1、最近一年行业指数走势最近一年行业指数走势 行业专题报告行业专题报告 投资评级投资评级: :增持增持( (维持维持) ) 2020 年 10 月 19 日 小核酸药物小核酸药物引领未来引领未来, ,机遇已现机遇已现 医药生物医药生物 投资要点：投资要点： 小核酸药物更容易产生平台化效应小核酸药物更容易产生平台化效应 不管是小分子化药，还是大分子单抗，它们结合靶点蛋白的分子都基于 三维空间上构象的契合，这就会导致药物的筛选过程是高度非标准化 的， 有时候甚至会带有偶然的运气成分。 小核酸药物的开发则完全不同， 原则上只需要针对小核酸药物的基因开发合适的序列，就可以开发成为 新的药物。这一设计过程避

2、免了研发过程中的盲目性，一旦确定了小核 酸药物的靶标序列后，其筛选流程相对较快，耗时明显更短，而且小核 酸药物的生物特异性也是非常高的。 原则上，给定任何一条靶序列，都可以立即给出对应的小核酸序列，因 此小核酸药物更具有可复制性。除此之外，由于核酸药物无论是化学修 饰还是递送系统都具有平台性，在这两方面有技术优势的公司也更容易 产生平台效应。这也是为何目前上市的小核酸药物主要集中在 Ionis、 Alnylam、 Sarepta 等具有递送和修饰技术平台的手中。 拥有技术平台的 公司更容易在这一赛道胜出。 小核酸药物已开始迈向更广阔适应症领域小核酸药物已开始迈向更广阔适应症领域 如果调节低密度

3、脂蛋白（LDL）胆固醇的小核酸药物 Inclisiran 顺利获 批，将标志着小核酸药物进入市场潜力巨大。但对安全性要求更高的慢 病领域，这也预示着今后对于递送系统的安全性会有更高的要求，因为 虽然通过结合化学修饰，可提高核酸抗核酸酶稳定性和避免免疫识别， 其他问题仍有待解决，而载药系统可以极大程度地解决化学修饰所不能 解决的问题，提升小核酸治疗的有效性和安全性，以及部分靶向性。并 且，从目前的临床结果来看，小核酸药物与传统化药、单抗类药物的使 用并不冲突，且联用往往会有更好的效果，这也有助于今后小核酸药物 在慢病以及癌症等领域快速放量。 小核酸药物已开始展现其研发及投资确定性上的优势小核酸药

4、物已开始展现其研发及投资确定性上的优势 以 Alnylam 为首的头部公司已经慢慢展露出小核酸药物独特的优势，其 接近 60%的从临床 1 期到 3 期的成功率表明，一旦克服毒副作用和递送 手段方面的挑战，成功开发小核酸药物反而变得相对简单，届时，限制 核酸疗法开发的因素将变为如何找到合适的靶点。这说明了基因治疗本 身可以绕过很多小分子与单抗成药性的难题，其研发以及投资确定性上 的优势将成为投资的极佳选择。 投资建议投资建议：我们预计随着小核酸领域近年来不断有新产品快速获批，且 小核酸药物开始进军市场潜力巨大的慢病市场，预计小核酸药物行业即 将进入爆发期，在未来 30 年内如生物药一样，创造千

5、亿美金级别的市 场，给予行业给予行业“增持增持”评级评级，建议重点关注国内企业建议重点关注国内企业：苏州瑞博苏州瑞博、海昶海昶 生物、圣诺制药、中美瑞康。生物、圣诺制药、中美瑞康。 风险提示：风险提示：研发进度不达预期、临床失败及商业化不及预期的风险 行业行业研究研究财通证券研究所财通证券研究所 小核酸药物技术发展现状与趋势小核酸药物技术发展现状与趋势 请阅读请阅读最后一页的重要声明最后一页的重要声明以才聚财以才聚财，财通天下，财通天下 证券证券研究报告研究报告 联系联系信息信息 张文录张文录分析师分析师 SAC 证书编号：S01 华挺华挺联系人联系人 相关报告相关报告

