1、 2018-09-20 医药 健康 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 单抗生物类似药深度报告 核心提示 贾雅希 010-8518 8170-8606 单抗生物类似药是我国新兴行业，具有市场空间大，行业门槛高，营业利润高，先发公司成长快等特点，适合投资龙头企业。 生物类似药作为“仿制药”的一种，正在我国面临双重价格风险。但是受益于低生产成本及高销售费用的独特利润结构，我国药企的在降价风险面前的利润缓冲能力很强。另外，我国药企的研发成本显著低于跨国药企，大大减少了无形资产账面价值，具有周转率高的“中国特色”优势。 报告

2、摘要 单抗生物类似药研发进入门槛高 生物类似物是生物药的仿制药，发展至今不过十余年，在全球范围内均处在成长阶段。生物类似药研发门槛高，其研发时间及研发费用均显著高于化学仿制药。因此，即使生物药的专利保护到期后仍然仅有少数几家公司可以进行类似药的生产。 单抗生物类似药市场空间大 单抗药价格昂贵，其仿制药可以大大减轻患者负担，提高药物可及性，是我国药监政策的鼓励重点之一。随着我国仿制药品质的整体提升，单抗生物类似药面临的市场环境已经与以往大不相同。在现有背景下，医患对仿制药的认可已经逐渐成熟，只要生物类似药的能够实现高品质仿制，就能够实现放量销售。 我国医药市场正面临价格下降大变局 我国原研药药品

3、价格显著低于美国等规范市场，因此锚定原研药价格的仿制药/类似药价格在我国也面临较严峻的低天花板限制。同时，随着我国药品市场的逐渐规范，仿制药/类似药的差异化竞争逐渐转变为同质化竞争，价格竞争愈发激烈。低天花板、价格竞争是我国仿制药/类似药企业面临的两大价格风险。 我国药企存在“中国特色”优势 生物类似药利润率显著高于其他制药企业，虽然我国市场环境特殊，但是面对价格风险，我国药企的利润缓冲能力很强，主要受益于低生产成本及高销售费用的独特利润结构。另外，我国药企的研发成本显著低于跨国药企，大大减少了无形资产账面价值，具有周转率高的“中国特色”优势。 快评 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海

4、）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 1 目录 生物类似药是生物药的“仿制药” . 5 生物类似药的本质是“仿制药” . 5 规范市场对生物类似药的管理及应用十分谨慎 . 5 生物类似药的研发 . 7 生物类似药结构复杂仿制困难 . 7 生物类似药研发成本高 . 7 生物类似药的研发自我复制性强 . 9 我国生物类似药研发火热 . 10 我国企业可以自主选择“创新药”或者“类似药” . 12 生物类似药的生产是核心竞争力 . 15 生产工艺是主要的技术门槛 . 15 生物类似药全球市场仍处发展早期 . 18 生物类似药获批品种逐渐

5、增加 . 18 生物类似药对原研药的替代较慢 . 19 明星生物类似药公司韩国Celltrion . 20 我国单抗生物类似药的市场空间大 . 23 单抗药物现有市场较小，仍存在很大发展空间 . 23 单抗药物临床接受度很高，放量主要受限于昂贵的价格 . 24 仿制药对原研药的现有市场有明显的替代作用 . 25 原研药降价最主要是因为医保政策 . 26 仿制药抢占市场份额并不需要显著低价 . 28 中国市场大变局双重价格风险 . 30 与国际规范市场相比，中国原研药定价较低带来了低天花板风险 . 30 仿制药/类似药同质化竞争加剧带来的降价风险 . 31 中国仿制药品质整体提升是同质化竞争的基

6、础 . 31 同质化竞争带来的价格下降已初现端倪 . 33 生物类似药利润水平高 . 35 韩国Celltrion公司营业利润显著高于同行 . 35 我国药企利润率有“中国特色” . 37 生物类似药周转率低，但“中国特色”有优势 . 44 低周转率是生物类似药行业特征 . 44 商誉及无形资产： “中国特色”低研发成本可大幅提升无形资产周转率 . 46 固定资产：我国药企没有比较优势，很难进行周转率提升 . 50 应收账款及票据：我国公司与跨国药企相比不具备优势 . 54 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Cai

