1、ASCO-2022透视全球ADC研发进展全球创新药系列研究之会议追踪证券研究报告证券分析师 ：朱国广执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：二零二二年六月六日2研究成果1、全球ADC药物研发方向及临床进展2、ASCO2022 本土ADC药物介绍及数据解析3、ASCO2022 海外ADC药物介绍及数据解析4、研发方向：技术创新、对外合作的开发路径风险提示：创新药疗效不及预期风险、研发速度不及预期风险、竞争格局恶化风险、医保谈判价格不及预期风险31、全球ADC药物研发方向及临床进展4ADC药物：集合靶向性与杀伤性的“Magic bullets”1.ADC通过人体循环接近靶组织，识别抗原

2、并结合2.ADC-抗原复合物内吞进入细胞而内化3.ADC在溶酶体（及早晚期内体）中降解4.小分子细胞毒素（药物）释放发挥药效5.靶细胞凋亡、死亡ADC是将单克隆抗体通过偶联臂（linker）与小分子药物共价偶联形成的复合物。ADC药物分子包含抗体、linker、小分子细胞毒素三个结构模块抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)是一类通过化学接头将单克隆抗体与不同数目小分子细胞毒素（效应分子）偶联起来的药物ADC药物结合了单克隆抗体靶向性强和小分子毒素高活性等优点，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效。ADC药物的出现连接了抗体药物和传统化疗药物，提高

3、了药物特异性，改善了治疗窗口。ADC作用机制ADC结构数据来源：Nature Review，东吴证券研究所整理5ADC药物过去一个世纪的开发和批准的重要事件及时间轴数据来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，东吴证券研究所整理2000年，美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准ADC药物Mylotarg(吉妥珠单抗ozogamicin)用于成人急性髓系白血病(AML)，标志着癌症靶向治疗ADC时代的开始。截至2022年6月，全球已批准14种ADC药物，有超过100个ADC候选药物正处于不同的临床试验阶段。6全球已批准14款ADC药物及2021年销

4、售情况截止2022年6月1日全球目前已有14款上市的ADC药物，7 款用于血液肿瘤，7 款用于治疗实体瘤，其中有4 款ADC 药物在中国上市。ADC药物目前主要是用于后线疗法，ADC药物能够为后线患者带了更多的治疗选择和延长生存期的希望，大部份药物通过加速审评审批政策上市。全球ADC药物的整体市场规模在2021年超过50亿美元，ADC药物当前多数都还是临床后线疗法，在全球ADC 药物研发热潮下，随着未来更多其它ADC药物获批以及适应症的不断拓展，销售额有望快速增长。药物靶点毒素公司适应症特殊审批批准时间21年销售（亿$）MylotargCD33卡其霉素辉瑞CD33 AML加速批准(US);孤儿

5、药(US);孤儿药(EU)2017/AdcetrisCD30MMAESeagen/武田淋巴瘤突破性疗法(US);加速批准(US);孤儿药(US)2011.813.06KadcylaHER2DM1罗氏HER2阳性乳腺癌优先审评(US);突破性疗法(US);孤儿药(US)2013.221.78BesponsaCD22卡其霉素辉瑞r/r B细胞急性淋巴细胞白血病优先审评(US);突破性疗法(US);孤儿药(US)2017.81.92LumoxitiCD22PE38AZr/r HCL优先审评(US);突破性疗法(US);孤儿药(US)2018.9/PolivyCD79MMAE罗氏r/r DLBCL突破

6、性疗法(US);加速批准(US)2019.62.71PadcevNectin-4MMAESeagen/安斯泰来晚期尿路上皮癌突破性疗法(US);加速批准(US)2019.123.4EnhertuHER2DxdAZ/第一三共Her2阳性乳腺癌优先审评(US);突破性疗法(US);快速通道(US)2019.124.26TrodelvyTROP-2SN38ImmunomedicsTNBC（3L）优先审评(US);突破性疗法(US);快速通道(US)2020.43.8BlenrepBCMAMMAFGSKr/r MM优先审评(US);突破性疗法(US);加速批准(US)2020.81.22AkaluxE

