1、 -1- 证券研究报告 2021 年 12 月 29 日 行业研究行业研究 星火燎原，核酸药崛起的前夜星火燎原，核酸药崛起的前夜 创新药深度研究系列五 医药生物医药生物 跨越时代， 核酸药物打破传统药物三大困境。跨越时代， 核酸药物打破传统药物三大困境。传统的小分子和大分子药物在研发过程中常常受自身分子结构的制约而“难以成药”；受靶点本身无法靶向的制约而“不可成药”。RNA（核糖核酸）是连接基因与蛋白质的重要桥梁，因此核酸药物不仅不受自身结构制约，能够打破“难以成药性”；还能大幅度扩展靶点范围，打破“不可成药性”；此外，对比传统药物，其药效更加强劲持久，有望克服现有疗法“效力不足”等问题。目前

2、 mRNAmRNA 疫苗疫苗、小干扰小干扰 RNARNA（siRNAsiRNA） 、反义寡核苷酸反义寡核苷酸（ASOASO）为临床中核酸药开发的主要形式，随着基因测序、化学修饰及递送系统的革新， 核酸药物即将迎来收获期， 有望成为新一代的迭代式治疗方案。 星火燎原， 广阔治疗场景打开国内千亿市场。星火燎原， 广阔治疗场景打开国内千亿市场。全球核酸药物涉足的适应症纷繁复杂，我们着重从传染病和慢性病两个领域对市场进行系统、全景地梳理分析，测算出 2034 年国内的核酸药市场空间约为 10091009 亿元亿元 （除去（除去 mRNAmRNA 新冠疫苗以及新冠疫苗以及罕见病相关药品）罕见病相关药品）

3、 ，其中传染病（慢性乙型肝炎）的市场空间约为 540540 亿元亿元，慢性病（心血管疾病、II 型糖尿病）的市场空间约为 450450 亿元亿元。 高城深池，高城深池，突破成药技术即可构建护城河。突破成药技术即可构建护城河。目前，核酸药物研发面临的主要问题（药物的稳定性、靶向性和安全性）仍未完全解决，亟待发展新一代技术并快速推动其产业化进程。目前，技术突破的方向包括：1）序列设计技术序列设计技术提高药物的稳定性与特异性；2）结构修饰技术结构修饰技术增强药物在血液中的稳定性并降低免疫原性；3）递送系统技术递送系统技术保护药物靶向作用部位并提升细胞胞吞效率、确保充分发挥效力。 投资建议：核酸药物行

4、业将进入快速成长期，国内千亿级药物市场即开启，看好投资建议：核酸药物行业将进入快速成长期，国内千亿级药物市场即开启，看好掌握核心技术并具备商业化落地能力的企业掌握核心技术并具备商业化落地能力的企业。 新冠疫情催化核酸药物行业加速发展，国内千亿级药物市场即开启。目前专注于核酸药物研发的企业羽翼未丰，仍以授权合作为主；而大药企则通过授权引进、共同开发等方式快速进入并布局。核酸药物属于迭代式的治疗方案，我们认为其将掀起新一代创新药的研发热潮，并看好真正掌握核心技术且有能力完成临床试验、 推动商业化落地的企业，建议关注已布局核酸技术赛道的上市药企沃森生物沃森生物、复星医药复星医药(A+H)(A+H)，

5、以及专注于核酸药物研发的未上市企业瑞博生物瑞博生物、圣诺制药圣诺制药、艾博生物艾博生物、斯微生物斯微生物等。 风险分析：风险分析：新药研发相关风险；知识产权风险；核酸药物在国内市场接受度不及预期的风险。 重点公司盈利预测与估值表重点公司盈利预测与估值表 证券代码证券代码 公司名称公司名称 股价（元股价（元/ /港币港币） EPSEPS（元）（元） PEPE（X X） 投资评投资评级级 20A20A 21E21E 22E22E 20A20A 21E21E 22E22E 300142.SZ 沃森生物 58.88 0.65 0.61 0.91 91 96 65 买入 600196.SH 复星医药 5

6、0.15 1.43 1.72 2.05 35 29 24 买入 2196.HK 复星医药 27.68 1.43 1.72 2.05 19 16 13 买入 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2021-12-27；汇率：按 1HKD=0.81659CNY 换算 增持（维持）增持（维持） 作者作者 行业与沪深行业与沪深 300300 指数对比图指数对比图 资料来源：Wind 相关研报相关研报 13 价肺炎疫苗强劲增长，创新研发持续推进沃森生物（300142.SZ）2021 年半年报点评（2021-08-30） 13 价肺炎结合疫苗拉动增长，国际化与新技术拓展取得进展沃森生物（30

