试验、跨国桥接试验国际多中心试验、跨国桥接试验也是可以接受的： 国际多中心试验（MRCT）可以获得同一种候选疫苗在不同人群、不同区域的安全性、免疫原性、有效性数据；但由于感染率存在 时空差异，不同区域的有效性数据可能无法同步出炉，对ph3临床试验设计与实施、随访与揭盲、申报与审批带来额外考虑 跨国桥接试验也是可接受的，利用疫苗在国外

29、整体人群和亚裔人群的安全性、免疫原性、有效性，通过国内桥接试验验证国内人 群的安全性、免疫原性，进而推定疫苗在国内人群的有效性，可以满足国内申报要求 9 新冠疫苗有效性的统计学最低要求新冠疫苗有效性的统计学最低要求 疫苗有效性（疫苗有效性（vaccine efficacy、VE）又称保护力，是指接种疫苗人群相比未接种疫苗人群疾病感染率（attack rate、AR）的降低比 例。VE可以从相对风险（Relative Risk、RR）经过简单计算得到： = 1 = 1 其中代表接种疫苗（vaccinated）人群的疾病感染率，代表未接种疫苗（unvaccinated）人群的疾病感染率；通常30%

30、 如果与已证明有效的疫苗进行非劣效（non-inferiority） 比较，经调整后的置信区间下限-10% 我们认为： FDA指南提出的（50/30）只是最低要求 EMA、NMPA/CDE等全球其他监管机构，也会设定类似 的最低要求或参考FDA要求 我们预计： 新冠疫苗保护力较高，VE有望达到70-80%甚至更高 目前已启动或即将启动的新冠疫苗ph3临床试验，有较高 成功概率（把握度）达到主要终点和关键次要终点 新冠疫苗完成ph3临床试验后，将很快获得全球主要监管 机构的有条件批准或紧急使用批准，并启动大范围接种 10 VE达到统计学显著性所需的最低事件数达到统计学显著性所需的最低事件数 根据

31、统计学基本原理与模拟计算，我们发现： VE/RR的统计学显著性只与观测事件数（及两组差值）有关，与随机化比例有关，与样本量（两组入组人数）无关 随着观测事件数不断累积，VE很快就能达到统计学显著性，最多只需要累积约n=153个观测事件数即可揭盲 如果VE理论值越高，那么两组之间事件数差异就越显著，只需较少的观测事件数就能达到统计学显著性 由于RR0.50，非对称（如2:1）随机化入组可以弥补两组之间事件数的不均衡性，累积更少的观测事件数也能达到统计学显著性 表：新冠疫苗表：新冠疫苗ph3临床试验的统计学模拟计算表临床试验的统计学模拟计算表 VE理论值 / RR理论值VE=0.50 / RR=0

32、.50VE=0.60 / RR=0.40VE=0.70 / RR=0.30VE=0.80 / RR=0.20 场景1：随机化=1:1 入组人数N=10,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,000 1A：观测事件数5 vs 104 vs 103 vs 102 vs 10 RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.171, 1.462)RR=0.40 (0.125, 1.275)RR=0.30 (0.083, 1.090)RR=0.20 (0.044, 0.913) 1B：观测事件数10 vs 208 vs

33、206 vs 204 vs 20 RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.234, 1.068)RR=0.40 (0.176, 0.928)RR=0.30 (0.121, 0.747)RR=0.20 (0.058, 0.691) 1C：观测事件数15 vs 3012 vs 309 vs 306 vs 30 RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.269, 0.929)RR=0.40 (0.205, 0.781)RR=0.30 (0.143, 0.632)RR=0.20 (0.083, 0.480) 1D：观测事件数25 vs 5020 vs 5015 vs 5010 v