7、GFRIRDye700DXRakyten Aspyrian头颈部鳞状细胞癌2020.9/LoncaCD19PBDADC Therapeutics弥漫性大B细胞优先审评(US);加速批准(US);孤儿药(US)2021.4/RC48HER2MMAE荣昌生物胃癌/尿路上皮癌突破性疗法(US);孤儿药(US);优先审评(CN)2021.6/TisotumabTFMMAESeagenTisotumab儿科研究计划(US);加速批准(US)2021.90.06数据来源：公司官网，PharmaSnap，东吴证券研究所整理7全球ADC药物主要创新企业与产品管线布局从企业的布局情况来看，国外企业由于起步较早，

8、因此ADC研发管线较为丰富，其中 ImmunoGen、Seagen、第一三共等企业有较为丰富的在研产品梯度。国内企业方面，荣昌生物已经实现商业化，乐普生物、多僖生物、科伦博泰等产品处于临床开发阶段，国内其他企业的ADC管线多处于早期临床阶段。ADC药物领域的商业授权和技术转让是Biotech和Bigpharma合作的热点。国外以PfizerAbbiveRoche为代表的MSD和以Seagen第一三共为代表的Biotech构建了合作授权网络。国内如荣昌生物和科伦博泰核心产品均实现了高额授权合作。企业上市合作企业代表产品ImmunoGen7321Sanofi/Bayer/Roche，华东医药等Ka

9、dcyla SAR408701 IMGN853Seagen6-13GSK/Roche/Gilead /云顶新耀/荣昌生物等Adcetris，Padcev，BlenrepAbbVie421-Pfizer ，Life Science PharmaceuticalsABBV399，ABBV154， ABBV3373Pfizer3222AbbVie ，UCB等Besponsa，MylotargAstraZeneca1112第一三共，ADC Therapeutics 等Enhertu，ADCT402，DS1062第一三共3111AstraZenecaEnhertu，DS 1062Roche-132Sea

10、gen，ImmunoGen ServierKadcyla，PolivyADC Therapeutics2211AstraZeneca，Genmab ，瓴路药业等ADCT402，ADCT301，ADCT602乐普生物311-药明康德MRG002荣昌生物21-1SeagenRC48多僖生物31-恒驭生物、君实生物DX126-262，DAC-002、DXC005科伦博泰1-1-默沙东Trop2-ADC(SKB264)数据来源：各公司官网，医药魔方，智慧芽，东吴证券研究所整理8全球ADC临床开发情况数据来源：医药魔方数据库，东吴证券研究所整理全球：350项中国：166项全球ADC临床阶段各靶点占比全球

11、中国全球ADC临床阶段占比根据医药魔方NextPharma数据，全球以企业主导的ADC药物临床来发项目共约350项，其中中国公司约166项，占比约47%。全球在研ADC药物的靶点前三分别为HER2、TROP2和CLDN18.2，针对HER2靶点的ADC药物“内卷”相对严重。9全球ADC研发适应症分布数据来源：2021年医药魔方ADC分析报告，东吴证券研究所整理所有疾病分布肿瘤疾病分布管线数量TOP5分布全球ADC药物主要集中在肿瘤领域，占比约97%。中国ADC药物均为肿瘤领域。全球在研ADC药物的适应症前三分别乳腺癌、胃癌和肺癌。中外重点布局的适应症实体瘤领域具有较高的一致性。10全球ADC授

12、权与合作交易情况数据来源：医药魔方数据库，东吴证券研究所整理全球ADC交易的项目类型和研发阶段占比全球ADC交易项目转让与受让方TOP10公司全球ADC授权交易变化中国ADC授权交易的变化112、ASCO2022 本土ADC药物介绍及数据解析12RC48：荣昌生物HER2-ADC新药RC48（维迪西妥单抗）作为首个上市的国产ADC药物，胃癌适应症于2021年获批上市销售并被纳入国家医保药品目录，尿路上皮癌适应症同年获批上市销售，尿路上皮癌适应症的批准标志着维迪西妥单抗的临床升级开始。RC-48是首个License out的国产ADC新药，荣昌生物将收取2亿美元首付款和最多24亿美元的里程碑付款