7、0142.SZ）2021年一季报点评（2021-04-29） 13 价肺炎结合疫苗批签发强劲增长，非经损益影响当期业绩沃森生物（300142.SZ）2021年一季报预告点评（2021-04-11） -10%-2%7%15%24%10/2001/2105/2108/2111/21医药生物沪深300要点要点 -2- 证券研究报告 医药生物医药生物 投资聚焦投资聚焦 核酸药物发展历程跌宕起伏，历经 20 年积淀，随相关技术不断取得突破进展，逐渐走出低迷并迎来收获时代。在 2020 年新冠疫情的催化下，mRNA 疫苗登上历史舞台， 并引发了全社会对于核酸药物的广泛关注。 作为革命性、 颠覆性技术，其具

8、备广泛的可成药靶点、广阔的疾病应用空间、药效强劲持久且研发短、投产快等优势，在抗传染病、治疗慢性病、肿瘤免疫及根治罕见病等领域展现了极大的发展潜力。核心技术的发展（如递送系统）将推动核酸药物陆续获批上市，有望在国内打开千亿市场空间。 作为制药行业的下一个突破口， 核酸药物具有极高的投资价值。 2020 年新冠病毒的肆虐让全球认识到了核酸技术巨大的治疗潜力及广阔的商业前景。目前，国内许多小型核酸药企如雨后春笋般纷纷涌现；大型传统药企也开始加速布局、迅速切进高技术壁垒的新赛道，新、老药企齐齐发力将大幅度加速核酸药物产业化的进程。 我们认为高速增长的核酸药产业将会带来较多的投资机会，因此：1）我们站

9、在行业中观的角度对各类型核酸药物进行了全景透析，并测算了部分产品在传染病、慢性病、肿瘤等领域的国内市场空间；2）我们从微观角度总结了核酸药物研发企业胜出的核心要素， 便于投资者筛选有价值的企业。 我们区别于市场的观点我们区别于市场的观点 1）目前，市场有观点认为核酸药物领域研发生产风险高、获批上市药品少、商业化推进难度大， 整体仍处于未成熟的起步阶段。 但我们认为疫情催使大量资金涌入赛道，加速产业成熟，且许多核酸药物成药的关键技术（如化学修饰、递送系统）正被逐一攻克。在资金和技术的加持下，新产品获批进程将会得到提速，预计核酸药物行业即将迈入产品收获期； 2) 此外， 市场有观点认为核酸药物获批

10、上市药品有限， 未来面临诸多不确定性，市场空间较难预测。 我们从适应症出发， 以单产品为例， 立足于传染病、 慢性病、肿瘤等疾病领域， 对核酸药物市场空间进行了详尽地测算， 客观地预测了核酸领域未来的商业价值。 3）最后，市场有观点认为专注于核酸药物研发的企业纷繁芜杂且均未上市，国内二级市场缺少直接投资标的， 市场关注价值较低。 但我们认为新冠疫情直接催化核酸药物产业链加速发展，相关产品及企业即将迎来收获期。目前，已有瑞博生物、圣诺制药等公司提交上市申请，未来相关上市公司数量有望持续提升。 投资观点投资观点 受新冠疫情影响， 核酸药物行业将进入快速成长期， 国内千亿级药物市场即开启。目前专注于

11、核酸药物研发的 Biotech 企业羽翼未丰，仍以授权合作为主；大型药企则通过授权引进、 共同开发等方式快速切入高壁垒赛道。 核酸药物属于迭代式治疗技术， 我们认为其将掀起新一代创新药的研发热潮， 并看好真正掌握核心技术且能够将其推至临床阶段、 最终商业化落地的企业， 建议关注已布局核酸技术赛道的上市药企沃森生物沃森生物、复星医药复星医药(A+H)(A+H)，以及专注于核酸药物研发的未上市企业瑞博生物瑞博生物、圣诺制药圣诺制药、艾博生物艾博生物、斯微生物斯微生物等。 -3- 证券研究报告 医药生物医药生物 目录目录 引言：疫情推动产业加速成熟，千亿级核酸药物市场即将开启引言：疫情推动产业加速成

12、熟，千亿级核酸药物市场即将开启 . 8 8 1 1、 跨越时代，核酸药物打破传统药物三大困境跨越时代，核酸药物打破传统药物三大困境 . 8 8 1.1、 何为核酸药：突破传统药物的“难以成药”、“不可成药”与“效力不足” . 8 1.2、 mRNA 疫苗：以新冠疫苗为起点，打开抗击传染病与抗肿瘤的门扉. 11 1.3、 小干扰 RNA：以基因罕见病为开端，突破不可成药靶点的桎梏 . 21 1.4、 反义核酸：以成熟研发体系为基石，开创核酸治疗药物的先河 . 26 2 2、 星火燎原，广阔治疗场景打开国内千亿市场星火燎原，广阔治疗场景打开国内千亿市场 . 3131 2.1、 传染病领域：全新作用

