1、 - 1 - 敬请参阅最后一页特别声明 长期竞争力评级长期竞争力评级：高于行业均值高于行业均值 市场数据市场数据(人民币）人民币） 行业优化平均市盈率 61.48 市场优化平均市盈率 17.08 国金生物技术指数 5844.62 沪深 300 指数 3440.97 上证指数 3134.57 深证成指 10165.22 中小板综指 11069.22 相关报告相关报告 1.细胞治疗深度：风云正起，筹谋在前抢 先机-日常生物技术行业行业. ，2017.4.11 2.2016 年血制品批签发情况盘点-年度生 物技术行业行业研究 ，2017.2.13 3.重组人源胶原蛋白的机遇与壁垒简析-重 组蛋白系列

2、报告之一：重组. ，2016.7.14 4.技术 13: 375.，国金证券研究所 行业深度研究 - 11 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表6：部分部分上市测序上市测序平台平台性能和性能和特点特点对比对比 来源：各公司官网，学术文献，国金证券研究所 测序策略测序策略的选择：的选择：深度深度、广度广度和数量和数量的权衡的权衡 除了不同测序平台的差异，不同测序策略的选择也是测序技术的重要内容。 按用途划分，基因测序可以分为从头测序从头测序（de novo 测序）和重测序重测序两大 类。从头测序是在没有参考基因组的情况下对一个物种的基因组进行测序、 拼接和组装，重在获得该物种的基因组图谱，主要

3、用于科研用途；而重测 序则是在已知基因组序列的物种进行不同个体的测序，重在发现个体或群 体的变异情况，被广泛运用于科研、医疗、公共卫生等多个领域，应用应用远远 比从头测序广泛比从头测序广泛。 在一个固定的的技术水平和经费限制下，测序产生的数据量是一定的，因 此测序的深度测序的深度（可以理解为同一个位置测序的次数）（可以理解为同一个位置测序的次数） 、覆盖覆盖度、度、以及样本数以及样本数 是矛盾的是矛盾的：提高其中一个就必定以牺牲另外两个：提高其中一个就必定以牺牲另外两个中中的至少一个作为代价的至少一个作为代价。 样本数主要体现在科研及公共卫生方面的应用中，如要有足够强的和统计 力度和足够广泛的

4、科学意义，则测序群体（cohort）必须有一定规模。 而而在在临床临床领域最重要的领域最重要的是深度和是深度和覆盖覆盖度度的的平衡平衡：如要检测基因组上更广阔 的区域（提高覆盖度） ，就必须降低测序深度，从而损失了对低频率突变的 检测能力（在肿瘤中，一些低频突变往往发挥了关键性的作用） 。灵活的选 择测序策略和优化技术，也是测序在临床应用时必须考虑的重要因素。 行业深度研究 - 12 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表7：不同的测序策略在深度、覆盖范围和样本之间的取舍：不同的测序策略在深度、覆盖范围和样本之间的取舍 来源：A framework for variation discover

5、y and genotyping using next-generation DNA sequencing data J. Nat Genet, 2011, 43(5): 491-8.，国金证券研究所 测序上游测序上游产品篇：产品篇：大局已定大局已定，壁垒极高，壁垒极高，国产国产平台道阻且长平台道阻且长 测序测序产业链的上游产业链的上游主要是主要是测序测序相关相关仪器及试剂的生产仪器及试剂的生产。测序产品是高技术 含量设备，技术壁垒极高，涉及机光电一体化、分子生物学、精细化学、 纳米科学等多个领域，以产品性能论英雄，技术升级迅速（通量、速度、 准确性不断提升，成本不断下降） ，目前已基本被国际

6、巨头主宰。 二代测序设备及试剂市场中，Illumina 公司通过不断更新的产品优势和 有力的市场策略，已经成为二代测序硬件市场的赢家，占据占据 75%以上以上 测序测序市场市场份额份额，形成了从桌上小型测序仪到大型工业测序仪，从测序 仪器到测序相关试剂的完整产品线，下游服务也已经开始布局。 而 Thermofisher 的 SOLiD 平台高通量测序已经败下阵来，长期未有更 新，但其 Ion Torrent 系列半导体测序仪则具备小巧、快速、自动化程 度高等优点，拥有一定市场份额，主要适用于中小型规模应用场景 而罗氏和 Complete Genomics 的测序平台已经退出市场（后华大基因 收