13、以及Seagen所负责地区RC48高个位数到百分之十几比例的销售提成。此交易有利于优化荣昌资源配置，将RC48实现全球商业化并带来研发支持性资金。维迪西妥单抗由亲和力更高的新型人源化HER2抗体、甲基澳瑞他汀E(MMAE)微管蛋白结合剂及蛋白酶可剪切连接子MC-Val-Cit-PAB组成，通过半胱氨酸定点耦联，具有优化的药物抗体比率（DAR4）。今年的ASCO年会，维迪西妥单抗有三项临床研究被选中纳入今年壁报讨论环节，且将在同一时段构成维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌的专题讨论。数据来源：公司官网，东吴证券研究所整理RC48分子结构RC48正在多种适应症中探索正在开展HER2（阳性/低表达/不表达）

14、乳腺癌、胆道癌和非小细胞肺癌等多种实体瘤的临床研究。表现出了对HER2低表达癌种的良好的治疗潜力，有望填补该巨大的治疗市场的空白。RC48-ADC联合PD-1单抗在mUC患者中显示出良好疗效和安全性13剂量扩展阶段RC48-ADC2mg/kg+特瑞普利单抗3mg/kg Q2W安全性与生存随访剂量递增阶段RC48-ADC1.5mg/kg或2mg/kg+特瑞普利单抗3mg/kg Q2WNCT04264936主要研究终点：安全性次要研究终点：疗效和肿瘤组织生物标志物共入组41名患者，男性19名；中位年龄为66岁42-76。61%的患者未接受全身治疗，54%有内脏转移，其中24%有肝转移。54%患者的

15、原发部位位于上尿路。59%的患者中HER2表达阳性(IHC2+或3+)，32%的患者中PD-L1表达阳性(CPS10)。试验中未观察到剂量限制毒性，推荐剂量为RC48-ADC2mg/kg+特瑞普利单抗3mg/kg，每2周一次。有效性信息：中位随访时间为8.0个月组别bORR cORR DCRCRmPFSmOS至少接受过一次评估患者（N=36)83.3%76.7%96.7% 10%不成熟，目前为9.2个月未达到亚组分析：1L既往未接受过治疗患者（N=17)82.4%HER2 IHC (2+/3+) PD-L1 (+)（N=5)100%HER2 IHC (2+/3+) PD-L1 (-)（N=13

16、)92.3%HER2 IHC (1+) PD-L1 (+)（N=4)50%HER2 IHC (1+) PD-L1 (-) （N=6)50%HER2 IHC (0) PD-L1 (-)（N=2)50% 无法接受手术完全切除的局部进展或转移性尿路上皮癌患者 不能耐受或拒绝以顺铂为基础的化疗，或既往接受过至少1种全身化疗方案治疗后出现疾病进展，或在完成新辅助或辅助顺铂化疗后12个月内出现疾病进展 2020年8月20日2022年1月17日：N=41RC48-ADC（维迪西妥单抗）联合toripalimab（特瑞普利单抗）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的Ib/II期研究初步结果关键入选标准：患者

17、基线信息：Preliminary results of a phase Ib/II combination study of RC48-ADC, a novel humanized anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC) with toripalimab, a humanized IgG4 mAb against programmed death-1 (PD-1) in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.资料来源：ASCO官网、东吴证券研究所整理安全性信息：

18、常见TRAE最常见的与治疗相关的AEs是ALT/AST升高（65.9%）、周围感觉神经病变（58.5%）、食欲下降（56.1%）、虚弱（56.1%）、高甘油三酯血症（48.8%）。三级以上AEs3级的TRAEs包括-谷氨酰基转移酶升高（12.2%）、ALT/AST升高（7.3%）、虚弱（7.3%）、高甘油三酯血症（4.9%）和中性粒细胞减少（4.9%）。9例患者有免疫相关不良事件（irAEs）(22.0%，7.3%G3)，包括免疫相关性肺炎、肝炎和肌炎。 RC48-ADC联合抗PD-1（特瑞普利单抗）显示出优异的协同抗肿瘤疗效。 此外，RC48-ADC联合特瑞普利单抗对照铂化疗方案，对既往未治

