1、2021华创 版权所有华创证券医药团队华创证券医药团队20222022- -0101- -1616创新药系列研究海外疫情周期性爆发，国产新冠口服药急需自主可控此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。2核心观点 海外国家防控不力，新冠疫情周期性爆发，全球完全回到疫情前的状态概率较低。 新冠取代流感成为人类呼吸道主要传染病，可能成为长期基本面因素，新冠业务（预防+检测+治疗）值得长期估值。 动态清零是目前的最优解，而随着海外新冠口服药陆续上市，国产新冠口服药急需自主可控，才能在后续的决策端保持游

2、刃有余。 新冠口服药疗效优异，预计欧美发达国家市场在300亿美元级别，国内相关CMO供应链业务有望持续。 国产新冠口服药未来每年（储备）需求量有望达到亿人份级别（对比2019年奥司他韦在国内销售超亿人份）。 辉瑞3CL蛋白酶抑制剂数据优异，是当前口服新冠药物的首选靶点。 新冠聚合酶抑制剂疗效确切，且有广谱和联合用药的潜力。 重点关注：国产3CL抑制剂（歌礼制药、先声药业、众生药业等）；国产聚合酶抑制剂（君实生物、真实生物、歌礼制药等）；以及新冠药物相关供应链。lZzXpZtQmMnNqQ9P8QaQoMoOpNsQfQqQmNkPtRnNaQqRqQuOrRqMxNqMpN此页包含机密资料，其

3、全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。新冠病毒疫情爆发2年来，对人类活动造成了巨大的影响。由于疫苗保护率随着时间衰减、病毒不断突变、多数国家防控不力，海外新冠周期性爆发已经成为常态。整体来看，从2020Q3全球蔓延之后，海外基本上每6个月左右完成一波“爆发-回落”周期；各个国家因为疫苗接种比例、管控措施不同多数以6-12月周期性爆发。3海外新冠疫情周期性爆发资料来源：WHO，华创证券2020年12月-2021年1月，美国日新增最高达到30万。2021 年 3-4 月 ，德法意和印度等国先后爆发，全球确诊人数创

4、出新高，部分国家“封国”。2021年7-9月，部分疫苗高接种率国家再度爆发，包括美国、英国、以色列等。2021年10月以来，德国、奥地利等欧洲国家确诊人数创新高，第四波疫情抬头。12月中旬Omicron扩散，疫情加剧。全球每周新增确诊（人）此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。英国：Omicron死亡率抬升4英国从2021年7月19日开始全面解封。2021年8-12月主要流行delta株，每天新增确诊人数保持在4-5万区间级别，死亡人数保持在100-200区间级别，死亡率保持在0.3%水平

5、。2021年12月中旬开始，Omiron在英国扩散，由于新增攀升过快而死亡滞后，表观死亡率（表观指当天住院或死亡人数/新增人数）先下降，近期开始反弹超过0.2%。英国新冠确诊（人）和表观死亡率资料来源：coronavirus.data.gov.uk，华创证券0.0%0.1%0.2%0.3%0.4%0.5%0.6%0200004000060000800000002021/6/12021/7/12021/8/12021/9/12021/10/12021/11/12021/12/12022/1/1Delta7日滚动新增-左轴Omicr

6、on7日滚动新增-左轴7日表观死亡率-右轴此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。以色列：mRNA疫苗防感染能力大幅下降5 被认为接种疫苗最积极的抗疫模范以色列，12月以来，日新增多次创出新高。 数据显示新冠疫苗防感染能力大幅下降：截至2022年1月15日，以色列完成2剂辉瑞mRNA疫苗接种人数超过600万，完成3剂接种超过400万，完成第4剂接种超过50万。以色列日新增新冠感染（人）000004000050000600002020/2/122020/5/122020/

7、8/122020/11/122021/2/122021/5/122021/8/122021/11/12资料来源：health.gov.il，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。当前，新冠阶段性取代流感，成为人类呼吸道最大的传染病，甚至新冠病毒表现出了从物种层面的对流感病毒挤占与排斥。回顾百年流感（1918-2020）历史，真正让人类社会免于流感影响的手段是“流感疫苗+口服特效药”的“防+治”组合，尤其是口服抗流感药物（奥司他韦等）的出现，让人们在感染流感病毒后，只需自行服药、简单

