1、2022 年深度行业分析研究报告 TVnUnYiXyQxOtR7NaO8OpNrRoMmOjMnNtOeRqRuN8OnMmMMYmPtRMYmOxP3For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 目录目录1.ADC药物特点与发展历程药物特点与发展历程2.ADC药物五大核心要素拆解：靶点、抗体、毒素、连接子、偶联方式3

2、.ADC商业化情况梳理4.ADC重要品种分析：Adcetris、Kadcyla、Enhertu、爱地希5.ADC重要技术平台分析：第一三共、Seagen、ImmunoGen6.附录4For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at ADC兼具单克隆抗体的高特异性和小分子毒素的强杀伤力兼具单克隆抗体的高特异性和小分子毒素的强

3、杀伤力“生物导弹生物导弹“ADC (Antibody-drug conjugates) /抗体偶联药物：抗体偶联药物：由靶向特异性抗原的重组单克隆抗体（mAb）通过连接子（linker）与细胞毒性小分子药物（payload）相偶联而成；该系统可被比作“生物导弹”，抗体作为“制导系统”，毒素作为“弹头”，可根据特定抗原”设定”，对人体中特定组织区域的目标发动“打击”。作用机理：作用机理：ADC药物在进入血液后，其抗体部分将识别并结合靶细胞的表面抗原；随后ADC抗原复合物由内吞通路介导进入细胞，然后该复合物将被溶酶体降解，释放出毒素，引起靶细胞死亡。特点：特点：新型抗体药物的靶向特异性+传统小分子

4、毒素的强大杀伤力。ADC药物包含抗体、连接子、毒素三大元件药物包含抗体、连接子、毒素三大元件ADC药物被内吞后释放毒素杀伤靶细胞药物被内吞后释放毒素杀伤靶细胞资料来源：Protein & Cell, HTI预测5For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at ADC药物经历药物经历100年曲折发展，年曲折发展，2019年

5、后已经进入爆发阶段年后已经进入爆发阶段1913-2000年年:概念提出概念提出-探索探索-初步验证成功：初步验证成功：ADC概念最早源于诺奖得主Paul Ehrlich于1913年代提出的“魔法子弹”。最初40年发展缓慢，直到1950年代初才获重大进展：鼠抗白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病治疗；之后随着人源化抗体技术不断成熟，ADC药物发展不断进展，但仍面临靶点鉴定能力不足、毒性过高或过低、免疫原反应强等众多挑战。2001-2018年：在失败与成功中不断积累年：在失败与成功中不断积累know-how：2000年，首款ADC药物Mylotarg（辉瑞/惠氏）获FDA批准上市用于治疗白血病

6、，但因严重肝毒性反应和无明显生存获益而于2010年被撤市，为ADC发展蒙上阴影。2011年第二款ADC Adcetris获批，2013年第三款ADC Kadcyla获批，这两款ADC日后成长为历史销量最大的两款ADC。2017、2018年第三款和第四款ADC:Besponsa, Lumoxiti相继获批。2017年Mylotarg通过优化给药方案改善了疗效和安全性，重新获批上市。2019年年-至今：进入快速爆发阶段：至今：进入快速爆发阶段：2019年FDA密集批准Polivy，Padcev，Enhertu共3个ADC药物，远超以往频率。2020-2021年期间全世界范围内6个ADC药物获批，数

7、量接近至今所有获批ADC(14个)的一半，标志着ADC发展进入快速爆发阶段。2021年我国首个原创性ADC药物爱地希获NMPA批准上市,标志着中国ADC商业化元年的到来。51980s2000200021Paul Ehrlich首次提出“魔术子弹”概念抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病治疗杂交瘤技术出现,实现鼠源单克隆抗体生产，推动共价连接的ADC发展并用于动物实验人源化抗体技术成熟，ADC抗体的制备和纯化技术问题解决第一个获FDA批准的ADC药物：Mylotarg 上市Mylotarg因致命肝毒性和无明显生存获益而被撤