7、购 CG 而获得 CG 的测序技术，并在其基础上进一步发展推出了 BGISEQ-500 和 BGISEQ-50 等测序平台） 。 三代测序方面，目前技术仍然在完善和成熟过程，主要企业 PacBio 和 Oxford Nanopore 也仍在市场化进程中，目前规模仍然较小。 纵观测序工业企业的竞争力历史，性能性能和成本始终是决定胜负的最关键因和成本始终是决定胜负的最关键因 素素，这是一个这是一个以以产品和技术能力产品和技术能力作为作为核心实力的领域核心实力的领域。Solexa（后来被 Illumina 收购） 、 Ion Torrent（后被 Life Tech 收购，Life Tech 又被

8、Thermofisher 收购）乃至后来的 PacBio 等小型企业之所以能在不到十年 时间里，以惊人的速度实现成长神话，核心因素也是技术上的优越性和领 先性。 以国内的基础工业和科研创新水平，短时间内要直接挑战测序工业产品， 我们认为为时尚早。但但采购采购试剂试剂和和测序仪器的测序仪器的高昂高昂成本对国内成本对国内下游下游服务企服务企 业产生了业产生了沉重沉重的压力的压力，供应采购受制于人甚至将对公司经营和业务开展造 成风险（典型例子是华大与 Illumina 曾经的供货之争） 。 行业深度研究 - 13 - 敬请参阅最后一页特别声明 因此部分领先企业开始和国际测序工业企业合作，合作生产（类

9、似于贴牌） 测序仪，典型代表如与 Thermofisher 合作的华大基因、博奥生物、达瑞生 物（基于 Ion Proton 平台） ，以及与 Illumina 合作的贝瑞和康、安诺优达。 这些合作测序一般属于中低端型号，适用于相对小型的测序应用，如无创 产前诊断（NIPT）等。但通过这些手段，服务企业可以降低采购成本，同 时掌握初步的测序产品技术，对于国内相关产业发展同样意义重大（另一 方面这样的选择也是因为我国医疗体制决定了相关业务难以全部从医院外 包，后续我们会继续讨论这一点） 。 走在行业最前列的华大基因已经通过收购 CG 公司获得其技术平台并进行 后续开发和改进，打造拥有自主核心技术

10、的测序平台。但其产品性能和技 术成熟度要达到与国外一流平台在同一档次竞争的程度，尚需时日。 图表图表8：主要国产测序仪情况：主要国产测序仪情况 来源：中国知网，公司官网，公司公告，国金证券研究所 图表图表9：华大基因向：华大基因向Illumina的的采购的的采购占其占其成本很大比例成本很大比例 来源：华大基因招股说明书，国金证券研究所 企业企业型号型号合作方合作方可能技术来源可能技术来源 华大基因华大基因 BGI SEQ -500、BGI SEQ -50 CG公司在原CG公司技术上发展而来 BGI SEQ -100Therm o Fi sher基于I on Torrent平台 贝瑞和康贝瑞和康

11、N extSeq CN 500I l l um i naI l l um i na N extSeq 500平台 达瑞生物达瑞生物DA8600Therm o Fi sher基于I on Torrent平台 博奥生物博奥生物Bi oel ectronSeq 4000Therm o Fi sher基于I on Torrent平台 华因康华因康HYK-PSTAR-I I A具体参数不详 中科紫鑫中科紫鑫BI GI S模仿454焦磷酸测序 安诺优达安诺优达N extSeq 550ARI l l um i naI l l um i na N extSeq 500平台 行业深度研究 - 14 - 敬请参阅

12、最后一页特别声明 图表图表10：贝瑞和康向：贝瑞和康向Illumina采购采购费用的费用的成本成本占比占比更突出更突出 来源：天兴仪表公告文件，国金证券研究所 测序下游服务篇测序下游服务篇：由由 NIPT 到肿瘤基因组学，到肿瘤基因组学，寻找下一个杀手级应用寻找下一个杀手级应用 国内企业地位巩固：国内企业地位巩固：相比上游业务，我们认为基因测序服务将长期持续被 国内企业主宰，国内企业不仅在渠道、服务和医院资源方面有巨大优势， 基因检测服务掌握大量遗传资料，属于敏感领域，国外企业也难以涉足。 这一领域面向终端和患者，市场空间庞大，行业内优秀企业增长速度亮丽。 我们将当前基因测序服务分为四大领域：

13、 研究与试验发展（R&D）类测序 生育健康相关 肿瘤基因组学 消费级测序需求 不同子领域的发展阶段和行业规律也有明显差别，下面我们将分别讨论。 行业深度研究 - 15 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表11：华大基因、贝瑞和康收入利润的快速成长：华大基因、贝瑞和康收入利润的快速成长 来源：公司年报，国金证券研究所 科研测序科研测序服务：服务：梦开始梦开始的地方的地方，停滞后有望迎来转机，停滞后有望迎来转机 科研测序服务是测序产业的起点，也是国内基因测序企业最初起家的根基， 华大基因、诺禾致源、贝瑞和康等企业在发展早期，科技服务均是其支柱 业务和重要收入来源。 测序在生物学、医学、药学、农学

