1、非 IgG 样双抗主要是以可变域或 scFvs 为构建骨架,一般没有 Fc 区域,分子量相对 IgG 样双抗更小,而这也是导致非 IgG 样双抗半衰期短的主要原因:完整的 IgG 抗体分子量约为 150kDa,通过肝脏被清除;没有 Fc 片段的抗体分子量小于 60kDa,通过肾脏被清除,肾脏清除的速度快于肝脏。此外,由于没有 Fc 结构,片段型双抗无法参与受体 Fcn结合介导的循环利用,导致半衰期较短。因此,各技术平台持续改良提升双抗的半衰期,主要通过融合 Fc 区域以及增加分子量。融合 Fc 结构区Amgen公司开发的 BiTE 是非 IgG样双抗中最早拥有上市品种的技术平台,主要是将一个抗
2、体的 scFv与另一个抗体的 scFv通过合理的linker串联成双抗。基于该平台开发的Blincyto于 2014年获 FDA 批准上市,其使患者的中位总生存期相比标准化疗延长了一倍,效果显著。然而, Blincyto 的半衰期仅有 2 个小时,患者需要频繁给药,依从性较差,因此上市后的销售表现也受到影响,2020年仅实现 3.79亿美元收入。为改善半衰期问题,Amgen在 BiTE 平台基础上发明了 Half-Life Extended(HLE)-BiTE 技术,通过将 Fc 结构融合入 BiTE 结构,大幅改良其半衰期,从 2小时延长至 44-167 小时。增加分子量,形成多聚体增加分子
3、量使其通过肝脏清除也可以延长半衰期,主要通过串联多个抗体识别区域的方式,构建“1 + 2”或者“2 + 2”结构。这种方式在增加相对分子质量的同时,还可增强抗体的效应机制,例如 TandAb。TandAb是由 Affimed 公司利用 ROCK 平台开发的一类四价双抗,该类双抗包含 4个 Scfv结构,可以同时结合两种抗原并且每种抗原有两个结合位点,具有更高效力,在研药物包括 AFM24、AFM11、AFM13等。TandAb分子量介于全分子抗体和 BiTE 之间,约为106kDa,具有比 IgG更短但比 BiTE更长的半衰期。Affimed 与 Genentech达成了 50亿美元合作,将利
4、用该平台共同开发更多新型免疫疗法。融合人血白蛋白结构区,与其他分子偶联Nanobody 首先由 Ablynx 公司开发而成,是一种单域抗体,来自于骆驼及羊驼体内的一种缺失轻链的重链抗体的可变区片段。Nanobody 可以通过接头连接从而实现多特异性结合,其优点主要是分子小、稳定性高、易于连接,小尺寸使其易于穿过较深的组织并靶向一些正常 IgG抗体难以靶向的表位。但缺点是半衰期较短。为解决半衰期问题,Ablynx 将 Nanobody 与人血清白蛋白或白蛋白结合蛋白融合,半衰期可由几个小时延长至 2-3 周。目前 Ablynx 已经与诺华、诺和诺德、默克、艾伯维、勃林格殷格翰等多家药企达成了合作。
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