1、2021华创 版权所有华创证券医药团队2022-02-17小核酸药物：剑指慢性病广阔市场此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。2核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，不同于传统的小分子或者单抗药物，其药物成分由序列经过特定设计的核苷酸构成，可以靶向多种蛋白质合成上游的mRNA。小核酸药物是其中长度较短，碱基少于30nt的一类，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，调控蛋白质的表达，从而达到治疗效果。可以进一步分为单链的反义寡核苷酸ASO，以及双链核苷酸siR

2、NA。小核酸药物基因治疗小分子/单抗生命活动过程中小核酸药物的作用阶段资料来源：https:/ 作用于蛋白质产生前，范围广 作用长效，有望半年给药一次DNARNA蛋白质疾病转录翻译此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。 Fire和Mello因发现RNAi获得诺贝尔奖 罗氏诺华终止和Alnylam合作关系 Bevasiranib因免疫毒性3期临床终止 首款GalNAc-siRNA药物Givlaari上市，用于治疗急性肝卟啉症 首个经GalNAc修饰的产品Revusiran致18名患者死亡，3

3、期临床试验终止 首款ASO药物因销售额过低退市 三款ASO药物临床III期试验失败1978 发现ASO现象1998 发现RNAi现象20062002022000092010 首款ASO药物Vitravene上市，用于治疗巨细胞病毒视网膜炎 ASO药物Kynamro上市，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症 ASO药物Exondys 51上市，用于治疗DMD ASO药物Spinraza上市，用于治疗SMA 硫代磷酸修饰出现，大幅提升ASO的稳定性、活性和递送效率 Dlin-MC3-DMA LNP设计 首款LNP-

4、siRNA药物Onpattro上市，用于治疗hATTR ASO药物Tegsedi上市，用于治疗hATTR1985 Ionis成立 Merck以不到20%的价格将Sirna资产出售给Alnylam Alnylam发表GalNAc-siRNA偶联技术 Alnylam成立 辉瑞和雅培终止RNAi药物项目 GalNAc-siRNA药物Oxlumo上市，用于治疗1型原发性高草酸尿症 GalNAc-siRNA药物Leqvio上市，用于治疗高胆固醇血症及混合性血脂异常 ASO药物Waylivra上市，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征 ASO药物Vyondys 53上市，用于治疗DMD ASO药物Viltep

5、so上市，用于治疗DMD Ionis发表GalNAc-ASO偶联技术自反义核酸和RNAi分别于1978年和1998年发现以来，小核酸药物的机制优势和广阔靶点引起了制药界的关注，到2003年已有多家致力于开发RNAi药物的公司成立。然而未经修饰的小核酸药物在临床试验中并未取得预期的疗效，并且引起了免疫相关的毒性，大型制药公司于2010年左右纷纷退出RNAi领域。随着化学修饰和递送系统的技术发展解决决安全性问题，小核酸药物领域自2016年进入收获期，当前已有8种ASO药物和4种siRNA药物获批。3资料来源：https:/ (Vitravene)Ionis&NovartisCMV UL123巨细胞

6、病毒视网膜炎美国：1998.08（退市）-Mipomersen (Kynamro)Ionis&Genzyme&KastleAPOB 纯合子家族性高胆固醇血症美国：2013.01（退市）因肝毒性被EMA拒批-Eteplirsen (Exondys 51)SareptaDMD exon 51杜氏肌营养不良美国：2016.09335.244（Q1-3）Nusinersen (Spinraza)Ionis&BiogenSMN2 exon 7脊髓性肌萎缩症美国：2016.12中国：2019.02440.7Inotersen (Tegsedi)IonisTTR 遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病变欧洲