13、机制，克服现有疗法的局限性 . 32 2.1.1、 慢性乙型肝炎 . 32 2.1.2、 新型冠状病毒 . 39 2.2、 慢性病领域：全新作用靶点，满足未被满足的医疗需求 . 45 2.2.1、 心血管疾病 . 45 2.2.2、 II 型糖尿病 . 49 2.3、 肿瘤领域：全新治疗手段，突破传统药物困境 . 54 2.3.1、 AR-V7 阳性转移性前列腺癌 . 55 2.3.2、 黑色素瘤 . 59 2.4、 罕见病：独特作用通路，持续扩容更多适应症 . 64 2.5、 立足传染病、慢性病与肿瘤，千亿市场未来可期 . 69 3 3、 海外先锋，开疆海外先锋，开疆扩土掀起核酸药物研发热潮

14、扩土掀起核酸药物研发热潮 . 7070 3.1、 把握机遇，Big Pharma 积极转型布局核酸领域 . 71 3.1.1、 辉瑞：凭借 mRNA 新冠疫苗，重回制药板块全球第一 . 71 3.1.2、 Biogen：传统业务进入瓶颈，Spinraza 带来新的利润增长点 . 73 3.2、 迎接挑战，Biotech 凭借核酸技术后来居上 . 75 3.2.1、 Moderna：依托先进成熟的技术平台，以抗传染为主线的 mRNA 独角兽 . 75 3.2.2、 BioNTech：多条技术路径环环相扣，聚焦肿瘤管线的核酸药企 . 78 3.2.3、 Alnylam：技术完备研发实力雄厚，立足于

15、遗传病的 siRNA 领域霸主 . 82 3.2.4、 Ionis：已搭建一体化药物开发体系，布局广泛的 ASO 龙头公司 . 85 4 4、 国内尖兵，砥砺前行紧跟前沿技术蓄势待发国内尖兵，砥砺前行紧跟前沿技术蓄势待发 . 8989 4.1、 布局核酸赛道的已上市药企 . 91 4.1.1、 沃森生物：立足高景气大品种，全面布局核酸技术 . 91 4.1.2、 复星医药：携手全球顶尖公司，重金押注新兴赛道 . 93 4.2、 致力于核酸技术的创新药企业 . 95 4.2.1、 瑞博生物：布局广泛合作频繁，国内小核酸药物领域的先行者. 95 4.2.2、 圣诺制药：底蕴深厚中美布局，国内 RN

16、A 干扰领域的领军者. 98 4.2.3、 艾博生物：掌握 LNP 核心技术，国内自主研发 mRNA 疫苗进展最快的企业 . 101 4.2.4、 斯微生物：自研 LPP 递送技术，差异化布局 mRNA 肿瘤疫苗赛道 . 102 4.2.5、 丽凡达生物：艾美疫苗控股，助力成为第一梯队的 mRNA 制药商 . 105 4.2.6、 深信生物：智飞入股深度合作，拥有独特 LNP 个性化定制平台的公司 . 107 5 5、 风险分析风险分析 . 108108 -4- 证券研究报告 医药生物医药生物 图目录图目录 图 1：遗传物质中心法则 . 8 图 2：大量蛋白靶点目前“无药可治” . 9 图 3

17、：mRNA 疫苗发展历程 . 11 图 4：mRNA 疫苗作用机理 . 12 图 5：非复制型和病毒衍生的自我扩增型 mRNA 疫苗 . 12 图 6：mRNA 序列的基本结构及其潜在的改造方式 . 15 图 7：脂质纳米颗粒（LNP）结构解析 . 18 图 8：目前 LNP 技术的专利格局 . 18 图 9：mRNA 新冠疫苗 BNT162b2 的生产过程 . 20 图 10：siRNA 药物发展历程 . 21 图 11：小干扰 RNA（siRNA）作用机理 . 22 图 12：siRNA 的结构修饰技术 . 24 图 13：siRNA 的递送系统 . 25 图 14：siRNA 原料药生产

18、的工艺流程图 . 26 图 15：siRNA 制剂生产的工艺流程图 . 26 图 16：反义核酸（ASO）作用机理 . 27 图 17：中国确诊 HBV 的患者人数（2015 年2034 年（估计） . 32 图 18：乙型肝炎发病数及发病率（2013 年2020 年 Q1）. 33 图 19：乙型肝炎死亡人数及死亡率（2013 年2020 年 Q1） . 33 图 20：慢性乙肝在研核酸药物介绍 . 37 图 21：核酸药 2021-2037 年销售额预测（针对慢性乙型肝炎） . 38 图 22：冠状病毒结构示意图 . 39 图 23：病毒感染性疾病对比 . 40 图 24：各技术路线疫苗对

