1、2021华创 版权所有创新药系列研究：3CL下一阶段，谁有潜力超越辉瑞Paxlovid华创证券医药团队2022-04-21此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。核心观点2 当前，全球新冠药物开发已经解决了“从无到有”的问题，进入到“从有到优”的阶段。 而随着病毒不断变异、社会整体免疫水平的持续提高，新冠药物临床试验难度加大。 辉瑞Paxlovid作为公认最好的口服新冠药仍然存在改进空间。最大的痛点是：Paxlovid获批适应症较小，仅覆盖“高风险因素”的新冠轻症群体。而在患者群体更大的“低

2、风险因素”轻症中，Paxlovid未能达到症状缓解的主要终点，存在巨大的未被满足的临床需求。 抗病毒活性远超Paxlovid的候选药物有潜力解决症状缓解的痛点，商业价值巨大。 目前，已经有2家公司的候选药物表现出了显著的抗病毒优效潜力，建议重点关注：歌礼制药的ASC11、Enanta公司的EDP-235。 OYiZiViXzRyRsQaQ9R8OsQnNnPmOfQpPrNeRtRoM8OrQmNvPrQvMNZpMzQ此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。当前，新冠已经阶段性取代流感，成

3、为人类呼吸道最大的传染病。尽管omicron毒性降低，但仍然对社会活动影响巨大，例如美国Omicron导致的死亡人数超过了Delta。回顾百年流感（1918-2020）历史，真正让人类社会免于流感影响的手段是“流感疫苗+口服特效药”的“防+治”组合，尤其是口服抗流感药物（奥司他韦等）的出现，让人们在感染流感病毒后，只需自行服药、简单防护即可保持正常的社会活动。从防治范式上来看，“新冠疫苗+口服抗新冠药”也是更优的选择，更方便、社会成本更低，类似于“流感疫苗+奥司他韦”。新冠疫情防治演绎至今，可以明确：口服特效药是最终让人们免于新冠病毒感染恐惧的关键、是终结疫情影响的最后一块拼图。3口服药有望促

4、成新冠病毒“流感化”美国新冠疫情日新增确诊（左轴）和死亡（右轴，负数）人数（7天滚动）新冠疫情防治手段隔离措施物理防护检测疫苗中和抗体口服药-4000-3000-00030--003000005000007000009000002020/1/292020/4/292020/7/292020/10/292021/1/292021/4/292021/7/292021/10/292022/1/29wt新增确诊alpha新增确诊delta新增确诊omicron新增确诊wt新增死亡alph

5、a新增死亡delta新增死亡omicron新增死亡资料来源：OWID，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。相比于注射抗病毒药物，小分子口服抗病毒药物优势明显：1）口服药给药便利、方便医护和患者使用，轻症患者自行居家服用，是社会成本最低方案；2）靶点保守，对变异病毒仍然有效；3）容易生产放大，常温存储运输，可快速实现全球分发；4）生产成本和价格均远低于抗体药物。4口服抗病毒药物优势明显，对各种突变株均保持抗病毒活性资料来源： Laura Vangeel et al. Remdes

6、ivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern，华创证券小分子新冠药物对各种突变株活性测试 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。新冠药物开发：从无到有，从有到优5第一阶段：从无到有。2020年至今，全球医学界、工业界海量筛选，合计推动了超过1万个临床试验，以老药新用占据绝大多数。最终辉瑞、默沙东等少数几家公司临床试验成功，明

7、确了新冠药物靶点选择方向。第二阶段：从有到优。在现有药物基础之上，开发疗效和安全性更优产品。COVID-19, 7,825SARS-CoV-2, 2,568Coronavirus disease 2019, 346Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, 241Novel Coronavirus, 1602019-nCoV, 61Coronavirus Disease 19, 50SARS Coronavirus 2, 20资料来源：clinicaltrials，华创证券新冠临床试验统计（个） 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制

8、或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。6国产新冠口服药即将迎来“从无到有”资料来源：各公司公告，Clinical trials，华创证券目前国内处于跟随阶段，多家药企已经布局了新冠口服药，处于不同的临床开发阶段。RdRp进度领先：真实生物的阿兹夫定已完成3期；君实/旺山旺水的VV116已进入临床3期研究；歌礼的ASC10和科兴制药的SHEN26即将进入临床阶段。3CL即将大面积启动临床：先声的3CL抑制剂处于I期，歌礼、众生、君实等公司的3CL抑制剂即将提交IND，均有望在未来3-6个月陆续进入3期临床。开拓普克鲁胺取得美国III期

