1、 证券证券研究报告研究报告| 公司公司深度报告深度报告 日用消费日用消费 | 化药化药 强烈推荐强烈推荐-A（首次首次） 海普瑞海普瑞 002399.SZ 目标估值：N/A 当前股价：21.3 元 2020年年01月月10日日 2020年有望迎来利润释放， 创新药布局仍然被低年有望迎来利润释放， 创新药布局仍然被低 估估 基础数据基础数据 上证综指 3095 总股本（万股） 124720 已上市流通股（万股） 124720 总市值（亿元） 266 流通市值（亿元） 266 每股净资产（MRQ） 5.5 ROE（TTM） 12.2 资产负债率 53.0% 主要股东 深圳市乐仁科技有限 公司 主要

2、股东持股比例 38.01% 股价表现股价表现 % 1m 6m 12m 绝对表现 17 8 5 相对表现 10 -2 -31 资料来源：贝格数据、招商证券 相关报告相关报告 公司原料药、依诺肝素制剂和 CDMO 业务利润有望在 2020 年释放，创新药虽然 经历了 RVX208 的 III 期揭盲失败，但我们认为公司创新药布局仍然被市场所低 估，首次覆盖给予 “强烈推荐-A”投资评级。 肝素原料药价格理顺后，利润释放在即。肝素原料药价格理顺后，利润释放在即。我们估计公司之前和下游肝素原料 药客户之间的订单为价格锁定的长单， 导致 2019 年前三季度公司在上游粗品 迅速上涨的情况下，成本无法有效

3、向下游传导，导致公司主业利润下降。我 们估计目前公司和下游重新谈判后主要以短单为主，成本能够有效传导，利 润释放在即。 依诺制剂全球依诺制剂全球布局快速布局快速推进中。推进中。截至 2019 年底，公司依诺制剂已进入欧洲前 七大市场，例如英国，法国，德国，西班牙和意大利等。2019 年由于肝素粗 品价格大幅上涨，对公司依诺肝素制剂的成本造成了一定的影响。2020 年随 着销售量从医院向定价较高的药店溢出时，依诺肝素制剂的盈利能力将大幅 增加。同时，公司的依诺制剂还将逐步进入欧盟内部的新市场，因此我们预 计海普瑞公司在欧洲制剂销售上会出现量价齐升的势头。在中国，公司普洛 静品牌的依诺制剂位于一致

4、性评价待批的前端，因此在中国市场的销售亦会 有显著的增长。 生物大分子生物大分子 CDMO 业务已经迈过盈亏平衡线业务已经迈过盈亏平衡线，迎来业绩快速释放期，迎来业绩快速释放期。公司以 赛湾生物为主体的 CDMO 业务在 2018 年已经迈过盈亏平衡线，特色业务为 微生物发酵 （及蛋白纯化） 和载体 CDMO （同时具备生产病毒载体和质粒 DNA 载体的双重技术）。我们预计其 GMP 级别质粒 DNA 业务凭借其创新的微生 物发酵能力将在目前供不应求的载体 CDMO 领域大发光彩，促进赛湾生物业 绩高速释放。 RVX208 的的 III 期揭盲失败， 但我们认为公司创新药布局仍然被市场所低估期

5、揭盲失败， 但我们认为公司创新药布局仍然被市场所低估： 1、 公司 RVX208 III 期临床结果显示后续开发空间广阔， 我们认为尤其和 SGLT-2 抑制剂的联用可能成为一个主流疗法；2、主要品种 RVX208、HTD1801 和 Oregovomab 等都是全球范围内的 first-in-class 新药，并都处于临床中后期。 一旦开发成功，对公司业绩的推动也是十分强劲的，因为公司不但对这些新 李点典李点典 S01 财务数据与估值财务数据与估值 会计年度会计年度 2017 2018 2019E 2020E 2021E 主营收入(百万元) 2670 4815 5521