7、：2018.07美国：2018.1046.901（Q1-3）Volanesorsen (Waylivra)IonisAPOC3家族性乳糜微粒血症综合征欧洲：2019.5有条件批准因血小板减少被FDA拒批Golodirsen (Vyondys 53) SareptaDMD exon 53杜氏肌营养不良美国：2019.1264.648（Q1-3）Viltolarsen (Viltepso)Nippon ShinyakuDMD exon 53杜氏肌营养不良美国：2020.08日本：2020.03-Patisiran (Onpattro)AlnylamTTR遗传性转甲状腺素淀粉样变性多发性神经病变美国

8、：2018.08欧洲：2018.08475Givosiran (Givlaari)AlnylamALAS1急性肝卟啉症美国：2019.11128Lumasiran (Oxlumo)AlnylamHAO11型原发性高草酸尿症美国：2020.11欧洲：2020.1160Inclisiran (Leqvio)Alnylam&NovartisPCSK9高胆固醇血症及混合性血脂异常欧洲：2020.12美国：2021.1212Casimersen (Amondys 45)SareptaDMD exon 45杜氏肌营养不良美国：2021.0233.784（Q1-3）资料来源：相关公司官网，华创证券此页包含机

9、密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。单基因罕见病遗传型ATTR DMD SMA高胆固醇血症 慢性乙肝 高血压肝脏慢性疾病肺部囊性纤维化 糖尿病 癌症其他组织疾病野生型ATTR 1-抗胰蛋白酶缺乏蛋白沉积疾病5当前，GalNAc技术正在推动小核酸药物全面进军慢病领域，有望来带来更好依从性和有效性。从罕见病到常见病，小核酸药物商业价值有望迎来大幅增长。资料来源：Alnylam官网，华创证券GalNAc技术推动小核酸大举进军慢病领域半年一次降脂siRNA获批，靶向心血管代谢通路产品研发火热小核酸降压药初

10、露锋芒，长效降压安全性好010203小核酸药物高效降低HBsAg，联合用药有望实现乙肝功能性治愈04第一部分056投资建议此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。偶联修饰是当前最常用的小核酸药物递送系统GalNAc（N-乙酰化的半乳糖胺）偶联修饰是当前最常用的小核酸药物递送系统，最近上市的三款siRNA药物均采用GalNAc修饰，通过将GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸3末端构成。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）配体，能以nM级高亲和性结合ASGPR，随后受体在网格蛋白介

11、导的内吞作用下将GalNAc及核酸摄取进入细胞。GalNAc偶联修饰的优势在于偶联的核酸分子量较小，可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，并且作用时效长达数月。此外由于高效靶向肝脏，所需药物剂量小，副作用小。但由于ASGPR仅在肝实质细胞特异性高表达，存在组织局限性。肝癌细胞分化程度高，受体表达降低，也难以用于肝癌治疗。GalNAc：受体为ASGPR，仅在肝脏实质细胞特异性高表达细胞表面ASGPR数量级为106内吞循环速度快，仅需15分钟内吞体逃逸速度低于0.01%其他配体、多肽或抗体：受体不具有组织特异性，在多个器官表达细胞表面受体数量级为104-105内吞循环速度慢，约90分钟内吞

12、体逃逸速度低于0.01%GalNAc递送系统作用特点7资料来源：https:/ 迅速被肝脏细胞内吞 在溶酶体中累积（对siRNA稳定性要求高） siRNA能够持续不断从溶酶体中释放，相比LNP递送有更持久的RISC装载过程 完成装载后RISC半衰期变化不大皮下注射血液循环肝脏细胞摄取胞内运输及RISC装载几乎完全吸收大部分递送至肝脏仅代谢产物据Alnylam公司相关研究显示，GalNAc-siRNA偶联化合物经皮下注射后能够迅速通过循环系统进入肝脏，血浆中浓度迅速降低。进入肝脏后，经ASGPR介导快速被肝脏细胞内吞，并在溶酶体中积聚，缓慢释放，持久不断地装载到RISC上，从而实现长效的抑制作用

