1、 -1- 证券研究报告 2022 年 4 月 22 日 行业行业研究研究 因病制宜因病制宜，抗癌战场的尖兵锐器抗癌战场的尖兵锐器 CAR-T 细胞疗法行业深度报告 医药生物医药生物 免疫细胞疗法免疫细胞疗法： 抗癌战场的尖兵锐器抗癌战场的尖兵锐器。 免疫细胞疗法是指采集人体自身免疫细胞，经过体外改造、培养，使其数量扩增或增加其靶向杀伤能力，然后再回输到患者体内，达到杀灭血液及组织中病原体、肿瘤细胞的目的。对比其他肿瘤免疫治疗手段，免疫细胞疗法具有如下优势及特点：卓越的治疗潜力卓越的治疗潜力（克服患者易抗药易抗药及易复发易复发问题）；独特的治疗手段独特的治疗手段（注入体内的是活细胞活细胞，能够自

2、行增殖，一一针见效针见效）；优异的治疗效果优异的治疗效果（Kymriah 治疗急性淋巴细胞白血病的总缓解率总缓解率为为 83%83%）。 CARCAR- -T T 细胞疗法：细胞疗法：血液瘤领域治疗优势凸显血液瘤领域治疗优势凸显。在众多免疫细胞疗法中，进展最快、发展最为成熟的是 CAR-T 疗法，目前已有 6 6 款产品获 FDA 批准上市，2 2 款产品于国内上市。药明巨诺产品倍诺达凭借 75.9%75.9%的最佳客观缓解率以及51.7%51.7%的最佳完全缓解率，在血液瘤领域治疗优势凸显；科济药业产品 CT041客观缓解率为 61.1%61.1%，远优于化疗药物（vs 4%8%），攻坚实体

3、瘤同样未来可期。 CARCAR- -T T 市场规模：抗癌市场规模：抗癌“穿云箭穿云箭”直击百亿市场直击百亿市场。自 2017 年 CAR-T 产品首次获批上市以来，重磅产品 Kymriah 和 Yescarta 的销售收入仍持续快速增长（KymriahKymriah：2021 年销售收入 5.875.87 亿亿美美元元（YOY+24%） ；YescartaYescarta：2021 年销售收入 6.956.95 亿亿美美元元（YOY+23%） ） ，全球 CAR-T 细胞治疗市场持续迅速扩大。2021 年是我国 CAR-T 产品商业化元年，因产能无法完全释放以及 CAR-T 药物本身价格过于

4、高昂，导致患者接受度以及市场规模十分有限。我们认为凭借CAR-T 疗法展现的优异疗效，随“适应症不断扩大，不局限于血液瘤适应症不断扩大，不局限于血液瘤；开发开发通用疗法，进一步降低成本通用疗法，进一步降低成本；支付手段多样化，提高患者可负担性支付手段多样化，提高患者可负担性”这三项策略的逐步落实， CAR-T 疗法的市场空间将逐一打开。 根据 Frost & Sullivan 预测，国内国内 CARCAR- -T T 市场空间将在市场空间将在 20302030 年年增至增至 289289 亿元亿元 （CAGR （20222030） = 45%） 。 投资建议：投资建议：CARCAR- -T T

5、 细胞细胞疗法疗法行业将迈入行业将迈入快速成长期快速成长期，国内，国内百百亿级药物市场即亿级药物市场即开开启，看好掌握核心技术并具备启，看好掌握核心技术并具备自主生产自主生产能力能力的企业的企业。随着病患需求日益增长、监管制度不断推进、国内外合作日益密切以及大量资金不断投入研发，目前国内CAR-T 细胞疗法产业发展迅速， 中国细胞治疗的时代帷幕已徐徐拉开。 虽起步较晚，但已有近百家不同规模的公司投入到 CAR-T 疗法的研发中，且已涌现了一批各有特色、独具投资价值的 CAR-T 企业。我们看好真正掌握核心技术并具备自主生产能力的企业，重点推荐药明巨诺药明巨诺- -B B（H H） 、科济药业科

6、济药业- -B B（H H） ，建议关注亘喜生物（O） 、传奇生物（O） 、复星凯特、安科生物、香雪制药等。 风险分析：风险分析：新药研发相关风险、研发费用持续增大面临流动性风险、细胞治疗产品在国内市场接受度不及预期的风险。 重点公司盈利预测与估值表重点公司盈利预测与估值表 证券代码证券代码 公司名称公司名称 股价（股价（港币港币） EPSEPS（元）（元） PEPE（X X） 投资评级投资评级 2121A A 2222E E 2323E E 2121A A 2222E E 2323E E 2126.HK 药明巨诺-B 7.84 -1.76 -2.19 -2.11 NA NA NA 买入 21