19、疗的la/mUC患者的随机研究正在开展，期待数据的读出！RC48-ADC在HER2阴性mUC患者中观察到初步疗效和良好安全性14安全性与生存随访RC48-ADC 2mg/kgQ2WNCT04073602主要研究终点：ORR和安全性次要研究终点：无进展生存期、疾病控制率和总生存期。共19例患者入组，患者中中位年龄为64岁36-77。HER2 IHC0 患者有6例，HER2 IHC1+患者有13例。大多数患者（13/19）有内脏转移。 15 (79%) 名患者既往接受了2 线治疗。有效性信息：组别ORRDCRSDmPFSmOS所有患者（N=19)26.3% 94.7%5.5个月 16.4个月亚组分

20、析：HER2 IHC0（N=6)6例HER2 IHC1+（N=13)38%内脏转移患者（N=13)31%肝转移患者（N=6)17%既往接受 2 线治疗（N=15）27% 组织学证实的局部晚期或转移性尿路上皮癌 HER2阴性(IHC0或1+) ECOGPS0-1 既往接受过至少一种全身治疗 截止2022年2月，N=19RC48-ADC治疗HER2阴性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的II期研究open-label, single-center, single-arm, phase II trial关键入选标准：患者基线信息：A phase II study of RC48-ADC in HER2-

21、negative patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.资料来源：ASCO官网、东吴证券研究所整理安全性信息：常见TRAE最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为1级或2级。常见的治疗相关 AE 为白细胞减少 (52.6%)、感觉减退(47.4%)、脱发 (47.4%)、AST 升高 (42.1%)、ALT 升高(42.1%) 和中性粒细胞减少 (42.1%)、疲劳 (42.1 %)、恶心 (26.3%)、呕吐 (15.8%)。三级以上AEs3级AE为中性粒细胞减少症（10.5%）。SAE为CPK增加

22、（5.3%）。 期研究表明，在HER2阴性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，RC48-ADC安全性良好，并观察到26.3%的ORR，显示出初步的疗效数据。直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或终止研究RC48-ADC在至少一次全身化疗失败的HER2阳性mUC患者中显示出良好疗效15NCT03507166、 NCT03809013RC48-C005和RC48-C009于2017年11月至2020年9月共入组107例mUC患者，其中男性80例，中位年龄为63岁40-79；64.5%的患者既往接受了2线全身化疗；90.7%的患者有内脏转移。有效性信息：组别cORRDCRmPFSmOs所有患者（N=

23、107)50.5%82.2%5.9个月14.2个月亚组分析：肝转移患者（N=48)52.1%既往接受过PD-1/L1治疗患者（N=27)55.6%HER2 IHC2+&FISH+或IHC3+（N=45)62.2%HER2 IHC2+&FISH未知（N=9)55.6%HER2 IHC2+&FISH-（N=6)39.6%局部进展或转移性尿路上皮癌HER2阳性(IHC2+，3+)既往1线全身化疗后出现疾病进展RC48-ADC治疗HER2阳性转移性尿路上皮癌：RC48-C005和RC48-C009试验的联合分析RC48005关键入选标准：患者基线信息：RC48-ADC for metastatic u

24、rothelial carcinoma with HER2-positive: Combined analysis of RC48-C005 and RC48-C009 trials资料来源：ASCO官网、东吴证券研究所整理安全性信息：常见TRAE最常见的治疗相关AEs为感觉减退(50.5%）、白细胞减少（49.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（43.0%）、中性粒细胞减少（42.1%）、脱发（40.2%）、虚弱（39.3%）、丙氨酸转氨酶升高（35.5%）、食欲下降（31.8%）。三级以上AEs3级TRAEs（5%）仅包括感觉减退（15.0%）、中性粒细胞减少（12.1%）和r-GT增加（5.6%

25、）。 在RC48-C005和RC48-C009试验中，RC48-ADC对HER2阳性、化疗失败的局部晚期或转移性UC患者，显示出有前景的疗效和可管理的安全性，预计能为mUC患者带来新的解决方案。 mUC含铂药物化疗的一线治疗在早期比较有效，但耐药情况后复发和疾病进展时，二线治疗的选择却极为有限，目前已经获批的用于尿路上皮癌的二线PD-1/PD-L1抗体药物，整体ORR仅20%左右，mPFS约2-3 个月，疗效并不显著。RC48009关键入选标准：局部进展或转移性尿路上皮癌HER2阳性(IHC2+，3+)既往常规化疗药物治疗后均进展，包括吉西他滨、铂类以及紫杉类安全性与生存随访RC48-ADC