13、。此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。9 慢性病患者需长期服药，药物依从性低。据统计，每100片开出处方的药物中仅有25-30片能够被正确服用。 一项研究通过分析大型健康保险公司数据库探究药物依从性与心血管疾病的关系，该数据库适用于因心肌梗死或动脉粥样硬化性疾病而住院的患者。根据使用他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂覆盖的天数占比，将患者分层为完全依从（80%），部分依从（40%至79%）或不依从（40%）。结果显示全因死亡、心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建手术的发生比例与药物依从性密切

14、相关。资料来源：https:/millionhearts.hhs.gov/files/TipSheet_HCP_MedAdherence.pdf，https:/ (Onpattro)Inotersen (Tegsedi)VutrisiranEplontersen公司AlnylamIonisAlnylamIonis/AstraZeneca临床进度2018.8获批hATTR-PNATTR-CM处于3期2018.7获批hATTR-PNATTR-CM处于3期hATTR-PN 3期ATTR-CM 3期hATTR-PN 3期ATTR-CM 3期药物成分LNP包裹的siRNA未包裹的ASOGalNAc-si

15、RNAGalNAc-ASO用法用量静脉注射，每三周一次，100kg以下 0.3mg/kg，100kg及以上30mg皮下注射，第一周三次，之后每周一次，每次284mg皮下注射，每三个月一次，每次25mg（半年一针探索中）皮下注射，每月一次安全性试验组与安慰剂组不良事件发生率相似（36.5% vs 40.3%）。试验组发生4例严重的房室传导阻滞，更高比例的眼部不良反应。严重不良反应比例更高（32% vs 21%），实验组三名患者出现严重的血小板减少症，其中一名脑出血，三名患者患上肾上腺炎，五名患者死亡。有黑框警告耐受性良好，未发生药物相关的停药或死亡，2例严重不良反应与药物相关耐受性良好有效性血清

16、TTR水平降低80%，试验组相比对照组显著改善病情，mNIS+7 LS平均值相比基线变化9个月-2 vs 14，18个月 -6 vs 28 。血清TTR水平降低74%，试验组相比对照组延缓病情发展，mNIS+7 LS平均值相比基线变化35周2.5 vs 11.2，70周5.8 vs25.5血清TTR水平降低80%，试验组相比对照组显著改善病情，mNIS+7 LS平均值相比基线变化9个月-2.24 vs 14.76将健康志愿者的TTR水平降低高达94%ATTR小核酸药物对比10资料来源：相关公司官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购

17、买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。小核酸药物为例，技术发展提升安全性及作用长效性11 对比patisiran和vutrisiran对血浆中TTR水平的降低效果，可以看出经GalNAc偶联修饰以及优化后ESC+化学修饰的vutrisiran在每三个月给药一次的频率下能达到优于每三周给药一次patisiran的抑制效果。 药代动力学模型预测，每6个月给药一次50mg vutrisiran或每3个月给药一次25mg vutrisiran可能均能达到类似于每3周给药一次30mg patisiran降低血浆TTR效果。Alnylam正在临床III期试验HELIOS A中进行每半年用

18、药一次50mg vutrisiran治疗ATTR-PN的探索。资料来源：Alnylam官网，华创证券Patisiran和Vutrisiran降低血浆TTR效果不同给药剂量和频次下Vutrisiran降低血浆TTR效果预测此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。12 小核酸药物长效作用的特点有望提升药物依从性，近年来大药企针对慢性病领域的小核酸疗法进行了多项重磅交易。时间出让方受让方交易类型交易价合作内容2021.12Arbutus齐鲁制药许可预付款：4000万美元预付款里程碑付款：最高2.4