8、市Adcetris获FDA批准上市Kadcyla获FDA批准上市Mylotarg优化给药方案后重新获批上市;第三款ADC Besponsa获批Polivy、Padcev、Enhertu 三款ADC获批Trodelvy、Blenrep、Akalux三款ADC获批Lonca、Tivdak上市；我国首款原性ADC爱地希获NMPA批准上市早期探索阶段早期探索阶段积累发展阶段积累发展阶段快速爆发阶段快速爆发阶段2018Lumoxiti获批ADC药物发展历经探索、积累、爆发三个阶段药物发展历经探索、积累、爆发三个阶段资料来源：各学术期刊, HTI预测6For full disclosure of risk

9、s, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 全球全球14款上市款上市ADC，血液瘤实体瘤各占一半，血液瘤实体瘤各占一半，HER2靶点最集中靶点最集中资料来源：各公司官网，FDA, 医药魔方数据库, HTI预测全球共计已上市全球共计已上市14款款ADC药物药物批准日期批准日期名称名称靶点靶点偶联毒素偶联毒素公司公司适应症适应症2021年销售收入年销售收入2000*上市；2

10、010撤市；2017再上市MylotargCD33卡奇霉素辉瑞/惠氏急性白血病-2011AdcetrisCD30MMAESeagen/武田霍奇金淋巴瘤12.7亿美元2013KadcylaHER2DM1罗氏乳腺癌21.7亿美元2017BesponsaCD22卡奇霉素辉瑞/惠氏B细胞前体急性淋巴细胞白血病1.92亿美元2018LumoxitiCD22PE38阿斯利康毛细胞白血病-2019PolivyCD79MMAE罗氏弥漫性大B细胞淋巴瘤2.7亿美元PadcevNectin-4MMAESeagen/安斯泰来尿路上皮癌3.4亿美元EnhertuHER2DXd第一三共/阿斯利康乳腺癌，胃癌4.5亿美元

11、2020TrodelvyTROP2SN38吉利德/Immunomedics/云顶新耀三阴乳腺癌，尿路上皮癌3.8亿美元BlenrepBCMAMMAF葛兰素史克多发性骨髓瘤1.22亿美元AkaluxEGFRIRDye700DXRakuten Medical头颈部鳞状细胞癌-2021ZynlontaCD19PBDADC Therapeutics弥漫性大B细胞淋巴瘤-爱地希HER2MMAE荣昌生物胃癌、尿路上皮癌8400万人民币TivdakTissue FactorMMAESeagen宫颈癌600万美元14款上市款上市ADC,适应症平均覆盖血液瘤适应症平均覆盖血液瘤、实体瘤实体瘤，第一款国产第一款国

12、产ADC已上市已上市。从2000年首款ADC Mylotarg获FDA批准上市至今，全球共计已有14款ADC上市；2019-2021年内每年就有3款ADC产品获批。已上市产品的适应症平均覆盖实体瘤和血液瘤；其中7款ADC获批血液瘤适应症，7款ADC获批实体瘤适应症。获批ADC的公司既包括辉瑞、罗氏、葛兰素史克等MNC药企，也有Seagen、第一三共、ADC Therapeutics等专注ADC的企业；荣昌生物是唯一成功商业化ADC产品的中国企业，研发了第一款国产ADC爱地希，于2021年上市。HER2靶点最集中靶点最集中，化学毒素最常用化学毒素最常用。在获批ADC中，以HER2为靶点的数量排名

13、第一，共计3款；以CD22为靶点的排名第二，有2款。从所连毒素上看：12款以化学小分子毒素为弹头；1款（Lumoxiti）以免疫毒素（PE38）为弹头；1款（Akalux）以光敏剂IRDye700DX为弹头，为全球首款光免疫疗法ADC，于2020年在日本获批上市。2203429374443333792032353937566565608002007200820092000019

14、20202021登记数（个）I期II期III期第一款ADC Mylotarg撤市第二款ADC Adcetris获批上市第三款ADC Kadcyla获批上市Mylotarg优化给药方案后重新获批上市;第四款ADC Besponsa获批上市7For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 全球全球ADC临床试验数量从临床试验

