1、本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告1医药行业 mRNA 产业链深度报告mRNA 产业迎来历史机遇，国产力量加速崛起2022 年 04 月 19 日 mRNA 前沿技术快速发展，有望成就下一个万亿市场 mRNA 被称为“万能钥匙” ，理论上能够表达任何蛋白质，可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病。mRNA 技术的应用领域主要分为免疫疗法、蛋白质替代疗法和再生医学疗法，在新冠疫苗研发中，mRNA 技术首次得到产业化验证，重点体现出其蛋白表达能力强，研发周期短的独特优势，目前 mRNA 技术已逐步推进至蛋白替代疗法，细胞治疗等领域，其未来产业化应用场景十分丰富。根

2、据 BMC 相关统计，2025 年全球抗体药物市场可达 3000 亿美金， mRNA 技术作为可与抗体媲美的治疗手段，考虑到治疗方式的突破性、新冠疫情的助力以及技术更迭加速等情况，我们预计未来 mRNA 疫苗和药物市场规模也将达到万亿以上。 国产专利申报加速构建行业壁垒，新兴生产技术有望加速应用。尿苷结构及 LNP 递送系统对 mRNA 药物整体稳定性起决定性作用，国际龙头针对上述技术专利进行重点布局，国内企业也在积极投入 mRNA 新技术研究及专利保护建设，包括康希诺生物，艾博生物，斯微生物，键凯科技等，在 LNP、尿苷修饰等领域均有自主专利布局，国产行业壁垒逐步构建。另外 mRNA 存在精

3、准合成难度高、易降解、难保存等特点，使得 mRNA 药物在过程控制、大规模制备工艺及质量控制等方面具备挑战。mRNA 加帽加尾技术，LNP 及微流控技术相辅相成，有效提高分子稳定性，助力临床放大生产，为 mRNA 生产技术流程核心组成，这些新兴技术在生产工艺中的应用有望得到进一步拓展。 产业链迎来历史性发展机遇，国产力量加速崛起。mRNA 产业链涉及生物、化学、工程等多学科交叉，在控制生产成本的同时并构建稳定产业链成为mRNA 新药公司能否实现商业化的关键，有成熟团队和经验 CDMO 企业将会成为大部分 mRNA 创新企业的选择。此外目前在关键原材料和耗材方面，国产企业可以提供生产所需的全套材

4、料，未来随着 mRNA 技术在蛋白替代疗法等多类新兴应用的逐步落地，对上游供应链的需求将大幅增加，产业链将迎来历史性机遇。 投资建议：伴随国产 mRNA 疫苗持续进展及 mRNA 技术应用拓展，建议重点关注具有自主知识产权的国产 mRNA 疫苗标的如康希诺生物，石药集团等；同时我们重点推荐国产 mRNA 上游产业链标的，如金斯瑞生物科技（质粒生产） ，诺唯赞（酶） ，键凯科技（LNP 材料） ，纳微科技（纯化填料）等。 风险提示：mRNA 研发投入不及预期的风险；研发进度不及预期风险；其他系统性风险。重点公司盈利预测、估值与评级代码简称股价（元）EPS（元）PE（倍）评级2020A2021E2

5、022E2020A2021E2022E6185.HK康希诺生物84.46-1.727.742.67/1931暂无1548.HK金斯瑞生物科技18.61-0.11-0.17-0.11/推荐688105.SH诺唯赞92.782.051.692.02455445推荐688356.SH键凯科技174.371.432.933.901215944推荐688690.SH纳微科技70.110.180.500.70389140100推荐1093.HK石药集团6.910.430.470.52151413暂无资料来源：Wind，民生证券研究院预测;（注：股价为 2022 年 04 月 18 日收盘价；未覆盖公司数据

6、采用 wind 一致预期，康希诺生物，金斯瑞生物科技股价单位为人民币，港币兑人民币汇率为 0.81；纳微科技，金斯瑞生物科技，康希诺生物，键凯科技，石药集团 2021 年盈利数据为实际值）Table_Invest推荐维持评级Table_Author分析师：周超泽执业证号：S05邮箱：分析师：许睿执业证号：S07邮箱：研究助理： 陈欣黎执业证号：S01邮箱：研究助理： 朱凤萍执业证号：S01邮箱：Table_docReport相关研究1.泛酸钙和咖啡因价格高位运行，关注口服新冠药板块投资机遇-医药新制造之原料