14、等方面均有重要应用，例如： 物种基因组测定 药物研发 人群应用 农业应用 但我们认为但我们认为这一领域是这一领域是测序测序企业的企业的“摇篮摇篮” ，” ，却难以让企业却难以让企业实现实现长期成长长期成长 科研市场规模限制：科研测序服务的费用很大程度来自于科研机构获 得的科研经费，这就注定了这一市场的规模较小 部分测序量较大的高校院所和科研机构自行购置测序平台开展测序， 进一步分散市场。 科研类测序附加值较低，随着二代测序技术的成熟和普及，测序本身 的成本一直在下降，市场降价趋势明显，科研市场的利润空间不断受 到压缩 基础科研类服务市场门槛相对最低（对资质、规模、速度的要求不高） ， 竞争者数

15、目众多，竞争生态恶化导致服务单价及单个合同金额降低 从业务类型变化来看，21 世纪前十年大量 de novo 测序（对物种基因 组进行首次测序确定结构）项目的开展为测序服务企业提供了大量高 毛利、大金额的服务订单。但目前科研服务已经主要转向重测序、纯 测序，订单金额和毛利率不断下降。 行业深度研究 - 16 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表12：华大基因和贝瑞和康：华大基因和贝瑞和康科研收入及占比的下滑（单位：万元）科研收入及占比的下滑（单位：万元） 来源：公司公告，国金证券研究所 技术革新技术革新有望带来集中度回升有望带来集中度回升：随着二代测序的成熟，高通量的工业级测 序仪（如 Il

16、lumina Hiseq X Ten 和 Illumina Novaseq 等）的推出将有可能 重新带来集中度的回升：只有成规模的测序企业才有实力购买工业级的大 型测序设备，从而获得成本、速度、通量上的巨大优势。只有在这样情况 下，当前科研服务类测序的行业格局才可能有改善机遇。 大规模人群队列测序是下一个重要机会大规模人群队列测序是下一个重要机会：二代测序的普及使低价基因组测 序成为可能，而在精准医学和大数据时代的今天,大型人群队列研究已经成 为流行病学研究的主旋律之一。 对数万人甚至数百万人的测序计划及队列研究，可揭示疾病的病因、 评价预防效果、揭示疾病的自然史、掌握人口健康状况、引导实验设

17、 计, 将知识转化为临床和人群早期诊断和干预策略，从而提高疾病防治 水平, 降低社会卫生负担。 近年来各类精准医学计划的出现更促进了大规模测序计划的繁荣，出 现了以美国精准医疗计划、英国 10 万人基因组计划、法国基因组医疗 2025 计划、韩国万人基因组计划等为代表性项目。 2012 年，英国政府提出 10 万基因组计划，在 2017 年完成对英国国民 医疗保健制度（NHS）记录中的 10 万名病人的完整基因组进行测序。 其目标是根据基因组学和临床数据制定个性化的癌症和罕见疾病疗法， 并使 NHS 成为“世界上第一个将提供基因组医学作为日常护理一部分 的主流健康服务体系” 。 2017 年，

18、英国生物银行宣布将与葛兰素史克制药公司（GSK）和美国 再生元制药公司（RGC）合作，对该银行拥有的 50 万名志愿参与者 样本进行基因测序；首批 5 万个样本的基因测序将于 17 年年底完成。 预计未来完成全部 50 万名志愿者样本的测序将耗资 1.5 亿英镑，历时 3 年5 年。GSK 和 RGC 对所产生的基因测序数据拥有 9 个月的排他 期使用权，之后这些数据将被归入英国生物银行数据库，最终将对更 多科学家和科技组织开放；所有的研究发现同样也将提交给同行审议 的期刊发表。 国内也发起了中国新生儿基因组计划，计划从 2016 年起，在 5 年内开 展 10 万例样本的新生儿基因检测，旨在

19、构建中国新生儿基因组数据库， 建立新生儿遗传病基因检测标准，促进新生儿遗传病基因检测的产业 化，制定新生儿遗传病遗传咨询标准，联合医院进行遗传咨询培训， 完善遗传咨询培训体系。 3, 602 4, 159 5, 474 4, 382 41, 338 44, 499 37, 123 32, 914 4040 0 5, 000 10, 000 15, 000 20, 000 25, 000 30, 000 35, 000 40, 000 45, 000 0 5 10 15 20 25 30 35 40 20015 12 5 12 19 28 14 贝瑞和康基础科研服务 华大基