6、 6798 7431 同比增长 18% 80% 15% 23% 9% 营业利润(百万元) (7) 721 889 1165 1489 同比增长 -102% -9845% 23% 31% 28% 净利润(百万元) 131 616 898 1029 1308 同比增长 -67% 369% 46% 15% 27% 每股收益(元) 0.11 0.49 0.72 0.83 1.05 PE 202.3 43.1 29.6 25.8 20.3 PB 3.5 4.4 3.9 3.5 3.0 资料来源：公司数据、招商证券 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 Jan/19May/19Aug/

7、19Dec/19 (%) 海普瑞 沪深300 公司研究公司研究 Page 2 药公司有较高的持股比例，同时也独家拥有 RVX208 及 Oregovomab 的大中华开发商业权益。 盈利预测与投资评级：盈利预测与投资评级：我们预测公司 2019-2021 年的利润增速分别为 46%/15%/27%，对应 EPS 分别为 0.72/0.83/1.05 元，对应 2020 年 pe 估值 26x，首次覆盖给予强烈推荐-A 评级。 风险提示：风险提示：产品销售不达预期，原材料采购量不达预期，药品研发进度和结果不达预期。 公司研究公司研究 Page 3 正文目录 一、肝素原料药价格理顺后，利润释放在即

8、 . 4 1、我们预计国内小肠供应量减少 30%左右 . 4 2、海普瑞肝素原料药成本有望传导到下游，盈利能力恢复 . 4 二、依诺制剂全球布局快速推进 . 6 1、预计 2019 年制剂盈利能力受原料和收入结构影响 . 6 2、预计 2020 年依诺肝素制剂盈利能力提升 . 6 三、被低估的特色生物 CDMO 业务 . 6 四、公司创新药布局仍然被市场所低估 . 7 1、全球 first-in-class 新药 . 7 2、有望成为卵巢癌一线疗法的 Oregovomab . 9 3、开发潜力仍然很大的 RVX208 . 11 3.1、RVX208III 期临床未到达主要终点 . 11 3.2

9、、RVX208 在慢性肾衰竭病人中保护效率明显 . 11 3.3、RVX208 和 SGLT-2 抑制剂对于 MACE 预防协同作用明显 . 12 3.4、RVX208 仍然有很大的临床开发价值和潜力 . 13 4、设计思路领先的 HTD1801 . 13 五、风险提示 . 14 图表目录 图 1：2015-2020 年中国、欧洲、美国生猪出栏数据及预测 . 4 图 2：2015-2018 年国内主要肝素原料药生产商销量情况 . 5 图 3：2011-2019Q1-3 海普瑞母公司毛利率及毛利情况 . 5 图 4：海普瑞业务发展简介 . 7 图 5：海普瑞持有子公司股权情况 . 8 图 6：海

10、普瑞创新药管线情况 . 9 图 7：Oregovomab IIb 临床顶线数据 . 9 图 8：RVX208 在肾小球滤过率功能受损和功能正常病人中对 MACE 预防的情况 . 12 图 9：服用 SGLT-2 抑制剂病人中 RVX208 对 MACE 预防作用情况 . 12 图 10：进入 III 期临床的 NASH 新药及大型跨国药企的 NASH 新药开发情况 . 14 表 1：赛湾生物 2016-2018 年简要财务数据 . 7 表 2：Oregovomab IIb 临床副作用情况 . 10 表 3：Oregovomab IIb 临床顶线数据和当前一线/维持治疗效果对比 . 10 表 4

11、：BETonMACE 试验 MACE 和细分事件发生情况 . 11 表 5：BETonMACE 试验中由心梗、心源性死亡和心衰组成 MACE 预防效果回溯分析 . 13 表 6：公司主要业务收入预测及投资收益分拆 . 14 附：财务预测表 . 16 公司研究公司研究 Page 4 一、肝素原料药价格理顺后，利润释放在即 1、我们预计国内小肠供应量减少 30%左右 没有猪瘟的情况下，我国生猪出栏大概 7 亿头/年；一般集中屠宰的生猪才能用于提取 肝素粗品，我们估计作为肝素粗品供给的生猪在 4 亿头左右。 预计预计 2020 年生猪出栏量为低点，数量为年生猪出栏量为低点，数量为 3-4 亿头，但绝