34、s 50 RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.310, 0.807)RR=0.40 (0.238, 0.671)RR=0.30 (0.169, 0.534)RR=0.20 (0.101, 0.394) 1E：观测事件数51 vs 10240 vs 10030 vs 10020 vs 100 RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.358, 0.699)RR=0.40 (0.278, 0.577)RR=0.30 (0.200, 0.451)RR=0.20 (0.124, 0.323) 场景2：随机化=2:1 入组人数N=20,000 vs 10,00020,000 v

35、s 10,00020,000 vs 10,00020,000 vs 10,000 2A：观测事件数10 vs 108 vs 106 vs 104 vs 10 RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.208, 1.201)RR=0.40 (0.158, 1.103)RR=0.30 (0.109, 0.825)RR=0.20 (0.063, 0.638) 2B：观测事件数20 vs 2016 vs 2012 vs 208 vs 20 RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.269, 0.929)RR=0.40 (0.207, 0.772)RR=0.30 (0.147, 0.

36、613)RR=0.20 (0.088, 0.454) 2C：观测事件数30 vs 3024 vs 3018 vs 3012 vs 30 RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.302, 0.829)RR=0.40 (0.234, 0.684)RR=0.30 (0.167, 0.538)RR=0.20 (0.102, 0.390) 2D：观测事件数70 vs 7040 vs 5030 vs 5020 vs 50 RR估计值 (95%置信区间)RR=0.50 (0.359, 0.696)RR=0.40 (0.264, 0.606)RR=0.30 (0.191, 0.471)RR=0.2

37、0 (0.119, 0.336) 资料来源：，国信证券经济研究所计算 注：模拟计算表中均采用=0.05；VE置信区间下限30%，相当于RR置信区间上限0.70（满足FDA统计要求的情形为灰色底纹） 11 海外高感染率下，预计很快揭盲海外高感染率下，预计很快揭盲 预计随访（follow-up）时间主要取决于两个因素： 给定随机比例、VE/RR预设值、置信度水平（通常默认为95%），计算安慰剂对照组所需累积的观测事件数 给定入组人数，根据所在国家地区当前的每日新增感染率，计算安慰剂对照组所需的随访时间 模拟举例： 假设按1:1随机化入组共3万人（1.5万人 vs 1.5万人），美国、巴西等国近期日

38、均新增确诊感染率达到或超过2/万人/天 若预设RR=0.50，至少要累积n=153个观测事件数（51 vs 102）；若预设RR=0.40，至少要累积n=60个观测事件数（17 vs 43） 安慰剂对照组1.5万人中，如果要累积43个观测事件数，需要随访约15天；如果要出现102个观测事件数，需要随访约35天 参考案例： Moderna已启动ph3临床试验，入组3万人；假设按1:1随机化，全部在美国入组 公司计划在n=53、106个事件数时进行两次中期分析（interim analysis），在n=151个事件数时进行最终分析（final analysis） 我们预计在随访启动（T+28天第二

39、针+14天窗口期）后约2周、4周时进行两次中期分析，在5-6周时揭盲并进行最终分析 Moderna、BioNTech/Pfizer、AstraZeneca均已启动3万人大规模ph3临床试验，我们预计有望在我们预计有望在10月中下旬或更早揭盲月中下旬或更早揭盲 图：按图：按1:1随机化入组，达到统计学显著性需要累积的观测事件数随机化入组，达到统计学显著性需要累积的观测事件数 资料来源：，国信证券经济研究所计算 图：按图：按2:1随机化入组，达到统计学显著性需要累积的观测事件数随机化入组，达到统计学显著性需要累积的观测事件数 资料来源：，国信证券经济研究所计算 0.00 0.10 0.20 0.3

40、0 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 050100150200 RR 0.5 95% CI lower 95% CI upper RR 0.4 95% CI lower 95% CI upper RR 0.3 95% CI lower 95% CI upper RR 0.2 95% CI lower 95% CI upper IF RR0.3 ObEvt30 IF RR0.4 ObEvt60 IF RR0.5 ObEvt150 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 05010015020