6、1 上篇-未来已来，基因治疗根基稳固:拥 抱生物医药第三次革命（上） 2020-10-13 2 大市场、低渗透率迎来持续高增长:眼科 植入医疗器械专题报告 2020-09-23 3 骨科手术机器人迎来发展大时代:医疗机 器人行业专题报告 2020-09-23 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准2 行业专题报告行业专题报告证券研究报告证券研究报告 内容目录内容目录 1 1、 小核酸药物概述小核酸药物概述引领生物医药变革引领生物医药变革.5 5 1.1 向阳花木易为春，小核酸药物优势显著.5 1.2 小核酸药物的发展现状.7 2 2、

7、小核酸药物的作用机理与研发趋势小核酸药物的作用机理与研发趋势.9 9 2.1 ASO 与 siRNA 药物作用机理.9 2.2 ASO 与 siRNA 的管线研发现状.10 2.3 小核酸药物化学修饰发展趋势.12 2.4 小核酸药物递送系统发展概况.14 2.4.1 阳离子脂质体(LNP)递送系统.15 2.4.2 GalNAc 技术. 15 3 3、 反义寡核苷酸（反义寡核苷酸（ASOASO）已上市及潜力药物分析）已上市及潜力药物分析. 1616 3.1 Fomivirsen开创 ASO 药物之先河.16 3.2 Mipomersen降脂领域第一款 ASO 药物.18 3.3 Etepli

8、sen争议中前行的 ASO 药物.20 3.4 Nusinersen第一款重磅炸弹.22 3.5 Inotersen商业化上落于下风.24 3.6 Volanesoren静待继续开花结果.27 3.7 Golodirsen 与 Viltolarsen后续值得关注.29 3.8 ASO 成功的关键因素.30 4 4、 siRNAsiRNA 药物药物每一部分都匠心独具每一部分都匠心独具.3131 4.1 Patisiran-基于脂质体 LNP,实现 siRNA 药物零的突破.31 4.1.1 核酸的化学修饰.31 4.1.2 脂质体 LNP 递送系统.33 4.1.3 临床疗效. 35 4.1.4

9、 专利情况. 36 4.1.5 Patisiran 商业化成功.37 4.2 GivosiranGalNAc 大放光彩.37 4.2.1 GalNAc 递送系统.38 4.2.2 临床疗效. 39 4.2.3 专利情况. 40 4.3 Inclisiran进军慢病领域.41 4.3.1 Inclisiran 作用机理.41 4.3.2 Inclisiran 临床疗效.42 4.3.3 Inclisiran 意义重大.43 4.4 siRNA 发展总结.43 5 5、 他山之石他山之石国外小核酸领域头部企业国外小核酸领域头部企业. 4343 5.1 Alnylam行业坚守者.43 5.2 Ion

10、is小核酸行业的先驱.46 5.3 Sarepta深耕 DMD 领域.47 5.4 Arrowhead-专注主动靶向递送.49 5.5 White Oak Group肿瘤领域的新型脂质体递送系统.50 6 6、 投资建议投资建议.5151 6.1 苏州瑞博. 51 6.2 海昶生物. 52 6.3 圣诺制药. 53 6.4 中美瑞康. 54 nMqNmNqQnQpOpQoMtOqQpQ7NcMbRsQoOoMnNkPmNmMlOpOzQaQnMpRMYqNnMMYmPsP 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准3 行业专题报告行业专题报

11、告证券研究报告证券研究报告 7 7、 风险提示风险提示.5555 图表目录图表目录 图图 1：自然界的中心法则：自然界的中心法则.5 5 图图 2：小核酸药物主要适应症：小核酸药物主要适应症.8 8 图图 3：ASO 药物销售额（单位：百万美金）药物销售额（单位：百万美金）.8 8 图图 4：以：以 Patisiran 为例的为例的 siRNA 药物销售情况药物销售情况.8 8 图图 5：ASO 空间位阻作用空间位阻作用.9 9 图图 6：ASO 作用于作用于 mRNA 或或 pre-mRNA.9 9 图图 7：siRNA 作用机制作用机制. 1010 图图 8：ASO 药物研发现状药物研发现

12、状.1010 图图 9：ASO 药物适应症情况药物适应症情况.1010 图图 10：ASO 药物主要在研企业药物主要在研企业.1111 图图 11：siRNA 药物研发现状药物研发现状.1111 图图 12：siRNA 药物治疗领域药物治疗领域. 1111 图图 13：siRNA 药物主要在研企业药物主要在研企业. 1212 图图 14：小核酸药物化学修饰发展趋势：小核酸药物化学修饰发展趋势.1313 图图 15：小核酸化学修饰的三代技术：小核酸化学修饰的三代技术.1313 图图 16：脂质体：脂质体 LNP 递送系统示意图递送系统示意图.1515 图图 17：GalNac 递送技术递送技术.