7、药月报 2022 年 3 月2.民生医药一周一席谈：中成药集采温和落地，独家品种业绩有望高弹性3.医药行业事件点评：mRNA 疫苗临床新获批，产业链国产化大有可为4.医药行业一周一席谈：中药创新大势已至，产业链机遇蓬勃待发5.医药行业事件点评： “十四五”中医药发展规划聚焦板块高质量发展行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告2目录1 前沿技术平台快速发展，孕育广阔成长空间.31.1 “万能钥匙”mRNA，解码各类复杂疾病.31.2 前瞻性研究迅速崛起，mRNA 有望成为下一个万亿市场奠基技术.42 mRNA 专利壁垒高，国内专利申请加速突破海外

8、限制.112.1 国际龙头抢占核心专利，打造行业竞争壁垒.112.2 国产专利申请增速显著，多点突破海外技术壁垒.133 mRNA 生产工艺复杂，新兴技术有望加速应用.133.1 质粒原液生产工艺相对成熟，纯度为关键指标.143.2 加帽加尾为 mRNA 原液大规模生产关键步骤.153.3 微流控技术提升制剂均一性，提高放大生产效率.183.4 质量控制环节检测流程复杂.214 产业链迎来历史性发展机遇，国产力量加速崛起.224.1 关键原材料及耗材的国产供应链完善，技术水平持续提升.234.2 mRNA 生产工艺复杂，CDMO 服务具备独特优势.275 投资建议.296 风险提示.29插图目

9、录.30表格目录.30MBaXmUhYgVnVgWpYnV7NdN6MsQrRpNtRiNmMqMkPtRqQaQnNzQMYnPxOwMtOxP行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告31 前沿技术平台快速发展，孕育广阔成长空间mRNA 技术发展历史悠久，递交和修饰技术的成熟促使其进入产业化应用阶段。mRNA 是由 DNA 的一条链作为模板转录而来、携带遗传信息指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。1961 年 mRNA 这类生物大分子首次被发现，之后临床应用不断得以拓展，期间以 mRNA 技术为核心的相关研发企业也初见端倪，如 CureVac、B

10、ioNTech 和 Moderna 等。2015 年后，递送技术与修饰技术的成熟推动其加速发展，而 2020 年的新冠疫情使得 mRNA 疫苗和药物受到全球广泛的关注，从而带动 mRNA 领域的研究快速发展。图 1：mRNA 技术发展历程资料来源：Nature，民生证券研究院1.1 “万能钥匙”mRNA，解码各类复杂疾病mRNA 药物可以激发人体自身免疫系统，治疗效果显著。mRNA 药物基本原理是将已修饰的 mRNA 模板注射到细胞质内，在胞内产生对应蛋白产物，分泌至胞外后可以刺激人体的免疫系统，从而产生免疫反应。该免疫反应主要是通过在 mRNA 的编码序列中引入分泌信号实现，常规的蛋白无法引

11、起类似反应。图 2：mRNA 药物治疗原理资料来源：Nature，民生证券研究院行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告4mRNA 可用于表达各类蛋白，引领现代制药的第三次浪潮，靶点丰富安全性高。mRNA 在理论上能够表达任何蛋白质，因此可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病，用于精准的个体化治疗。与目前的疗法相比，mRNA 优势主要体现在两方面：1）安全性高：仅在细胞质内表达，无需进入细胞核，效率高，且没有整合进基因组的风险，免疫源性低，代谢产物纯天然，没有持续累积毒性的风险；2）靶点丰富：很多难成药的蛋白或胞内蛋白均可由 mRNA 编码表达，且

12、可分泌至胞外、靶向受体或循环系统，靶向性选择更加丰富。表 1：mRNA 疗法与其他常见疗法比较治疗维度原理特点基因层面mRNA 疗法将修饰 mRNA 分子送入细胞质，利用细胞质内的自有核苷酸进行转录表达，生成所需要的蛋白质导入经基因工程修饰过后的mRNA，而发挥疗效的是其编码的自体产生的蛋白质DNA 疗法将特定基因引入细胞核内，以纠正缺陷基因，永久根治疾病基因组插入风险、永久改变基因、难以导入细胞核蛋白质层面蛋白质疗法向身体输送特定蛋白质，以帮助修复疾病，治疗疼痛或重建结构蛋白体内难表达、生产工艺复杂、外源性蛋白质抗原性强（易降解）资料来源：Nature，民生证券研究院1.2 前瞻性研究迅速崛