41、0 RR 0.5 95% CI lower 95% CI upper RR 0.4 95% CI lower 95% CI upper RR 0.3 95% CI lower 95% CI upper RR 0.2 95% CI lower 95% CI upper IF RR0.3 ObEvt23 IF RR0.4 ObEvt50 IF RR0.5 ObEvt140 注：不同颜色的实线、虚线分别代表RR点估计值、置信区间上下限，箭头代表达到统计学显著 性需要累积的最低观测事件数； RR：相对风险，ObEvt：观测事件数，CI：置信区间。 12 揭盲后应继续随访，以获得长期有效性和安全性数据揭

42、盲后应继续随访，以获得长期有效性和安全性数据 我们预计短期随访后后，即可达到ph3临床试验预设主要终点的统计学显著性： 短期有效性：短期有效性：COVID-19体现为急性感染相关症状，截止目前尚未有慢性感染或潜伏感染的案例报道；因此，即便某种新冠疫苗仅 能提供短于一年的保护力，也将为全球抗击疫情提供重要贡献 短期安全性：短期安全性：疫苗接种后的不良事件（包括局部和全身）主要发生在接种后几天内，不良事件的发生频率及严重程度通常随时间 而递减 但ph3临床试验揭盲后仍应当继续随访，以获得更有价值的长期随访数据： 长期有效性：长期有效性：新冠疫苗的保护力有多长？是否会随着时间衰减？目前仍然缺乏充分的

43、临床前或临床证据；中和性抗体滴度仅仅是 短期保护力的相关替代指标，并不能反映长期保护力；长期保护力主要取决于接种者体内记忆B细胞、记忆T细胞存活、更新及免 疫反应的持久性（持久性（durability）；此外，如果要在全球范围内消灭SARS-CoV-2，新冠疫苗应能提供2-3年以上的长期保护力 长期安全性：长期安全性：疫苗接种后较长时间内，可能仍然会出现远期不良事件（虽然绝大多数情况下与疫苗无关）；因为新冠疫苗预期将 给全球大部分人口接种，因此长期安全性仍需高度重视 图：不同疫苗组图：不同疫苗组vs对照组观测事件数的对照组观测事件数的Kaplan-Meier示意图示意图 资料来源：国信证券经济

44、研究所模拟 注：横坐标为周数，纵坐标为累积事件数/万人 如右侧示意图所示，与安慰剂对照组相比： A疫苗组：RR0.5，意味着A疫苗在1年内仅能提供约50%的 部分保护力 B疫苗组：RR0.1，意味着B疫苗在1年内能够提供约90%的 高水平保护力 C疫苗组：前30周内能够提供约80%的保护力（RR0.2）， 但不持久；36周以后疫苗保护力几乎完全失效（RR1.0） 我们的观点： 我们认为，疫苗保护力及其持久性与疫苗抗原设计有关，与 个体及群体的B细胞、T细胞免疫反应有关 我们预计，成功获批的新冠疫苗，不仅能够提供足够高的短 期保护力，还能够提供足够持久的长期保护力（数年以上） 疫苗保护力的持久性

45、，目前缺乏充分的临床前或临床证据， 也缺乏可检测的替代指标，需要ph3临床试验持续随访 0 20 40 60 80 100 04823640444852 对照组A疫苗组B疫苗组C疫苗组 RR0.10 RR0.20 RR1.00 RR0.50 13 预计多数人群能获得长期保护力，无需重复接种预计多数人群能获得长期保护力，无需重复接种 我们预计免疫力正常的大多数人群，接种疫苗后能够获得较好的长期保护力，不需要重复接种： 场景场景1：新冠疫苗具有较高的短期和长期保护力，则能够获得全球主要监管机构批准，并被广泛接种；群体免疫后，COVID-19将 逐步消失，后续也不需要重复接种。