26、2mg/kgQ2W主要研究终点：ORR次要研究终点：无进展生存期、总生存期和安全性。直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或终止研究HER2评分系统可以用于评估RC48-ADC在UC患者中的可能受益群体16HER2评分系统评估及其与尿路上皮癌HER2靶向ADC药物的相关性Assessment of a HER-2 scoring system and its correlation of HER2-targeting antibody-drug conjugate therapy in urothelial carcinoma.资料来源：ASCO官网、东吴证券研究所整理HER2表达水平与ORR

27、之间的关系：患者经RC48-ADC治疗 改进的HER2检测评分系统可应用于UC，以确定哪些患者可能受益于抗HER2-ADC治疗。 RC48-ADC对HER2扩增的患者有更好的获益，肿瘤的异质性并不影响药物疗效。HER2过表达与多种肿瘤治疗有关。HER2的特征性表达和评分系统在乳腺癌、胃癌中已经存在多年，但在UC中并不成熟。该项研究的目的是探索HER2在UC中的表达模式，并开发一个经过验证的HER2评分系统。HER2表达水平结果：UC中的HER2评分系统构建：队列1N=137队列2N=43被纳入RC48-ADC的开放标签、多中心、II期研究队列研究HER2 状态检测使用基于荧光原位杂交(FISH

28、)原理的HER2 DNA探针试剂盒PathVysion检测福尔马林固定、石蜡包埋的尿路上皮癌样本的HER2状态。使用Ventana Benchmark XT检测免疫组化(IHC)IHC检测修正与评分采用2018年乳腺癌ASCO/CAPHER2评分系统进行修改，对UC中HER2的表达水平进行评分HER2(IHC2+/3+)的表达率为24.1%（33/137）。在HER2 IHC状态为3+或2+患者中，HER2扩增率为31%（13/42）。组别ORRIHC3+58.8%IHC2+和FISH+66.7%IHC2+和FISH-40%HER2蛋白表达的异质性为55.5%（15/27），肿瘤异质性和同质性

29、患者之间的客观应答率无显著性差异。17MRG002：乐普生物HER2-ADC新药MRG002是一款创新性HER2靶向ADC药物。根据招股书，MRG002用于HER2过度表达乳腺癌的注册性试验已经在中国获批，乐普生物计划于2023年递交其上市申请。MRG002由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切连接子与Auristatin E（MMAE）偶联而成，通过独特设计及创新改良的曲妥珠单抗，在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性。MRG002创新的经修饰曲妥珠单抗在Fc区具有选择性的较高岩藻糖基化水平，导致Fc与效应免疫细胞结合减少，以尽量减少MRG002对免疫细胞的潜在杀伤，从而降低对患者的潜在不良

30、免疫相关影响，b期受试者未发现间质性肺炎和明显的眼毒性，药物整体安全性良好。数据来源：CSCO官网，东吴证券研究所整理MRG002分子结构MRG002在HER2阳性实体瘤中的早期疗效数据Ib期共入组51例HER2阳性晚期实体瘤受试者，覆盖瘤种为乳腺癌、胃癌和结直肠癌。试验结果显示，患者整体ORR为51%，DCR为93%。MRG002：在HER2低表达、晚期或转移性乳腺癌患者中表现出良好疗效与安全性18直到疾病进展或首次发生不可接受的毒性安全性与生存随访2.6mg/kg Q3W iv;NCT04742153主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS、DCR、安全性患者中位年龄为55岁（30-72岁

31、）。大部分患者为HER2 IHC1+（83.9%）、激素受体阳性(HR+)（85.7%），以及ECOG PS为1（57.1%）。28例患者（50.0%）患者接受了至少2线化疗，中位治疗线数为3。41例（73.2%）有内脏转移，31例（55.4%）有骨转移。疗效数据：组别ORRDCRPRSDPD所有可评估患者（N=49)34.7%75.5%17例 20例 12例亚组分析：可评估的内脏转移患者（N=38)39.5%76.3%HER2 IHC 1+34.1%HER2 IHC 2+37.5%HR阴性（N=8）37.5%62.5%不良反应：常见TRAE最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为1级或2级。