7、71.HK 科济药业-B 11.94 -12.26 -1.34 -1.96 NA NA NA 买入 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2022-04-22；汇率按 1HKD=0.8234CNY 换算 增持（维持）增持（维持） 作者作者 分析师：林小伟分析师：林小伟 执业证书编号：S0930517110003 分析师：王明瑞分析师：王明瑞 执业证书编号：S0930520080004 联系人：张瀚予联系人：张瀚予 行业与沪深行业与沪深 300300 指数对比图指数对比图 资料来源：Wind 相关研报相关

8、研报 厚积薄发， 搭乘新世代药物发展浪潮细胞基因治疗 CDMO 行业深度报告（2022-03-03） -25%-17%-8%1%10%02/2105/2108/2112/21医药生物沪深300要点要点 -2- 证券研究报告 医药生物医药生物 投资聚焦投资聚焦 作为革命性、 颠覆性技术， CAR-T 细胞疗法具备卓越的治疗潜力以及优异的治疗效果，在血液瘤治疗领域优势凸显，未来还有望拓展至实体瘤的治疗中。核心靶点、通路及作用机制的发现将推动更多针对其他适应症的 CAR-T 疗法开发，有望在国内打开百亿级市场空间。 作为制药行业的下一个突破口， CAR-T 药物具有极高的投资价值。 国内 CAR-T

9、 技术发展历程跌宕起伏， 历经多年积淀， 随相关技术不断得到突破，逐渐走出低迷并迎来收获期。2022 年开春伊始，国内相继迎来众多重磅喜讯：传奇生物开发的 Carvykti 成为中国首个获 FDA 批准的 CAR-T 产品； 科济药业自主研发的 CT041 成为全球首个且唯一进入到确证性期临床试验的针对实体瘤的 CAR-T 产品。 目前， 中国免疫细胞治疗的时代帷幕已徐徐拉开， 虽起步较晚，但已涌现了一批各有特色、独具投资价值的 CAR-T 企业。 我们认为高速增长的免疫细胞疗法产业将会带来较多的投资机会，因此：1）我们站在行业中观的角度对各类型的免疫细胞治疗技术进行了全景透析， 点明其优势、

10、面临的挑战及潜在的解决方案；2）我们从微观角度总结了免疫细胞治疗研发企业胜出的核心要素，便于投资者筛选有价值的企业。 我们区别于市场的观点我们区别于市场的观点 1）目前，市场有观点认为 CAR-T 细胞治疗药物领域研发生产风险高、获批上市药品少、商业化推进难度大，整体仍处于未成熟的起步阶段。但我们认为凭借免疫细胞疗法卓越的治疗潜力及优异的治疗效果， 未来将有更多的科研机构及企业投入研发中，其临床适应症将不断扩充，医疗成本也将大幅下降。在病患需求的增长下， 新产品获批进程将会得到提速， 预计免疫细胞疗法行业即将迈入产品收获期； 2）此外，市场有观点认为专注于 CAR-T 细胞治疗药物研发的企业纷

11、繁芜杂且大多未有获批上市的药品， 市场关注价值较低。但我们认为随核心靶点通路及适应症的研究愈发深入，相关产品及企业即将迎来收获期。目前，药明巨诺、复星凯特已有产品在国内于去年获批上市，传奇生物的 Carvykti 也于今年获 FDA 批准上市，未来能够将药品推进至上市进度的企业数量有望持续提升。 投资观点投资观点 随着病患需求日益增长、 监管制度不断推进、 国内外合作日益密切以及大量资金不断投入研发，目前国内 CAR-T 细胞疗法产业发展迅速，中国细胞治疗的时代帷幕已徐徐拉开。虽起步较晚，但已有近百家不同规模的公司投入到 CAR-T 疗法的研发中，且已涌现了一批各有特色、独具投资价值的 CAR

12、-T 企业。我们看好真正掌握核心技术并具备自主生产能力的企业，重点推荐药明巨诺药明巨诺- -B B（H H）、科济药业科济药业- -B B（H H），建议关注亘喜生物（O）、传奇生物（O）、复星凯特、安科生物、香雪制药等。 xUbWnVmXlYiYmYpYnV7N9RbRnPmMsQoMeRnNsOjMsQoQ9PpPxONZsRyRNZoPqP -3- 证券研究报告 医药生物医药生物 目录目录 引言：喜讯连连，中国免疫细胞治疗的时代帷幕已正式拉开引言：喜讯连连，中国免疫细胞治疗的时代帷幕已正式拉开 . 6 6 1、 免疫细胞疗法：抗癌战场的尖兵锐器免疫细胞疗法：抗癌战场的尖兵锐器 . 6 6