12、大部分为集中屠宰的小肠有效亿头，但绝大部分为集中屠宰的小肠有效 供给单位供给单位。根据美国农业部估算，我国 2020 年生猪出栏量在 4 亿头左右。保守起见， 我们预计 2020 年生猪出栏量在 3-3.5 亿头。由于工业化养殖对防止猪瘟的传播有更系 统、专业的措施，我们预计 2020 年出栏的 3.5 亿头左右的猪绝大部分是来自工业化养 殖企业，对应的屠宰也是集中屠宰，能够作为小肠的有效供给。假设假设 2020 年出栏年出栏 3 亿亿 头猪，全部作为小肠有效供给，则小肠供应量头猪，全部作为小肠有效供给，则小肠供应量较没有猪瘟时较没有猪瘟时减少减少 30%左右。左右。 美国和欧洲没有猪瘟影响，

13、受需求影响，2020 年生猪出栏可能稍微有所增加。 图图 1：2015-2020 年中国、欧洲、美国生猪出栏数据及预测年中国、欧洲、美国生猪出栏数据及预测 资料来源：美国农业部、招商证券 2、海普瑞肝素原料药成本有望传导到下游，盈利能力恢复 最近三年来看公司对外肝素原料药销量为最近三年来看公司对外肝素原料药销量为 8 万亿单位，其中约万亿单位，其中约 3 万亿不受猪瘟影响。万亿不受猪瘟影响。 我们估计其中约3万亿单位为美国全资孙公司SPL销售， 母公司销售大概5万亿单位。 所以如果国内小肠供应减少所以如果国内小肠供应减少 30%，假设下游按比例减少，海普瑞国内，假设下游按比例减少，海普瑞国内

14、5 万亿销量下降万亿销量下降 到到 3.5 万亿，总销量仍然为万亿，总销量仍然为 6.5 万亿，整体销量减少万亿，整体销量减少 19%左右。左右。 685 410 0 100 200 300 400 500 600 700 800 200182019E2020E 中国 欧洲+俄罗斯 美国 公司研究公司研究 Page 5 图图 2：2015-2018 年国内主要肝素原料药生产商销量情况年国内主要肝素原料药生产商销量情况 资料来源：公司财报、招商证券 2018 年完成国内粗品供应链整合后，母公司毛利率回升且毛利绝对额处于高位年完成国内粗品供应链整合后，母公司毛利率回升且毛利绝

15、对额处于高位。母公 司 2016-2018 年重整上游粗品供应链，新增了粗品供应商 OEM 业务模式，2018 年下 半年母公司毛利率达到了 37%的水平，全年毛利绝对额突破 7 亿元。 图图 3：2011-2019Q1-3 海普瑞母公司毛利率及毛利情况海普瑞母公司毛利率及毛利情况 资料来源：公司财报、招商证券 2019 年前三季度粗品价格上涨，长单锁价情况下价格无法传导导致毛利率大幅下降年前三季度粗品价格上涨，长单锁价情况下价格无法传导导致毛利率大幅下降。 我们估计公司之前和下游肝素原料药客户之间的订单为价格锁定的长单，导致 2019 年 前三季度公司在国内上游粗品价格迅速上涨的情况下， 母

16、公司肝素原料药成本无法有效 向下游传导，导致公司肝素原料药主业利润下降。 我们估计目前公司已经完成和下游客户的谈判，之前的长单锁价模式转变为短单模式，我们估计目前公司已经完成和下游客户的谈判，之前的长单锁价模式转变为短单模式， 成本压力可以有效、及时的传导到下游，成本压力可以有效、及时的传导到下游，2020 年肝素原料药的利润将迎来释放年肝素原料药的利润将迎来释放。 8.1 3.8 2.0 2.4 0 2 4 6 8 10 12 20018 海普瑞 健友股份 常山药业 东诚药业 千红药业 万亿单位 29% 39% 26% 27% 42% 43% 23% 32% 24% 0