20、因基础科研类服务贝瑞和康基础科研服务-收入占比 华大基因基础科研类服务-收入占比 行业深度研究 - 17 - 敬请参阅最后一页特别声明 因此，我们认为随着这类公共卫生项目的落地，相对停滞的科研类测 序市场有望再度迎来成长机遇。在这一轮机遇中，测序服务机构的规 模和效率门槛将大大升高。 生育健康生育健康诊断诊断：基因检测的第一个杀手级应用基因检测的第一个杀手级应用，百亿级市场百亿级市场 基因测序在生育健康相关方面的应用主要有无创产前检测（NIPT） 、植入 前胚胎遗传学诊断（PGD/PGS） 、遗传疾病风险检测等。其中 NIPT 是当 前市场规模最大、最成熟的领域。 生育健康相关业务技术成熟，收

21、入规模和成长速度可观，这一领域也有望 诞生中国最早的以基因测序为主业的上市企业（华大基因、贝瑞和康） 。 图表图表13：中国人口：中国人口出生情况出生情况 来源：国家统计局，国金证券研究所 2016 年，中国新出生人口达 1786 万，多年来首次出现回升，二胎政策初 见威力。出生缺陷在新生儿中比例较高，约占总数的 5.6%，其中染色体非 整倍体引起的缺陷是发病较高的疾病类型。近百万缺陷新生儿对社会和家 庭造成了沉重负担，完善和普及产前诊断有极大必要。 然而我国每年接受产前染色体异常诊断的产妇不到 20 万人次，这一方面是 因为羊水穿刺、绒毛活检、脐静脉穿刺等技术的操作难度大，对检测医生 的专业

22、技能要求高，只有高等级医院才能提供；另一方面有创性的检测对 孕妇和胎儿都存在一定风险。 而传统的无创诊断手段假阳性率和假阴性率较高，可靠性存在疑问 13 12 12 1212 1212 12 12 1212 12 12 12 13 13 14 15 16 17 17 0 200 400 600 800 1,000 1,200 1,400 1,600 1,800 2,000 2,200 2,400 2,600 2,800 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 2006200520042003200092007 2008199

23、82200102012 20132011 人口出生率()出生人口 行业深度研究 - 18 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表14：唐氏综合征发病率随产妇年龄快速上升：唐氏综合征发病率随产妇年龄快速上升 来源：博奥检验官网，国金证券研究所 图表图表15：国金人口：国金人口模型对未来出生人数预测模型对未来出生人数预测 来源：国金人口模型，国金证券研究所 母体的血浆和血清中都存在有胎儿的游离 DNA片段，被称为 cell-free fetal DNA（cffDNA） ，这些 cffDNA 在母体血浆中的含量与孕周存在一定的关系， 并在一定范围内波动。当

24、胎儿的某条染色体数目发生异常时，该染色体的 cffDNA 比例就会超出正常范围。对母体血浆 DNA 片段进行检测分析，就 可以发现其中 DNA片段数量异常，进而判断胎儿染色体是否正常。目前这 一技术已经相对成熟。 相比其他方法，胎儿染色体非整倍体无创产前基因检测安全（无流产风险） 、 准确（假阴性率低） 、快速、低成本，因而得到迅速推广，NIPT 企业也实 现了惊人的成长速度。 0 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 80,000 90,000 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39

25、 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 发 病 人 数 / 百 万 人 产妇年龄 行业深度研究 - 19 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表16：NIPT与其他与其他检测方法对比检测方法对比 来源：博奥木华基因官网，国金证券研究所 此外，辅助生殖诊断（如 PGD、PSD）原理和目的与 NIPT 类似，但检测 对象为胚胎，采用单细胞全基因组扩增技术和全基因组低覆盖度高通量测 序技术，通过采集胚胎活检细胞以及家系的外周血样本，对样本进行检测 和生物信息学软件分析，可准确分析胚胎染色体数目及结构异常情况以及 判断胚胎是否遗传了父母的致病突变。 据统计，全球 NIPT 测序市

26、场规模在 7.5 亿美元左右。我国是出生缺陷高发 国家，但目前产前筛查的覆盖面尚不足孕妇人群的 10%，NIPT 覆盖人群 更是有限。据我们估计，如按国内 NIPT 市场渗透率仅 5-10%，以单价 2000 元/例计算，国内 NIPT 市场当前规模在 18-35 亿人民币之间。作为一 项对产妇有重大意义的检测，未来其渗透率完全有可能达到 30%，则市场 规模也可达到 130 亿元以上。 目前国内有 5 省份出台定价标准，应注意浙江、福建等省份在检验及医疗 定价方面相对激进，全国总体定价水平高于这些省份的标准。 图表图表17：国内已有：国内已有5省份省份出台出台NIPT定价定价标准标准 来源：