13、 1.1、 CAR-T 细胞疗法：血液瘤领域治疗优势凸显 . 8 1.1.1、 结构及机理 . 8 1.1.2、 结构优化历程 . 10 1.1.3、 产品获批上市及临床进展 . 11 1.1.4、 治疗优势 . 12 1.1.5、 常见靶点及适应症 . 12 1.1.6、 面临的挑战和潜在的解决方案 . 16 1.1.7、 产品生产过程及工艺难点 . 17 1.2、 CAR-NK 细胞疗法：更具安全性的治疗新技术 . 19 1.3、 TCR 细胞疗法：攻坚实体瘤的治疗新思路 . 22 2、 CAR-T 市场规模：抗癌市场规模：抗癌“穿云箭穿云箭”直击百亿市场直击百亿市场 . 2525 2.1

14、、 全球市场 . 25 2.2、 国内市场 . 26 3、 国内企业：差异化布局产品蓄势待发国内企业：差异化布局产品蓄势待发 . 2828 3.1、 药明巨诺：三管齐下（特许手段+选择性收购+内部研发） ，打造细胞治疗多领域管线梯队 . 29 3.2、 科济药业：独特靶点（CLDN18.2+GPC3） ，决胜实体瘤 CAR-T 领域的先锋队 . 37 3.3、 亘喜生物：三大平台（FasT+TruU+SMART CART） ，致力变革传统疗法的先行者 . 46 3.4、 传奇生物：并行布局（血液瘤+实体瘤） ，首获 FDA 批准上市的 CAR-T 领军企业 . 51 3.5、 复星凯特：联合开

15、发（复星+Kite） ，最大限度发挥平台潜力的细胞治疗 Biotech . 53 4、 风险分析风险分析 . 5454 -4- 证券研究报告 医药生物医药生物 图目录图目录 图 1：免疫细胞疗法发展历程 . 7 图 2：CAR-T 细胞的结构 . 9 图 3：CAR-T 细胞的作用机制 . 10 图 4：CAR-T 细胞结构优化历程 . 11 图 5：淋巴瘤分类. 14 图 6：CAR-T 疗法的治疗过程 . 18 图 7：CAR-NK 细胞结构优化历程 . 21 图 8：CAR-NK 疗法的治疗过程 . 22 图 9：TCR、CAR 结构对比 . 23 图 10：全球已上市 CAR-T 产品

16、历年销售总额 . 25 图 11：全球 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模（2017 年至 2030 年（预测）. 25 图 12：国内 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模（2021 年（预测）至 2030 年（预测） . 26 图 13：国内部门免疫细胞治疗企业对比 . 28 图 14：药明巨诺发展历程 . 29 图 15：药明巨诺股权结构 . 30 图 16：药明巨诺 RELIANCE 研究 . 32 图 17：药明巨诺产品倍诺达销售收入预测 . 37 图 18：科济药业产品 CT041 临床试验数据 . 39 图 19：科济药业 LUMMICAR-1 研究 . 40

17、图 20：科济药业 CycloCAR 技术 . 41 图 21：科济药业 THANK-uCAR 技术 . 41 图 22：科济药业产品 CT053 销售收入预测 . 45 图 23：科济药业产品 CT041 销售收入预测 . 45 图 24：亘喜生物发展历程 . 46 图 25：亘喜生物股权结构 . 47 图 26：亘喜生物产品 GC012F 临床研究 . 48 图 27：亘喜生物产品 GC027 临床研究 . 49 图 28：亘喜生物 FasTCAR 技术平台 . 50 图 29：亘喜生物 TruUCAR 技术平台 . 50 图 30：复星凯特产品 FKC876 的产业化进程 . 53 -5

18、- 证券研究报告 医药生物医药生物 表目录表目录 表 1：不同种类的肿瘤免疫治疗技术对比 . 7 表 2：不同技术路线免疫细胞疗法对比 . 8 表 3：已上市的 CAR-T 细胞产品 . 11 表 4：全球在临床 II 期以上的 CAR-T 项目（部分） . 11 表 5：CAR-T 疗法的靶点及适应症 . 12 表 6：国内靶向 CD19 的 CAR-T 产品管线 . 13 表 7：国内靶向 BCMA 的 CAR-T 产品管线 . 13 表 8：国内非霍奇金淋巴瘤治疗方案 . 15 表 9：国内多发性骨髓瘤治疗方案 . 16 表 10：已上市 CAR-T 细胞产品的价格 . 17 表 11：