13、1616 图图 18：Fomivirsen 结构式结构式.1717 图图 19：fomivirsen 疗效疗效.1717 图图 20：Mipomersen 作用机制作用机制.1818 图图 21：Mipomersen 化学修饰化学修饰.1919 图图 22：Mipomersen 对动脉粥样硬化血脂和对动脉粥样硬化血脂和 HDL-C 的影响的影响.1919 图图 23：Eteplirsen 针对针对 51 号外显子治疗策略号外显子治疗策略. 2020 图图 24：Eteplisen PMO 化学修饰化学修饰. 2121 图图 25：Eteplirsen 临床数据临床数据. 2121 图图 26：

14、Eteplirsen 销售情况销售情况. 2222 图图 27：Nusinersen 化学修饰化学修饰. 2323 图图 28：Nusinersen 作用机制作用机制. 2323 图图 29：Nusinersen 疗效显著疗效显著. 2424 图图 30：Nusinersen（Spinraza）销售额）销售额.2424 图图 31：Inotersen 化学修饰化学修饰.2525 图图 32：haTTR 致病机制致病机制.2525 图图 33：Inotersen 作用机制作用机制.2626 图图 34：Inotersen 临床结果临床结果.2626 图图 35：Inotersen 销售额（单位：

15、百万美金）销售额（单位：百万美金）.2727 图图 36：Volanesorsen 化学修饰化学修饰.2727 图图 37：Volanesorsen 作用机制作用机制.2828 图图 38：Volanesorsen 疗效疗效.2828 图图 39：Golodirsen 化学修饰化学修饰.2929 图图 40：Viltolarsen 化学修饰化学修饰.2929 图图 41：51 号与号与 53 号外显子突变号外显子突变.3030 图图 42：Pelacarsen 作用机理作用机理.3131 图图 43：Patisiran 核酸序列与修饰核酸序列与修饰. 3232 图图 44：STC 与与 ESC

16、.3333 图图 45：advanced ESC 与与 ESC+.3333 图图 46：Patisiran 处方工艺处方工艺. 3434 谨请参阅尾页重要声明及谨请参阅尾页重要声明及财通财通证券股票和行业评级标准证券股票和行业评级标准4 行业专题报告行业专题报告证券研究报告证券研究报告 图图 47：阳离子脂质体递送图示：阳离子脂质体递送图示.3535 图图 48：Patisiran 临床疗效临床疗效. 3535 图图 49：Patisiran 专利情况专利情况. 3636 图图 50：Patisiran 销售额保持高速增长销售额保持高速增长.3737 图图 51：Givosiran 化学修饰化

17、学修饰.3838 图图 52：GalNAc 肝靶向递送的作用机理肝靶向递送的作用机理.3838 图图 53：Givosiran 疗效疗效. 4040 图图 54：Givosiran 专利情况专利情况.4040 图图 55：Inclisiran 化学修饰化学修饰.4141 图图 56：Inclisiran 作用机理作用机理.4242 图图 57：Inclisiran2 期临床数据期临床数据.4242 图图 58：Alnylam 研发方向与管线情况研发方向与管线情况. 4444 图图 59：Alnylam RNAi 平台技术平台技术.4545 图图 60：Alnylam 计划每年递交计划每年递交

18、2-4 个个 IND.4545 图图 61：Alnylam 研发成功率高研发成功率高. 4646 图图 62：Ionis 管线管线.4646 图图 63：Ionis 管线管线.4646 图图 64：Ionis LICA 技术平台技术平台.4747 图图 65：Sarepta 小核酸管线小核酸管线.4848 图图 66：PMO 结构结构.4848 图图 67：PPMO 示意示意.4848 图图 68：PPMO 动物数据动物数据.4949 图图 69：Arrowhead 管线管线. 4949 图图 70：TRiM 系统系统. 5050 图图 71：White Oak 新型脂质体递送系统新型脂质体递送系统.5151 图图 72：苏州瑞博管线情况：苏州瑞博管线情况.5252 图图 73：海昶生物小核酸药物管线情况：海昶生物小核酸药物管线情况.5353 图图 74：圣诺制