19、5亿美元，分层特许权使用费及1500万股权投资治疗慢性乙肝药物AB-729的大中华地区独家开发和商业化权利2021.12Ionis阿斯利康许可预付款：2亿美元里程碑付款：4.85亿美元及最高29亿美元的销售里程碑共同开发用于治疗ATTR的ASO药物Eplontersen，获得美国以外地区的独家权益2021.11Dicerna诺和诺德收购每股38.25美元，总价值33亿美元获得该公司GalXC RNAi技术平台及针对慢性乙肝、NASH、2型糖尿病、肥胖和罕见病等多种肝靶向药物2020.04Alnylam黑石集团许可20亿美元Inclisiran的50%特许权使用费和里程碑付款，支持vutrisi

20、ran和降血压药ALN-AGT等在研RNAi疗法的研发2019.11Dicerna罗氏许可预付款：2亿美元里程碑付款：14.7亿美元及销售分成慢性乙肝siRNA疗法DCR-HBVS2019.11Medicines诺华收购每股现金85美元，总价值97亿美元该公司与Alnylam合作研发针对心脏病患者降胆固醇siRNA药物Inclisiran2019.10Akcea/Ionis辉瑞许可预付款：2.5亿美元里程碑付款：13亿美元及销售分成心血管代谢疾病ASO药物AKCEA-ANGPTL3-LRx，获得该产品全球开发和商业化权益，全权负责II期以后的开发和商业化2019.08IonisGSK许可预付款

21、：2500万美元里程碑付款：2.37亿美元及双位数销售分成两款针对慢性乙肝的药物IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx2019.04Alnylam再生元许可预付款：4亿美元及4亿美元股权投资里程碑付款：高达2亿美元合作开发靶向眼球及中枢神经系统的siRNA药物，以及一系列肝靶向药物，包括早先达成合作的靶向补体C5的siRNA药物cemdisiran及再生元C5单抗联用治疗NASH2018.10Arrowhead强生许可预付款：2.5亿美元，里程碑付款及销售分成慢性乙肝药物ARO-HBV2018.10Dicerna礼来许可预付款：2.5亿美元里程碑付款：每个药物3.5亿美元获得使用D

22、iceran的GalXC平台开发针对心脏代谢疾病和神经退行性疾病药物的权利2018.10Ionis罗氏许可预付款：7500万美元里程碑付款：最高6.83亿美元及销售分成共同开发ASO药物IONIS-FB-LRx，用于治疗补体介导的疾病如干性AMD和严重的肾脏疾病等2018.04IonisBiogen许可预付款：3.75亿及6.25亿股权投资共10亿美元，及里程碑付款共同开发用于治疗神经疾病的多种ASO药物2017.10AlnylamVir许可预付款及Vir股票里程碑付款：超过10亿美元共同开发用于治疗慢性乙肝的siRNA药物ALN-HBV02（VIR-2218），以及其他四种用于治疗传染病的s

23、iRNA药物2017.01Akcea/Ionis诺华许可预付款：7500万美元，1亿美元的股权投资及未来5000万美元投资里程碑付款：共11.3亿美元及销售分成共同开发两款治疗心血管疾病的药物AKCEA-APO(a)-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx及其全球独家选择权2016.09Arrowhead安进许可预付款：3500万美元及2150万美元股权投资里程碑付款：6.17亿美元销售分成治疗心血管疾病的siRNA药物ARC-LPA及另一款未公开靶点的药物独家选择权2015.09Ionis阿斯利康许可预付款：6500万美元，及里程碑付款共同开发治疗心血管疾病、代谢疾病及肾脏疾病的ASO药

24、物资料来源：相关公司公告，华创证券GalNAc技术推动小核酸大举进军慢病领域半年一次降脂siRNA获批，靶向心血管代谢通路产品研发火热小核酸降压药初露锋芒，长效降压安全性好010203小核酸药物高效降低HBsAg，联合用药有望实现乙肝功能性治愈04第二部分0513投资建议此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病。据世卫组织估计，2019年有1790万人死于心血管疾病，占全球所有死亡人