19、CAR-T 细胞产品的制备流程及难点 . 18 表 12：海外临床 CAR-NK 细胞疗法项目（部分） . 19 表 13：国内临床 CAR-NK 细胞疗法项目（部分） . 20 表 14：NK 细胞的来源. 21 表 15：TCR-T 疗法与 CAR-T 疗法对比 . 23 表 16：TCR、CAR 结构细节对比 . 24 表 17：TCR-T 疗法的靶点及适应症 . 24 表 18：中国细胞治疗相关政策及指引（部分） . 27 表 19：国内布局免疫细胞疗法的上市公司（部分） . 29 表 20：药明巨诺核心管理层介绍 . 30 表 21：药明巨诺研发管线 . 31 表 22：药明巨诺盈利

20、预测 . 35 表 23：药明巨诺绝对估值表 . 37 表 24：药明巨诺盈利预测简表 . 37 表 25：科济药业核心管理层介绍 . 38 表 26：科济药业研发管线 . 38 表 27：科济药业盈利预测 . 44 表 28：科济药业绝对估值表 . 45 表 29：科济药业盈利预测简表 . 45 表 30：亘喜生物核心团队介绍 . 46 表 31：亘喜生物研发管线 . 47 表 32：传奇生物核心团队介绍 . 52 表 33：传奇生物研发管线 . 52 表 34：复星凯特合作历程 . 54 -6- 证券研究报告 医药生物医药生物 引言引言：喜讯连连，：喜讯连连，中国中国免疫免疫细胞治疗的时代

21、细胞治疗的时代帷幕已帷幕已正式正式拉开拉开 2017 年是全球免疫细胞疗法的元年， 来自诺华 （Kymriah） 、 吉利德 （Yescarta）的 2 款 CAR-T 产品相继问世。2022 年开春伊始，国内也相继迎来了众多重磅喜讯：传奇生物传奇生物开发的西达基奥仑赛成功在美国获批，成为中国首个获 FDA 批准及全球第二款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品；药明巨诺药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液用于治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤患者的新适应症上市许可申请获 NMPA 受理；科济科济药业药业自主研发的产品 CT041 获国家药监局批准，进入确证性期临床试验，这是全球首个且唯一进入到确证性期临床试验、

22、 针对实体瘤的CAR-T在研产品。 凭借免疫细胞疗法卓越的治疗潜力以及优异的治疗效果， 预计未来将有更多的科研机构及企业投入研发中，其临床适应症将不断扩充，医疗成本也将大幅下降。目前，中国免疫细胞治疗的时代帷幕已徐徐拉开，虽起步较晚，但已涌现了一批各有特色、独具投资价值的 CAR-T 企业，在其不懈努力下有望后者居上。 1 1、 免疫细胞疗法：免疫细胞疗法：抗癌抗癌战场的尖兵锐器战场的尖兵锐器 细胞治疗细胞治疗是指通过生物工程技术， 利用患者自体或异体某些具有特定功能的细胞特性，经体外扩增、特殊培养处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞的功能，从而达到治疗疾病的目的。 根据使用细

23、胞标的的不同，细胞治疗分为：免疫细胞治疗和干细胞治疗。 免疫细胞疗法免疫细胞疗法：采集人体自身免疫细胞如 T 细胞、NK 细胞、B 细胞和 DC细胞等，经过体外改造、培养，使其数量扩增成千倍或增加其靶向杀伤能力，然后再回输到患者体内，打破免疫耐受的同时，激活增强机体免疫力，达到杀灭血液及组织中病原体、肿瘤细胞的目的。 干细胞疗法干细胞疗法：将健康的干细胞移植到患者体内，修复、替换受损细胞及组织从而治愈疾病。临床上常使用的干细胞种类有：间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞以及皮肤干细胞等。 2012 年 1 月原卫生部叫停了中国大陆境内所有的干细胞治疗研究，20042012年间药监局受理的 10

24、 项干细胞新药注册申请被全部清零，使干细胞药物开发回到原点。直至 2018 年 6 月，国家药监局才开始重新受理有关干细胞疗法的临床注册申请，重启干细胞治疗在临床上的应用。因此截至 2022 年 3 月，我国还未有一款干细胞治疗药品获批上市，市场较不成熟，投资价值有限，故本报告重点对细胞治疗中免疫细胞疗法进行探讨。 广义的肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗可被分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。 其中， 非特异性肿瘤治疗主要是非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断； 而特异性肿瘤治疗则包括肿瘤疫苗和免疫细胞疗法。这四类疗法的机理及特点如下： -7- 证券研究报告 医药生物医药生物 表表 1 1：不同种类的肿瘤