17、% 25% 50% 0 100 200 300 400 500 600 700 800 母公司毛利额/百万元 母公司毛利率 公司研究公司研究 Page 6 二、依诺制剂全球布局快速推进 1、预计 2019 年制剂盈利能力受原料和收入结构影响 我们预计 2019 年依诺制剂的销量为 9000 万支左右（参考 2018 年生产量） ，较 2018 年的 5800 万支实现了高速增长。截至 2019 年底，公司依诺制剂已进入欧洲前七大市 场，例如英国，法国，德国，西班牙和意大利等。 肝素粗品价格上涨影响成本。肝素粗品价格上涨影响成本。我们估计 2019 年肝素粗品价格涨幅较大，对依诺制剂的 成本有较

18、大的影响。 欧洲市场医院端处方非常重要欧洲市场医院端处方非常重要， 但药品采购价格远低于药店端， 但药品采购价格远低于药店端。 欧洲市场分为医院端和 药店端，一般药店端销量占 60%甚至以上。但是医院端是处方发源地，药店需要医院 处方才能售药。且依诺肝素制剂处方上标有商品名，不能使用同一通用名药物替换。所 以欧洲市场医院端处方非常重要。但是由于价格管制等因素，医院的采购和零售价都非 常低，远低于药店端。 天道天道新进国家医院端销量较多，盈利能力较弱新进国家医院端销量较多，盈利能力较弱。天道依诺制剂 2018 年新进入西班牙、 意大利等国家，我们估计这些国家中天道的依诺肝素制剂 2019 年的新

19、增销售主要还在 医院端，所以盈利能力相对较弱。 2、预计 2020 年依诺肝素制剂盈利能力提升 欧洲地区低分子肝素制剂可能会提价欧洲地区低分子肝素制剂可能会提价。由于肝素原料药的价格涨幅较大，我们估计欧洲 地区的依诺肝素制剂终端和供货价均会有一定比例的提升， 以此平抑原料药价格上涨的 冲击。 天道新进国家药店端进入高速放量期天道新进国家药店端进入高速放量期。我们估计天道的依诺肝素制剂在西班牙、意大利 等国家经过 2019 年的布局，2020 将迎来药店端的快速放量，收入结构的改善将带来 盈利能力的提升。 三、被低估的特色生物 CDMO 业务 海普瑞海普瑞 2015 年年 10 月完成月完成收购

20、的收购的 CDMO 业务业务全资子公司（赛湾生物，全资子公司（赛湾生物，Cytovance）经经 过前期的整合在过前期的整合在 2017-2018 年已经迈过盈亏平衡线，预计在年已经迈过盈亏平衡线，预计在 2019-2020 年业绩将持续年业绩将持续 爆发。爆发。2019 年 1-9 月营业收入同比增长 39.28%， 收入快速增长的同时盈利能力快速增 长。 赛湾生物已有的生产和办公场地能够满足未来几年预测的需求， 除去必要的新设备投入 和旧设备的维护、新产线人员的增加，赛湾生物的制造成本上升幅度预计将远低于销售 收入的上升幅度。2019 年开始净利润率逐渐提升到正常水平。 公司研究公司研究

21、Page 7 表表 1：赛湾生物赛湾生物 2016-2018 年简要财务数据年简要财务数据 单位：百万美元单位：百万美元 2016 年年 2017 年年 2018 年年 总资产 257.26 249.21 254.66 总负债 76.2 68.05 37.39 所有者权益 181.06 181.16 217.27 营业收入 48.94 45.87 74.01 毛利率 10.63% 13.47% 17.69% 营业利润 -9.81 -8.19 1.33 净利润 -8.03 0.1 1.12 净利润率 0% 2% 资料来源：公司公告、招商证券 赛湾生物赛湾生物有两块特色业务有两块特色业务： 一是微