15、数量从2011年后持续增长，年后持续增长，2021年已达到年已达到136项项2019年之后全球新登记的临床试验管线数量爆发式增长年之后全球新登记的临床试验管线数量爆发式增长，2021年达到年达到136条条，相比相比2011年的年的14条条，数量增长近十倍数量增长近十倍。全球ADC临床管线（I、II、III期）登记数量自2000年首款ADC药物Mylotarg（辉瑞/惠氏）获批上市之后，呈上升趋势；2010年相较于上年出现明显下降，可能源于Mylotarg因严重肝毒性反应和无明显生存获益而于2010年被撤市所致；2011年第二款ADC Adcetris获批，2013年第三款ADC Kadcyla

16、获批，并有良好销售表现，重振市场信心，从而使2013-2021年间ADC临床管线申请数量出现快速大幅上升。2019-2021年间共计年间共计9款款ADC获批获批，接近至今所有获批接近至今所有获批ADC(14个个)的的65%，标志着标志着ADC发展进入快速爆发阶段发展进入快速爆发阶段。在该段时间内，ADC临床研究热情高涨，势头猛烈，管线数量迅速上涨，从2019年的65条管线增长至2021年的136条，数量翻倍；而同时处于临床III期的管线数也从9条增长至2021年的15条，预计2022年之后会连续有ADC新药获批。2007-2021年间：全球年间：全球ADC临床试验登记数量增长超过临床试验登记数

17、量增长超过27倍倍资料来源： 医药魔方，HTI预测8For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 2022年后年后13款临床款临床III期期ADC有潜力继续拓展新靶点和新适应症有潜力继续拓展新靶点和新适应症资料来源： 医药魔方，HTI预测2022年全球年全球13款高潜力款高潜力ADC处在临床处在临床III期或上市申请阶

18、段期或上市申请阶段公司公司名称名称商品名商品名靶点靶点适应症适应症全球进展全球进展中国进展中国进展亮点亮点科伦药业SKB264-TROP2三阴性乳腺癌I/II期III期临床潜在的首个国产TROP2 ADC东曜药业TAA013-HER2HER2阳性乳腺癌III期临床III期临床该靶点该适应症潜在首个国产ADCImmunoGen,华东医药mirvetuximab soravtansine-FR卵巢癌申请上市III期临床潜在首个成功的靶向FR的ADCImmunoGen,Sanofitusamitamab ravtansine-CEACAM5非小细胞肺癌III期临床III期临床潜在首个将成功的靶向CE

19、ACAM5的ADCMersana Therapeuticsupifitamab rilsodotin-NaPi-2b卵巢癌;腹膜癌;输卵管癌III期临床无申报潜在首个成功的靶向NaPi-2b的ADCAbbVietelisotuzumab vedotin-c-Met非小细胞肺癌III期临床II期临床潜在首个成功的靶向c-Met的ADCKodiak SciencesKSI-301-VEGF湿性年龄相关性黄斑变性III期临床III期临床全球潜在首个治疗眼底疾病的ADC非增殖性糖尿病视网膜病变III期临床III期临床视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿III期临床III期临床糖尿病黄斑水肿III期临床III期临

20、床荣昌生物,SeagenDisitamab vedotin爱地希HER2HER2低表达乳腺癌-III期临床该靶点该适应症中国进展最快HER2阳性肝转移乳腺癌-III期临床该靶点该适应症全球进展最快联合PD1治疗HER2阳性尿路上皮癌/乳腺癌III期临床-Ib/II期临床结果出色（ORR:75%;DCR:95%）;该适应症全球进展最快DaiichiSankyo,AstraZenecatrastuzumab deruxtecanEnhertuHER2HER2阳性胃癌、乳腺癌批准上市申请上市上市后将成为国内HER2阳性胃癌、乳腺癌理论疗效最强的ADCHER2阳性非小细胞肺癌III期临床III期临床该