19、新冠病毒变异亚型的保护率对比 . 44 图 25：不同技术路线疫苗的生产流程对比 . 44 图 26：传统疫苗、mRNA 和 DNA 疫苗的生产流程及工艺比较 . 45 图 27：2017 年中国农村居民和城市居民主要疾病死因构成比(%) . 45 图 28：2002 年和 2015 年我国成年居民不同种类血脂水平比较 . 45 图 29：Pelacarsen 作用机制 . 46 图 30：Pelacarsen 临床 II 期试验数据 . 47 图 31：核酸药 2021-2037 年销售额预测（针对抑制脂蛋白 a 合成、降低心血管风险） . 49 图 32：我国历年糖尿病患病率 . 49 图

20、 33：中国糖尿病患者人数（2015 年2030 年（估计） . 50 图 34：中国 II 型糖尿病防治指南（2020 版）药物治疗路径 . 50 图 35：SR062 作用机理示意图 . 51 图 36：SR062 II 期全球临床试验结果 . 52 图 37：核酸药 2021-2037 年销售额预测（针对 2 型糖尿病） . 54 图 38：美国肿瘤药物的市场规模（2015 年2030 年（估计） . 54 图 39：中国肿瘤药物的市场规模（2015 年2030 年（估计） . 55 -5- 证券研究报告 医药生物医药生物 图 40：中国前列腺癌的发病人数（20152030 年（估计）

21、. 56 图 41：前列腺癌现有治疗方案 . 56 图 42：AR-V7 阳性患者的 PSA 中位无进展生存期比 AR-V7 阴性患者短 . 57 图 43：核酸药 2021-2037 年销售额预测（针对 AR-V7 阳性转移性前列腺癌）. 59 图 44：mRNA 个体化肿瘤疫苗操作流程 . 59 图 45：mRNA 个体化肿瘤疫苗 mRNA-4157 操作流程 . 60 图 46：KEYNOTE-603 最新临床试验数据 . 61 图 47：BioNTech 在研产品 BNT122 介绍 . 62 图 48：BNT122（RO7198457）临床 I 期试验数据 . 63 图 49：核酸药

22、 2021-2037 年销售额预测（针对黑色素瘤） . 64 图 50：全球罕见病市场测算（2016 年2024 年（估计） . 65 图 51：治疗罕见病的核酸药物临床效果显著 . 68 图 52：2034 年国内核酸药物市场规模测算 . 69 图 53：2020 年2021 年 H1 辉瑞营业收入占比变化情况 . 73 图 54：2020 年2021 年 H1 辉瑞疫苗领域收入占比情况 . 73 图 55：2016 年2020 年 Biogen 营业收入拆分 . 73 图 56：2017 年2020 年 Biogen 营业收入占比变化情况 . 73 图 57：Moderna 市值及股价变动

23、情况（2018.12.072021.08.26） . 75 图 58：Moderna 融资历程 . 76 图 59：Moderna 技术平台介绍 . 78 图 60：Moderna 部分财务数据（2017 年2021 年 H1） . 78 图 61：Moderna2021 年 H1 营业收入拆分 . 78 图 62：BioNTech mRNA 肿瘤疫苗技术平台 . 81 图 63：BioNTech 部分财务数据（2017 年2021 年 H1） . 81 图 64：BioNTech2021 年 H1 营业收入拆分 . 81 图 65：Alnylam 部分财务数据（2017 年2020 年） .

24、 84 图 66：Alnylam2020 年营业收入拆分 . 84 图 67：Ionis 部分财务数据（2017 年2020 年） . 88 图 68：Ionis 2020 年营业收入拆分 . 88 图 69：瑞博生物技术平台介绍 . 96 图 70：瑞博生物发展历史 . 98 图 71：圣诺制药技术平台介绍 . 99 图 72：斯微生物技术平台介绍 . 104 图 73：丽凡达股权穿透图 . 107 图 74：深信生物股权穿透图 . 108 表目录表目录 表 1：反义核酸、小干扰 RNA、mRNA 疫苗技术对比 . 9 表 2：核酸药物与传统药物对比 . 10 表 3：mRNA 疫苗分类 .

25、 13 -6- 证券研究报告 医药生物医药生物 表 4：全球 mRNA 疫苗研发管线 . 13 表 5：不同技术路线的疫苗安全性、有效性对比 . 14 表 6：mRNA 序列优化及结构修饰策略 . 16 表 7：mRNA 疫苗递送系统概览 . 16 表 8：全球范围内进入临床的 mRNA 疫苗项目及其递送技术概览 . 17 表 9：全球部分 LNP 技术专利交易情况 . 19 表 10：已上市的 siRNA 药物 . 22 表 11：全球部分 siRNA 在研产品概览 . 23 表 12：siRNA 药物的合成方法 . 25 表 13：已上市的反义核酸药物 . 26 表 14：反义核酸药物的药

26、物设计策略. 28 表 15：反义核酸药物的结构修饰技术. 29 表 16：已上市反义核酸药物的不良反应 . 30 表 17：核酸药物在国内临床及上市情况 . 31 表 18：2017 年中国人十大死亡原因及死亡人数 . 33 表 19：用于治疗慢性乙肝的上市药品. 34 表 20：治疗慢性乙肝的创新疗法（部分） . 35 表 21：抗 HBV 核酸干扰药（siRNA）概览（部分） . 36 表 22：全球已上市的新冠疫苗（截至 2021 年 10 月） . 40 表 23：中国新冠疫苗临床及上市情况. 41 表 24：已上市新冠疫苗的保护率比较. 42 表 25：已上市新冠疫苗的安全性比较.