27、各省物价局网站，国金证券研究所 行业深度研究 - 20 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表18：华大华大和贝瑞生育健康和贝瑞生育健康类类样本样本数数的成长的成长（单位（单位：万例：万例） 来源：公司招股说明书，国金证券研究所 纳入纳入医保医保将将成为成为一大一大催化剂催化剂：尽管对于 NIPT 的有效性和重要性目前已有 较为一致的认识，但目前全国仍无省份将其纳入医保。随着各地不断有建 议和舆论推动 NIPT 纳入医保，我们认为这一进程将在数年内以较快速度 落地，并成为行业进一步壮大的催化剂。 图表图表19：部分地区部分地区关于关于NIPT相关报销和相关报销和推广推广政策政策 来源：新闻资料

28、，国金证券研究所 政策政策明确进一步明确进一步助力助力市场成长市场成长：除了技术和市场的逐步成熟，监管政策的 明确和成熟更是行业发展的长期助力。 在相关监管政策方面，我国先后出台了产前诊断技术管理办法 （2002 年） 、 国家卫生计生委医政医管局关于开展高通量基因测序技 术临床应用试点工作的通知 （2014 年） 、 国家卫生计生委妇幼司关 于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工 作的通知 （2015 年）等政策。 由于基因检测市场鱼龙混杂，项目、收费混乱，国家食药监总局和国 家卫计委在 2014 年 2 月联合发文叫停基因检测服务，至 2015 年开展 试点工作才再度

29、开启临床检测服务大门。 0. 0 20. 0 40. 0 60. 0 80. 0 100. 0 120. 0 140. 0 160. 0 20016 华大生育健康类业务检测样本总量贝瑞-N I PT样本总量 行业深度研究 - 21 - 敬请参阅最后一页特别声明 其中 2014-2015 年医政司和妇幼司出台的两大规定分别对基因测序的 技术应用和具体的产前筛查诊断临床实践作出了相关规定，并了确定 试点单位（14 年医政司通知确定了华大基因、达安基因、安诺优达、 博奥医学检验所、北京协和医院、湘雅医学检验所等高通量基因测序 技术临床应用试点单位；15 年妇幼司通知确定了 10

30、9 家医疗机构获得 开展高通量基因测序产前筛查与诊断（NIPT）临床试点资格） 。 2016 年卫计委公布的国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇 外周血胎儿游离 DNA 产前筛查与诊断工作的通知废止了了卫计委妇 幼司和医政司规定中与产前筛查和诊断专业试点机构有关的规定，提 出了系统性的、覆盖“采样实验室分析形成诊断结论和诊断 报告”全流程的规范，整合了 NIPT 检测整合，属于测序和分子诊断领 域政策的重大变动，将对市场格局产生重要影响。 2016 版通知定义了 NIPT 行业的三大类组成机构：产前诊断机构产前诊断机构 （诊断机构） 、产前筛查机构（筛查机构） 、具备能力的医学检验所和（诊

31、断机构） 、产前筛查机构（筛查机构） 、具备能力的医学检验所和 其他医疗机构（检验机构） 。其他医疗机构（检验机构） 。产前诊断机构可以独立或与具备相应检测 能力的检验机构合作开展 cffDNA 产前筛查与诊断服务：由产前诊断机 构负责临床服务，检验机构负责提供检测技术。产前诊断机构与产前 筛查机构合作时，产前筛查机构在产前诊断机构指导下承担采血服务， 并与其建立合作机制，落实后续检测与产能诊断服务。同时，卫计委 对各方的资质和条件要求做出了细化的规定。 随着行业的规范，标准的确定和试点资格限制的取消，NIPT 行业正在 迎来新的一轮普及和腾飞，生育健康服务这一当前基因测序领域的收 入“顶梁柱

32、”未来仍有广阔空间。 服务模式的多样化服务模式的多样化，样本，样本外送与产品销售并存外送与产品销售并存：早期 NIPT 的销售采销的 是服务，采用样本外送的模式进行。随着二代测序技术的普及和检测样本 量的上升，一些大医院为了将更多利润留在医院，开始自主购置测序仪并 建立检验队伍进行检测。因此部分基因测序企业已经开始加强销售产品模 式，以测序仪和测序实际销售获得利润。参考其他 IVD 领域的发展经验， 我们认为商业和服务模式的多样化是未来 NIPT 市场大势所趋，产品销售 在全市场的占比也有望不断提升。 图表图表20：贝瑞和康以产品销售收入的上升：贝瑞和康以产品销售收入的上升（统计不包括科研服务