21、靶点该适应症全球进展最快HER2低表达乳腺癌III期临床III期临床该靶点该适应症全球进展最快Pfizer,Celltechinotuzumab ozogamicinBesponsaCD22滤泡性淋巴瘤-III期临床该靶点该适应症全球进展最快弥漫性大B细胞淋巴瘤-III期临床该靶点该适应症全球进展最快DaiichiSankyo,AstraZenecadatopotamab deruxtecan-TROP2三阴性乳腺癌III期临床III期临床疗效与Trodelvy接近（ORR: 34% VS 38.8%）非小细胞肺癌III期临床III期临床该靶点该适应症全球进展最快HR阳性乳腺癌III期临床II

22、I期临床该靶点该适应症全球进展最快管线之一Takeda Pharmaceuticals,SeagenBrentuximab vedotinAdcetrisCD30弥漫性大B细胞淋巴瘤-III期临床该靶点该适应症全球进展最快管线之一Synthon Biopharmaceuticalstrastuzumab duocarmazine-HER2HER2阳性乳腺癌III期临床-该靶点该适应症潜在新上市ADC 截至截至2022年年4月月，全球有全球有13款高潜力款高潜力ADC处在临床处在临床III期或上市申请阶段期或上市申请阶段。其中处于临床III期的mirvetuximab soravtansine（

23、FR）、tusamitamab ravtansine （CEACAM5）、upifitamab rilsodotin（NaPi-2b）、telisotuzumab vedotin（c-Met）、tarcocimab tedromer（VEGF）五款ADC有潜力验证五个全新的ADC靶点；tarcocimab tedromer（VEGF）有潜力成为第一个靶向眼底疾病的ADC; 爱地希（HER2）、Enhertu（HER2）、Besponsa（CD22）、Adcetris（CD30）等已上市ADC正在拓展新的适应症，其中包含CD30阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、HER2阳性非小细胞肺癌等ADC从未获批的

24、适应症；国产ADC中，科伦药业（TROP2）和东曜药业（HER2）自研的SKB264和TAA013有潜力成为该靶点该适应症的首个国产ADC。9For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 目录目录1.ADC药物特点与发展历程2.ADC药物五大核心要素拆解：靶点药物五大核心要素拆解：靶点、抗体抗体、毒素毒素、连接子连接子

25、、偶联方式偶联方式3.ADC商业化情况梳理4.ADC重要品种分析：Adcetris、Kadcyla、Enhertu、爱地希5.ADC重要技术平台分析：第一三共、Seagen、ImmunoGen6.附录10For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 五大要素：靶点、抗体、毒素、连接子、偶联方式，影响五大要素：靶点、抗体

26、、毒素、连接子、偶联方式，影响ADC疗效疗效为了使ADC药物能高效的通过细胞内的生物过程发挥作用，实现理想的疗效和安全性，在构建ADC时需要综合考虑五大核心要素：靶点、抗体、连接子、偶联方式、毒素。ADC构建的关键点在靶点、抗体、连接子、毒素、偶联方式这五大要素构建的关键点在靶点、抗体、连接子、毒素、偶联方式这五大要素 高特异性 不易脱落 具有内吞效应靶点抗体连接子毒素五大要素五大要素关键点关键点高亲和性高内吞性低免疫原性半衰期长ADCC、CDC杀伤机制高稳定性，不在血液中断裂在靶区域特异、有效的释放高亲水性可裂解（发挥旁观者效应）强杀伤力结构可被改造机制明确细胞内不降解半衰期短疏水，透膜性强

27、（发挥旁观者效应）偶联方式最优DAR (药物/抗体比率)值定点偶联（新一代偶联技术）ADC产品均一性好功能功能靶向目标抗原决定成药性连接抗体和毒素影响载药量和毒素选择影响胞内毒素释放杀伤靶细胞控制药物均一性影响载药量资料来源：各学术期刊，HTI预测11For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 资料来源：各学术期刊，