22、生物发酵业务一是微生物发酵业务。不同于哺乳细胞表达抗体的生物 CDMO 业务，该业务在后续蛋 白的纯化上也有一定的技术壁垒。赛湾生物新建设的 1,000 升微生物发酵生产线已于 2018 年开始商业运营，上述新产能的投产将极大的增加赛湾生物的服务能力 二是质粒二是质粒 DNA 业务业务。赛湾生物具备生产质粒 DNA 载体的技术。我们预计赛湾 GMP 级 别质粒DNA业务凭借其创新的微生物发酵能力将在目前严重供不应求的载体CDMO领 域大发光彩，促进赛湾生物业绩高速释放。 四、公司创新药布局仍然被市场所低估 1、全球 first-in-class 新药 从从发展历程来看发展历程来看，公司开始大规

23、模投资创新药是在 2015 年，之前虽然有投资设立君圣 泰及参股 Cantex 等，但投资金额上均有限。2015 年公司开始大手笔投资创新药公司， 另外还参与了很多创新药相关基金。2019 年第三季度末，公司合并报表中其他权益工 具投资+其他非流动金融资产+长期股权投资账面价值为 31 亿元。 图图 4：海普瑞业务发展简介海普瑞业务发展简介 公司研究公司研究 Page 8 资料来源：公司财报、招商证券 从参与创新药的方式来看从参与创新药的方式来看，公司主要是以投资为主，而非自身研发。 投资的投资的创新药创新药公司从持股比例上可以分为两类公司从持股比例上可以分为两类： 1、君圣泰、Resverl

24、ogix 和 OncoQuest 持股分别为 48%、39%和 39%左右，公司是 第一或第二大股东。 该类公司以长期股权投资权益法进行会计处理。 目前临床进度较前、 市场潜力广阔的 RVX208、HTD1801、Oregovomab 分别由这三个公司进行研发。 2、另外包括 Cantex、Curemark、Aridis 等，持股普遍在 10%-20%之间，按照可供出 售的金融资产进行会计处理。 图图 5：海普瑞海普瑞持有持有子公司子公司股权股权情况情况 资料来源：公司财报、招商证券 根据公司管线，根据公司管线，投资的创新药领域主要是心血管、投资的创新药领域主要是心血管、NASH 和肿瘤和肿瘤

25、。 对于对于 RVX208、HTD1801、Oregovomab 这三个主要品种，其特点都是全球范围（被这三个主要品种，其特点都是全球范围（被 投资公司持有全球权益）的投资公司持有全球权益）的 first-in-class 的创新药，风险和市场潜力都很大，侧面说的创新药，风险和市场潜力都很大，侧面说 明了公司以投资获取创新药品种的理念和决心。明了公司以投资获取创新药品种的理念和决心。同时 RVX208 及 Oregovomab 的大中 华开发及商业权益由上市公司或其控股子公司独家拥有。 公司研究公司研究 Page 9 图图 6：海普瑞创新药管线情况海普瑞创新药管线情况 资料来源：公司公告、招商

26、证券 2、有望成为卵巢癌一线疗法的 Oregovomab CA125 蛋白是一种在卵巢癌和胰腺癌肿瘤细胞上特异性高表达的跨膜糖蛋白，在医学 检测上已经被采用为肿瘤筛查、病程监控的指标。 Oregovomab 是一个靶向 CA125 蛋白的鼠源单抗，之前曾以治疗性单抗用于临床卵巢 癌的治疗，但效果并不显著。 OncoQuest 将将 Oregovomab 作为肿瘤疫苗来作为肿瘤疫苗来治疗卵巢癌治疗卵巢癌，其临床 IIb 实验组的方案是 在标准化疗方案（紫杉醇+卡铂）的第 1、3、5 次化疗时同时注射 2mg 的该抗体，并 在最后一次化疗结束后注射 2mg 该抗体（共注射 4 次 Oregovom