7、xin Insight Group 2 图表目录 图表 1：我国和国际上主要国家生物类似物指导原则的主要内容及差异（1） . 5 图表 2：我国和国际上主要国家生物类似物指导原则的主要内容及差异（2） . 5 图表 3：化学小分子与生物大分子 . 7 图表 4：化学防制药与生物类似药的技术评价标准 . 7 图表 5：化学防制药与生物类似药 . 8 图表 6：全球英夫利昔单抗生物类似药获批及在研产品 . 8 图表 7：公司持有的欧洲EMA生物类似药批文数量* . 9 图表 8：Celltrion公司临床试验项目及产品获批情况 . 10 图表 9：Samsung Bioepis公司临床试验项目及产

8、品获批情况 . 10 图表 10：2009年至今治疗用生物制品申请临床数量 . 11 图表 11：2009年至今治疗用生物制品申请临床注册分类分布 . 11 图表 12：已经进入III期临床试验的单抗类生物类似药研发进展 . 11 图表 13：HER2靶点生物创新药与生物类似药临床申报记录 . 13 图表 14：HER2靶点生物创新药与生物类似药临床试验设计差异 . 14 图表 15：生物药合成主要步骤 . 15 图表 16：不同生产效率下的成本分布 . 15 图表 17：生物药生产流程及所需时间 . 15 图表 18：全球生物反应器平均生产效率及预测 . 16 图表 19：全球39家生物药生

9、产企业生产效率分布 . 16 图表 20：部分国内外生物药生产企业产能分布 . 16 图表 21：2012年全球生物反应器产能生产企业、CMO分布 . 17 图表 22：2015年全球生物反应器产能公司分布 . 17 图表 23：我国部分生物药生产企业产能 . 17 图表 24： 欧洲EMA、美国FDA已经批准上市的生物类似药. 18 图表 25：美国粒细胞集落刺激因子月度销售金额 . 19 图表 26：美国阿托伐他汀月度销售金额 . 19 图表 27：Celltrion生物类似药Remsima的欧洲市场份额 . 20 图表 28：2015年6月Remsima市场份额 . 20 图表 29：2

10、017年4季度Truxima市场份额 . 20 图表 30：Celltrion公司营业收入地区构成 . 21 图表 31：Celltrion公司营业收入产品构成 . 21 图表 32：Celltrion公司股价涨幅及公司大事 . 21 图表 33：Celltrion公司股价涨幅及公司大事 . 22 图表 34：Celltrion公司PE走势 . 22 图表 35： 单抗药物中，抗肿瘤单抗药销售金额所占比例 . 23 图表 36： 抗肿瘤药物中，抗肿瘤单抗药销售金额所占比例 . 23 图表 37： 利妥昔单抗患者使用比例计算 . 24 图表 38： 单抗药品谈判降价与非谈判降价品种价格变化对比

11、. 24 图表 39：谈判降价单抗药平均价格（以2012Q1为100进行标准化） . 25 图表 40：未谈判降价单抗药平均价格（以2012Q1为100进行标准化） . 25 图表 41：谈判降价单抗药季度销售数量 . 25 图表 42：未谈判降价单抗药季度销售数量 . 25 图表 43：谈判降价单抗药季度销售金额 . 25 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 3 图表 44：未谈判降价单抗药季度销售金额 . 25 图表 45： 格列卫占伊马替尼单季度销售金额比例及格列卫销售

12、金额同比 . 26 图表 46： 吉非替尼季度平均销售价格 . 27 图表 47： 达沙替尼季度平均销售价格 . 27 图表 48： 伊马替尼季度平均销售价格 . 27 图表 49：一致性评价289目录药品2017年销售金额及原研药市场份额 . 28 图表 50：伊马替尼单季度销售数量构成 . 29 图表 51：吉非替尼单季度销售数量构成 . 29 图表 52：伊马替尼*最新中标价 . 29 图表 53：吉非替尼*最新中标价 . 29 图表 54：三款替尼药物美国原研药价格与中国原研药价格 . 30 图表 55：美国与中国的原研药、仿制药价格分布区间* . 30 图表 56：美国环磷酰胺价格