28、HTI预测ADC发展经历三代技术升级，发展经历三代技术升级， 疗效不断优化，各组件不断升级疗效不断优化，各组件不断升级从药物的构成和开发技术来看从药物的构成和开发技术来看，已上市已上市ADC分为三代分为三代。从2000年上市第一代ADC代表药物Mylotarg，到2013年上市的第二代ADC代表药物：历史销量最大ADC Kadcyla；再到2019年上市的第三代ADC代表药物：被誉为“最强ADC”的Enhertu；一二三代ADC技术在靶点、抗体、毒素、连接子、偶联方式五个核心要素上不断迭代升级，使得药物治疗窗口不断扩宽，疗效不断优化。第一代第一代ADC第二代第二代ADC第三代第三代ADC代表药

29、物Mylotarg (CD33)Kadcyla (HER2)Enhertu (HER2)治疗窗口窄中宽抗原靶抗原选择不理想靶抗原选择得到优化，靶向性增强新型高特异性抗原新型高特异性抗原不断被开发抗体鼠源单抗，易产生免疫原性反应人源单抗，免疫原性更小，特异性更高抗体技术升级、抗体亲和力、特异性、杀伤力不断提高，靶向高难度抗原的对应抗体得以被研发连接子连接子不稳定，血液中随机释放不可裂解连接子不可裂解连接子，肿瘤部位特异释放，稳定性提高可裂解连接子可裂解连接子，具备旁观者效应旁观者效应；高亲水性高亲水性连接子，对疏水型毒疏水型毒素素兼容性强，载药量提高；特定部位释放特定部位释放，血液中稳定性高，安

30、全性提高毒素毒性过低或过高，安全性或效力差微管蛋白抑制剂微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂损伤剂等经典毒素被成功使用，毒素效力和安全性增强DNA 拓扑异构酶拓扑异构酶 抑制剂抑制剂为代表的新机制毒素被开发使用，耐药性减小，活性被优化；疏水性强，可透膜透膜发挥旁观者效应旁观者效应偶联方式随机偶联：偶联方式落后，产品均一性差优化后的随机偶联随机偶联：产品均一性提高进一步升级的随机偶联技术、定点偶联技术定点偶联技术即将投入使用：产品均一性高，载药量提高三代三代ADC技术不断升级和优化技术不断升级和优化ADC的组件功能和疗效的组件功能和疗效12For full disclosure of risks, va

31、luation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at ADC靶点选择要点：组织特异性强、抗原稳定性高、抗原高效内化靶点选择要点：组织特异性强、抗原稳定性高、抗原高效内化ADC药物的靶点鉴定对药物的靶点鉴定对ADC成药性有决定性作用成药性有决定性作用，合格的合格的ADC靶点应具备：靶点应具备：（1）组织特异性：组织特异性：为了减少脱靶毒性，所选靶点应该在靶组织细胞上特异性高表达，而在正常组织

32、上不表达或者低表达。（2）靶抗原不易从靶组织脱落靶抗原不易从靶组织脱落：抗原不易从靶组织脱落而进入循环系统，以避免抗原在体内循环系统中与ADC药物结合，从而减少聚集至靶部位的量，影响药物的疗效和安全性。（3）靶抗原与靶抗原与ADC结合后可被有效内化：结合后可被有效内化：靶抗原能够高效的通过受体介导的内化途径被内化，内化过程中构型不应发生改变；靶抗原与ADC结合后表达量不会下降。抗原选择从肿瘤细胞表面抗原向肿瘤基质抗原抗原选择从肿瘤细胞表面抗原向肿瘤基质抗原、肿瘤脉管系统抗原肿瘤脉管系统抗原、驱动癌基因蛋白拓展：驱动癌基因蛋白拓展：传统的ADC靶点主要选取癌细胞表面抗原，该类抗原缺陷包括：高间质

33、肿瘤压力，抗原表达下调，物理和动力学屏障会削弱细胞毒素的吸收。新一代的ADC靶抗原瞄准肿瘤基质抗原、肿瘤脉管系统抗原、驱动癌基因蛋白。该类新型抗原深刻影响肿瘤生长、转移和复发，被认为有潜力实现有效的疾病控制。ADC的抗原选择从传统的肿瘤细胞表面抗原向新型抗原拓展的抗原选择从传统的肿瘤细胞表面抗原向新型抗原拓展资料来源：British Journal of Cancer ，HTI预测13For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,