27、ab，每次 2mg） 。其 2mg 的低剂量，明显有别于一般治疗性抗体药物所需要的 400-500mg 的高剂量。 Oregovomab 治疗原发性卵巢癌治疗原发性卵巢癌 IIb 临床临床结果非常结果非常出色（化疗出色（化疗+Oregovomab 实验组，实验组， 人数人数 46；化疗对照组，人数；化疗对照组，人数 49） ：） ：从昂瑞生物官网公布的数据来看，从昂瑞生物官网公布的数据来看，其顶线数据其顶线数据 PFS （Progression Free Survival）高达）高达 41.8 个月，相比化疗的个月，相比化疗的 12.2 个月多了接近个月多了接近 30 个个 月。月。且治疗副作

28、用和化疗基本一致。且治疗副作用和化疗基本一致。 图图 7：Oregovomab IIb 临床顶线数据临床顶线数据 公司研究公司研究 Page 10 资料来源：昂瑞官网、招商证券 表表 2：Oregovomab IIb 临床副作用情况临床副作用情况 方案方案 Oregovomab+化疗化疗 化疗化疗 人数人数 N=46 N=49 有任何不良反应的病人 38（82.6%） 40（81.6%） 有与治疗相关不良反应的病人 8（17.4%） 9(18.4%) 有任何严重不良反应的病人 10(21.7%) 8(16.3%) 有与治疗相关严重不良反应的病人 0（0%） 0（0%） 有任何 3-4 级不良反

29、应的病人 24(52.2%) 28(57.1%) 有与治疗相关 3-4 级不良反应的病人 2(4.4%) 4(8.2%) 导致病人停药的不良反应 3(6.5%) 1(2.0%) 导致病人死亡的不良反应 1(2.2%) 1(2.0%) 资料来源：昂瑞官网、招商证券 Oregovomab 有望成为有望成为原发性原发性卵巢癌一线治卵巢癌一线治疗疗方案方案。 当前最热的奥拉帕利 （Olaparib） 对于 BRCA 突变的病人 PFS 的延长接近 30 个月，但是：1、奥拉帕利目前并不是一线 治疗，仍属于化疗结束后的维持治疗方案；2、对 PRAP 治疗敏感的 BRCA 突变病人， 其占比在卵巢癌中为

30、10%-20%，在超过 80%的非 BRCA 突变卵巢癌患者中，PARP 抑 制剂的效果并不理想。相比之下，相比之下，Oregovomab 不仅可以在低剂量和化疗配合使用，不仅可以在低剂量和化疗配合使用， 对于对于 BRCA 突变与否也没有要求，其药效就突变与否也没有要求，其药效就 PFS 延长而言已经和奥拉帕利媲美，所以延长而言已经和奥拉帕利媲美，所以 有望成为卵巢癌一线治疗。有望成为卵巢癌一线治疗。 表表 3：Oregovomab IIb 临床顶线数据和当前一线临床顶线数据和当前一线/维持治疗效果对比维持治疗效果对比 资料来源：昂瑞官网、招商证券 除了一线治疗，Oregovomab 还在开

31、展和 PD-1、PARP 抑制剂等药物的联合疗法，用 于治疗复发性的卵巢癌。 从估值上从估值上看，看，Oregovomab/OncoQuest 可以参考可以参考 Tesaro。2018 年末，GSK 以 51 亿 美金收购了 PARP 抑制剂研发厂商 Tesaro，而 Tesaro 的核心资产是 PARP 抑制剂 Niraparib。其 II、III 期临床试验基本上是围绕 Niraparib 在卵巢癌上的临床应用开展， 可以看出其 51 亿美元的估值大部分是给到 Niraparib 在卵巢癌上的应用。 公司研究公司研究 Page 11 3、开发潜力仍然很大的 RVX208 3.1、RVX20