27、 42 表 26：已上市新冠疫苗对变异种的安全性比较 . 43 表 27：Pelacarsen 全球临床试验一览表 . 47 表 28：SR062 全球临床试验一览表 . 52 表 29：mRNA-4157 个体化肿瘤疫苗全球临床试验一览表 . 61 表 30：BNT122（RO7198457）个体化肿瘤疫苗全球临床试验一览表 . 62 表 31：中国药监局批准 PD-1 药物（用于治疗黑色素瘤）的年治疗费用对比 . 64 表 32：有关罕见病药物审评、审批政策汇总 . 65 表 33：我国已上市且被纳入医保目录的罕见病药物 . 66 表 34：治疗罕见病的已上市核酸药物汇总 . 68 表 3

28、5：针对核酸药物国外合作情况 . 70 表 36：2021 H1 全球畅销药 TOP 10 . 72 表 37：2021 年 H1 全球药企营收排名 . 72 表 38：2018 年市场表现最好的 15 个新药 . 74 表 39：SMA 治疗药物比较 . 74 表 40：Moderna 公司核心管理层介绍 . 76 表 41：Moderna 研发管线 . 77 表 42：BioNTech 公司核心管理层介绍 . 79 表 43：BioNTech 研发管线 . 79 表 44：BioNTech 技术平台介绍 . 80 -7- 证券研究报告 医药生物医药生物 表 45：Alnylam 的上市药物

29、 . 82 表 46：Alnylam 公司核心团队介绍 . 82 表 47：Alnylam 研发管线 . 83 表 48：创新药企业临床转化成功率 . 83 表 49：Alnylam 技术平台介绍 . 83 表 50：Ionis 的上市药物 . 85 表 51：Ionis 公司核心团队介绍 . 85 表 52：Ionis 研发管线 . 86 表 53：Ionis 反义核酸化学修饰技术 . 87 表 54：国内核酸药企业介绍 . 89 表 55：国内有关核酸药物的合作情况. 90 表 56：2020 年全球销售额前十大疫苗品种 . 92 表 57：沃森生物盈利预测与估值简表. 92 表 58：复

30、星医药与 BioNTech 合作公告情况 . 93 表 59：复星医药盈利预测与估值简表. 95 表 60：瑞博生物研发管线 . 96 表 61：瑞博生物专利一览表（部分）. 97 表 62：瑞博生物对核心产品 SR062、SR063、SR061、SR016 的 2030 年预计市场销售规模测算 . 97 表 63：圣诺制药研发管线 . 99 表 64：圣诺制药专利一览表（部分）. 100 表 65：艾博生物核心管理层介绍 . 101 表 66：艾博生物专利一览表 . 101 表 67：艾博生物融资历程 . 102 表 68：斯微生物核心管理层介绍 . 103 表 69：斯微生物专利一览表 .

31、 103 表 70：斯微生物研发管线 . 104 表 71：斯微生物融资历程 . 105 表 72：丽凡达专利一览表 . 106 表 73：丽凡达研发管线 . 106 表 74：深信生物专利一览表 . 107 -8- 证券研究报告 医药生物医药生物 引言：疫情推动产业加速成熟，千亿级核酸引言：疫情推动产业加速成熟，千亿级核酸药物市场即将开启药物市场即将开启 2020 年新冠病毒肆虐让全球认识到了核酸技术巨大的治疗潜力及广阔的商业前景。作为第一个获批上市的 mRNA 新冠疫苗，辉瑞/BioNTech 的 BNT162b2，在 2021H1 的销售额高达 113 亿美元，成功登顶上半年全球畅销药排

32、行榜。老牌制药巨头辉瑞因此受益，实现业绩高速增长，于 2021 年上半年重回全球制药板块营收第一；新生 Biotech 企业 BioNTech 亦借此市值大涨，一举超越英国Big Pharma 葛兰素史克。 根据中心法则，RNA（核糖核酸）是连接基因与蛋白质的重要桥梁，因此核酸药物具备广泛的可成药靶点、广阔的疾病应用空间、药效强劲持久且研发短、投产快等优势。核酸药物（主要形式为 mRNA 疫苗、小干扰 RNA、反义核酸）立足传染病、慢性病、肿瘤及罕见病四大领域，随核心技术（序列设计技术、结构修饰技术及递送系统技术）的不断革新，将加速推动相关产品获批上市，有望在国内打开千亿市场空间。 作为制药行