8、防护即可保持正常的社会活动。从防治范式上来看，“新冠疫苗+口服抗新冠药”也是更优的选择，更方便、社会成本更低，类似于“流感疫苗+奥司他韦”。我们认为：新冠疫情防治演绎至今，仅依靠疫苗无法完全阻止病毒传播，口服特效药是最终让人们免于新冠病毒感染恐惧的关键、是终结疫情影响的最后一块拼图。6口服特效药或能真正促成新冠长期“流感化”资料来源：华创证券“疫苗+口服药”防+治范式示意新冠疫情防治手段隔离措施物理防护(手套口罩)检测疫苗中和抗体口服药此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。相比于注射抗病毒

9、药物，小分子口服抗病毒药物优势明显：1）口服药给药便利、方便医护和患者使用，轻症患者自行居家服用，是社会成本最低方案；2）靶点保守，对变异病毒仍然有效；3）容易生产放大，常温存储运输，可快速实现全球分发；4）生产成本和价格均远低于抗体药物。7口服抗病毒药物优势明显，对各种突变株均保持抗病毒活性资料来源： Laura Vangeel et al. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern，华创证券小分子新冠药物对各

10、种突变株活性测试此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。8国产新冠口服药急需自主可控资料来源：各公司公告，Clinical trials，华创证券直接抗新冠病毒口服药物主要是聚合酶抑制剂（RdRp）、蛋白酶抑制剂（3CL）两种机制。目 前， 海外 已经有 辉瑞 的蛋 白酶抑 制 剂Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韦）和默沙东的聚合酶抑制剂Molnupiravir两款口服药获批EUA，治疗新冠轻症患者。其中，Paxlovid疗效出色，与安慰剂相比将住院或死亡风险降低了 89%

11、。国内多家药企已经布局了多款口服抗新冠药物，处于不同的临床开发阶段：真实生物的阿兹夫定处于临床期阶段；君实/旺山旺水的VV116已进入临床研究，并在乌兹别克斯坦获批EUA；歌礼、先声、众生等公司的口服3CL抑制剂处于临床前研究阶段，有望在未来6个月陆续进入临床。靶点药品公司进度3CLPaxlovid辉瑞EUAS-217622盐野义III期ASC11歌礼制药pre-INDSIM0417先声药业pre-INDRAY003众生药业pre-INDEDDC-2214云顶新耀pre-IND广生堂pre-INDRdRpMolnupiravir默沙东EUA瑞德西韦（注射）吉利德EUA阿兹夫定真实生物期（中国/

12、巴西等）VV116君实/旺山旺水/期（乌兹别克斯坦EUA）ASC10歌礼制药pre-IND口服新冠药物整理此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。9（一）3CL蛋白酶抑制剂此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。103CL蛋白酶抑制剂：辉瑞Paxlovid数据优异辉瑞的Paxlovid为3CL蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir片和利托那韦片的复方制剂。针对新冠，辉瑞一共启动了3个期临床试

13、验，分别为：高风险轻症患者EPIC-HR试验，标准风险轻症患者EPIC-SR试验，暴露后预防。第一项高风险患者EPIC-HR研究显示PAXLOVID与安慰剂相比将住院或死亡风险降低了89%（症状出现后三天内）和88%（症状出现后五天内）；治疗组非住院、高危COVID-19成人患者中没有死亡。第二项标准风险患者EPIC-SR中期分析显示：主要终点，自我报告的所有症状连续四天持续缓解没有达到；次要终点，治疗组住院率较安慰剂降低了70%且没有死亡。在EPIC-HR和EPIC-SR两个期都观察到第5天的病毒载量与安慰剂相比降低了大约10倍。资料来源：辉瑞官网，各公司公告辉瑞Paxlovid临床III期

14、数据适应症分析节点Paxlovid安慰剂住院风险降低高风险-轻症EPIC-HR 中期分析（11月5日）3/38927/38589%完整分析（12月14日）5/69744/68288-89%低风险-轻症EPIC-SR中期分析（11月5日）2/3338/32970%此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。112022年1月4日，歌礼制药公告发布新冠口服药管线，包括ASC10、ASC11和利托那韦等3款产品。ASC11为蛋白酶抑制剂（3CLpro），与利托那韦片联合治疗新冠病毒感染。ASC11为自