25、免疫治疗技术对：不同种类的肿瘤免疫治疗技术对比比 对比项目对比项目 非特异性免疫刺激非特异性免疫刺激 免疫检查点阻断免疫检查点阻断 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 免疫细胞疗法免疫细胞疗法 机理 刺激 T 淋巴细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程 解除肿瘤导致的免疫抑制，提高对肿瘤的杀伤作用 带有肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞 通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应 特点 治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围有限；常作为佐剂和其他疗法（如肿瘤疫苗、过继性 T 淋巴细胞疗法）合用 低毒、长效，但仅能解除已经位于肿瘤边缘的 T 淋

26、巴细胞的束缚或加强呈递；与传统肿瘤靶向疗法和其他免疫疗法有非常好的联合用药前景 开发难度较大，暂未成熟，与免疫调节抗体有非常好的联合用药前景 能够克服患者因抗药性而未能对治疗起反应或更容易复发的问题，有望完全根除待解决的表达肿瘤相关抗原的细胞，包括肿瘤细胞及肿瘤干细胞。此外，能够特异性靶向多个肿瘤相关靶点，进而更精确地靶向不同肿瘤细胞。 代表药物 IL-2、G-CSF Yervoy（CTLA4 抑制剂） Opdivo（PD-1 抑制剂） Sipuleucel-T TIL、CAR-T、TCR-T 资料来源： CAR-T 细胞治疗面临的挑战及解决思路 （朱婧涵等） ，光大证券研究所 免疫细胞疗法免

27、疫细胞疗法最早可追溯至 1976 年科学家 Morgan 利用白介素-2（IL-2）诱导LAK （Lymphokine Activated Killer） 细胞治疗黑色素瘤、 肺癌等多种恶性肿瘤。之后，历经 TIL、CIK 等疗法，最终迎来了新一代 CAR 以及 TCR 技术，临床显示二者在抗肿瘤领域具有卓越的治疗效果。随 2017 年 8 月 FDA 批准诺华用于治疗急性淋巴细胞白血病的 Kymriah 上市，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。 图图 1 1：免疫细胞疗法免疫细胞疗法发展历程发展历程 资料来源：医药魔方，光大证券研究所 目前，国内外研究热度高且已取得重大进展的免疫细胞疗法主要

28、分为 4 类：TILTIL（肿瘤浸润淋巴细胞，Tumorinfiltratinglymphocytes）疗法、CARCAR- -T T（嵌合抗原受体，Chimeric Antigen Receptor）疗法、CARCAR- -NKNK 疗法以及 TCRTCR（工程 T细胞受体，T-cell receptor）疗法。 -8- 证券研究报告 医药生物医药生物 表表 2 2：不同技术路线免疫细胞疗法对比不同技术路线免疫细胞疗法对比 对比项目对比项目 TILTIL CARCAR- -T T CARCAR- -NKNK TCRTCR- -T T 全称 Tumor Infiltrating Lymphoc

29、ytes 肿瘤浸润淋巴细胞 Chimeric Antigen Receptor T-cell 嵌合抗原受体 T 细胞 Chimeric Antigen Receptor NKcell 嵌合抗原受体 NK 细胞 T-cell Receptor T-cell 工程 T 细胞受体 T 细胞 细胞来源 新鲜切除的肿瘤标本 转移淋巴结中分离的淋巴细胞 自体或异体 T 细胞 多动能诱导干细胞（iPSC） 祖细胞（造血内皮祖细胞和造血祖细胞） 自体或异体 NK 细胞 NK 细胞系 诱导多能干细胞 间充质干细胞 外周血单核细胞(PBMC) 自体或异体 T 细胞 作用机制 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)被收集起来后

30、，在体外进行扩增和激活，并重新注入到淋巴耗竭的患者体内，杀灭肿瘤 CAR 指的是能够靶向嵌合肿瘤相关抗原的受体。通过对 T 细胞进行改造，使其带有 CAR 结构，可以特异性识别肿瘤表面抗原。 CAR-T 细胞与肿瘤结合后被激活，可以释放出细胞毒素直接杀死肿瘤细胞，或招募其他免疫细胞杀伤肿瘤细胞。 通过不断改造 CAR 的结构，CAR-T 细胞可以识别不同的肿瘤细胞。 通过对 NK 细胞进行改造，使其带有 CAR 结构，可以特异性识别肿瘤表面抗原，从而有效地捕捉并杀死肿瘤细胞以达到治疗效果。 TCR 指 T 细胞特异性识别并结合 MHC 分子（抗原呈递分子）的结构。 通过转导 TCR 结构至多个