13、起，mRNA 有望成为下一个万亿市场奠基技术下游应用场景丰富，全球 mRNA 研究如火如荼。根据 Nature 相关统计，截至 2021 年 7 月底，全球 mRNA 疫苗和药物在研管线共 180 条，虽大多数处于早期阶段，但其中新冠相关应用仅有 22 条，其余传染病、罕见病和肿瘤相关则多达 158 条，充分说明虽然新冠疫情推动了 mRNA 技术的研发，但其应用场景在持续拓宽，并不局限于新冠领域。综合考虑临床管线成功概率、推出时间及潜在市场需求等因素，预计 2035 年全球 mRNA 医药市场规模约 230 亿美元。图 3：全球 mRNA 疫苗和药物在研管线资料来源：Nature，头豹研究院，

14、民生证券研究院mRNA 全球三大巨头充分布局各类应用场景，其中免疫领域进展最快。根据技术手段的不同，mRNA 技术的应用领域主要分为：免疫疗法、蛋白质替代疗法和再生医学疗法，其中免疫疗法中的预防性疫苗和肿瘤免疫是目前的研究热点。截至 2022 年 4 月，按适应症来区分，Moderna、BioNTech 和 CureVac 的已上行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告5市和在研管线共计 43 条，其中免疫疗法中的预防性疫苗和肿瘤免疫治疗分别为19 条和 14 条，蛋白替代疗法 8 条以及再生细胞疗法 3 条。从临床进展来看，进入 II 期及以上

15、临床阶段的有 11 条，且集中于免疫治疗领域，相对来说成熟的品种仍然较少，行业处于快速发展的初期阶段。表 2： Moderna、BioNTech 及 CureVac mRNA 疫苗在研管线公司应用分类适应症靶点研发进展临床前临床 I 期临床 II 期临床 III 期已上市Moderna预防性疫苗新型冠状病毒感染SARS-CoV-2 S proteinCMV 感染CMVRSV 感染RSV寨卡病毒感染ZIKV流感influenza virus甲型 H7N9 流感H7甲型 H10N8 流感H10EBV 感染EBV屈曲病毒感染CHIKVHIV 感染HIV立百病毒感染NiVVZV 感染VZVHSV 感染

16、HSV肿瘤免疫治疗实体瘤IL-12非霍奇金淋巴瘤; 尿路上皮癌; 三阴性乳腺癌; 头颈部鳞状细胞癌IL-36IL-23OX40L胰腺癌; 非小细胞肺癌; 结直肠癌KRAS黑素瘤IDOPDL1蛋白替代疗法心力衰竭; II 型糖尿病;稳定性心绞痛VEGF-A甲基丙二酸血症MUT丙酸血症PCCBPCCA糖原贮积病 I 型G6Pase克里格勒-纳贾尔综合征UGT1A1心力衰竭relaxin法布瑞氏症-Gal再生细胞疗法自身免疫性疾病IL-2自身免疫性疾病PDL1苯丙酮尿症PAHBioNTech预防性疫苗新型冠状病毒感染SARS-CoV-2 S protein流感influenza virus寨卡病毒感

17、染ZIKV肿瘤免疫治疗黑素瘤MAGEA3TYRTPTENY-ESO-1头颈癌CD40宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、尿路上皮癌、头颈部鳞4-1BBPDL1、CD404-1BB行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告6状细胞癌、三阴性乳腺癌胰腺癌、胆管癌、结肠癌CA19-9小细胞肺癌TLR7去势抵抗前列腺癌PSAnot availablePAP实体瘤CD3CLDN6、IL-2、CLDN6CureVac预防性疫苗新型冠状病毒感染SARS-CoV-2 S protein流感influenza virus狂犬病rabies v

18、irus肿瘤免疫治疗前列腺癌PSAPSCASTEAP1PSMA非小细胞肺癌MAGEC2MAGEC15T4survivinNY-ESO-1实体瘤TLR7RIG-ITLR8蛋白替代疗法鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症OTCase资料来源：医药魔方，民生证券研究院从三大巨头的在研管线可以看到，目前仅免疫疗法和蛋白替代疗法有项目进入临床 II 期，再生细胞疗法在研管线少且均处于早期阶段，因此我们重点讨论前两种 mRNA 疗法的适应症、与常规技术比较等。疫苗初露锋芒，mRNA 前沿技术首次得到产业化验证。mRNA 疫苗具备安全性高、批次间差异小，具有响应快速、廉价量产的优势，因此能大幅节省时间成本及研发、生产费

19、用，但 mRNA 疫苗对于存储条件要求高，需保存在超低温环境。在所有 mRNA 技术应用场景中，疫苗技术研发进展最快，目前全球范围内有辉瑞/BioNtech 和 Moderna 的 2 款 mRNA 预防性疫苗获批或获得 EUA 批件。表 3：不同技术路线的疫苗类型比较疫苗类型原理生产速度技术成熟度代表产品优点局限性灭活疫苗对病毒进行培养，将具有感染性的病毒杀死但同时保持其抗原颗粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性快高脊髓灰质炎、甲型肝炎、狂犬疫苗等评价方法明确；易于储运需多次接种；生产要求生物安全等级高；生产周期长；再感染导致症状加重的风险没有排除；细胞免疫弱等减毒疫苗通过传代培养的方式获