13、. 31 图表 57：美国氯吡格雷价格 . 31 图表 58：2017年美国环磷酰胺销售金额格局 . 31 图表 59：2017年美国氯吡格雷销售金额格局 . 31 图表 60：中国氯吡格雷最新中标价 . 31 图表 61： 纳入优先审评受理号数量及其中仿制药受理号数量 . 32 图表 62：长效刺激因子中标价 . 33 图表 63：甲磺酸伊马替尼片中标价 . 34 图表 64：部分药品生产企业*20132017年平均营业利润率 . 35 图表 65：CTI与CTHC的战略合作关系 . 36 图表 66：CTI、CTHC的产品价格与利润结构 . 36 图表 67：部分药品生产企业的营业收入构成

14、 . 37 图表 68：国内外部分药企20132017年平均销售毛利率、销售净利率* . 37 图表 69：埃克替尼与康柏西普谈判降价情况 . 38 图表 70：埃克替尼单季度平均销售价格 . 38 图表 71：康柏西普单季度平均销售价格 . 38 图表 72：贝达药业埃克替尼收入、毛利润、毛利率 . 38 图表 73：康弘药业生物制品收入、毛利润、毛利率 . 38 图表 74：贝达药业埃克替尼生产量、销售量、库存量 . 39 图表 75：贝达药业生产成本占营业收入比例 . 39 图表 76：Celltrion公司20152017年三年平均生产成本构成 . 40 图表 77：Celltrion

15、公司员工支出占营业收入比例 . 40 图表 78：诺和诺德公司COGS、生产员工支出*占营业收入比例 . 40 图表 79：部分我国药品生产企业*20152017年三年平均生产成本构成 . 41 图表 80：国内外部分药企20152017年三年平均COGS、生产员工支出占营业收入比例. 41 图表 81：国内外部分药企20132017年五年平均费用*占营业收入比例*. 42 图表 82：国内部分药企20152017年三年平均费用*构成占营业收入比例 . 43 图表 83：国外部分药企20132017年五年平均费用*构成占营业收入比例 . 43 图表 84：国内外部分药企20132017年五年平

16、均ROE* . 44 图表 85：国内外部分药企20132017年五年平均销售利润率* . 44 图表 86：国内外部分药企20132017年五年平均总资产周转率* . 45 图表 87：国内外部分药企20132017年五年平均权益乘数* . 45 图表 88：Celltrion公司ROE . 45 图表 89：Celltrion公司销售利润率 . 45 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 4 图表 90：Celltrion公司总资产周转率 . 46 图表 91：Celltr

17、ion公司权益乘数 . 46 图表 92：Celltrion公司总资产构成 . 46 图表 93：国内外部分药企20132017年5年平均商誉及无形资产占总资产比例* . 47 图表 94：国内外部分药企20132017年5年平均商誉及无形资产周转率* . 47 图表 95：Celltrion公司商誉及无形资产占总资产比例 . 47 图表 96：Celltrion公司商誉及无形资产周转率 . 47 图表 97：生物类似药Celltrion公司2017年期末无形资产构成* . 48 图表 98：仿制药Mylan公司2017年期末无形资产构成* . 48 图表 99：创新药Novo Nordisk

18、公司2017年期末无形资产构成* . 48 图表 100：恒瑞医药2017年期末无形资产构成 . 48 图表 101：创新药Abbvie公司2017年期末无形资产构成* . 49 图表 102：贝达药业2017年期末无形资产构成 . 49 图表 103：美国FDA批准药物平均研发投入 . 49 图表 104：凯莱英临床项目平均收入 . 49 图表 105：一次性使用设备与不锈钢设备特点对比 . 50 图表 106：国外几种主要供应商生产的一次性生物反应器 . 50 图表 107：国内外部分药企20132017年5年平均固定资产占总资产比例* . 51 图表 108：国内外部分药企2013201