34、please refer to the latest full report on our website at ADC和双抗药物在和双抗药物在HER2、EGFR、TNF等热门靶点均有布局等热门靶点均有布局成熟管线（已上市，临床成熟管线（已上市，临床III期，临床期，临床II期）期）早期管线（临床早期管线（临床I期，临床前）期，临床前）ADC双抗ADC双抗靶点管线数量靶点管线数量靶点管线数量靶点管线数量HER259PD138HER2107PDL1144EGFR16CD334TROP245PD1125CD3014HER223CLDN18.232CTLA477TROP213CTLA422EGFR2

35、7EGFR58CD1912HER317B7-H4184-1BB56nectin-412CD2014CD2516HER253tissue factor11EGFR14Axl15LAG343LIV-110PDL114CD27615CD4737CEACAM57VEGF-A11CD7014CD2033GPNMB6TGF-7FR14TGF-30MSLN6EpCAM6TLR814CD1926NaPi-2b6LAG36nectin-413CLDN18.223CD225TNF-6PDL112CD3821CD79b5VEGF6sTn12c-Met21FR5Ang25ITGB610VEGF21TNF-5CD123

36、5CD1239ICOS19VEGF5c-Met5CD199LILRB115BCMA4DLL45PSMA9LILRB215CD2544-1BB45T48B7-H414FUT34BAFF4CD748CD2714管线数量排名前20的靶点相同比例：20%管线数量排名前20的靶点不相同比例：80%管线数量排名前20的靶点相同比例：30%管线数量排名前20的靶点不相同比例：70%资料来源：医药魔方，HTI预测ADC药物和双抗药物的成熟管线靶点仅有药物和双抗药物的成熟管线靶点仅有20%的重叠率，早期管线靶点仅有的重叠率，早期管线靶点仅有30%的重叠率的重叠率ADC药物和双抗药物作为新生代生物药中的两大代表药

37、物和双抗药物作为新生代生物药中的两大代表，在成熟管线和早期管线的靶点选择上均存在明显差异在成熟管线和早期管线的靶点选择上均存在明显差异。据统计，ADC药物和双抗药物的成熟管线（已上市，临床III期，临床II期）中，热度排名前二十的靶点仅有20%的重合度，重合的靶点为HER2，EGFR，TNF-，VEGF；而在早期管线（临床I期，临床前）中，热度排名前二十的靶点仅有30%的重合度，重合的靶点为HER2，CLDN18.2，EGFR，B7-H4，PDL1，CD19。总体来看，ADC由于毒性较大，因此对靶点的特异性要求更高，且对靶点的内吞性有要求；双抗药物由于其起效机制特性，靶点选择更集中在PD1、P

38、DL1、CLTA4等免疫检查点，其靶点需要具备肿瘤免疫的生物学功能，但对特异性和内吞性要求低于ADC药物。14For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at IgG1稳定性强，半衰期长，不易聚集，是目前最常用的稳定性强，半衰期长，不易聚集，是目前最常用的ADC抗体抗体资料来源：Chemical Society Revie

39、w, Avicenna J Med Biotechnol，HTI预测选用选用IgG1的的ADC数量远多于选用数量远多于选用IgG4的的ADCADC抗体承担靶向定位及毒素运载的功能抗体承担靶向定位及毒素运载的功能，需要具备高靶点特异性需要具备高靶点特异性、高亲和力高亲和力、低免疫原性低免疫原性、高内吞性高内吞性、长半衰期的特征长半衰期的特征。人源IgG是ADC使用的主要抗体骨架，包含四个亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，它们的恒定结构域和铰链区结构不同。lgG1因诸多优势成为目前因诸多优势成为目前ADC的主流选择的主流选择，已上市已上市14款款ADC中中12款使用款使用lgG1。除了