20、得毒性减弱甚至无毒性作用的病原体变异株，但仍保留其免疫原性，将活的病毒变异株作为疫苗接种到机体，不会引起疾病的发生，但病原体可以在机体内诱导免疫反应快高麻疹、脊髓灰质炎、风疹疫苗等诱导的较强的细胞免疫、免疫持续时间长；接种剂次少；易形成群体免疫屏障；成本相对较低等研发（筛选和鉴定）时间长；需要严格冷链储运；免疫障碍个体接种后可能患病；在极少数的情况下有突变返祖引发疾病的风险等蛋白亚单位疫苗基于已发布的病毒基因序列，将病毒目的抗原基因通过重组的方式构建在表达载体上，再转化到受体细胞中，诱导表达出抗原蛋慢高流感、乙型肝炎等不良反应小；抗原稳定；易于储运生产速度慢；与天然构象存在差异；免疫原性弱；需

21、要佐剂增强免疫原性等行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告7白病毒样颗粒由病毒的一种或几种衣壳蛋白在异源系统内自我组装成与天然病毒结构相似，但不含病毒遗传物质较快高人乳头瘤病毒疫苗生产量大；诱导的免疫原性较强；无致病性风险等研发速度慢；需要加强免疫；抗原表位筛选要求技术度高；受抗原糖基化影响等病毒载体疫苗将外源性抗原基因植入到病毒基因组内并转染细胞获得重组病毒，能在机体内利用宿主的遗传物质进行表达目的抗原蛋白，并诱导机体产生相应抗体较快中等埃博拉疫苗基因递送效率高；可递送到不同的靶器官；可产生细胞免疫和黏膜免疫目前没有完全成型的供应市场产品；免

22、疫原性易受宿主故有受体影响；病毒载体有潜在性安全风险；病毒的操作和生产要求技术程度高mRNA 疫苗通过将编码抗原蛋白的 mRNA 接种到宿主，然后在体内细胞中利用宿主的遗传物质进行表达合成抗原蛋白，通过抗原蛋白诱导使机体产生免疫反应很快不成熟新冠疫苗容易实现质控和量产；细胞免疫和体液免疫强；产生免疫迅速；表达抗原单一mRNA 自身稳定性弱；疫苗进入细胞的技术难度大；在体内持续表达可能出现免疫耐受；长期存在细胞内的潜在风险尚不清楚；规模化生产工艺尚有待优化DNA将编码外源性抗原蛋白的基因重组到质粒中，然后将质粒导入到宿主体内，利用宿主细胞中的遗传物质表达抗原蛋白，通过抗原蛋白诱导机体产生相应的免

23、疫应答很快不成熟马、猪、狗、鱼等兽用疫苗研发速度快;可持续产生抗原;细胞免疫和体液免疫强；易于工业化生产等受表达效率的影响，可能表达不高；有整合到宿主染色体的风险；需要经过入核、转录、翻译的过程才能产生抗原，起效比较慢；接种途径复杂等资料来源：中华医学杂志，民生证券研究院图 4：历年 mRNA 疫苗临床试验数目（个）资料来源：doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.03.038，民生证券研究院（2021 年未统计完全）国内 mRNA 疫苗研发热情不减，临床持续推进。截至 2022 年 4 月，国内mRNA 疫苗在研管线有 23 条，10 条为非新冠疫苗相关，显示 mRNA

24、 的疫苗应用场景也在不断拓宽。目前国内虽未有产品获得正式上市批准，但已经有多个mRNA 疫苗候选药物进入到临床阶段，进展最快的属艾博生物、军科院和沃森生物共同研制的 ARCoVaX，全球和国内均已进入 III 期临床。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告8表 4：国内 mRNA 疫苗在研管线研发机构药品名称靶点适应症研发阶段(全球)研发阶段(中国)BioNTech ; Pfizer ;复星医药tozinameranSARS-CoV-2 S protein新型冠状病毒感染批准上市II 期临床abdavomeranSARS-CoV-2 S pro