32、8III 期临床未到达主要终点 BET 蛋白是基因转录的表观调控因子，研究表明抑制其功能可以达到增加血液 HDL 浓 度、减少心血管不良事件的功能。 MACE（Major Adverse Cardiovascular Events）是主要心血管不良事件的简称，包括 复发心绞痛、急性心梗、严重心律失常、心衰、心源性死亡、PCI、PTCA 等很多种事 件。 RVX208 是 Resverlogix 开发的新型小分子 BET 抑制剂。其 III 期临床试验（简称 BETonMACE）研究了 RVX208 对于由心梗、中风、心源性死亡三种情况组成的狭义 MACE 的发生是否有显著的预防作用。 BETo

33、nMACE 入组大概 2500 名糖尿病患者，观察期 120 周，实验组服用 RVX208+他 汀，对照组服用安慰剂+他汀，糖尿病药物没有指定，试验和对照组 1:1 入组。从临床 终点设计上看， 实验组 MACE 发生率需要比对照组低 25%及以上， 即 HR=0.75 或者更 低左右才能够达到主要临床终点。 试验结果试验结果：RVX208 的使用对于由心梗、中风、心源性死亡的预防效果在 18%左右， 但没有达到预设指标。分组来看，主要是中风亚组的保护效率不够导致。 表表 4：BETonMACE 试验试验 MACE 和细分事件发生情况和细分事件发生情况 终点终点 RVX-208 （n=1212

34、） 对照对照 （n=1206） HR（95%，CI） Log-rank p 值值 狭义 MACE 125 149 0.82(0.65,1.04) 0.11 心梗 77 94 0.80(0.59,1.08) 0.15 中风 17 17 1.01(0.52,1.98) 0.99 心源死亡 45 55 0.81(0.54,1.19) 0.29 资料来源：Resverlogix 官网、招商证券 3.2、RVX208 在慢性肾衰竭病人中保护效率明显 RVX208 在慢性肾衰竭在慢性肾衰竭病人中病人中，对于对于 MACE 的预防更为明显的预防更为明显。由于糖尿病人末期肾脏 普遍会出现问题，所以入组人群中有

35、部分病人的肾功能不全/出现慢性肾衰，其表现为 肾小球滤过率 (eGFR，estimated Glomerular Filtration Rate) 小于 60ml/min（实验组 124 人，对照组 164 人） 。在这一病人亚组中，RVX208 对于狭义 MACE 的预防作用显 著, 风险发生率（HR）降低 50%左右。 公司研究公司研究 Page 12 图图 8：RVX208 在肾在肾小球滤过率小球滤过率功能受损和功能正常病人中对功能受损和功能正常病人中对 MACE 预防的情况预防的情况 资料来源：Resverlogix 官网、招商证券 3.3、RVX208 和 SGLT-2 抑制剂对于

36、MACE 预防协同作用明显 SGLT-2 抑制剂及 PCSK-9 抑制剂等药物已经被证明对 MACE 有预防作用。其中 CANVAS 试验证明 SGLT-2 抑制剂中的坎格列净（Canagliflozin）对于心梗、中风、心 源性死亡组成的狭义 MACE 有 14%左右的预防作用（HR=0.86） 。BETonMACE 试验 证明 RVX208 对于该狭义 MACE 有 18%左右的预防作用（HR=0.82） 。 在 BETonMACE 试验中， 有 228 人服用了 SGLT-2 抑制剂作为降糖药， 其中实验组 113 人，对照组 115 人，RVX+SGLT-2 抑制剂对于狭义 MACE