33、类）（统计不包括科研服务类） 来源：公司公告，国金证券研究所 肿瘤基因检测肿瘤基因检测：庞大庞大空间空间即将即将浮出水面浮出水面，千亿级市场，千亿级市场 基因测序在肿瘤中的应用范围甚广，主要可分为基础研究基础研究和临床应用和临床应用两大 市场。前一类主要由科研高校院所及医疗机构的基础医学部门开展，类似 行业深度研究 - 22 - 敬请参阅最后一页特别声明 于基础科研测序服务；后一类则是目前正在逐渐成型的巨大市场，我们认 为值得重点关注。 我国 2015 年有 429.2 万例新发肿瘤病例和 281.4 万例死亡病例，由于我国 预后较差的肺癌、胃癌、肝癌等肿瘤高发，肿瘤患者整体生存情况远差于 西

34、方国家，肿瘤防治形势严峻，肿瘤基因检测空间巨大。 肿瘤基因测序在临床的应用，依照疾病进展顺序及应用任务上，可以分为 风险筛查风险筛查、早期诊断早期诊断、用药监测及伴随诊断用药监测及伴随诊断、复发及预后评估复发及预后评估等等，其技术 发展的成熟度则是肿瘤进展晚期的检测技术较早期技术越成熟（用药伴随 检测复发预后评估早期筛查肿瘤风险预测，其中肿瘤风险预测的难 度不在于其检测技术，而在于人群观测和数据的积累） 。 图表图表21：肿瘤基因检测（按照肿瘤疾病进展排序）：肿瘤基因检测（按照肿瘤疾病进展排序） 来源：国金证券研究所 图表图表22：国内部分从事肿瘤基因检测企业（排名不分先后）：国内部分从事肿瘤

35、基因检测企业（排名不分先后） 来源：公开资料，国金证券研究所 液体活检技术的发展液体活检技术的发展，使使基因测序在肿瘤中的威力倍增基因测序在肿瘤中的威力倍增：肿瘤诊断和研究 都依赖于活检获取的肿瘤组织，活检是临床诊断的“金标准”和最终诊断 手段，但活检组织来源于手术和穿刺，存在诸多局限： 带来创伤和并发症风险，且一般不能反复进行 行业深度研究 - 23 - 敬请参阅最后一页特别声明 有相当比例的病人不能或不宜进行手术，或是很难进行穿刺获取相应 部位的肿瘤组织标本， 肿瘤组织具有高度异质性，单次获取特一组织进行活检并不能全面地 获取肿瘤组织状况和进展信息。 活检一般源于影像学诊断的指导，影像在早

36、期诊断或筛查方面不具备 优势 因此运用静脉血液样本替代肿瘤组织，对循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，下文简称 CTC） 、循环肿瘤 DNA（Circulating Tumor DNA，下文简称 ctDNA） 、外泌体等多种指标进行分析，并用来对癌症 进行筛查检测的“液体活检”技术迅速发展并受到医学界和商业界的 密切关注。测序技术能提供高度的灵敏性和巨大信息含量，与液体活 检技术结合，检测血液中的肿瘤信息，在提升检测灵敏度的同时，更 使早期检测筛查（此时尚无影像学特征，且无法组织活检）成为了可 能。 同时，由于测序技术的成熟，对 ctDNA 的解读能力突飞猛进。相比

37、CTC 和外泌体，目前 ctDNA 测序检测已经成为了液体活检的最主流方 向，相关进展也最多。 图表图表23：液体活检技术的优势：液体活检技术的优势 来源：国金证券研究所 用药监测及伴随诊断用药监测及伴随诊断：肿瘤基因检测最成熟市场，未来：肿瘤基因检测最成熟市场，未来快速平稳快速平稳发展发展 肿瘤靶向药种类众多， “伴随诊断”和“靶向治疗” ，已成为肿瘤个体 化精准治疗最重要的两大工具，可以针对携带特定基因变异的肿瘤细 胞进行杀伤，疗效显著。 但不同患者的基因突变但不同患者的基因突变差异导致了每名患者对于相同的抗肿瘤药物所差异导致了每名患者对于相同的抗肿瘤药物所 表现出来的敏感性与毒副反应不尽