19、7年5年平均固定资产周转率* . 51 图表 109：Celltrion公司固定资产占总资产比例 . 52 图表 110：Celltrion公司固定资产周转率 . 52 图表 111：复宏汉霖生产线投资金额推测. 52 图表 112：复宏汉霖生产线投资金额推测. 52 图表 113：国内外部分药企20132017年5年平均应收账款及票据占总资产比例 . 54 图表 114：国内外部分药企20132017年5年平均应收账款及票据周转率 . 54 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Grou

20、p 5 生物类似药是生物药的“仿制药” 生物类似药的本质是“仿制药” 根据我国CFDA发布的生物类似药研发与评价技术指导原则（试行） ，其中定义“生物类似药”为“在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品” 。虽然“生物类似药”的定义在各国和组织之间并不相同，但是均涵盖了一下两大核心：本质是生物药；与参照的生物药相似。 图表 1：我国和国际上主要国家生物类似物指导原则的主要内容及差异（1） 监管机构 生物类似药名称 定义 欧洲药品监督管理局（EMA） Similar BiologicalMedicinal Product，SBP 该类药物应和原研药是本质上相同的生

21、物物质，要求提供具有可比性的质量、非临床和临床研究数据来证明该类产品的安全有效 世界卫生组织（WHO） Similar Biotherapeutic Products，SBPs 该类药物应与已经上市的参照生物药(Refernce Biotherapeutic product，RBPs)在质量、安全性、有效性三方面具有相似性 美国食品药品监督管理局（FDA） Follow-on Protein Products 该类药物应与参照药高度相似，在临床非活性成分中可存在微小差异，但是与参照药相比，应在安全性、纯度和药效方面没有临床意义的差异 中国食品药品监督管理总局（CFDA） 生物类似药 在质量、安

22、全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品 来源：莫尼塔研究 规范市场对生物类似药的管理及应用十分谨慎 欧洲EMA是最早对生物类似药进行管理的组织，在2005年率先发布了生物类似药指南，并进行了多次修订和完善。EMA陆续出台了针对粒细胞集落刺激因子、胰岛素、人生长激素、重组促红细胞生成素、小分子肝素、重组人干扰素、重组人干扰素、促卵泡素、单克隆抗体等9个细分领域的指导原则，逐渐形成了目前最为系统和完备的生物类似物审批和监管体系。美国FDA在20122014年间相继出台了5个指导性文件对生物类似药进行规范管理。我国CFDA在2015年发布了生物类似药研发与评价技术指导原则（试

23、行） 。 图表 2：我国和国际上主要国家生物类似物指导原则的主要内容及差异（2） 组织 参照药选择 药代 毒理 EMA 经欧盟许可的产品 实验设计采用信息量最大化原则。关注点取决于为证明相似性所需要的信息，并进行定量比较 毒理试验在生物类似药检测出参照药不具有的质量特征或与参照药质量特征有显著差异时进行 FDA 如果有足够的桥接数据，可使用非FDA批准的产品作为对照药物 可使用PK/PD数据作为相似性证据之一，可结合毒理试验结果 高度相似时，较少的动物毒性数据可支持I期临床；相似度不高时，需进行完整的重复给药试验 WHO 基于完整的质量、安全和有效性数据批准的产品；必须已上市一段时间，并有大量

24、的市场采用药效学和毒理学相关的动物种类来进行研究 至少进行一种相关种属的重复给药毒性试验 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 6 应用；通常应为原创药；允许使用在另一个国家批准的产品作为对照药物 CFDA 已获批准注册的，包括生产用或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。在研发早期，可以使用从国外获得的已上市产品或活性成分作为参照药。但进入临床试验阶段，参照药需在我国被批准注册 单次给药单独开展，重复给药可结合在PK/PD或重复给药毒性研究中(特殊情况单独开展) PK、PK

25、和免疫原性研究中显示有安全性相关差异时，需进行至少一种相关种属的重复给药毒性试验 来源：国内外生物类似物的审批、监管比较与思考，莫尼塔研究 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 7 生物类似药的研发 生物类似药结构复杂仿制困难 仿制药品的技术关键可以简单划分为两个方面，一个是有效成分（Active Pharmaceutical Ingredient， API）的仿制，另一个是制剂工艺的仿制。对于化学仿制药来说，有效成分通常是通过化学合成的小分子，结构明确，仿制较为容易，仿制难点