32、最常见的TRAEs（20%）为中性粒细胞计数下降（53.6%）、白细胞计数下降（48.2%）、AST升高（46.4%）、脱发和ALT升高（39.3%）、血乳酸脱氢酶升高（33.9%）、GGT升高（32.1%）、恶心（32.1%）、呕吐（23.2%）、便秘（23.2%）、腹泻（23.2%）和高血糖（21.4%）。三级以上AEs最常见的3级TRAE（10%）是中性粒细胞计数下降（14.3%）。没有患者因MRG002而死亡。从整体数据来看，经多线治疗后，再接受MRG002治疗的HER2低表达乳腺癌患者，ORR仍然有34.7%，疾病控制率（DCR）为75.5%，数据优秀。最常见的治疗相关不良事件为1级

33、或2级，药物整体安全性良好。 经组织学确诊的HER2低表达，至少接受过针对复发/转移性乳腺癌一线标准治疗的乳腺癌患者，目前处于局部晚期或转移阶段，且不可根治性切除。 ECOG 0-1; 至少具有一个RECIST1.1标准规定的可测量病灶； 数据截至2021年12月31日：N=56一项多中心、开放标签的单臂期临床试验：MRG002在HER2低表达晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效。关键入选标准：患者基线信息：资料来源：ASCO官网、东吴证券研究所整理A multiple center, open-label, single-arm, phase II clinical trial of MRG002

34、,an HER2-targeted antibody-drug conjugate, in patients with HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancerMRG002：有望为不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者提供治疗手段19根据结果进行剂量扩展安全性与生存随访初始剂量发现阶段2.2mg/kg或2.6mg/kg Q3W ivNCT04839510主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS/DOR/OS/安全性9例患者用药剂量为2.6 mg/kg，26例患者用药剂量为2.2 mg/kg。通过安全性分析，2.2mg/k

35、g的MRG002显示出可控的安全性，推荐扩展剂量为2.2 mg/kg。80%的患者(28/35)有内脏转移。大多数患者(28/35)接受了至少2线治疗，29名(83%)患者之前接受过免疫检查点抑制剂(ICI)治疗。有效性信息：组别ORRDCRCRmPFS所有可评估患者（N=23)65%91%9%5.5个月亚组分析：过往2 线治疗患者（N=17)65%过往含铂化疗和ICI治疗失败患者78%安全性信息：常见TRAE最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为1级或2级。最常见的治疗相关AE是贫血 (34%)、脱发 (34%)、AST增加 (31%)、中性粒细胞计数减少 (26%)、周围神经病变 (23

36、%)、便秘(17%), 食欲下降 (17%)三级以上AEsSAE的发生率为17% (6/35)。在2.6mg/kg剂量下，1例患者因低血压停药，1例患者出现肠梗阻，考虑为MRG002的神经毒性所致。在2.2mg/kg剂量的患者中没有发生上述类似事件。 期初步数据表明：在经过治疗的的HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性UC患者中，尤其是经过含铂化疗和ICI治疗后进展的患者中， MRG002具有临床意义的缓解。 化疗容易产生耐药性，PD-1/PD-L1免疫疗法整体缓解率约20%，目前晚期转移性尿路上皮癌的二线治疗尚缺乏有效手段 无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者 既往接受至少一次标准

37、化疗 HER2表达阳性（IHC 3+或IHC 2+） ECOG 0-1; 具有RECIST1.1标准规定的可测量病灶； 截至2021年12月31日：N=39MRG002-006：MRG002-ADC治疗不可切除、局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的多中心II期临床试验关键入选标准：患者基线信息：MRG002-006: A multicenter phase II clinical trial of MRG002-ADC forunresectable locally advanced or metastatic urothelial cancer资料来源：ASCO官网、东吴证券研究所整理20A