33、业的下一个突破口， 核酸药物具有极高的投资价值。 目前专注于核酸药物研发的 Biotech 企业羽翼未丰，仍以授权合作为主；大型药企则通过授权引进、共同开发等方式快速切入高壁垒赛道。由于核酸产业进入难度大、研发风险高且获批产品少，因此“1）目前制约核酸药物发展的瓶颈有哪些以及有何方目前制约核酸药物发展的瓶颈有哪些以及有何方案突破这些瓶颈？案突破这些瓶颈？ 2）核酸药物在国内存在多大空间的治疗市场？核酸药物在国内存在多大空间的治疗市场？3）目前专注目前专注聚焦及转型布局于核酸技术的企业纷繁芜杂，如何判断真正具有投资价值的企聚焦及转型布局于核酸技术的企业纷繁芜杂，如何判断真正具有投资价值的企业？业

34、？”等问题成为市场关注的焦点。本报告旨在回答以上三个问题，从而为投资者对核酸药行业的投资机会判断提供依据。 1 1、 跨越时代，核酸药物打破传统药物三大跨越时代，核酸药物打破传统药物三大困境困境 1.11.1、 何为核酸药：突破传统药物的何为核酸药：突破传统药物的“难以成药难以成药”、“不不可成药可成药”与与“效力不足”效力不足” 核酸是 DNA 和 RNA 的总称，其中 DNA 是储存、复制和传递遗传信息的物质基础，RNA 则在蛋白质合成中起着重要作用，二者广泛存在于动植物细胞、微生物体内。通常，我们将以 DNA 为载体或操作对象的药物称为基因药物，以 RNA为载体或靶向对象的药物称为核酸药

35、物。 核酸药物通常直接与致病靶 RNA 结合，在分子水平上治愈疾病。 图图 1 1：遗传物质中心法则：遗传物质中心法则 资料来源： 分子遗传学 （赵兴波） ，光大证券研究所 -9- 证券研究报告 医药生物医药生物 目前，mRNAmRNA 疫苗疫苗、小干扰小干扰 RNARNA（siRNA, small interfering RNA）以及反义核反义核酸酸（ASO,antisense oligodeoxyncleotides）为临床中核酸药开发的主要形式。 表表 1 1：反义核酸、小干扰：反义核酸、小干扰 RNARNA、mRNAmRNA 疫苗技术对比疫苗技术对比 对比项目对比项目 反义核酸反义核酸

36、(ASO)(ASO) 小干扰小干扰 RNA (siRNA)RNA (siRNA) mRNAmRNA 疫苗疫苗 定义 能与致病基因结合的一段单链 DNA 或 RNA。在与致病基因结合后，能够阻止其转录或翻译，从而治愈疾病。 通常是含有 19-23 个碱基对的双链 RNA 片段，可通过与载体共价耦联， 特异性地靶向发病组织发挥基因沉默作用。 将含有编码抗原蛋白的 mRNA 导入人体，跳过复制、转录等过程，直接进行翻译形成抗原，从而诱导机体产生首次免疫应答，达到预防免疫的作用。 目标 mRNA/ miRNA mRNA mRNA 作用部位 细胞内（细胞质/细胞核） 细胞内（细胞质） 细胞内（细胞质）

37、作用机制 降解 mRNA 和 miRNA，抑制剪接 mRNA 切割 互补序列结合 优势 1）靶向明确，特异性强； 2）相对在肝、肾等组织富集； 3）功能多样，可上调或下调基因表达、调节亚型表达等； 4）药代动力学稳定，有一定长效性， 达 13 个月。 1）存在级联放大效应，基因沉默效率高，效力通常比 ASO 高（35 倍） ； 2）靶向明确，特异性强； 3）药代动力学好，长效性优于 ASO。 1）研发、生产周期短； 2）容易实现质控及量产； 3）免疫效力高，能够同时诱导产生体液免疫和细胞免疫； 4）安全性好，免疫后能被快速降解。 局限性 1）与靶向序列的亲和性有时不足； 2）容易脱靶、引起毒性

38、等安全问题； 3）靶向递送难度大。 1）通常仅能下调基因的表达 2）易发生由双链引起的潜在脱靶反应； 3）靶向递送难度大。 1）易发生过敏反应； 2）靶向递送难度大； 3）对贮存、运输条件苛刻。 代表公司 Ionis、Sarepta Alnylam、Arrowhead、Quark Moderna、BioNTech、CureVac 资料来源： 核酸药物的研究进展 （何军林） ，光大证券研究所 1 1）现有成药靶点大多属于蛋白质型，受自身结构制约难以成药）现有成药靶点大多属于蛋白质型，受自身结构制约难以成药 根据美国 FDA 批准的药物统计，截至 2017 年 1 月，目前所有成药的靶点中，蛋白型