31、 T 细胞， 使 T 细胞可以识别肿瘤细胞的 MHC，提高其对肿瘤抗原的亲和力及杀伤性。 由于 MHC 可以呈递肿瘤内部分子，因此除去肿瘤表面抗原外，TCR-T 还可识别肿瘤内部抗原，比 CAR-T 的适用范围更广。 识别抗原 无 MHC 限制，肿瘤表面和内部抗原 肿瘤表面膜蛋白 肿瘤表面膜蛋白 由 MHC 提呈，肿瘤表面和内部抗原 靶点 多靶点 单靶点/双靶点 单靶点/双靶点 单靶点 适用癌症阶段 IV 期 各期 各期 IV 期，且进展缓慢 副作用 血小板减少症、发冷、贫血、 高热性中性粒细胞减少 细胞因子释放综合征(CRS)， 神经毒性 通常为可控的免疫副作用，如发烧 细胞因子释放综合征(

32、CRS)， 神经毒性 T 细胞体内扩增 弱 最强 弱 弱 制备周期 1530 天 1520 天 无需等待 1520 天 资料来源： CAR-T 细胞治疗面临的挑战及解决思路 （朱婧涵等） ，光大证券研究所 1.11.1、 CARCAR- -T T 细胞疗法细胞疗法：血液瘤领域治疗优势凸显血液瘤领域治疗优势凸显 1.1.11.1.1、结构结构及机理及机理 CAR-T 细胞的结构主要包括： 抗原受体结构 （single-chainvariable fragment，ScFv） ； Spacer 结构域 （或 Hinge 结构域） ； 跨膜结构域 （Transmembrane Domain）；共刺激

33、分子序列（细胞内信号序列，ITAMs）。 -9- 证券研究报告 医药生物医药生物 图图 2 2：CARCAR- -T T 细胞的结构细胞的结构 资料来源： Killing Mechanisms of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells （Mohamed-Reda Benmebarek 等） ，光大证券研究所 正常 T 细胞在行使杀伤作用前会与靶细胞结合，并在结合区形成免疫突触。同样地， CAR-T 细胞也会靶向肿瘤细胞， 并与靶细胞形成类似的免疫突触并启动免疫反应。其主要通过以下三种机制杀伤肿瘤细胞： CAR-T 细胞分泌穿孔素和颗粒酶，穿孔素可以在

34、肿瘤细胞表面“打洞”，随后颗粒酶被输送至肿瘤细胞内部， 通过物理作用直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞发生凋亡； CAR-T 细胞表面会高表达 TNF（肿瘤坏死因子）配体，这些配体可以诱导肿瘤细胞凋亡； CAR-T 细胞会分泌特定的细胞因子，这些细胞因子可以加强 CAR-T 细胞的活性，进而改变肿瘤微环境，增强抗肿瘤活性。 -10- 证券研究报告 医药生物医药生物 图图 3 3：CARCAR- -T T 细胞的作用机制细胞的作用机制 资料来源： Killing Mechanisms of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells （Mohamed-Reda B

35、enmebarek 等） ，光大证券研究所 1.1.21.1.2、结构结构优化历程优化历程 从 2002 年起，许多科学家致力于修饰、改造 CAR-T 结构的胞内信号转导区，以进一步提高治疗效果。 根据“共刺激分子序列”结构的不同， CAR-T 细胞可分以下五代： 第一代：只有一个胞内信号组分（CD3或 FcR），T 细胞可被活化但无法增殖，疗效甚微。 第二代：添加了共刺激结构域 CD28（代表产品：Yescarta）或 4-1BB（代表产品：Kymriah）。 含有 CD28-CD3 结构域的 CAR-T 细胞：展现出更快更强的信号转导，可迅速分化为效应 T 细胞； 含有 4-1BB-CD3

36、 结构域的 CAR-T 细胞： 可分化出在体内持续时间更长的记忆 T细胞。 第三代：含有两个共刺激结构域、三个胞内信号组分（CD3、CD28、4-1BB或 OX40）。三代 CAR 结构使细胞具有更强的肿瘤抑制、裂解能力。 第四代：添加了自杀基因，可在具有免疫抑制性的肿瘤微环境中释放促炎性因子，从而招募并活化更多的免疫细胞、增强免疫反应。 第五代： 通用型 CAR-T 细胞， 突破个体限制， 实现规模化生产和治疗。 包括：通用 CAR 设计和通用 T 细胞设计。 -11- 证券研究报告 医药生物医药生物 图图 4 4：CARCAR- -T T 细胞结构优化历程细胞结构优化历程 资料来源： Un