38、相同表现出来的敏感性与毒副反应不尽相同，在靶向药使用过程中肿瘤基在靶向药使用过程中肿瘤基 因组还会发生改变，产生新的耐药性。因组还会发生改变，产生新的耐药性。 通过检测分子分型，能为医生提供肿瘤组重要信息，科学确定治疗和 用药方案，并及时调整。 当前国内多家企业均提供通过手术、穿刺样本进行测序基因分型的服 务。相比 PCR、基因芯片等其他方法，测序可以覆盖较大区域（特别 是有些基因并没有突变热点） ，灵敏度高，且目标选取灵活，随着二代 测序成本逐渐下降，优势会更加突出。 我们认为这一业务特点类似于 NIPT，技术成熟，结果可靠，医生和患 者认可度较高。以每年新发 400 万例肿瘤计算，如能达到

39、 20%渗透率， 且每人每年花费 3000 元用于用药监测（因为肿瘤病人在诊断及用药前 后需要多次监测，实际花费将远高于这个水平） ，仅每年新增肿瘤病人 就能带来 24 亿用药检测新增市场。我国肿瘤靶向药物尚有很大品种丰 富和市场拓宽空间，肿瘤用药基因检测市场空间广阔。 行业深度研究 - 24 - 敬请参阅最后一页特别声明 我们预计肿瘤用药检测和伴随诊断将是肿瘤基因检测中最先实现放量 和盈利的业务，在这一业务基础上，肿瘤基因检测企业有望升级技术 积累资金实力，向更难、技术含量更高的领域扩张。 复发复发及预后评估及预后评估：ctDNA检测技术成熟有望成就检测技术成熟有望成就发展发展契机契机 肿瘤

40、的转移复发是肿瘤患者死亡的主要有原因之一。但在经过治疗后 肿瘤病灶和肿瘤症状得到明显缓解，此时检测难度较大。能够在早期 发现肿瘤转移和复发，对于肿瘤治疗有重大意义。 多项基础研究表明，通过对患者血液中 ctDNA 水平进行检测，能够有 效提高复发和转移监测的灵敏度。 我们预期这一技术能较快运用到临床实践中。但相对其他肿瘤测序领域 ， 这一市场相对较小。 图表图表24：部分肺癌靶向用药与基因变异关系部分肺癌靶向用药与基因变异关系 来源：燃石医学官网，国金证券研究所 图表图表25：化疗与基因型关系化疗与基因型关系 行业深度研究 - 25 - 敬请参阅最后一页特别声明 来源：海普洛斯官网，国金证券研

41、究所 肿瘤早期筛查肿瘤早期筛查：肿瘤基因检测的“圣杯” ，高难度大市场：肿瘤基因检测的“圣杯” ，高难度大市场 早发现早治疗是肿瘤干预的关键，如能通过血液分析实现肿瘤的早期 诊断，将从根本上改变肿瘤诊断和治疗局面。因此，肿瘤早期筛查是 肿瘤基因检测领域意义最重大、也是最困难的难题之一。 这也正是 Illumina 公司将其成立的液体活检公司命名为“Grail（圣杯） ” 的原因。2016 年国际测序平台霸主 Illumina 宣布成立 Grail 公司，专 注液体活检领域，力图通过对血液中的少量肿瘤 DNA 进行高通量测序 并发现早期肿瘤，其 A 轮投资达到 1 亿美元。2017 年 3 月，

42、Grail 完 成 9 亿美元 B轮投资。 随着 ctDNA 检测技术的不断发进步，目前这一领域我们认为已经找到 相对可靠的技术方向，所需要的更大程度上是灵敏度的提升、方法学 的完善，以及由科研向临床的经验/数据积累。 要实现早期筛查，还要能够提供定位信息要实现早期筛查，还要能够提供定位信息：早期肿瘤确诊困难，要实 现早期筛查，不仅应当检测到血液中的早期肿瘤标志物（回答有和无） ， 还应当能追溯到肿瘤原发灶位置信息（回答在哪里） ，只有这样才能为 肿瘤干预提供有意义指导。在这一方面，相对于其他方法如数字 PCR、 基因芯片等，基因测序覆盖的范围和灵活程度更优，信息量更充分， 也是目前研究的主攻

43、方向之一，已经产生了很多有意义的成果。 由于身体中的每个组织都有其独特的甲基化形式，所以可以根据该特 性来对组织进行定位。鹍远基因创始人，美国加州大学圣地亚哥分校 生物工程系张鹍教授及其团队于 2017 年 3 月 6 日Nature Genetics 发表重要论文，张鹍教授团队收集了 10 个不同的组织（肝脏，肠，结 肠，肺等）的基因组数据，并进行了整合和分析。对 ctDNA 进行甲基 化测序，通过筛查 CpG 甲基化单倍型（CpG methylation haplotypes） 标签，有望在实现 ctDNA 早期检测的同时判断组织来源，具有重大理 论和实际应用意义。 行业深度研究 - 26