37、的预防效率能够达到 66% （HR=0.34） ，较 SGLT-2 抑制剂的 14%和 RVX208 的 18%都有明显提升，说明两个药 物的协同作用明显。 图图 9：服用服用 SGLT-2 抑制剂病抑制剂病人中人中 RVX208 对对 MACE 预防作用情况预防作用情况 资料来源：Resverlogix 官网、招商证券 公司研究公司研究 Page 13 3.4、RVX208 仍然有很大的临床开发价值和潜力 从广义的MACE分析来看， RVX208对于心衰导致的住院发生概率有很好的预防效果， 若当时狭义若当时狭义 MACE 是由心梗、心源性死亡和心衰组成，则该实验能够达到主要临床终是由心梗、心

38、源性死亡和心衰组成，则该实验能够达到主要临床终 点。点。 表表 5：BETonMACE 试验中由心梗、心源性死亡和心衰住院组成的试验中由心梗、心源性死亡和心衰住院组成的 MACE 预防效果回溯分析预防效果回溯分析 终点终点 RVX-208 （N=1212） 对照对照 （N=1206） HR （95%，CI） Log-rank p 值值 MACE 126 163 0.76(0.60,0.95) 0.02 心梗 77 94 0.80(0.59,1.08) 0.15 心源性死亡 45 55 0.81(0.54,1.19) 0.29 引发住院的充血性心衰 29 48 0.59(0.38,0.94) 0

39、.03 资料来源：Resverlogix 官网、招商证券 当前当前 BETonMACE 试验试验数据数据说明：说明： 1、RVX208 具有良好的具有良好的安全性和耐受性；安全性和耐受性； 2、RVX208 后续后续的的开发路径主要有三条，开发路径主要有三条， a）在在慢性肾衰慢性肾衰竭竭病人中病人中展开展开 III 期临床，期临床， b）和和生产生产 SGLT-2 抑制剂抑制剂的医药公司达成合作，展开联合用药的临床试验的医药公司达成合作，展开联合用药的临床试验， c） 在） 在FDA的指导下， 采用的指导下， 采用心梗、 心源性死亡和引心梗、 心源性死亡和引发发住院的住院的充血性充血性心衰心

40、衰定义的定义的狭义狭义MACE 作为指标，展开作为指标，展开 III 期期临床临床。 4、设计思路领先的 HTD1801 目前 NASH 药物的靶点主要分别在三条通路上，分别是脂代谢通路、糖代谢通路和炎 症因子通路。目前最有希望获批的奥贝胆酸是脂代谢通路上的 FXR 激动剂。 从目前的临床进度靠前的药物效果来看，从目前的临床进度靠前的药物效果来看，NASH 药物研发趋势药物研发趋势： 1、在二选一的 NASH III 期临床终点下（纤维化改善1 级且 NASH 未恶化或者 NASH 缓解且纤维化未恶化） ，FXR 激动剂是激动剂是目前目前最好的单药最好的单药，其他通路的药物比如 Selonse

41、rtib 等单药，其药效均未达到 III 期临床终点要求； 2、 未来的趋势是未来的趋势是多靶点的复方制剂或者联合用药， 多采取和多靶点的复方制剂或者联合用药， 多采取和 FXR 激动剂联用的治疗手激动剂联用的治疗手 段段。即使是目前来看效果最好的奥贝胆酸，以纤维化改善1 级且 NASH 未恶化为临床 终点，其有疗效的病人占比也只是在安慰剂 10.6%的基础上提升到了 21.0%。而以 NASH 缓解且纤维化未恶化为临床终点，其有疗效的病人占比则在安慰剂 7.9%的基础 上提升到了 14.9%， 说明其疗效其实有限。 目前很多公司都目前很多公司都开展了自家开发的开展了自家开发的靶点单药靶点单药 和诺华的和诺华的 LJN452（目前认为最好的（目前认为最好的 FXR 激动剂）的激动剂）的联合用药的临床联合用药的临床测试测试。 在在此此基础上，基础上，HTD1801 的设计领先，的设计领先，与与 FXR 激动剂激动剂组成组成复方制剂，靶向复方制剂，靶向 NASH 治疗治疗 中的