1、肿瘤领域热度最高，未来 3-5 年有望迎来上市爆发期 由于双抗相比单抗在成本、副作用和疗效等方面具备一定优势，因此被视为第二代抗体疗法，近年发展迅速，成为了癌症、炎症、病毒感染及自身免疫病等许多疾病治疗的开发热点。此外，双抗还具有能够靶向过去“不可成药”靶点的潜力。近日，约翰霍普金斯大学的研究团队在Science杂志上发布最新研究，成功开发出靶向 RAS 和 p53突变体的双抗，这两个靶点在传统小分子药物领域很难被有效靶向，而双抗取得了突破性进展，其治疗潜力得到进一步验证。根据药渡数据库显示(不完全统计)，全球目前有 218款双抗药物处于临床及临床前阶段。从适应症来看，超过 80%的

2、管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道较为热门。从研发阶段来看，在研管线中，有 157 个已经进入临床阶段，其中大多数处于临床 I 期阶段。伴随研发逐步推进，未来 3-5 年将有望迎来双抗药物上市井喷。从国内外进展情况来看，我国的双抗研发相比国外起步较晚，因此目前我国大部分管线主要集中在临床前阶段。现在进入临床 III 期的双抗药物一共有 8款，其中 1款由国内企业自主开发，是康宁杰瑞的 KN-046。而进入 III 期双抗药物数量最多的公司是 Roche，共有 3 款药物。双抗近年成为管线合作的热门投资方向从目前企业的布局情况来看，国外企业由于起步较早，因此双抗研发管线较为丰富。拥有最多双抗研发

3、管线的企业是 Roche，Amgen 和 Janssen 紧随其后。国内企业方面，拥有较多双抗药物布局的企业主要有康宁杰瑞、康方生物、信达生物和友芝友等。除了自主研发外，为快速抢占赛道，国内外各大企业也通过合作研发以及授权引入等方式对双抗管线进行布局。双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白由于双抗是人工构建的功能性抗体，虽然相比单抗有更多优势，但其设计和生产相比天然抗体存在更多难点。双抗主要通过将 2个不同的 H链和 2个不同的 L链组合而成，这种随机组合方式可以产生 16种不同的组合，而其中仅有 12.5%的产品具有所需的双重特异性，很难从中分离出目标组，这一问题被称为“链错配问题”。双抗的

4、研发主要是围绕如何在有效组合 2个不同抗原识别位点的同时提高目标抗体均一性和产量开展合理的结构设计。双抗结构分为全长型和片段型，技术平台各有千秋 根据结构特征，双特异性抗体可以大致被分为 2类，分别为不含 Fc 片段的双特异性抗体(非 IgG样双抗，片段型双抗) 和含有 Fc 片段的双特异性抗体(IgG 样双抗，全长型双抗)。 IgG 样双抗和非 IgG 样双抗的主要是区别为是否有与天然的 IgG 相似的结构和分子量，其中，是否含有 Fc 区域是导致这两个类型双抗产生生物活性差异的主要原因之一：IgG 样双抗(有 Fc 部分)：具有 Fc 介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介

5、导的细胞毒性作用(ADCC) 、补体依赖性细胞毒性作用(CDC) 和抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)，可以进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力，具有较高免疫原性。IgG 样双抗由于具有较大分子量以及能够通过结合 Fcn参与循环利用，因此具有较长的血清半衰期。此外，IgG样抗体的工艺较为成熟，并且 Fc 部分有助于提高抗体纯化的溶解度和稳定性，生产相对便利。非 IgG样双抗(缺乏 Fc 部分)：仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低，安全性相对较高。由于其相对分子质量较小可渗透到肿瘤组织，因此具有更强的治疗效果。然而，非 IgG样双抗的血清半衰期非常短，已上市的 Blincyto半衰期仅为

6、 2小时，而单抗药物的半衰期通常超过 100 小时。此外，非 IgG 样双抗CMC 工艺较为复杂。IgG 样(全长型)双抗技术开发旨在解决错配问题IgG 样双抗分子设计时利用整个 IgG 结构作为骨架，构建一个具有双特异性或者多特异性的二价或多价抗体，由于具有跟天然抗体一样的结构，CMC工艺更成熟，且体内分布行为更好预测。从结构来看，IgG-like 双抗又可以进一步被分为对称模式和不对称模式。对称 IgG 样双抗具备和天然 IgG相似的结构和较高的稳定性，不存在错配问题，因此 CMC 相对简单且易于生产;而不对称 IgG 样双抗具有桥接功能，并且可以通过调节两个抗体的效价进一步调节双抗对两个

7、靶点的亲和力，有望提高双抗的安全性和特异性，但其生产相对复杂，需要解决重链和轻重链的错配问题。由于 IgG-like 双抗面临的主要问题是生产中的错配问题，各技术平台的设计也主要是围绕如何解决不同重链之间的错配、重链和轻链之间错配开展，逐步形成各自的特色：针对重链之间错配问题杵臼结构(knobs-into-holes，KIH)是最早被提出来用于解决重链错配问题的技术，由 Genentech公司开发。具体方法是利用基因技术将重链 CH3区的体积较小的氨基酸突变为较大氨基酸，形成突出的“Knobs”型结构; 同时将另一个抗体重链 CH3区较大的氨基酸突变为较小的氨基酸，形成凹陷的“holes”型结

8、构，从而使两个重链结构可以咬合形成异源二聚体，减少约 90%的重链错配。目前 KIH 专利保护期已过，多家企业在其基础上进行改良衍生出新的技术平台。针对重链和轻链之间错配问题虽然 KIH解决了重链错配问题，在生产中仍然面临轻链错配问题，即两种不同的轻链会与重链的异源二聚体错配，目标双抗的占比仅从 12.5%提升至 25%。为进一步解决这个问题，Roche在 KIH 的基础上发展了 CrossMab技术：首先在 Fc 部分设计了 KIH 异源二聚体连结，同时将其中一个抗体轻重链 Fab部分进行完整或部分交换。从而实现轻链的正确联合，避免在同一宿主细胞共表达的过程中两种抗体因发生轻链错配而出现一些无功能的 BsAb，产出率提升至90%。该技术的代表产品为Roche研发的 RG7221和 RG7716，两者均为抗Ang2/VEGF双抗。