40、辉瑞公司的两款ADC（Mylotarg，Besponsa）选择IgG4外，IgG1已成为为上市ADC的主流抗体骨架选择。与 IgG1 相比，IgG4 分子会进行动态 Fab 臂交换，导致不希望的脱靶效应从而降低其体内功效。而IgG1 抗体具有较长的血液半衰期，更高的FcR 结合效率，更强的激活抗体依赖的细胞介导的毒性（ADCC）及补体依赖的细胞毒性（CDC）效应，不易形成多聚体，因此成为目前ADC的主流选择。15For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI

41、rated stocks, please refer to the latest full report on our website at ADC毒素毒素: MMAE应用最成熟，应用最成熟，DXd最具潜力最具潜力资料来源：Avicenna J Med Biotechnol，HTI预测微管蛋白抑制剂是已上市微管蛋白抑制剂是已上市ADC中应用最广的毒素中应用最广的毒素毒素机制毒素机制毒素名称毒素名称上市产品上市产品微管蛋白抑制剂海兔毒素衍生物：MMAE,MMAFAdcetris，Polivy，Padcev，Blenrep，爱地希，Tivdak美登素衍生物：DM1,DM4KadcylaDNA损伤剂

42、卡奇霉素类Besponsa倍癌霉素类-安曲霉素类衍生物：PBDZynlontaDNA 拓扑异构酶 抑制剂喜树碱类衍生物：SN-38，DxdTrodelvy，EnhertuRNA聚合酶抑制剂-鹅膏蕈碱-催化 ADP 核糖基化、延伸因子2 失活而引发蛋白质翻译停滞假单胞菌外毒素A：PE38Lumoxiti近红外线杀伤癌细胞IRDye700DXAkalux毒素理化特性直接影响毒素理化特性直接影响ADC对靶细胞的杀伤能力对靶细胞的杀伤能力，所以所以ADC细胞毒素通常具备以下特征：细胞毒素通常具备以下特征：（1）作用机制明确作用机制明确，在细胞内不易降解在细胞内不易降解。基于ADC的作用机制，目前理想的

43、毒素分子靶点主要位于细胞内，因此毒素释放入细胞后不能在胞内生化环境中降解失活。（2）毒素的细胞毒性足够高毒素的细胞毒性足够高。因为通常肿瘤部位摄取毒素量很低，因此毒素分子需在较低组织浓度下也可高效杀伤肿瘤细胞。（3）药物结构可被改造修饰药物结构可被改造修饰，从而可被连接到抗体上。（4）半衰期短半衰期短：减少在血液过程循环中从ADC上意外脱落后造成的毒副作用。（5）疏水性疏水性、透膜性强透膜性强（非必要非必要）：具备该特征的毒素胞内释放后可穿出细胞膜发挥旁观者效应，杀伤周围抗原低表达细胞。根据作用机制不同根据作用机制不同，ADC毒素分为六类毒素分为六类（见下表见下表），其中微管蛋白抑制剂其中微管

44、蛋白抑制剂（MMAE为代表的为代表的）应用最成熟应用最成熟，DNA拓扑异构酶拓扑异构酶抑制剂抑制剂（DXd为代表为代表）最具最具前景前景。已上市的14款ADC药物中有7款药物选用微管蛋白抑制剂，占比达到50%。历史销量最大的两款ADC, Kadcyla和Adcetris均以微管蛋白抑制剂为毒素；其中MMAE是应用最成熟的微管蛋白抑制剂，以MMAE为毒素的ADC占比达到上市总数的36%，首款国产ADC爱地希也以MMAE为毒素。DNA拓扑异构酶抑制剂是新一代毒素分子的代表，对非分裂期的癌细胞具有杀伤效果，并可杀伤对经典微管蛋白抑制剂（紫杉醇等）耐药的癌细胞，已有两款采用该毒素的ADC上市，其中第一

45、三共采用独家开发的DXd毒素，打造出DXd ADC技术平台，开发出“最强ADC”Enhertu和多条ADC临床管线。另外三种新型毒素中，ADP/延伸因子2抑制剂和近红外光敏剂已有药物上市，证明了新型ADC毒素的临床可行性；RNA聚合酶抑制剂尚无药物上市。16For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 可裂解连接子可发