37、iversal CARs, universal T cells, and universal CAR T cells （Juanjuan Zhao 等） ，光大证券研究所 1.1.31.1.3、产品获批上市及临床进展产品获批上市及临床进展 截至 2022 年 3 月末， CAR-T 产品中已有 6 款获 FDA 批准上市， 2 款由中国国家食药监总局（NMPA）批准上市，多个临床项目正稳定推进中。 表表 3 3：已上市的：已上市的 C CARAR- -T T 细胞产品细胞产品 企业企业 产品产品名名 靶点靶点 适应症适应症 FDA/CDEFDA/CDE 上市时间上市时间 境外上市的境外上市的

38、CARCAR- -T T 细胞产品细胞产品: : 吉利德/Kite Yescarta CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2017.01 诺华 Kymriah CD19 急性淋巴细胞白血病 2017.08 诺华 Kymriah CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2018.05 吉利德/Kite Tecartus CD19 套细胞淋巴瘤 2020.07 BMS/Juno Breyanzi CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2021.02 吉利德/Kite Yescarta CD19 滤泡性淋巴瘤 2021.03 BMS/Blue bird Abecma BCMA 多发性骨髓瘤 2021.03 传奇生物/强生

39、Carvykti BCMA 多发性骨髓瘤 2022.03 境内上市的境内上市的 CARCAR- -T T 细胞产品细胞产品： 复星凯特 阿基仑赛注射液 CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2021.06 药明巨诺 瑞基奥仑赛注射液 CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2021.09 资料来源：医药魔方，光大证券研究所 表表 4 4：全球全球在临床在临床 II II 期以上的期以上的 CARCAR- -T T 项目项目（部分）（部分） 企业企业/ / 研发机构研发机构 项目名项目名 靶点靶点 适应症适应症 美国进度美国进度 中国进度中国进度 科济药业 CT053 BCMA 多发性骨髓瘤 临床 I 期 临床/

40、期 三生制药 Sorrento Therapeutics anti-CEA CAR-T cells CEA 癌症肝转移 临床/期 - Cartesian Therapeutics Descartes-011 - 多发性骨髓瘤 临床期 - 华隆生物 CART-19 CD19 B 细胞血癌 临床期 - 合源生物 CASI Pharmaceuticals CNCT19 CD19 急性淋巴细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤 临床期 - 诺华 CTL119 CD19 急性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞性淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 临床期 - Cartesian Therapeutics Descartes-08 B

41、CMA 多发性骨髓瘤，重症肌无力 临床期 - 信达生物；驯鹿医疗 IBI-326 BCMA 多发性骨髓瘤，视神经脊髓炎 临床期 临床/期 -12- 证券研究报告 医药生物医药生物 Fred Hutchinson Juno Therapeutics JCAR014 CD19 急性淋巴细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 临床期 - Miltenyi Biotech MB-CART19.1 CD19 急性淋巴细胞白血病 临床期 - Tessa Therapeutics TT11 CD30 霍奇金淋巴瘤 外周 T 细胞淋巴瘤 临床期 - 爱康得生物 anti-BCMA CAR-T cell

42、s BCMA 多发性骨髓瘤 临床期 - 爱康得生物 anti-CD19 CAR-T cells CD19 淋巴瘤，白血病，多发性骨髓瘤 临床期 - 优卡迪 dual specificity CD19 and CD22 CAR-T cells CD19; CD22 B 细胞急性淋巴细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤 临床期 - Juno Therapeutics，BMS VadacabtageneLeraleucel CD19 急性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤 临床期 - Miltenyi Biotech ZamtocabtageneAutoleucel CD20; CD19 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

43、 临床期 - 资料来源：医药魔方，光大证券研究所截至 2021 年 6 月 30 日 1.1.41.1.4、治疗优势治疗优势 卓越的卓越的治疗潜力治疗潜力。由于部分患者因抗药性而未能对治疗起反应或更容易复发，导致传统治疗方案无法根治肿瘤疾病。临床研究表明 CAR-T 疗法通过其作用机理能够克服以上困难， 并有望完全根除待解决的表达肿瘤相关抗原的细胞， 包括肿瘤细胞及肿瘤干细胞，从而产生疗效。因此，CAR-T 细胞疗法可以成为过往治疗失败的患者的有效治疗方案； 独特的治疗方式。独特的治疗方式。CAR-T 细胞于注入患者体内时是活细胞，其能够在患者体内增殖。 与摄入后经患者代谢并相对快速地从体内清