15、主研发，歌礼拥有全球知识产权和商业化权益。与已同靶点蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir相比，ASC11有新的和差异化的化学结构。歌礼已提交化合物和用途的专利申请。歌礼计划于2022年下半年向中国、美国等国家提交临床试验申请。ASC10为聚合酶抑制剂（RdRp），体外数据显示出显著的抗新冠病毒活性。ASC10为自主研发，歌礼拥有全球知识产权和商业化权益。与同靶点聚合酶抑制剂Molnupiravir相比，ASC10有新的和差异化的化学结构。歌礼已提交多项化合物和用途的专利申请。动物试验数据显示ASC10与Molnupiravir相比有更好的生物利用度。歌礼计划于2022年上半年向中国、美国等国家

16、提交临床试验申请。歌礼制药口服新冠药物管线资料来源：歌礼制药官网，华创证券药品靶点机制进度节点ASC10RdRp抑制剂pre-IND计划2022上半年提交INDASC113CL蛋白酶抑制剂pre-IND计划2022下半年提交IND利托那韦片3CL蛋白酶抑制剂增强剂获批已扩产，计划2022年全球销售歌礼制药：3CL+RdRP全面布局，利托那韦抢得先机此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。12资料来源：歌礼制药官网，华创证券利托那韦（Ritonavir，RTV）可以抑制代谢蛋白酶抑制剂的细胞色

17、素CYP3A4，被广泛用作抗病毒蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂。利托那韦是辉瑞Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韦）的组成之一，Paxlovid为连续5天、每天给药2次，每次口服300mg的Nirmatrelvir片和100mg的利托那韦片。因此，利托那韦片的需求量巨大，尤其是在专利豁免的国家，有潜力直接进行销售。歌礼拥有中国唯一通过生物等效性研究获批上市的利托那韦口服片剂，于2021年9月获批上市。利托那韦片为BCS第4类产品，低溶解性、低渗透性药物，歌礼使用高端制剂技术，大幅度提高难溶性利托那韦在人体内的生物利用度，从而达到与艾伯维生产的原研口服片剂在人体中的生物等效。利托

18、那韦的BE试验难度相对较大，歌礼利托那韦片的BE试验入组96例受试者。目前，歌礼利托那韦片年产能已扩大至1亿片（也即1千万人份），未来根据市场需求可以进一步快速扩大。歌礼计划在全球多个国家进行利托那韦口服片剂仿制药药品注册申请。利托那韦结构歌礼制药：3CL+RdRP全面布局，利托那韦抢得先机此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。13资料来源：先声药业官网，华创证券2021年11月17日，先声药业宣布与上海药物所达成项目合作，合作开发新一代口服新冠特效药物SIM0417。SIM0417针对新

19、冠病毒复制必须的关键蛋白酶3CL，在临床前动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性。由于3CL蛋白酶的高度保守性，SIM0417有望保持对各种新冠变异株的抑制作用。根据协议安排，先声药业将获得抗冠状病毒候选新药SIM0417系列在全球开发、生产及商业化的独家权利。预计公司将在2022上半年内提交SIM0417的IND申请，于2022年下半年开展临床期试验。先声药业：3CL抑制剂临床前数据优异与上海药物所达成合作2021-11IND申报2022上半年最快开展II/III期临床2022下半年最快获批上市2023年先声药业SIM0417开发进度此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本

20、页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。14资料来源：众生睿创官网，华创证券众生睿创（众生药业子公司）是一家专注于呼吸系统和代谢性疾病领域创新药物研发与商业化的创新药企，成立于2018年10月，总部位于广州市黄埔区。目前，众生睿创已经布局了RAY003和RAY004等两款抗新冠药物，处于临床前研究阶段，预计将在2022年内进入临床研究。众生药业新冠管线众生药业：3CL抑制剂RAY003处于临床前研究此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。15资

21、料来源：云顶新耀官网，华创证券2022年1月14日，云顶新耀与新加坡实验药物研发中心（EDDC）公布了一项全球授权许可：云顶新耀将获得开发、生产和商业化EDDC研发的一组3CL蛋白酶抑制剂的全球独家授权，其有望成为同类领先的口服抗新冠病毒药物。根据协议条款，云顶新耀将获得EDDC研发的一组3CL蛋白酶抑制剂的全球独家授权，也已证明这些抑制剂对新冠病毒及其变异株，以及其他冠状病毒，例如导致中东呼吸综合征的冠状病毒具有强大的体外活性。云顶新耀拥有进一步再许可该药物的完全授权，并将获得完整的技术转让。候选药物EDDC-2214是一种针对新冠病毒的新型、强力3CL蛋白酶抑制剂，云顶新耀将其开发作为口服