46、挥旁观者杀伤效应，已成可裂解连接子可发挥旁观者杀伤效应，已成ADC连接子的主流选择连接子的主流选择资料来源：Nature, HTI预测连接子类型连接子类型细分类型细分类型作用机理作用机理优劣势优劣势代表产品代表产品不可裂解连接子硫醚键-ADC药物被内吞进入溶酶体后，连接子不会被降解，而连接的抗体会被降解为氨基酸，形成氨基酸-连接子-小分子毒素复合物，从而发挥细胞杀伤作用优势：在血液循环中更稳定劣势：不能发挥旁观者效应Kadcyla马来酰亚胺键-可裂解连接子化学裂解腙键在血液循环中(pH=7.4)保持稳定，在溶酶体（pH=4.5-5）中能够被切割释放出游离毒素连接子对于pH5和7.4的区分仍有难

47、度，特异性有待提升；在循环中不稳定，在血液中缓慢水解，存在毒素脱落危险，目前其应用主要局限于血液瘤Besponsa二硫键在肿瘤细胞中与谷胱甘肽（GSH）反应而被裂解优势：稳定性高，具有一定的肿瘤特异性劣势：局限于与美登素衍生物偶联-酶催化裂解多肽键在细胞中被溶酶体蛋白酶裂解优势：在循环中高度稳定，以活性结构释放细胞毒素，较好的保持了其理化特性劣势：较易发生聚集体和沉淀Adcetris,Enhertu葡萄糖键在细胞内被葡萄糖醛酸酶裂解优势：亲水性好，聚集体发生少，DAR值高，ADC血浆清除率低劣势：临床试验显示最大耐受量(MTD)低于其他可裂解连接子-ADC的不可裂解连接子和可裂解连接子均有各自

48、的优劣势的不可裂解连接子和可裂解连接子均有各自的优劣势ADC连接子需具备以下连接子需具备以下4个基本特性以保证个基本特性以保证ADC的安全性和有效性的安全性和有效性 ：（1）在血液循环中保持高稳定性在血液循环中保持高稳定性，减少意外断裂产生的毒副作用（2）在靶区域特异在靶区域特异裂解裂解，有效释放毒素（3）亲水性高亲水性高，减少ADC在血液中因聚集而被清除，拓宽对疏水性毒素的兼容性（4）具有对具有对ADC抗体和毒素的定点连接能力抗体和毒素的定点连接能力。连接子从性能上可以分为两大类：可裂解连接子和不可裂解连接子；可裂解连接子是发挥旁观者杀伤效应的前提连接子从性能上可以分为两大类：可裂解连接子和

49、不可裂解连接子；可裂解连接子是发挥旁观者杀伤效应的前提，因而成为因而成为ADC连接子的主流趋势连接子的主流趋势。可裂解连接子又包括化学裂解连接子和酶催化裂解连接子两种。常见的不可裂解连接子包括硫醚键连接子、马来酰亚胺键连接子。17For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 资料来源：BJC, HTI预测ADC旁观者杀

50、伤效应可杀伤靶细胞附近的抗原低表达细胞旁观者杀伤效应可杀伤靶细胞附近的抗原低表达细胞发展方向发展方向潜在优势潜在优势提高连接子的亲水性降低ADC清除率,拓宽对疏水毒素的兼容度，并提高所连接载荷的数量。增加单个连接子上有效载荷数量尝试在单个连接子加载多个有效载荷分子，提高药物效力ADC连接子有提高亲水性和载荷数量两大发展方向连接子有提高亲水性和载荷数量两大发展方向旁观者效应扩宽旁观者效应扩宽ADC杀伤范围，可杀伤肿瘤中的抗原低表达细胞杀伤范围，可杀伤肿瘤中的抗原低表达细胞可裂解的连接子具有旁观者效应可裂解的连接子具有旁观者效应，从而可杀伤异质性肿瘤中的抗原低表达细胞从而可杀伤异质性肿瘤中的抗原低