26、通常出现在制剂工艺上。尤其对于口服化学仿制药，制剂工艺直接会影响药品的在人体内的溶解、吸收、代谢，进而影响药品的治疗效果。而生物类似药由注射给药，一般情况下不存在由制剂工艺引发的溶解、吸收问题，而有效成分的仿制通常是技术难点。生物类似药的有效成分一般是生物合成的大分子蛋白质，分子结构复杂，生产流程长，因此实现有效成分的相似性是较为困难的。 图表 3：化学小分子与生物大分子 来源：Pfizer，莫尼塔研究 生物类似药研发成本高 生物类似药与原研药的等效性需要更多的验证，因此其临床试验也比化学仿制药更加严格。以我国为例，我国的化学仿制药经历了野蛮生长的时期，目前正处于逐渐规范的过程中。2016年4

27、月开始的仿制药一致性评价工作对化学仿制药的技术评价标准有了一次提升，预计未来我国的化学仿制药都将按照此次一致性评价的标准进行审批。因此我们对比一致性评价系列文件中对化学仿制药的评价标准与生物类似药研发与评价技术指导原则中对生物类似药的评价标准，可以发现生物类似药的评价内容更多，评价流程更复杂。 图表 4：化学防制药与生物类似药的技术评价标准 化学仿制药* 生物类似药 药学研究和评价 - 药学指标（处方、质量标准、晶型、粒度、杂质等） - 固体制剂溶出曲线 - 理化特性（一级结构、高级结构、修饰差异等） - 生物学活性 - 纯度和杂质 - 免疫学特性 非临床研究和评价 - （无） - 药效动力学

28、 - 药代动力学 - 免疫原性 - 毒性试验（对以上试验不能判定相似性的，进一步开展毒性试验） 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 8 临床研究和评价 - 药效动力学 - 药代动力学 - 临床研究（以上研究不适用时，可采用以患者临床疗效为重点评价指标） - 体外研究（仅适用于特殊情况） - 药效动力学 - 药代动力学 - 有效性 - 安全性 - 免疫原性 来源：CFDA，莫尼塔研究 注释：*化学仿制药采用一致性评价的评判标准 因此生物类似药的研发门槛显著高于化学仿制药，生物类

29、似药研发所需的时间与资金高于化学仿制药。一个化学仿制药的研发通常花费不会超过500万美元，以及24年的时间，而生物类似药则需要至少1亿美元与46年的时间。 图表 5：化学防制药与生物类似药 化学仿制药 小分子生物类似药 大分子生物类似药 有效成分分子量 500 Da 10,000 Da 10,000 Da 有效成分生产方式 化学合成 生物合成 生物合成 给药方式 口服、注射 注射 注射 仿制难点 制剂工艺仿制 有效成分仿制 有效成分仿制 研发一个分子所需时间 23年 35年 510年 研发一个分子所需费用 3000万美元 5000万1亿美元 13亿美元 来源：Celltrion，莫尼塔研究 但

30、是和创新药相比，生物类似药的研发时间和投入又显著低于创新药，尤其是生物创新药。一个成功的生物创新药分子研发通常需要超过10亿美元的费用以及12年的时间，显著超过了生物类似药的开发。 因为生物类似药的研发较为困难，所以生物药专利到期之后，类似药往往难以立即获批上市抢占市场。比如英夫利昔单抗，商品名Remicade，其原研药的销售峰值于2016年接近70亿美元，是全球销售金额第5大的产品。该产品的欧洲专利于美国专利分别于2015年、2018年到期，巨大的市场空间自然会吸引众多仿制药公司进行研发。但是距今为止其欧洲专利到期已经过去3年，在美国及欧洲获批的类似物分别只有2款、3款，与化学仿制药到期后蜂

31、拥而至的十余家甚至而是余家接连获批的盛况截然不同。大多数公司在研发的过程中折戟沉沙、项目终止。 图表 6：全球英夫利昔单抗生物类似药获批及在研产品 产品名 公司 产品代码 开发进展 Ixifi 辉瑞 - 获批上市：美国 Remsima/Inflectra Celltrion CT-P13 获批上市：欧盟、美国、韩国 Flixabi/Renflexis Samsung Bioepis SB-2 获批上市：欧盟、韩国 Inflectra Hospira - 获批上市：欧盟 Infimab Epirus Biopharmaceuticals BOW-015 获批上市：印度 Acellbia Bioc