46、 场景场景2：新冠疫苗具有较高的短期保护力，但会随时间衰减，接种人群再感染后症状轻微；能够避免重症的疫苗依然有临床价值， 有望获得监管批准，并被广泛接种；群体免疫后，SARS-CoV-2将与人类长期广泛共存，变成类似于引起普通感冒的其他低致病性 冠状病毒（229E、OC43、NL63、HKU1），后续也不需要重复接种；少数重症患者可用中和性抗体和其他支持疗法。 场景场景3：新冠疫苗具有较高的短期保护力，但会随时间衰减，接种人群再感染后依然有严重症状可能性。从人类免疫学基本原理推 断，不存在该场景可能性；少数高风险人群（如免疫力低下的老年人）可以反复接种（类似于肺炎球菌多糖疫苗、流感疫苗）。 场

47、景场景4：新冠疫苗的短期保护力不足，且会随时间衰减，接种人群会再感染后依然有严重症状可能性。这说明接种疫苗的保护力弱 于感染后康复，失败的疫苗无法获得批准，后续会有更好的疫苗研发成功；从疾病vs疫苗映射模型推断，该场景可能性较小。 图：图：COVID-19的疾病的疾病vs疫苗映射模型疫苗映射模型 病毒感染后 疾病自然史 85-90%轻症 产生足够保护性抗 体，免疫响应适度 2-5%重症危重 产生保护性抗体， CSS免疫响应过度 清除病毒及 被感染细胞 1-2%突然加重 产生增强性抗体， 介导ADE效应 免疫抑制 救治成功 免疫失控 救治失败 2-5%重症危重 无法产生足够抗体 免疫低下/缺陷

48、95+%痊愈 1-5%死亡 免疫阻断 救治成功 免疫增强 救治失败 持续抗病毒 免疫调节 持续感染 救治失败 疫苗接种后 免疫反应 85-90%免疫成功 产生足够保护性抗 体 2-5%免疫成功 产生足够保护性抗 体，但可能过敏 1-2%免疫失败 产生增强性抗体， 疫苗诱导ADE效应 2-5%免疫无效 无法产生足够抗体 免疫低下/缺陷 高风险人群 病毒暴露后疾病与 未接种疫苗相似 高风险+高危人群 病毒暴露后疾病比 接种疫苗前更严重 90+%低风险人群 病毒暴露后免于感 染或疾病症状很轻 群体免疫保护 资料来源：综合各方面文献资料；国信证券经济研究所整理；注：本图为思维导图，仅供逻辑 推演，不代

49、表对具体某个COVID-19疫苗的群体防护力预测、研发成功率预测 14 新冠疫苗重点候选产品分析新冠疫苗重点候选产品分析 15 新冠疫苗饱和式研发，多条技术路线百舸争流新冠疫苗饱和式研发，多条技术路线百舸争流 目前已有国内外多家企业研发的多种类型疫苗进入ph3注册临床试验： 国药集团中国生物旗下武汉所、北京所的灭活疫苗已于2020年6月底在阿联酋启动ph3，计划入组1.5万人； 科兴生物与巴西布坦坦研究所合作，其灭活疫苗已于2020年7月初在巴西启动ph3，计划入组8870人； Moderna的mRNA疫苗（mRNA-1273）已于2020年7月底在美国启动ph3，计划入组3万人； BioNTech、Pfizer合作研发的mRNA疫苗（BNT162b2）已于2020年7月底在美国启动ph3，计划入组3.2万人； 牛津大学、AZ合作研发的腺病毒载体疫苗已于2020年5月底在英国启动ph2/3，计划入组1万人，预计将于8月启动美国ph3。 表：新冠疫苗临床试验进度表（非表达型）表：新冠疫苗临床试验进度表（非表达型） 技术路线候选疫苗代码研发企业IND日期3月4月5月6月7月8月 全病毒灭活国药中生武汉所2020.04.12 0424中国启动ph1/2 ChiCTR2000031809 06