9、积极数据，并在多国获得EUA。 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。73CL疗效更优，RdRp数据确切资料来源：各公司公告，Clinical trials，华创证券目前已经通过临床试验验证的直接抗新冠病毒口服药物主要是聚合酶抑制剂（RdRp）、蛋白酶抑制剂（3CL）两种机制。辉瑞的蛋白酶抑制剂Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）和默沙东的聚合酶抑制剂Molnupiravir两款口服药先后获批EUA，治疗新冠轻症患者。整体看来，3CL抑制剂的疗效和安全性均优于RdRp抑制剂。其中，辉瑞的

10、Paxlovid疗效出色，与安慰剂相比将住院或死亡风险降低了89%。药品公司靶点适应症阶段主要终点结果住院风险降低病毒学改善（Log10）Paxlovid辉瑞3CL高风险轻症III期住院/死亡率达到主要终点89%-0.93标准风险轻症III期症状缓解未达到主要终点70%（p=0.051）-0.872Molnupiravir默沙东RdRp高风险轻症III期住院/死亡率达到主要终点30%NAS-217622盐野义3CL轻症IIb期症状缓解未达到主要终点NA统计学显著普克鲁胺开拓AR轻症III期住院/死亡率未达到主要终点50%（p值未公布）统计学显著新冠轻症口服药临床数据 此页包含机密资料，其全部或

11、任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。辉瑞Paxlovid开发迅速8 辉瑞Paxlovid从临床I期到获批EUA上市，用时不到10个月，堪称极速。 主要是由于新冠药物临床研究周期较短：1）存在迫切的临床需求，2）给药随访周期短。辉瑞Paxlovid开发历程资料来源：辉瑞官网，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。Paxlovid仍然存在改进空间9Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）作为当前公认最好的

12、新冠口服药，仍然存在显著的改进空间，主要包括以下2个方面：1）Paxlovid无法显著改善临床症状（S-217622也是如此）。目前，Paxlovid仅获批了12岁以上高风险因素轻症患者的EUA，适应症人群相对较小，而在更大的适应症标准风险患者中的III期临床中期分析未达到症状缓解的主要终点。因此在欧美严格的处方条件下，Paxlovid目前真正意义上适用人群有限。2）需要使用利托那韦作为增强剂，存在药物药物相互作用，小部分人群无法使用，安全性可以进一步提高。Paxlovid处方适应症资料来源：辉瑞官网，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出

13、售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。当前新冠药物临床开发难度大幅增加10随着新冠病毒的演化和疫情的发展，当前新冠药物开发面临着新的挑战：1）病毒不断随机突变。目前主要流行毒株为omicron的各类亚型，传染性大幅提高，毒性有所下降。2）感染者基线持续变化。随着疫苗接种比例进一步提高、以及病毒感染后获得性免疫，社会整体的免疫水平明显提升。以上2个因素导致当前新冠感染者住院率明显下降，从之前的9%左右下降到omicron的低于5%（美国口径）。而辉瑞/默沙东的临床试验入组的是具有高危因素的未接种疫苗的受试者，其安慰剂对照组住院率较高。随着omicron的大面积感染，现在再

14、去入组基线类似辉瑞/默沙东临床的受试者（也即未接种疫苗、未被新冠病毒感染的高风险因素的受试者）难度较大。因此，住院率作为新冠药物III期临床的主要终点挑战大幅增加，临床开发难度提高也势必导致商业竞争难度增加。美国新冠住院率（滚动）0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%2020/7/12020/10/12021/1/12021/4/12021/7/12021/10/12022/1/12022/4/1wt/alpha等住院率delta住院率omicron住院率资料来源：OWID，华创证券0.7%6.8%6.4%9.7%辉瑞Paxlovid默沙东Molnupiravir治疗组住院率安慰剂

15、住院率 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。新冠轻症临床终点选择分析11我们认为：终点选择和方案设计是当前新冠药开发的最大难点。进度反而不是核心问题，因为短期欧美市场由辉瑞主导、国内不存在有效市场；若2-3年后新冠疫情常态化流感化以后，市场份额将主要取决于产品疗效。选择住院率作为主要终点：如果选择重复辉瑞/默沙东的方案与安慰剂对照，由于临床难度提高，即使成功也很难得到90%风险降低的表观数字结果，学术推广上很难和辉瑞Paxlovid正面竞争。选择和辉瑞进行头对头的非劣效设计，优点是入组速