22、抗新冠病毒药物。3CL蛋白酶是新冠病毒中的主要蛋白酶，与其他同类口服抗新冠病毒产品相比，EDDC-2214具有更好的体外药效和临床前口服生物利用度。评估EDDC-2214的临床试验有望于今年下半年启动。根据交易条款，EDDC将获得初始首付款、后续临床及商业里程碑付款和针对产品净销售额的专项特许权使用费。云顶新耀：引进3CL抑制剂EDDC-2214此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。16（二）聚合酶抑制剂此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/

23、购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。17资料来源：默沙东官网，吉利德官网，华创证券新冠聚合酶抑制剂为核苷类似物，通过病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRP）整合进RNA链，阻止病毒RNA的复制。其中，默沙东的molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）已获批EUA治疗新冠轻症患者，能够降低30-49%的住院风险。吉利德的瑞德西韦为注射剂，在高风险因素的非住院新冠肺炎患者的III期研究中，3天的瑞德西韦治疗方案可有效降低患者住院风险，较安慰剂相比，风险下降了87%。Molnupiravir轻症临床I

24、II期数据Molnupiravir安慰剂风险降低比例中期分析中期分析（10月月1日）日）28/38553/37749%完整分析完整分析（11月月26日）日）48/70968/69930%瑞德西韦轻症临床III期数据聚合酶抑制剂：molnupiravir获批，瑞德西韦疗效确切此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。18资料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32837847/，君实生物官网，华创证券VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、

25、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。2021年10月，君实生物宣布与旺山旺水达成合作，共同承担该药物在除中亚五国（哈萨克斯坦、乌兹别克斯坦、吉尔吉斯斯坦、塔吉克斯坦、土库曼斯坦）、俄罗斯、北非、中东四个区域外的全球范围的临床开发和产业化工作。目前，VV116在乌兹别克斯坦获批EUA，并计划启动国际多中心II/III期研究。VV116从吉利德的瑞德西韦优化而来，保留了瑞德西韦的抗病毒活性，并能够口服给药。临床前的药代动力学等研究结果显示，VV116具有很高的口服生物利用度，口服吸收后代谢为母体核苷（氘代GS-441524）。瑞德西韦GS-441524VV1

26、16氘代GS-441524君实生物：VV116口服给药，从瑞德西韦优化此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。19资料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32837847/，华创证券体外数据显示，VV116拥有较瑞德西韦更好的抗病毒活性。在小鼠模型上，VV116表现出和默沙东Molnupiravir（EIDD-2801）相当的抗新冠病毒的能力。小鼠肺组织病毒拷贝数小鼠肺组织病毒滴度分子瑞德西韦GS-441524氘代GS-441524VV116EC50（M）1.

27、710.590.390.35VV116抗病毒活性君实生物：VV116临床前数据更优此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。20资料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33040075/，https:/sci-hub.se/10.1002/advs.202001435，华创证券阿兹夫定（Azvudine, FNC）是核苷类药物，已被获批治疗HIV，具有广谱抗RNA病毒活性。小样本探索性研究显示阿兹夫定具有抗新冠活性。研究入组20例轻型和普通型COVID-19患者

28、，随机分为FNC组和对照组。治疗后第四天，对照组第一次核酸转阴率为30%，而FNC组核酸转阴率高达100% (p=0.0013)。从入组开始，对照组10例患者第一次核酸转阴时间为5.60天，而FNC组10例核酸转阴时间为2.60天（p=0.008）；从初始治疗开始，对照组10例第一次核酸转阴时间为9.80天，而FNC组4例初诊患者核酸转阴时间为2.50天（p=0.01）。FNC组没有不良事件发生，而对照组出现3例不良事件（p=0.06）。目前，阿兹夫定正在中国、巴西等开展新冠的期临床研究。阿兹夫定抑制SARS-CoV-2病毒感染机制阿兹夫定治疗后两次核酸检测阳性率真实生物：阿兹夫定初步临床数据积极此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。21风险提示新冠疫苗、药物临床进度不达预期新冠疫苗、药物销售不达预期