32、ad BCD-055 获批上市：俄罗斯 - 上海百迈博制药有限公司 - 申请生产 - Aprogen Inc GS-071; NI-071 申请生产 - Reliance Life Sciences Group R-TPR-015 临床三期 - Genor Biopharma GB-242 临床三期 - 安进 ABP-710 临床三期 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 9 - 诺华 GP-2018 临床一期 - Ospedale San Raffaele - 临床 - Pa

33、nGen Biotech Inc - 药物发现 - Adello Biologics - 药物发现 - InSight Biopharmaceuticals - 药物发现 - BioXpress Therapeutics BX-2922 药物发现 - Nanogen Biopharmaceutical - 药物发现 - 印度intas制药 - 药物发现 - Simcere Pharmaceutical Group - 药物发现 - 浙江海正药业股份有限公司 HS-626 药物发现 - 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 - 药物发现 - LG生命科学公司 - 无后续进展报道 - Avesthagen

34、 Ltd - 无后续进展报道 - Curaxys - 无后续进展报道 - Harvest Moon Pharmaceuticals Inc - 研究终止 来源：Insight，莫尼塔研究 生物类似药的研发自我复制性强 虽然生物类似药的研发门槛较高，但是其研发的可复制性很强。只要成功研制了一款生物类似药，便有极大的可能成功研制更多的生物类似药。 生物类似药批文数量集中于少数几家公司。欧洲EMA批准的一共40个生物类似药批文归属于18家公司，其中拥有批文最多的前四家公司覆盖了20个批文，占比50%，批文集中度较高。虽然在这18家公司中不乏Sandoz、Teva这样的传统仿制药企业，但是在领先公司中

35、，Celltrion、Samsung Bioepis这样成立时间不久，专门进行生物类似物研发的公司的表现格外抢眼。 图表 7：公司持有的欧洲 EMA 生物类似药批文数量* 来源：EMA，莫尼塔研究 注释：*批文数量与分子数量不同，同一个分子对应一个到数个批文 01234567CR4=50% 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 10 领先公司的生物类似药研发成功率接近100%。虽然生物类似物的研发门槛高，但是在领先公司中，研发的成功率却非常高。以韩国Celltrion公司为例。

36、该公司成立于2002年，并且于2009年开始进行生物类似药的研发。目前已经有三款上市产品，均是单抗类生物类似药。根据临床试验数据，Celltrion公司自2010年开始进行的生物类似药临床试验总共包括4个产品，其中3个产品已经上市，1个产品仍在研发过程中。 图表 8：Celltrion 公司临床试验项目及产品获批情况 商品名 分子名称 最早临床记录 获批时间 韩国 欧洲 美国 Remsima/Inflectra 英夫利昔单抗 2010/10/8 2012.7 2013.9 2016.4 Herzuma 曲妥珠单抗 2010/3/11 2014.1 2018.2 尚未获批 Truxima 利妥昔

37、单抗 2013/6/10 2016.11 2017.2 尚未获批 尚未获批 贝伐珠单抗 2017/8/14 尚未获批 尚未获批 尚未获批 来源：EMA，FDA，Clinicaltrilas，莫尼塔研究 另外，以韩国Samsung Bioepis为例同样存在研发成功率高的现象。2011年三星集团（Samsung Group）宣布开拓五个新商业领域，在此背景下于2012年2月成立了Samsung Bioepis进行生物类似药的研发与销售。 根据临床试验数据，Samsung Bioepis公司自2013年起开始进行全球临床试验，共包括7个品种。其中4个较早的品种已经上市，而另外3个产品仍在研发过程中