16、度快、临床成功后就会拥有更强的学术证据；缺点是存在失败风险、且在鼓励first和best的欧美市场上很难取得商业价值。选择症状缓解作为主要终点：症状缓解是Paxlovid第2个III期EPIC-SR试验采用的方案，设计上和流感药物临床开发类似。症状缓解也是临床上未被满足的需求，包括辉瑞Paxlovid和盐野义S-217622等产品均未能达到统计学显著的症状缓解，试验难度较大。一旦能够达到临床症状缓解的终点，就意味着产品优于辉瑞Paxlovid，欧美市场商业化有望大获成功。症状缓解可能成为未来新一代新冠药物III期临床试验的最佳选择。病毒学改善一般而言只能作为次要终点：能否成为EUA临床试验替代

17、终点，取决于当地监管认为疫情的紧迫性，但学术证据弱，竞争力有限。 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。辉瑞标准风险新冠轻症III期EPIC-SR研究未能达到症状缓解的主要终点12辉瑞EPIC-SR临床试验的主要终点是达到持续的新冠症状缓解的时间对比【Time days to sustained alleviation ofall targeted COVID-19 sign / symptoms through Day 28in the mITT cohort (3days since

18、symptom onset)】，包括：咳嗽、呼吸困难、发热、寒颤、肌肉酸痛、腹泻、恶心、呕吐、头痛、咽喉疼痛、流鼻涕等11个症状。次要终点为病毒学改善对比。流感药物，从1966年的金刚烷胺、到奥司他韦和巴洛沙韦，始终采用症状缓解作为主要终点、病毒学改善作为次要终点。EPIC-SR的临床方案和流感药临床方案设计基本类似，中期分析显示，该研究未能达到症状缓解的主要终点。资料来源：辉瑞制药官网，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。从丙肝药快速迭代看新冠药演化方向13产品公司获批时间基

19、因型给药时间利巴韦林/干扰素SVRVictrelis默沙东20111型48周联合66%IncivekVertex20111型12周联合74-79%Olysio强生20131型12周联合80%Sovaldi吉利德2013all12周联合90%+Harvoni吉利德2014all12周不联合93%+Viekira Pak艾伯维20141型12-24周联合95-100%Daklinza施贵宝2015all24周不联合90%+Zepatier默沙东20161/4型12周不联合95%Epclusa吉利德2016all12周不联合98%Vosevi吉利德2017all-经治12周不联合96%Mavyret

20、艾伯维2017all8-12周不联合95-100%2011-2017年，FDA先后批准了11款丙肝药物。丙肝领域在短短6年的时间里完成了迭代：覆盖的基因型从1型到全部6型；给药时间从48周缩短到8周；不再联合利巴韦林或干扰素；SVR（持续病毒应答率）从60-80%提升到接近100%。丙肝药物对比资料来源：FDA，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。丙肝药物疗效迭代主要来源于两个方面141）抗病毒活性大幅提高：EC50从200nM水平提高到1pM水平，从单基因型到全基因型覆盖。2

21、）不同机制联合用药，去除利巴韦林和干扰素。产品药物靶点药物1b型EC50（nM）全部6型EC50（nM）VictrelisboceprevirNS3/4Aboceprevir200IncivektelaprevirNS3/4Atelaprevir354OlysiosimeprevirNS3/4Asimeprevir9.4SovaldisofosbuvirNS5Bsofosbuvir10215110HarvoniSofosbuvir/LedipasvirNS5A/NS5BLedipasvir0.004Viekira PakOmbitasvir/ Paritaprevir/ RitonavirNS

22、5AOmbitasvir0.00094NS3/4AParitaprevir0.06DaklinzadaclatasvirNS5Adaclatasvir0.002Zepatierelbasvir / grazoprevirNS5Aelbasvir0.0030.0002-3.6NS3/4Agrazoprevir0.50.16-0.8EpclusaSofosbuvir/VelpatasvirNS5B/NS5AVelpatasvir0.0160.002-0.13VoseviSofosbuvir/Velpatasvir/VoxilaprevirNS5A/NS5B/NS3/4AVoxilaprevir0.