38、166：科伦药业的 HER2 ADC 药物A166是第三代靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），通过蛋白酶可裂解linker将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至HER2抗体（曲妥珠单抗）。A166是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，拟用于HER2阳性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗。另外，也是国内首个中美双报品种，在美国已拿到胃癌孤儿药资格。2021年ASCO年会壁报，A166中国期研究共纳入57例患者；50例乳腺癌，2例胃癌，5例肠癌；超过95%的肿瘤患者分期是期；超过61.4%的患者经过了至少5线治疗；整体安全性良好可

39、控，无间质性肺炎发生，血液学毒性和胃肠道毒性的发生率和严重程度均较低。截至目前，A166首发适应症HER2+乳腺癌关键II期多中心注册临床研究已完成入组，正在进行Pre-NDA的准备工作。Ib期拓展试验包括NSCLC、结直肠癌和胃癌，正快速推进入组。2022CSCO指南大会：HER2+乳腺癌治疗数据A166分子结构资料来源：ASCO官网、2020CSCO科伦药业ADC专场卫星会、东吴证券研究所整理21A166：在靶向治疗进展后的HER2阳性mBC患者中显示出优秀疗效和安全性A166治疗HER2表达局部晚期或转移性实体瘤患者的期试验结果更新和生物标志物分析KL166-I-01-CTP研究（CTR

40、20181301）试验设计：单臂、开放标记、剂量递增和剂量扩大的I期筛选期剂量递增期安全和生存随访入选人群： 不可治愈的局部晚期或转移性实体瘤患者HER2 表达(IHC 1+) ECOG 0-1; 经研究者判断，无法从可获得的标准治疗中获益HER2表达的实体瘤患者(IHC 1+)主要疗效终点： ORR根据安全性、PK和初步疗效数据在第二阶段推荐剂量4.8和6.0 mg/kg剂量下进行剂量扩展研究。剂量扩展期0.1mg/kg, n=10.3mg/kg, n=30.6mg/kg, n=31.2mg/kg, n=32.4mg/kg, n=33.6mg/kg, n=34.8mg/kg, n=66.0m

41、g/kg, n=3Q3W, N=25HER2阳性乳腺癌患者(IHC 3+, or 2+/ISH+)4.8mg/kg或6.0mg/kg Q3WN=58NGS检测对基线肿瘤组织样本和血液样本以及治疗后血液样本的组织来源DNA和ctDNA进行NGS检测截至2021年12月10日，共有58名女性患者被纳入剂量扩展队列；中位年龄为53.5岁（26-71）。58例患者（100%）既往接受过HER2靶向治疗，既往抗HER2治疗线数中位数为4，包括100%接受过曲妥珠单抗帕妥珠单抗，94.8%接受抗HER2 TKIs，20.7%接受抗HER2 ADC。患者基线信息：安全性信息：常见TRAE入组患者任意级别治疗

42、相关不良反应(TRAEs)的发生率为100%，。常见的TRAEs表现为角膜上皮病变（98.3%)、视力模糊（89.7%）、周围感觉神经病变（67.2%）、肌无力（36.2%）和干眼症（32.8%）。三级以上AEs最常见的3级TRAEs为角膜上皮病变（34.5%）、视力模糊（22.4%)和溃疡性角膜炎（10.3%）。7例患者患有严重的不良事件，其中3例可能与A116有关，包括血栓形成、周围运动神经病变和肌肉无力。TRAEs导致39.7%（23/58）的剂量减少和1.7%（1/58）的停止治疗。有效性信息：组别bORRCRmPFSmOS4.8mg/kg组（N=23)73.91%1例，持续时间7+月

43、12.30个月6.0mg/kg组（N=35)68.57%9.40个月截至2021年12月10日，24名患者（41.4%）继续接受A166治疗。Updated results and biomarker analyses from the phase I trial of A166 in patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors.NGS检测：分别对基线肿瘤组织样本以及治疗后血液样本的组织来源DNA和ctDNA进行520个基因的NGS检测。FGFR1扩增可能是A166对HER2阳性乳腺癌疗效的

44、潜在负向预测因子。 结果显示，4.8mg/kg组客观缓解率(ORR)为73.9%，中位PFS为12.3个月，不良反应可控。 对比DS-8201，乳腺癌适应症ORR为60.3%，mPFS为19.4月。科伦在ORR数据上更好，但mPFS数据不及DS-8201。综合来看，A166初步数据表现优秀，需要后期的临床来验证。资料来源：ASCO官网、东吴证券研究所整理223、ASCO2022 海外ADC药物介绍及数据解析23T-DXd（DS-8201）：第一三共的Her2 ADC新药Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）（DS-8201；ENHERTU) 是由第一三共和阿斯利康合作开发的