44、除的其他化学药物或生物制剂相比， CAR-T 细胞可在患者体内维持数周或数月， 减少了患者接受多剂量治疗的需要，降低了不良反应发生的风险，并使患者产生更好的耐受性。 优异的治疗效果优异的治疗效果。 CAR-T 细胞疗法已显示出比其他治疗方案更适合靶向特定疾病或按所需功能定制的潜力。CAR-T 细胞通过其 CAR 结构，能够特异性靶向多个肿瘤相关靶点，进而更精确地靶向不同肿瘤细胞。临床研究表明，细胞治疗产品 Yescarta（Kite/ 吉利德）治疗大 B 细胞淋巴瘤的 ORR（overallresponserate，总缓解率）为 82%；Kymriah（诺华）治疗急性淋巴细胞白血病的 ORR

45、为 83%，相比传统治疗方法，其疗效十分显著。 1.1.51.1.5、常见靶点及适应症常见靶点及适应症 由于血液瘤表面具有特异性抗原，因此 CAR-T 疗法主要用于治疗该类疾病，缓解这类患者病情的进展；而实体瘤因为特异性抗原较少且复杂，因此 CAR-T 疗法的效果仍不够理想，有待提高。目前，最常使用且最为成熟的靶点为 CD19 和BCMA。 表表 5 5：CARCAR- -T T 疗法的靶点及适应症疗法的靶点及适应症 靶点靶点 适应症适应症 CD19 急性慢性 B 淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 BCMA 多发性骨髓瘤 CD22 急性 B 淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 CD20 慢性 B 淋

46、巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 CD30 霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 CD33 髓细胞性白血病 CD123 急性髓细胞性白血病 CD138 多发性骨髓瘤 ROR1 慢性淋巴细胞白血病（CLL） 资料来源： Driving CAR T-cells forward （Hollie J. Jackson 等） ，光大证券研究所 -13- 证券研究报告 医药生物医药生物 靶点：靶点： CD19CD19 CD19 是参与 B 细胞活化和增殖的重要膜抗原之一，同时 B 细胞在除浆细胞阶段外的其他所有阶段均会表达 CD19，因此 CD19 对身体产生最佳免疫反应至关重要。大部分 B 细胞恶性肿瘤（例如：NH

47、L、ALL 及 CLL）在患者癌细胞中均表达正常或高水平的 CD19。 靶向 CD19 的 CAR-T 通过阻止 BCR 或其他相关配体与 CD19 结合而发挥作用，同时 CAR-T 细胞可引发 T 细胞的免疫活性。CD19+细胞与 CAR-T 的结合会激活 T 细胞受体的信号传导级联反应，从而导致体液免疫反应整体受损，并最终使目标肿瘤细胞裂解。 截至 2022 年 3 月，国内靶向 CD19 的 CAR-T 产品管线如下： 表表 6 6：国内国内靶向靶向 CD19CD19 的的 CARCAR- -T T 产品管线产品管线 公司公司 合作伙伴合作伙伴 产品产品 适应症适应症 主要研究人员及单位

48、主要研究人员及单位 状态状态 日期日期 实验编号实验编号 复星凯特 Kite CAR-T R/R B 细胞 NHL 赵维莅（上海交通大学医学院附属瑞金医院） 已上市 - - 药明巨诺 百时美施贵宝 （Juno） CAR-T R/R B 细胞 NHL 朱军（北京肿瘤医院） 已上市 - - 诺华 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 朱军（北京肿瘤医院） III 期 2020.06.15 CTR20200561 科济药业 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 金洁（浙江大学医学院第一附属医院） II 期 2019.06.13 CTR20191134 艺妙神州 先声药业 CAR-T R/R

49、B 细胞 NHL 宋玉琴（北京肿瘤医院） I/II 期 2020.06.30 CTR20200754 恒润达生生物 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 刘澎（复旦大学附属中山医院） I 期 2018.08.19 CTR20181354 R/R ALL 宋献民（上海市第一人民医院） I 期 2019.01.04 CTR20181970 银河生物 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 刘霆（四川大学华西医院） I 期 2019.03.14 CTR20190470 上海细胞治疗 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 邱录贵（中国医学科学院血液学研究所血液病医院） I 期 2019.08

50、.23 CTR20191703 精准生物 无 CAR-T R/R B 细胞 ALL 周剑峰（华中科技大学同济医学院附属同济医院） I 期 2019.11.25 CTR20191243 华道生物 无 CAR-T R/R ALL 杨建民（长海医院） I 期 2019.12.02 CTR20192479 R/R B 细胞 NHL CTR20192478 合源生物 CASI Pharma CAR-T R/R B 细胞 NHL 邹德慧（中国医学科学院血液学研究所血液病医院） I 期 2020.01.13 CTR20192705 R/R ALL 王建祥（中国医学科学院血液学研究所血液病医院） I 期 20