25、数的32%。全球前十大死因中前两名为缺血性心脏病和卒中，均为心血管疾病。据国家心血管病中心统计，中国心血管疾病患者人数约3.3亿，因心血管疾病导致的死亡占城乡居民总死亡原因首位，农村为46.66%，城市为43.81%，远高于肿瘤。14资料来源：WHO “The top 10 causes of death”，国家心血管病中心中国心血管健康与疾病报告2020，华创证券2019年全球死亡原因Top10（百万人）8.96.23.22.62.01.81.61.51.51.30246810缺血性心脏病卒中慢性阻塞性肺病 下呼吸道感染新生儿疾病肺部癌症失智腹泻糖尿病肾脏疾病此页包含机密资料，其全部或任何部

26、分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。LDL-C疗效有限15动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是心血管系统疾病中最常见的疾病，而血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是导致ASCVD发生/发展的关键因素，研究表明降低LDL-C水平能够有效降低心血管疾病风险。当前常用他汀类药物控制LDL-C水平，预防动脉粥样硬化心血管疾病，但60%以上的患者疗效有限，7%患者不耐受。此外，他汀类药物存在“6%效应”，即高剂量的他汀仅比中等剂量的他汀降低6%水平的胆固醇，然而不良反应风险却成倍增加。从美国ASCVD情况来

27、看，经他汀药物治疗后，仅20%的患者达到了LDL-C控制的目标，存在较大的临床未满足需求。资料来源：https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615758#article_citing_articles，诺华官网，华创证券他汀类降低LDL-C效果美国ASCVD治疗情况此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。是调控LDL-C水平的新靶点16 前蛋白转化酶枯草溶菌素9型PCSK9（Proprotein convertase subtilisin/ke

28、xin type 9）是参与调控LDL-C的重要靶点之一。血液经过肝脏时，肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（Low density lipoprotein receptor，LDLR）能够结合LDL，并内吞进入溶酶体降解。随后LDLR会循坏返回细胞表面继续结合新的LDL-C，进一步降低血浆中LDL-C的水平。PCSK9能够高亲和性结合LDLR，导致LDLR内吞后降解，降低细胞表面LDLR水平从而造成患者体内LDL-C蓄积，增加心血管疾病风险。家族性高胆固醇血症的患者体内PCSK9存在功能获得性突变。因此，降低PCSK9的表达水平能够恢复LDLR运载LDL-C的能力，降低LDL-C水平。资料来源：h

29、ttps:/ LDLR和PCSK9 同时结合LDL1. LDLR结合LDL2. 内吞进入溶酶体，降解LDL及LDLR2. 内吞进入溶酶体3.降解LDL4.LDLR回到细胞表面此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。单抗依从性较差，销售爬坡较慢17当前已有Alirocumab和Evolocumab两种靶向PCSK9的全人源化单抗于2015年获FDA批准上市，能够结合血浆中游离的PCSK9并促进其降解。临床试验结果显示，这两种单抗能够降低LDL-C水平约50-60%，并降低心血管疾病风险。由于P

30、CSK9单抗需每两周皮下注射一次，用药频率仍较高。年用药费用价格约为5700美金，相比他汀类药物昂贵，患者依从性较差。两款单抗销售额均增长缓慢，市场表现不佳。资料来源：Regeneron官网，Amgen官网，华创证券PCSK9单抗销售额（百万美元）药品名公司LDL-C降低幅度给药方式储存方式年用药费用（美元）他汀类药物-30%-50%每日一片，口服室温Repatha(Evolocumab)安进47%-63%皮下注射，两周一次，每次140mg2-85718Praluent(Alirocumab)再生元赛诺菲47%-58%皮下注射，两周一次，每次75mg2-85748Leqvio(Inclisir

31、an)诺华40%-51%皮下注射，第0、3个月各注射一次，之后每6个月一次20-25第一年9750，后续每年6500当前获批降脂药对比020040060080052001920202021Repatha(evolocumab)Praluent(alirocumab)此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。有望提高患者依从性，展现竞争优势18 2021年12月22日，诺华旗下siRNA药物Inclisiran获得FDA批准，用于治疗动脉粥样硬化性心血