25、tein新型冠状病毒感染II/III 期临床I 期临床ganulameranSARS-CoV-2新型冠状病毒感染I/II 期临床无申报军科院; 艾博生物 ; 沃森生物ARCoVaXSARS-CoV-2 S protein新型冠状病毒感染III 期临床III 期临床蓝鹊、沃森生物RQ3013SARS-CoV-2 S protein新型冠状病毒感染申报临床申报临床丽凡达生物 ( 艾美疫苗 )LVRNA009SARS-CoV-2新型冠状病毒感染II 期临床II 期临床LVRNA002rabies virus狂犬病临床前临床前eTheRNA ; 远大医药iHIVARNA-01HIVCD40LCD70T

26、LR4HIV 感染II 期临床无申报eTheRNA-A002HPV E6HPV E7头颈部鳞状细胞癌临床前无申报西藏药业 ; 斯微生物 ; 东方医院DF104B1SARS-CoV-2 S protein新型冠状病毒感染I/II 期临床I 期临床斯微生物SW1115C3not available实体瘤I 期临床无申报SW-BIC-213SARS-CoV-2 S protein新型冠状病毒感染临床前临床前新合生物PGV002not available胃癌; 肝癌; 食管癌I 期临床无申报石药集团SYS6006SARS-CoV-2新型冠状病毒感染申报临床无申报康希诺新型冠状病毒mRNA 疫苗SARS

27、-CoV-2新型冠状病毒感染申报临床无申报本导基因BD101not available肿瘤临床前临床前BD102not availableHSV 感染临床前临床前ShaCoVaccSARS-CoV-2 S protein新型冠状病毒感染临床前临床前新合生物NEO_PLIN2101not available实体瘤临床前临床前艾美疫苗RSV mRNA 疫苗RSVRSV 感染临床前临床前港药溶瘤YB1-mRNAnot available实体瘤临床前临床前冠昊生物Z-VacciRNASARS-CoV-2新型冠状病毒感染临床前临床前资料来源：医药魔方，民生证券研究院蛋白替代疗法尚在探索中，部分临床结果显

28、示应用潜力较大。蛋白替代疗法是指利用 mRNA 表达因为基因突变而缺失的蛋白来恢复患者体内的蛋白水平，目前主要聚焦于遗传性代谢疾病，大多数基于 mRNA 的蛋白治疗均在早期（临床 I 期及之前）研究，进度最快的是阿斯利康和 Moderna 共同启动的 AZD8601，其治疗策略是通过在局部诱导 VEGF-A 蛋白的表达，促进支配供血不足的心肌区域的新血管再生。该疗法主要针对 II 型糖尿病、心脏衰竭和心绞痛三类患者，其中针对 II 型糖尿病患者的 I 期临床数据显示，在给药后约 4-24 小时，mRNA 治疗部位的 VEGF-A 蛋白水平高于安慰剂治疗部位，且瞬时皮肤血流增强，显示其可能具备促

29、进血管再生的能力。鉴于蛋白替代疗法的前瞻性，国内尚无 mRNA蛋白替代疗法的在研管线公布。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告9图 5：AZD8601 项目中显示 mRNA 疗法可以促进血管再生资料来源：doi: 10.1038/s41467-019-08852-4，民生证券研究院复盘抗体药物的崛起之路，mRNA 作为颠覆性技术有望成就下一个万亿市场。RNA 是一项跨时代的生物技术，给很多领域带来了新的革命性的治疗方法，我们类比同样给医药领域带来重大改革的抗体技术，从抗体药物的获批情况来看，大体分为三个阶段1）1986-1996 年蛰伏期，1

30、986 年出现了第一个获 FDA 批准的单抗药物，之后鲜有相关药物获批，行业技术处于储备阶段；2）1997-2013 年爬坡期，期间平均每年有 1.65 款抗体药物获批，趋势较为平稳；3）2014 年至今快速发展期，截至 2021 年 4 月，有 65 款药物在此期间获批，且每年获批数量仍呈现上升趋势，目前总计获批的抗体药物数量超过 100 款，而且这一数字还在不断增加，现在每年获批的抗体类药物已经占 FDA 新药的近五分之一。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告10图 6：2021 年 4 月，FDA 获批第 100 款抗体药物资料来源：d

31、oi: 10.1038/d41573-021-00079-7，民生证券研究院类比抗体市场，mRNA 市场未来或在万亿以上。根据 BMC 相关统计，预计2025 年全球抗体药物市场规模可达 3000 亿美金，类比至 mRNA 技术，考虑到治疗手段的突破性、新冠疫情的强大助力以及技术更迭加速等情况，我们预计未来 mRNA 技术支撑的医疗市场规模或将达到万亿以上。图 7：预计 2025 年全球抗体药物可达约 3000 亿美金资料来源：doi: 10.1038/s41467-019-08852-4，民生证券研究院行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告1