23、26.6MavyretGlecaprevir/PibrentasvirNS3/4AGlecaprevir0.08-4.6NS5APibrentasvir0.0005-0.0156丙肝药物抗病毒活性对比资料来源：FDA，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。疗效快速迭代导致产品份额快速迭代0001920202021VictrelisIncivekOlysioSovaldiHarvoniViekira PakDakli

24、nzaZepatierEpclusaVoseviMavyret2011-2017年，丙肝领域11款产品获批上市。 2018年，就出现了明显产品迭代。到2021年，整个丙肝市场仅剩3款产品在售，抗病毒活性更高、全基因型覆盖、安全性更好的Mavyret和Epclusa占据了90%以上的份额。丙肝药物销售份额对比资料来源：各公司财报，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。新一代3CL抑制剂抗病毒活性显著优于奈玛特韦16Paxlovid和S-217622等产品未能达到临床症状缓解的终点，

25、其中一个重要原因可能是抗新冠病毒活性相对较弱，需要更快更大幅度的降低病毒载量才有望达到改善临床症状的目标。抗病毒活性大幅提高（10倍以上）的候选产品有希望解决症状缓解的痛点。目前，歌礼制药的ASC11和Enanta的EDP-235表现出了较奈玛特韦更优的抗新冠病毒活性。公司药品进度给药方式是否联合利托那韦EC50（nM）EC90（nM）盐野义S-217622III期QD否370600辉瑞制药奈玛特韦已上市300mg BID是75155PardesPBI-0451I期700mg BID预计否4878EnantaEDP-235I期预计100-500mg QD预计否5.133歌礼制药ASC11pre

26、-IND预计否25辉瑞制药新一代3CLpre-IND预计否资料来源：各公司官网，华创证券3CL蛋白酶抑制剂对比 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。Enanta：EDP-235体外数据优于奈玛特韦17EDP-235是Enanta公司开发的3CL蛋白酶抑制剂，目前正在进行I期研究。EDP-235具有良好的口服生物利用度，无需利托那韦的促进，并且在肺细胞和其他关键靶组织分布良好，预期每天给药1次。临床前数据显示，EDP-235的EC90为33 nmol。3月29日，FDA授予EDP-235快

27、速通道资格认定。EDP-235分子特点资料来源：Enanta官网，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。歌礼制药：ASC11抗病毒活性显著优于奈玛特韦18歌礼制药的新冠口服药管线包括ASC10、ASC11和利托那韦等3款产品，均为自主研发。4月19日，歌礼首次公布了ASC11的抗新冠病毒细胞实验结果：ASC11的抗病毒活性（EC90）为奈玛特韦的31倍，S-217622的120倍，PBI-0451的16倍以及EDP-235的7倍。重要的是，ASC11对新冠病毒不同的变异株均保持活

28、性。分子模拟对接技术显示：与奈玛特韦相比，ASC11与3CLpro的谷氨酸166形成的氢键相互作用更强；与3CLpro的其它关键氨基酸形成新的氢键相互作用；与3CLpro的疏水性空腔P4结合更好，导致ASC11的抗病毒活性远高于奈玛特韦。分子模拟对接技术显示：与S-217622相比， ASC11和3CLpro的结合方式不同，导致ASC11的的抗病毒活性（EC90）远高于S-217622。在Vero E6细胞中，ASC11的安全窗（细胞毒性对比抗病毒活性）超过10000倍。结合其它临床前数据，包括Caco-2细胞（人结直肠腺癌细胞）渗透性、体外代谢、微粒体代谢稳定性和动物药代动力学等研究，ASC

29、11有望成为治疗新冠肺炎的同类最佳药物。ASC11与全球头部3CLpro抑制剂的抗病毒活性（EC90）比较资料来源：歌礼制药官网，华创证券公司歌礼制药辉瑞盐野义PardesEnanta药品ASC11奈玛特韦S-217622PBI-0451EDP-235Vero E6細胞EC90（nM）51556007833 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。19风险提示新冠药物临床进度不达预期新冠药物销售不达预期 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购

30、买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。20分析师联系信息华创证券研究所刘浩医药研究员S0360520120002Email: 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。21免责声明本材料仅供华创证券有限责任公司（以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到本材料而视其为客户。本材料所载资料的来源被认为是可靠的，但本公司不保证其准确性或完整性。本材料所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布报告当日的判断。在不同时期，本公司可发出与本材料所载资料、意见及推测不一致的报告

31、。本公司在知晓范围内履行披露义务。材料中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对具体证券买卖的出价或询价。本材料所载信息不构成对所涉及证券的个人投资建议，也未考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需求。客户应考虑本材料中的任何意见或建议是否符合其特定状况，自主作出投资决策并自行承担投资风险，任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。本材料中提及的投资价格和价值以及这些投资带来的预期收入可能会波动。本材料版权仅为本公司所有，本公司对本材料保留一切权利。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发表或引用本材料的任何部分。如征得本公司许可进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“华创证券研究”，且不得对本材料进行任何有悖原意的引用、删节和修改。证券市场是一个风险无时不在的市场，请您务必对盈亏风险有清醒的认识，认真考虑是否进行证券交易。市场有风险，投资需谨慎。