39、靶点共 856 个，占比 95%以上。蛋白型靶点之所以成为药物靶点的主要类型， 是因为蛋白质的三维结构提供了药物的结合位点。 然而这同时也制约了其进一步发展， 因为开发极大程度依赖于对结构的深入研究且会受到蛋白自身的结构限制。 2 2）还余有大量靶点，因无法被传统药物靶向而不可成药）还余有大量靶点，因无法被传统药物靶向而不可成药 根据 Nature Reviews Drug Discovery 披露， 迄今为止人类基因组中只有一小部分被成功地用于药物治疗，目前约 1.5%的基因组编码蛋白质，而和疾病相关的蛋白质只占其中的 10%15%。同时，在人体疾病相关的致病蛋白中，超过 80%的蛋白质不能

40、被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向， 属于不可成药蛋白质靶点。 图图 2 2：大量蛋白靶点目前“无药可治”：大量蛋白靶点目前“无药可治” 资料来源： A comprehensive map of molecular drug targets （Rita Santos 等） ，光大证券研究所 -10- 证券研究报告 医药生物医药生物 3 3）核酸药物打破传统药物的）核酸药物打破传统药物的“难以成药性难以成药性”和和“不可成药性不可成药性” 根据中心法则 （DNARNA蛋白质） ， RNA 是连接 DNA 与蛋白质的重要桥梁，如果以 RNA 或 DNA 为靶点， 不仅能够大幅度扩大人类

41、基因组中用于治疗疾病的靶点比例，还不会受自身空间结构制约（分子量小）。一方面，可以针对细胞内的 mRNA、siRNA 等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的；另一方面，也可基于 mRNA 开发新一代疫苗及蛋白替代疗法。因此，核酸药物有望攻克现有靶点的成药局限性， 具备治疗“不可靶向”、 “不可成药”疾病的巨大潜力。 4 4）核酸药物药效更强、更持久，有望替代传统药物）核酸药物药效更强、更持久，有望替代传统药物 对比传统药物，核酸药物在各项治疗指标上更有优势： 表表 2 2：核酸药物与传统药物对比：核酸药物与传统药物对比 对比项目对比项目 核酸药物核酸药物 小分子药物小分子药物

42、抗体抗体 基因治疗基因治疗 本质 RNA 小分子化合物 蛋白质 DNA 分子量 中（1316 kDa） 小（900 Da） 大（150 kDa） 小（900 Da） 药物靶点数量 + + + + 靶点类型 靶向 mRNA，间接调控各类蛋白表达，包括分泌性、细胞内、细胞表面蛋白： 1） 细胞内蛋白： dystrophin、 Bcl-2等; 2）细胞表面蛋白：EGFR、GPCR等； 3）分泌性蛋白：TTR、PCSK9、ApoC3。 细胞内及细胞表面蛋白为主，分泌性蛋白较少： 1）细胞内蛋白：KRAS、TKI 等; 2）细胞表面蛋白：GPC Rs、EGFR等。 分泌性蛋白和细胞表面蛋白： 1） 分泌

43、性蛋白： TNF、AB、IL 等； 2）细胞表面蛋白：PD1、HER2 等。 靶向 DNA，间接调控各类蛋白表达，包括分泌性、细胞内、细胞表面蛋白。 特异性强度 + + + + 细胞外 细胞内 药物半衰期 最长（几月） 短（几小时或几天） 中等（几天至一周） 长（几周） 免疫原性 小 小 中等大 小 成药难度 小 中等 高 小 基因插入风险 无 无 无 有 生产成本 低 低 高 少中等 新药设计研发周期 数周 数月 数月 数周 资料来源：Sirnomics 公司官网，光大证券研究所 5 5）政策鼓励、多项技术革新助力小核酸药物进入黄金时代）政策鼓励、多项技术革新助力小核酸药物进入黄金时代 政策

44、鼓励政策鼓励 近年来， 随着国家卫生体制改革的深入， 制约医药行业创新型企业发展的政策瓶颈被逐渐解除， 国家监管体制、 法律法规和产业政策的变更鼓励医药行业尤其是创新药行业的发展。例如， “十三五”国家战略性新兴产业发展规划 提出要构建生物医药新体系， 加快开发具有重大临床需求的创新药物和生物制品，加快建设生物医药强国；卫生事业发展“十二五”规划、医药工业发展规划指南、“十三五”生物产业发展规划等政策相继出台，明确提出要大力开展生物技术药物创制和产业化， 重点发展领域中包括核酸类药物。 一系列国家政策的出台，为核酸药物行业的发展提供了有力的保障。 -11- 证券研究报告 医药生物医药生物 技术