38、。Samsung Bioepis公司也几乎实现了100%的研发成功率。 图表 9：Samsung Bioepis 公司临床试验项目及产品获批情况 商品名 分子名称 最早临床记录 获批时间 韩国 欧洲 美国 Benepali 依那西普 2013/5/31 尚未获批 2016.1 尚未获批 Flixabi 英夫利昔单抗 2013/8/14 2015.12 2016.5 2017.5 Ontruzant 曲妥珠单抗 2014/3/3 尚未获批 2017.11 尚未获批 Imraldi 阿达木单抗 2014/5/22 尚未获批 2017.8 尚未获批 尚未获批 贝伐珠单抗 2015/5/25 尚未获批

39、 尚未获批 尚未获批 尚未获批 雷珠单抗 2017/5/12 尚未获批 尚未获批 尚未获批 来源：EMA，FDA，Clinicaltrilas，莫尼塔研究 我国生物类似药研发火热 单抗生物类似药是我国生物药研发的主要方向之一。自2009年以来的接近10年间，我国的治疗性生物药品申请数量逐年增加。其中申请临床数量最多的是1类生物药，即“未在国内外上市销售的生物制品” ，其次分别为15类“已有国家药品标准的生物制品”及2类“单克隆抗体”。目前我国已经上市单抗药品，除2011年获批的中信国健重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液外，其余全部为1类新药。 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔

40、（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 11 图表 10：2009 年至今治疗用生物制品申请临床数量 图表 11：2009 年至今治疗用生物制品申请临床注册分类分布 来源：CDE，莫尼塔研究 来源：CDE，莫尼塔研究 在2类单抗药物中，治疗领域大大集中在肿瘤领域，虽然单抗药物的应用范围还包括免疫系统疾病、器官移植抗排斥等多个领域，但国内已上市单抗产品的销售金额也集中在肿瘤领域，也无怪乎我国生产企业的仿制研发集中在这一领域。另外，2类单抗药物中靶点也相对集中，仿制数量最多的前三名靶点依次是TNF、VEGF、EGFR。 目前我国生

41、物类似药研发进展最快的是已经进入申请生产阶段的复宏汉霖的利妥昔单抗。预计年内即将获批生产。 图表 12：已经进入 III 期临床试验的单抗类生物类似药研发进展 靶点 公司 试验分期 首次公示日期 登记号 试验状态 CD20 复宏汉霖 申请生产 2017/12/11 CXSS1700026 信达生物 III期 2016/8/19 CTR20160493 进行中（招募中） 海正药业 III期 2018/7/3 CTR20180855 进行中（招募中） 神州细胞 III期 2016/6/6 CTR20160368 进行中（招募中） CD22 龙瑞药业 III期 2017/12/28 CTR20170

42、914 进行中（招募中） EGFR 百泰生物 III期 2015/5/4 CTR20131232 进行中（招募中） 百泰生物 III期 2015/11/23 CTR20140501 进行中（招募中） 百泰生物 III期 2016/1/22 CTR20150790 进行中（招募中） 科伦研究院 III期 2018/1/9 CTR20171667 进行中（尚未招募） HER2 复宏汉霖 III期 2016/9/12 CTR20160526 进行中（尚未招募） 正大天晴 等效性试验 2017/11/16 CTR20171214 进行中（招募中） 海正药业 III期 2018/4/8 CTR20180

43、362 进行中（尚未招募） 百奥泰 III期 2018/2/22 CTR20180157 进行中（尚未招募） 嘉和生物 III期 2016/9/28 CTR20160389 进行中（招募中） 嘉和生物 III期 2018/4/19 CTR20171510 进行中（尚未招募） IgE 百迈博 III期 2017/10/19 CTR20170959 进行中（尚未招募） TNF 复宏汉霖 III期 2017/11/27 CTR20171123 进行中（招募中） 百迈博 III期 2017/9/15 CTR20170934 进行中（尚未招募） 信达生物 III期 2016/9/13 CTR201606

44、28 进行中（招募中） 信达生物 等效性试验 2016/9/19 CTR20160687 进行中（招募完成） 海正药业 III期 2016/8/1 CTR20160398 进行中（招募中） 海正药业 III期 2018/4/8 CTR20180351 进行中（尚未招募） 百奥泰 III期 2016/9/13 CTR20160565 进行中（招募完成） 05002009年2010年2011年2012年2013年2014年2015年2016年2017年2018年6月止1类, 28915类, 1772类, 1757类, 93其他, 128 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限