32、管疾病（ASCVD）。 不同于单抗，Inclisiran通过靶向PCSK9 mRNA并诱导其降解，抑制PCSK9蛋白的表达，从而降低LDL-C水平。Inclisiran基于Alnylam ESC平台设计，通过GalNAc技术偶联修饰靶向肝脏，可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，并且作用时效长达数月。 Inclisiran的长效性有望提高患者依从性。他汀类药物服药频率为每日一次，单抗类药物每两周一次皮下注射。相比之下Inclisiran每半年一次皮下注射即可达到良好的降低LDL-C效果，大幅降低了患者的用药频率，有望提高患者依从性，达到更好的治疗效果。资料来源： Reduction o

33、f Low-Density Lipoprotein Cholesterol by Monoclonal Antibody Inhibition of PCSK9, Evan A. Stein et al.，https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615758，华创证券Evolocumab（AMG 145）PK/PD曲线Inclisiran降低LDL-C效果此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。Inclisiran能够持久且显著地降低LDL-C

34、水平19Inclisiran的获批是基于3项3期临床试验结果，其中ORION-10试验招募了1561名动脉粥样硬化性心血管疾病患者，ORION-11试验招募了1617名动脉粥样硬化性心血管疾病风险等效患者，这些患者经最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法控制LDL-C升高，患者以1:1的比例随机分配接受inclisiran（284mg）或安慰剂，在第1天、第90天通过皮下注射给药，此后每6个月一次，为期540天。ORION-9试验招募了482名患有杂合子家族性高胆固醇血症的成年人，以1:1的比例随机分配，在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射inclisiran（300mg）或安慰

35、剂。临床试验结果表明，每6个月皮下注射一次Inclisran能够显著降低LDL-C的水平，与安慰剂相比降低LDL-C的幅度相差48%-52%，表现出持久且明显的疗效。安全性方面，Inclisiran的耐受性良好。试验组和安慰剂组中最常见的不良事件发生频率相近。药物相关的不良事件均为轻度或中度，并且得到迅速治疗，无后遗症。常见不良反应 ( 3%) 包括注射部位反应、关节痛、尿路感染、腹泻、支气管炎、四肢疼痛和呼吸困难。临床试验名称受试人群入组人数LDL-C与基线相比下降幅度两组平均降低幅度差LeqvioPlaceboORION-10动脉粥样硬化性心血管疾病患者1561-51%1%-52%(p 0

36、.0001)ORION-11动脉粥样硬化性心血管疾病风险等效患者1617-46%4%-51%(p 0.0001)ORION-9杂合子家族性高胆固醇血症患者482-40%8%-48%(p 0.0001)资料来源：Novartis官网，https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912387，华创证券Inclisiran临床试验结果此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。AZD8233有望实现口服给药20AZD8233（ION-863633）是由阿斯利

37、康和Ionis研发的靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）药物，由单链核苷酸构成，通过碱基互补配对靶向mRNA，诱导其降解，从而抑制蛋白的表达。AZD8233经GalNAc修饰，通过皮下注射靶向肝脏，当前正处于II期临床阶段。临床试验结果表明，单次皮下注射AZD8233有效地降低了人类血浆PCSK9蛋白浓度。在90mg剂量组中，LDL-C的最大平均降低幅度为68%。PCSK9和LDL-C在用药后随访的16周内缓慢恢复到基线或接近基线水平。研究人员同时探索了AZD8233口服给药的可行性。通过将其与癸酸钠（一种瞬时渗透增强剂）一起制成片剂增加肠道通透性。在猴中的临床前试验结果显示，口服AZD82

38、33能够有效降低猴子的血浆中的PCSK9和LDL-C水平。皮下注射AZD8233在人体中的试验结果口服或皮下注射AZD8233在猴子中的试验结果资料来源：https:/www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abe9117，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。21心血管疾病的一个重要致病原因是脂质代谢出现问题，而肝脏正是脂质代谢的重要器官。当前小核酸药物常用的递送系统GalNAc能够高效靶向肝脏，实现对靶点的抑制作用。心血管疾病是慢性病，