45、助力技术助力 随着新技术革新， 实现核酸药物商业化的部分难题已得到了较好解决，其中基因测序、 化学修饰以及递送技术的突破在核酸药物的发展中有至关重要的作用。 基因测序技术革新核酸药物设计、合成变得程序化，有望加速核酸技术发展；测序成本降低，为后续商业化开发提供基础； 化学修饰技术革新帮助药物在体内存留足够充裕的时间不被清除，直至到达靶细胞； 并在保证达到治疗效果的同时， 避免误伤正常细胞； 给药递送系统革新药物更高效安全，真正实现靶向给药。 1.21.2、 mRNAmRNA 疫苗： 以新冠疫苗为起点， 打开抗击传染病疫苗： 以新冠疫苗为起点， 打开抗击传染病与抗肿瘤的门扉与抗肿瘤的门扉 mRN

46、A （信使 RNA） 是由 DNA 的一条链作为模板转录而来的、 携带遗传信息的、能指导蛋白合成的一类单链核糖核酸。mRNA 疫苗通过将含有编码抗原蛋白的mRNA 导入人体，跳过复制、转录等过程，直接进行翻译形成抗原，从而诱导机体产生首次免疫应答，达到预防免疫的作用。 发展历程发展历程 1992 年，美国 Scripps 研究所的实验人员通过在大鼠脑内注射血管加压素的mRNA，成功缓解了其尿崩的症状，初次展现了 mRNA 用于治疗疾病的潜力。但因易被降解、免疫原性不可控等问题，mRNA 早期并未得到药企和市场的认可。随着 siRNA 药物递送系统的突破LNP、GalNAc 陆续出世，mRNA

47、沿用该技术从而快速发展， 逐渐成为核酸药里占据主导地位的领域之一， 在此次新冠疫情中大放异彩。 图图 3 3：mRNAmRNA 疫苗发展历程疫苗发展历程 资料来源：医药魔方，光大证券研究所 1.2.11.2.1、作用机理：利用人体体液免疫特性作用机理：利用人体体液免疫特性 人体第一次接触病原体时，需要经历较长的时间才能发生免疫应答、产生抗体。这些抗体往往量少且特异性不强， 但在产生抗体的同时， 人体还会生成记忆细胞。当再接触到同一病原体时， 记忆细胞会立刻被激活， 产生大量且特异性强的抗体。 mRNA 疫苗将多种病毒抗原整合进一条 mRNA，产生传统技术难以实现的复杂多抗原疫苗。在体内接种 m

48、RNA 疫苗后，将诱导产生能够更精准、更迅速激活 -12- 证券研究报告 医药生物医药生物 人体免疫反应的抗体。在第二次接触时，人体的免疫系统就会根据原有的记忆，快速地产生更多抗体来抵御病原体的入侵，达到预防作用。 图图 4 4：mRNAmRNA 疫苗作用机理疫苗作用机理 资料来源： mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation （Namit Chaudhary 等） ，光大证券研究所 1.2.21.2.2、分类：非复制型分类：非复制型 mRNAmRNA 疫苗、自扩增型疫

49、苗、自扩增型 mRNAmRNA 疫苗疫苗 目前 mRNA 疫苗主要分为两种： 1） 非复制型非复制型 mRNAmRNA 疫苗疫苗 在体外转录好的一段完整的 mRNA。优点是结构简单、序列简短、只编码目标抗原。缺点是在体内的半衰期短、抗原表达量较低，需要较高的剂量才能诱发有效的免疫应答。 2） 自扩增型自扩增型 mRNAmRNA 疫苗疫苗（SAM mRNASAM mRNA） 通过基因工程改造过的 mRNA。因为含有能够复制 RNA 的基因，因此可在体内实现自我扩增，较少的量就可以诱发有效的免疫应答。 图图 5 5：非复制型和病毒衍生的自我扩增型：非复制型和病毒衍生的自我扩增型 mRNAmRNA

50、疫苗疫苗 资料来源： 基于脂质体的 mRNA 疫苗递送系统研究进展 （黄慧媛等） ，光大证券研究所 -13- 证券研究报告 医药生物医药生物 表表 3 3：mRNAmRNA 疫苗分类疫苗分类 疫苗类型疫苗类型 概念概念 结构结构 优点优点 缺点缺点 非复制型 mRNA 疫苗 在体外转录好的一段完整的mRNA 更接近宿主细胞的 mRNA。 除了上游、下游分别包含 5帽子结构、3poly(A)尾外， 仅含有编码目的抗原的基因。 1）序列短、结构简单，易于储存且开发、生产成本低； 2）只编码目标抗原，不编码其他蛋白质， 因此引起无关免疫应答或与宿主相互作用的可能性低。 1）体内半衰期短； 2）抗原表