32、12 mRNA 专利壁垒高，国内专利申请加速突破海外限制2.1 国际龙头抢占核心专利，打造行业竞争壁垒mRNA 技术起始于 1987 年，但由于其结构在人体内易被降解，成药性一直难以满足要求，直到假尿苷替换技术及 LNP 技术逐步开发成熟后，工业化才开始逐步落地。正是由于 mRNA 结构中的假尿苷替换以及 LNP 结构对于其整体稳定性，安全性以及最终药效具有显著的影响，也成为国际龙头公司专利布局的重中之重。2.1.1 mRNA 序列专利重点在于尿苷结构调节人体免疫系统会将未修饰的单链 mRNA 识别为病毒感染的标志，激活下游通 路 从而 阻 断 mRNA 翻 译 。宾 夕 法 尼亚 大 学 的

33、 Katalin Kariko 和 DrewWeissman 团队首次发现，人体免疫系统对于 mRNA 的识别主要在于识别mRNA 序列中的尿苷结构，从而开发了利用假尿苷替换尿苷技术，不仅能极大地降低 mRNA 的免疫原性，还能提高 mRNA 的稳定性并增强其翻译能力，并申请了美国专利授权 US8278036B2，该专利目前已被 235 篇后续专利引证，体现其在该领域的核心地位。宾夕法尼亚大学随后将该专利独家授权给 Cellscript 公司，Cellscript 又将该专利二次授权给 Moderna 和 BioNTech。图 8：US8278036B2 的引证和被引证图资料来源：纪凯知识产权

34、，民生证券研究院Moderna 为了避免未来的专利纠纷，开发了利用 1-甲基假尿苷替换尿苷的技术，在 2014 年拿到了使用包括 1-甲基假尿苷在内的多种核苷的专利授权，解决了专利部分的隐忧。BioNTech 公司则采用降低 mRNA 分子中尿嘧啶含量实现降低 mRNA 免疫原性的方式，并布局了一系列代表性专利。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告122.1.2 药物递送 LNP 专利主要涉及化学结构、成分占比和用途LNP 作为核酸药物领域应用最为广泛的药物递送技术，以其优良的体内稳定性和成药性被国外的 mRNA 疫苗研发三巨头（Modern

35、a、CureVac、BioNTech）选为 mRNA 疫苗的递送载体。目前针对 LNP 的专利保护主要有 3 个部分，首先是保护 LNP 中阳离子脂质的化学结构，也是 LNP 专利的核心；其次是阳离子脂质与其他成分之间的构成比例，包括不同脂质的比例以及阳离子脂质与 mRNA的配比；最后是针对 LNP 的用途专利。Arbutus 公司是国际 LNP 领域的龙头公司，其在阳离子脂质及 PEG 脂质方面的专利覆盖广泛且深入，除了覆盖众多分子专利外，还包括多种配比专利及应用专利。全球几大 mRNA 疫苗研发公司 Moderna、BioNTech 及 CureVac 都曾向 Arbutus 寻求 LNP

36、 的专利授权，同时由于 Arbutus 专利覆盖的完整性，Moderna 此前曾向美国专利商标局申请对于 Arbutus 部分专利无效化但最终败诉，由此可以看出 LNP 专利在 mRNA 药物开发过程中的关键作用。目前 Arbutus 在中国主要申请了 7 项专利，整体专利覆盖领域也较为完善，国产厂商如想使用商业化 LNP，一方面可以尝试获得 Arbutus 的授权，另一方面可以从 LNP 结构研发入手，打造自主专利壁垒。图 9：Arbutus 公司在中国的专利覆盖资料来源：纪凯知识产权，民生证券研究院行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告13

37、2.2 国产专利申请增速显著，多点突破海外技术壁垒我国 mRNA 领域整体发展时间较美国稍晚，但发展速度较快，大部分院校及公司基本于 2010 年以后开始涉足 mRNA 产业链专利布局。截至 2021 年，在mRNA 相关领域专利中，中国已排在全球第三位，共申请了 858 项专利（同期全球专利 10864 项） 。图 10：我国 mRNA 疫苗 5 端帽结构专利申请数量（个）图 11：mRNA 相关专利申请数资料来源：中国发明与专利，民生证券研究院资料来源：Astamuse，民生证券研究院国内企业积极投入 mRNA 新技术研究及专利保护建设，包括康希诺生物，艾博生物，斯微生物，丽凡达生物，键凯