45、新型HER2靶向ADC。T-DXd在治疗难治性HER2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性，在2019年获批准。T-DXd几种HER2表达的实体瘤中也显示出极具潜力的抗肿瘤活性，包括HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌、HER2表达大肠癌和HER2表达或突变NSCLC。目前，多项临床试验正在进行中，以探索T-DXd在广泛表达HER2肿瘤中的活性，已有的初步结果显示出T-DXd具有改变HER2+肿瘤治疗模式的潜力。T-DXd由抗HER2人源化单克隆抗体（MAAL-9001）与依沙替康衍生物MAAA-1181a（DXd）组成，抗体部分氨基酸序列与曲妥珠单抗相同，DXd是一种DNA拓扑异构酶

46、I抑制剂，与伊立替康的活性代谢物SN-38相比，其抑制效力高出10倍。与HER2结合后，T-DXd会破坏HER2信号并介导抗体依赖的细胞毒性反应。数据来源：CSCO官网，东吴证券研究所整理T-DXd（DS-8201）结构及专利NCCN 指南将T-DXd（DS-8201）为首选方案（胃癌、乳腺癌）2422个HER2阳性样本量的功效为80%，单边alpha误差为5%；阈值ORR，15%；预计ORR为40%5.4mg/kgT-DXd每3周JMA-IIA00423主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS/DCR/OS/安全性24例HER2阳性和8例HER2低表达的BTC。22名HER2阳性患者（不包括

47、2名不符合条件的患者）被确定用于主要疗效分析在22名患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+分别为45.5%和54.5%，原发部位：胆囊/肝外/肝内/肝胰壶腹分别为11/6/3/2，先前方案的中位数为2（范围，14）有效性信息：组别ORRCR PRDCRmOSmPFSHER2阳性患者（N=22)36.4% 2例 6例 81.8% 7.1个月 4.4个月HER2低表达患者（N=8）12.8%75%8.9个月4.2个月安全性信息：常见TRAEs常见的TEAEs为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)和白细胞减少(31.3%)。导致停药的TEAEs发生在8名患者(25.0%)中。8名患者（

48、25.0%）患有未经独立委员会裁定的间质性肺病（ILD；G1/G2/G3/G5为3/1/2/2）三级以上AEs在安全性分析组(n=32)中，=3级的TEAEs发生率为81.3%(26/32) T-DXd在表达HER2的BTC患者中显示出有希望的活性。尽管安全性概况与其他T-DXd研究基本一致，但ILD是T-DXd的一个重要已确定风险，需要更仔细的监测和干预。这些结果支持在该患者群体中进一步探索T-DXd 对含有吉西他滨的方案难治或不耐受的BTC患者 HER2表达（HER2阳性：IHC3+或IHC2+/ISH+，以及HER2低表达：IHC/ISH状态为0/+、1+/-、1+/+,或2+/-) E

49、COG 0-1 N=32Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)：用于HER2表达的不可切除或复发性胆道癌(BTC)患者：一项由研究者发起的多中心2期研究（HERB试验）。关键入选标准：患者基线信息：Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2- expressing unresectable or recurrent biliary tract cancer (BTC): An investigator-initiated multicenter phase 2 stu

50、dy (HERB trial). 资料来源：ASCO官网、东吴证券研究所整理DS-8201在不可切除或复发性胆道癌(BTC)患者具有一定的疗效，安全性欠佳25患者按1:1随机分配至T-DXd或T-DM1NCT03529110截止2021年9月7日，T-DXd组和T-DM1组分别有116名（45.1%）和39名（14.9%）名患者仍在接受治疗T-DXd的中位治疗时间为16.1个月（范围，0.7-33.0），而T-DM1的中位治疗时间为6.9个月（范围，0.7-28.5）安全性信息：常见TRAEsT-DXd与T-DM1相比，与药物停药或剂量减少相关的TEAE中位时间更长（分别为224.0对147.