44、 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表图表26：聚类分析表明不同肿瘤组织的甲基化单倍型模式有显著差异：聚类分析表明不同肿瘤组织的甲基化单倍型模式有显著差异 来源：Nature Genetics，国金证券研究所 基因测序领域最大的杀手级应用，基因测序领域最大的杀手级应用，早期筛查市场空间巨大早期筛查市场空间巨大：相对其他 肿瘤基因检测技术，早期筛查面向有罹患肿瘤风险的正常人群，市场 空间巨大。如按国内每年体检人次 5 亿人次计算，如 10%人群能进行 肿瘤早期筛查，每人次收费 3000 元，则市场规模在千亿级别，远高于 NIPT 和肿瘤用药检测。一旦市场铺开，早期肿瘤筛查有望成为基因测 序领域最重

45、磅的杀手级应用。 肿瘤风险预测：肿瘤风险预测：机会同样广阔，但基础研究机会同样广阔，但基础研究和数据积累和数据积累任重道远任重道远 与重在发现早期肿瘤征兆的早期筛查相对应的，肿瘤风险预测旨在揭 示健康人群的遗传特性及罹患肿瘤风险，为生活习惯改善和肿瘤的预 防提供参考。由于使用人群广泛，这一服务市场规模同样惊人。 最著名的案例为美国影星安吉丽娜朱莉因其肿瘤家族史及自身携带 BRAC1 基因突变而于 2013 年接受预防性双侧乳腺切除术，以大幅降 低其乳腺癌患病几率。两年后，朱莉进一步切除卵巢及输卵管。这一 事件曾在美国引起 BRAC1 及 BRAC2 基因检测的热潮。 肿瘤风险预测的难度不在于基

46、因检测本身，而在于而在于只有完成大规模基只有完成大规模基 因与疾病数据的积累因与疾病数据的积累，才对于基因变异有足够的解释能力，才对于基因变异有足够的解释能力。 但研究较充分的基因和位点十分有限：囿于基础研究水平和肿瘤发生 的高度复杂性/异质性，目前肿瘤风险预测能覆盖的癌种和提供的信息 仍十分有限，仅在部分人群中对少数肿瘤与少数基因的关系有较明确 认知。因此，要真正诞生覆盖较多的癌种，具有较强风险预测和解释 行业深度研究 - 27 - 敬请参阅最后一页特别声明 能力的临床产品，仍需要大量的基础研究探索和海量人群数据积累， 而这一切需要漫长的时间、高额的研究投入和数代生物学/基础医学工 作者的艰

47、苦努力。肿瘤风险预测之路，任重道远。 肿瘤基因检测企业的两大肿瘤基因检测企业的两大核心竞争力在于技术优势与核心竞争力在于技术优势与渠道优势渠道优势 与科研服务和 NIPT 相比，可以清晰地看到肿瘤基因检测特别是液体活 检领域可优化环节多，技术要求高，复杂度和难度大，检测技术的性 能对结果的影响极其显著（正如测序仪领域 Illumina 产品的基本原理 和大体工艺人尽皆知，却罕有人得以成功模仿和匹敌） 。因此，肿瘤基肿瘤基 因检测是“技术含量”更高的领域，具备技术优势的企业值得重点关因检测是“技术含量”更高的领域，具备技术优势的企业值得重点关 注注。 另一方面，由于肿瘤基因检测的复杂性和高技术难

48、度，对病人经济能 力、样本量、以及医生运用和理解基因检测的水平提出了很高要求。 所以无论是现在还是将来，国内有能力开展和运用肿瘤基因检测，并 掌握有足够符合要求病人的医院数量不会太多，每一家医院合作的基 因检测企业数量也有限。因此能够获得多少张基因检测“门票” ，也决因此能够获得多少张基因检测“门票” ，也决 定了定了未来企业的行业地位未来企业的行业地位。 消费级基因测序：消费级基因测序：鱼龙混杂鱼龙混杂，渠道销售决定一切，渠道销售决定一切 理论上，基因组蕴含着影响机体生老病死及繁衍生息的一切遗传密码，对 个人的基因组、转录组和表观遗传组学解读可以获得个人在基因祖源、生 活习惯、智能、体质、个性、特长等多方面信息（典型的特征如酒精分解 能力和乳糖耐受能力） 。因此基因检测完全具有开发消费级产品的空间。 但同样由于当前科学发展水平对基因组信息的理解依然十分局限，实际具 备较高解读价值的项目非常有限，目前市场上的消费级基因检测产品鱼龙 混杂，许多所谓“天赋基因” “特征基因”是以个别研究报道以偏概全的夸 大，甚至无中生有的穿凿附会，市场仍处于相对无序阶段。 在