38、科技等。在尿苷修饰领域，斯微生物已提交自主研发修饰的胞苷化合物，利用胞苷的 4 位添加的胍基显著提高 mRNA在体内的表达量。在 LNP 递送领域，康希诺生物与键凯科技共同申请了 11 种脂质化合物，主要用于核酸递送的新型可电离脂质以及在生物活性物质递送中的应用。丽凡达生物同样获得了一项关键专利授权，保护一种用于增强核酸疫苗免疫效果的脂质纳米颗粒及其制备方法，具有核酸的包封率高，粒径分布较窄的优点。综合来看，国内 mRNA 企业已具备及时准确专利预警和避开专利壁垒的前期意识，同时凭借自研能力重点考虑布局具有自主知识产权的关键专利技术，在未来 mRNA 领域竞争中，有望占据更有利的地位。3 mR

39、NA 生产工艺复杂，新兴技术有望加速应用mRNA 整体生产工艺主要包括质粒原液生产、mRNA 原液生产、mRNA 制剂制备、mRNA 制剂纯化、质检及储存运输，mRNA 自身存在精准合成难度高、易降解、难保存等特殊性，使得 mRNA 药物在过程控制、工程保证、大规模制备工艺、质量控制与质量体系等多方面存在复杂挑战。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告14图 12：mRNA 生产流程资料来源：近岸蛋白质，民生证券研究院3.1 质粒原液生产工艺相对成熟，纯度为关键指标mRNA 药物生产的第一步为质粒原液的生产，具体生产过程如下： （1）导入质粒的

40、基因片段经过序列修饰后转染入大肠杆菌并建库； （2）培养发酵并通过离心及过滤收集大肠杆菌，利用碱裂等措施破坏大肠杆菌结构将质粒释放至培养基中； （3）通过离心或过滤进行初步纯化，利用超滤切向流过滤进行浓缩； （4）利用膜过滤进行二次纯化并利用色谱进行精纯； （5）收集后的质粒需要添加限制性内切酶，将模板质粒处理成线性化双链 DNA 模板，用于下一步 mRNA 合成。图 13：质粒生产流程资料来源：pDNA and mRNA vaccines，民生证券研究院获得高纯度超螺旋质粒为生产关键指标。从大肠杆菌中提取的质粒中，DNA会以多种形式存在：超螺旋质粒 DNA、开环 DNA、线性 DNA 和质粒

41、 DNA 聚集体等，需要的目标产物为超螺旋质粒 DNA，用于后续线性化的质粒超螺旋结构占比需要达到 90%以上，然而由于其他 DNA 杂质也有非常相似的纯化特点，因此获得高纯度的超螺旋质粒产物非常有挑战。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告153.2 加帽加尾为 mRNA 原液大规模生产关键步骤线性化后的质粒片段利用 RNA 聚合酶可以通过体外转录（IVT）合成mRNA，其主要利用含有 T7 启动子或 SP6 启动子序列的 DNA 为模板，在含有T7 或 SP6 RNA 聚合酶的条件下，以 dNTP 为底物合成简单快速获得大量的mRNA 分子

42、，随后在 DNase I 酶降解 DNA 模板及纯化后，通过在 5端加上帽子结构和 3端加 ployA 尾加强 mRNA 的稳定性。图 14：mRNA 生产工艺流程资料来源：mScript，民生证券研究院3.2.1 加帽结构有效提高 mRNA 翻译效率及稳定性真核生物 mRNA 的 5端通常具有桥接的 7-甲基鸟苷(m7G)帽子结构（ Cap0 ） ， Cap0 结 构 中 的 第 一 个 碳 羟 基 甲 基 化 后 形 成 Cap 1 结 构(m7GpppmN)。通常情况下，Cap 结构可以与真核起始因子 4E(eIF4E)在翻译起始阶段相互识别，开启后续翻译过程，同时 Cap1 结构能够极

43、大降低 mRNA 在行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告16体内的免疫原性。图 15：mRNA Cap 结构在转录翻译中的作用图 16：mRNA Cap0，Cap1 及 Cap2 结构资料来源：Pubmed，民生证券研究院资料来源：Pubmed，民生证券研究院3.2.2 工业化大规模加帽技术不断迭代发展目前大规模加帽方法主要有两种， （1）一步法共转录加帽（2）两步法酶法加帽。一步法共转录加帽方法是通过在转录过程中添加已加帽的抗逆转帽类似物在共转录过程中实现加帽操作。两步法酶法加帽通常采用牛痘病毒加帽体系。图 17：mRNA 生产工艺流程资料