39、需长期服药，患者用药依从性低，小核酸药物长效作用的特点有望提升依从性，在慢性病领域具有显著优势。资料来源：https:/www.onlinecjc.ca/article/S0828-282X(17)30002-8/fulltext，华创证券脂质代谢通路中的治疗靶点此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。22 当前有多种针对心血管疾病的小核酸药物处于临床研究阶段，靶点多样。从公布的数据来看，小核酸药物对不同靶点均有较好的抑制效果。资料来源：Ionis官网，Arrowhead官网，Dicerna

40、官网，华创证券类型名称公司适应症靶点临床阶段用药方式最新疗效数据ASOAKCEA-APOCIII-LRxIonisCVD、FCS、高甘油三酯血症ApoC3III50/80mg，每月一次，皮下注射ApoCIII最高降低74%，甘油三酯最高降低60%TQJ230/AKCEA-APO(a)-LRxIonis/NovartisCVDApo(a)III80mg，每月一次，皮下注射98%受试者Lp(a)降低到50mg/dL，最高降低80%ION 449/AZD 8233IonisCVDPCSK9II15/30/90mg，每月一次皮下注射PCSK9最高降低95%，LDL-C最高降低73%AKCEA-ANGP

41、TL3-LRx(ION 702803)Ionis/Pfizer血脂异常、FCSANGPTL3II40/80mg，每月一次，皮下注射ANGPTL3最高降低59%，TG最高降低53%，已终止siRNAARO-APOC3 Arrowhead高甘油三酯血症、乳糜微粒血症ApoC3III10/25/50/100mg，第1/4周各一针，观察至第16周皮下注射ApoCIII降低80-99%，TG降低74-92%AMG 890Arrowhead/Amgen心血管疾病Lp(a)II3-225mg，一针皮下注射Lp(a)第43天降低71-96%，第113天降低80-94%ARO-ANG3Arrowhead高甘油三

42、酯血症、血脂异常ANGPTL3II100/200/300mg，第1/4周各一针，观察至第16周皮下注射ANGPTL3降低78-88%，高TG患者TG降低75%，高脂血症患者LDL-C降低29-35%SLN 360Silence Therapeutics高Lp(a)LPAI100-900mg，皮下注射Lp(a)降低46%-98%，持续150天时最高降低81%LY3561774Dicerna/礼来心血管代谢疾病ANGPTL3I皮下注射-LY3819469Dicerna/礼来心血管代谢疾病Lp(a)I皮下注射-处于临床阶段靶向脂质代谢通路的小核酸药物GalNAc技术推动小核酸大举进军慢病领域半年一次

43、降脂siRNA获批，靶向心血管代谢通路产品研发火热小核酸降压药初露锋芒，长效降压安全性好010203小核酸药物高效降低HBsAg，联合用药有望实现乙肝功能性治愈04第三部分0523投资建议此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。24乙肝（慢性乙型病毒性肝炎，CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种传染病。全球乙肝病毒携带者约2.96亿人（WHO），国内乙肝携带者约8000万左右。乙肝早期多数无症状，随着疾病进展会逐渐出现肝炎、肝纤维化乃至肝癌。乙肝全球流行情况资料来源：https:/ H

44、BV通过低亲和力受体（如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等），黏附到肝细胞表面，再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合，介导细胞对病毒的内吞作用，病毒基因组rcDNA被释放入细胞核。 在细胞核内，rcDNA可能通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因，因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有决定性意义。 病毒利用cccDNA转录出多个不同大小的mRNA，其中3.5kb为前基因组RNA（pgRNA），可反转录出基因组DNA并作为编码病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板，装配好的病毒以出芽方