45、公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 12 嘉和生物 III期 2017/7/28 CTR20170127 进行中（尚未招募） TNF融合蛋白 中信国健 III期 2014/6/3 CTR20130124 已完成 中信国健 等效性试验 2014/7/15 CTR20132476 已完成 齐鲁制药 III期 2014/5/7 CTR20140351 进行中（招募中） 齐鲁制药 III期 2015/5/18 CTR20150319 已完成 VEGF 复宏汉霖 III期 2018/3/18 CTR20171503 进行中

46、（招募中） 正大天晴 等效性试验 2017/11/16 CTR20171308 进行中（招募中） 正大天晴 III期 2018/7/2 CTR20180857 进行中（尚未招募） 信达生物 III期 2016/11/17 CTR20160848 进行中（招募中） 齐鲁制药 III期 2016/12/21 CTR20161024 进行中（招募中） 天广实 III期 2017/8/4 CTR20170658 进行中（招募中） 百奥泰 III期 2017/10/31 CTR20170799 进行中（招募中） 博安生物 III期 2018/1/28 CTR20171412 进行中（招募中） 嘉和生物

47、III期 2017/12/15 CTR20171085 进行中（尚未招募） 恒瑞医药 III期 2018/3/27 CTR20180147 进行中（招募中） 东曜药业 III期 2017/5/17 CTR20170244 进行中（招募中） 来源：南方所，莫尼塔研究 我国企业可以自主选择“创新药”或者“类似药” 国内生物类似药的管理始于CFDA在2015年出台的生物类似药研发与评价技术指导原则（试行） （下称指导原则 ） ，目前尚无生物类似药产品获批上市。国内的生物药分子的创新药与类似药的界定并不是十分明确，企业通常可以自行选择按照创新药还是类似药进行申报。 指导原则中对于生物类似药的“定义及适

48、用范围”部分指出：“生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究。 ”类似药应该与参照药具有相同的氨基酸序列、宿主细胞、表达体系，而不满足其中任何一项的都不能够认定为类似药，而被认定为创新药。但是实际研发过程中，规定并不如指导原则中所说那样严格。 氨基酸序列：生物类似药的分子量大、结构复杂，对其中个别非关键氨基酸进行改变并不会显著影响药物效果。同时，原研药企业有时会对多个氨基酸序列进行专利注册，而实际生产的序列并不会对外公布。另外， 指导原则指出仅需要氨基酸序列“原则上”与参照药相同，在序列不相同的时候可以通过充分

49、研究论证类似药与参照药的“相似性” 。因此，在氨基酸序列方面，我国药企可以选择是否与对照药完全一致，即使序列不同也可以进行论证，进而自由选择“创新药”或者“类似药”进行研发申报。 宿主细胞、表达体系等生产工艺：专利临近到期的生物药通常是在二十年前进行开发的，在这二十年间，生物药的生产工艺已经发生了巨大的变化，表达效率有了显著的提升。类似药的开发有一个很重要的任务是以更低的成本生产患者可以负担的药物。因此生产类似药使用的宿主细胞、表达体系通常都与参照药不同，生产企业希望通过当下最先进的技术提高生产效率。因此宿主细胞、表达体系等生产工艺并不会限制企业在“创新药”或者“类似药”之间的自由选择。 以H

50、ER2靶点为例，国内已上市罗氏公司生产的进口原研药曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀） ，目前国内有多家公司正在进行生物类似药研发，其临床申请注册分类为2类单抗生物类似药。与此同 专题 报告 莫尼塔（上海）信息咨询有限公司莫尼塔（上海）信息咨询有限公司 财新智库旗下公司 Members of Caixin Insight Group 13 时，另有多家公司正在进行同靶点生物创新药研发，其临床申请分类为1类创新药，创新药的分子结构与赫赛汀均有差别，或偶联了其他药物，或修改了抗体结构域。 图表 13：HER2 靶点生物创新药与生物类似药临床申报记录 药品名称 企业名称 受理号 分类 承办日期 创新药 注射