44、来源：中国药事，民生证券研究院目前共转录加帽主流方法共有三代，第一代是 mCap 方法，第二代是 ARCA方法，第三代是 Clean Cap 技术。其中 mCap 方法加帽效率在 25-40%，产物为 Cap0 结构；ARCA 方法加帽效率在 50-80%，产物为 Cap0 结构；而CleanCap 整体加帽效率相比 ARCA 更高，为 95%，产物结构为 Cap1。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告17图 18：CleanCap 有效率资料来源：Trilink Biotechnologies，民生证券研究院在两步法酶法加帽中，利用牛痘病毒

45、加帽酶将 7-甲基鸟苷帽结构(m7Gppp,Cap 0)加到 RNA 的 5 末端，其结构中包含两个亚基 (D1 和 D12)，具有三种酶活性 (D1 亚基具有 RNA 三磷酸酶和尿苷转移酶活性；D12 亚基具有鸟嘌呤甲基转移酶活性)。首先 RNA-三磷酸酶将 pre-RNA 的-磷酸水解，随后尿苷转移酶以 GTP 为底物形成共价酶-（赖氨酰-N）-GMP 中间体，最后 RNA（鸟嘌呤-N7）甲基转移酶以 AdoMet 为底物将 N7 位甲基化。图 19：牛痘病毒加帽体系作用机制资料来源：Pubmed，民生证券研究院3.2.3 Poly A 加尾修饰调控基因表达Poly A 结构可以让 mRN

46、A 在细胞中免受核酶的降解，增强 mRNA 的稳定性，同时 poly A 结构长度可以控制转录效率。目前行业通用 PolyA 加尾方法主要采用两种模式：第一种是在质粒 DNA 模板中添加 Poly A 结构模板，在 mRNA 生成过程中直接添加 PolyA 结构；另一种是使用 PolyA 加尾酶，其以 ATP 作为底物，通过模板将腺苷一磷酸加成到 RNA 分子的 3-OH 末端。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告18在加尾修饰结束后要进行纯化，可以根据分子特性的不同选择相应的纯化方法，主要通过层析色谱柱工艺对 mRNA 转录产物纯化去除污染

47、物和反应物，还可以使用超滤/过滤技术来去除或置换不需要的分子和缓冲成分。图 20：mRNA 疫苗原液下游纯化资料来源：中国药事，民生证券研究院3.3 微流控技术提升制剂均一性，提高放大生产效率由于 mRNA 在体内稳定性较差，易被体内酶降解，需要采用保护性的递送材料帮助 mRNA 实现体内循环。目前业界用于 mRNA 递送主要采用脂质纳米粒（Lipid Nanoparticles） ，阳离子聚合物递送（Cationic polymers） ，多肽纳米复合物递送以及病毒颗粒递送等。由于 LNP 具备较为稳定的理化性质及生物安全性，目前工业界较多采用 LNP 作为 mRNA 商业化的首选递送载体。

48、LNP 递送系统具有两方面优势，首先可以保护 mRNA 免受酶降解，其次可以通过一系列细胞内吞机制将 mRNA 递送入细胞胞液中，部分 LNP 表面的载脂蛋白 E 可以借助细胞表面低密度脂蛋白介导的网格蛋白依赖途径被细胞内吞进入细胞质中。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告19图 21：多种 mRNA 递送材料资料来源：mRNA vaccine: a potential therapeutic strategy，民生证券研究院早期 LNP 的制作方法主要为较为简单的薄膜水化，乙醇自组装方法，随着生物材料工艺及芯片算法的不断发展，微流控技术开始

49、占据主导地位。微流控技术是指在微米尺度的管道中操控流体的技术，通过对管路和流体的流速进行控制，对溶剂实现快速混合且其可控性高，从而可以连续快速地生产纳米颗粒，避免批次间的质量差异。行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告20图 22：mRNA 药物制剂形成方案资料来源：Pubmed，民生证券研究院以目前行业龙头 Precision NanoSystems 的微流控方案为例，其利用芯片控制的微流控装置，将包好 RNA 的液相层与载体的溶剂层混合两股层流混合，利用可控制速度装有混合器的微通道实现快速扩散，极性变化，并且在界面层表面实现 mRNA-LN

50、P 的自组装。该方法通常能够实现均一化的制剂构成，是一种球形和多层脂质体结构。相比较其他方法，微流控方法整体重现性较强，能够有效加强分子稳定性，降低了污染的可能性，有助于临床前和临床阶段研究的放大生产。图 23：多种 mRNA 递送材料资料来源：生物在线，民生证券研究院行业深度报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告213.4 质量控制环节检测流程复杂根据药典要求，mRNA 原液检测要点超 18 项，mRNA 制剂检测要点超 22项，整体检测流程较为复杂且成本较高。图 24：mRNA 药典检测项目资料来源：中国药典，民生证券研究院目前 mRNA 的检测项