45、式分泌出宿主细胞而完成复制周期。资料来源： Hepatitis B virus infection, Man-Fung Yuen et al., 华创证券乙肝病毒复制周期肝细胞血液循环此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。26目前仍然没有药物能够完全治愈乙肝。常用的核苷类药物（NA，恩替卡韦、替诺福韦等）需要终身服药且只能抑制HBV DNA复制，从而缓解炎症活动性。对乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝整合DNA（intDNA）均无作用，更无法清除肝细胞核内的乙肝cccDNA，停药后ccc

46、DNA又重新成为病毒复制模板。在无法彻底治愈乙肝的情况下，当前临床上首先追求实现乙肝的功能性治愈（Functional cure），也即HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换，从而实现肝脏炎症和组织病理学改善、降低终末期肝病包括肝癌发生率。从指标上看，与部分治愈相比，HBsAg清除（定义为HBsAg0.05 IU/mL）成为乙肝功能性治愈的核心。HBsAg会影响患者的免疫功能，导致肝细胞坏死和炎症，从而引发肝硬化乃至肝癌。数据显示，越早实现HBsAg清除，肝癌发生风险越低。现有药物经过2-5年的长期治疗后，只有很低比例的患者能够达到HBsAg转阴和

47、停药。其中，长效干扰素是乙肝功能性治愈的首选药，但其副作用大、要求患者年龄60岁以下且没有基础疾病，临床价值有限。资料来源：https:/www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(08)01316-4/fulltext，华创证券乙肝治愈定义特征指标缩写部分治愈功能性治愈完全治愈乙肝表面抗原HBsAg阳性阴性阴性乙肝表面抗体抗-HBs阴性阴性/阳性阴性/阳性乙型肝炎E抗原HBeAg阴性阴性阴性乙肝病毒基因HBV DNA水平低或检测不到检测不到检测不到共价闭环DNAcccDNA检测到检测到检测不到整合DNAintDNA检测到检测到检测不到治疗药物核苷类药物干

48、扰素低概率/无无肝病非活动非活动，纤维化可恢复无肝癌风险较活动性肝癌风险降低随时间下降未增加HBsAg清除时间与肝癌累积风险此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。HBsAg水平27乙肝病毒基因组cccDNA能够转录多个不同长度的RNA，并翻译为多种病毒蛋白，其中DR1和DR2两个片段在多个转录本中相同。因此针对该区域设计的小核酸药物可直接作用于病毒转录产生的所有mRNA，并同时诱导其降解，在病毒蛋白产生前发挥抑制作用。而经GalNAc修饰后，小核酸药物能够被高效递送至肝脏组织，安全性和耐受

49、性良好。近期，多款小核酸候选药物在临床II期中表现出了强大的降低HBsAg的能力。Vir Biotechnology的VIR-2218联合干扰素可清除HBsAg，强生的JNJ-3989降低HBsAg数据优异。此外还有多款其他小核酸药物产品临床进行中。资料来源：腾盛博药招股书，华创证券药物公司分类进度GSK3228836GSK/IONSASOIIGSK3389404GSK/IONSASOIIJNJ-73763989/ARO-HBVJNJ/ARWRsiRNAIIVIR-2218VIR/ALNYsiRNAI/IIRG6346/DCR-HBVSRoche/DRNAsiRNAIAB-729ABUSsiR

50、NAI处于临床阶段的治疗乙肝小核酸药物乙肝病毒基因组结构此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。28-降低HBsAg数据优异资料来源：https:/ RNA，抑制所有HBV蛋白的产生。2021年11月AASLD上，强生公布了JNJ-3989与NA、JNJ-6379联合用药的临床2b期试验数据。JNJ-6379是衣壳组装调节剂，能够干扰乙肝病毒衣壳与基因组组装，导致产生空衣壳，抑制乙肝病毒的复制。研究招募了470名慢性乙型肝炎患者，按照 2:2:2:2:1:1的比例随机分为6个组，主要终点是第