1、2021华创 版权所有创新药系列研究：广谱预防化疗骨髓抑制，曲拉西利市场潜力巨大华创证券医药团队2022-07-18此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。化疗（chemotherapy）药物主要通过阻断癌细胞分裂时的DNA合成或有丝分裂，来抑制癌细胞增殖。直到现在，化疗仍然是治疗癌症最有效的手段之一，是绝大多数癌症的基石疗法。无论是靶向药还是免疫疗法，最终也很难绕开化疗。除了常规的单药或联合治疗外，化疗还有各种不同的应用场景，包括术前新辅助化疗、术后辅助化疗、姑息性化疗等。因此，化疗是肿瘤

2、治疗中处方量最大的品类，远超靶向药或者肿瘤免疫疗法。而化疗最常见的副作用就是骨髓抑制（CIM，Chemotherapy Induced Myelosuppression）。2化疗是肿瘤治疗的基石资料来源：Robert S.Epstein,et al.,IMPACT OF CHEMOTHERAPY-INDUCED MYELOSUPPRESSION ON DAILY LIVING:RESULTS OF A U.S.ONLINE SURVEY OF PATIENTS WITH CANCER.PCN333ISPOR May18 20,2020，华创证券美国针对接受化疗患者(N=301）且至少出现1次骨

3、髓抑制患者的在线调查结果XZ5XVWBU4YTYEYFX9P8QbRsQnNsQoMeRpPrOiNpNpPaQnNwOMYrMoPvPsPvN此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。化疗在杀伤肿瘤细胞的同时会损害骨髓中的造血干/祖细胞（HSPCs），导致一系列的骨髓抑制（Myelosuppression）副作用。化疗引起的骨髓抑制主要表现为：1）中性粒细胞减少，最常见的骨髓抑制副作用，导致长期感染风险增加；2）贫血，会因缺铁而导致极度疲劳和心脏问题；3）血小板减少，血小板缺乏导致凝血不良和

4、潜在的严重失血。这些副作用往往导致治疗减量或中断，影响患者从治疗中获益，以及增加额外的治疗支出。3骨髓抑制是化疗最常见的副作用造血干细胞分化资料来源：G1公司官网，华创证券骨髓抑制副作用以及治疗方案此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。以广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）为例：一线治疗化疗后引起的严重的3级以上骨髓抑制副作用包括63%的中性粒细胞减少、7%的粒细胞减少性发热、26%的贫血和29%的血小板减少；二线治疗化疗后引起的严重的3级以上骨髓抑制副作用包括72%的中性粒细胞减少、15%

5、的粒细胞减少性发热、49%的贫血和49%的血小板减少。同时，骨髓抑制引起的不良事件与较高的住院率相关。研究显示，65岁以上ES-SCLC患者的住院情况（N=5855）全因住院率为91%，与疾病相关的住院率为56%，患者平均有一次与疾病相关的住院治疗，平均住院时间为7.5天。4举例：小细胞肺癌化疗后骨髓抑制发生率广泛期小细胞肺癌化疗后G3+骨髓抑制副作用发生比例资料来源：G1公司官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。目前，临床上应对骨髓抑制的主要干预措施是成分输血或使用细胞因子

6、类药物。这些方法只能在骨髓损伤发生后针对单一谱系的血细胞补充数量，并不能预防全谱系骨髓抑制。例如小细胞肺癌化疗后：有49%的患者需要用G-CSF来治疗中性粒细胞减少，43-47%的患者需要用红细胞输注、促红素或铁剂来治疗贫血，15%的患者接受了血小板输注，33-66%的患者经历了化疗减量或延迟。这些治疗手段带来了额外的治疗成本、增加了医疗资源负担，也带来了相应的新的副作用和安全风险。同时，现有治疗方案只能在骨髓抑制发生后针对单一谱系血细胞补充数量，并不能预防全谱系骨髓抑制（例如G-CSF只能提高白细胞数量，但不能避免血小板与红细胞降低风险），虽然在广泛应用，但是仍不能满足治疗需求。临床上仍需要

7、更有效、可全面保护骨髓的应用方案。5骨髓抑制治疗导致医疗成本显著上升小细胞肺癌骨髓抑制治疗方案资料来源：G1公司官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。曲拉西利（trilaciclib，商品名：COSELA，中国商品名：科赛拉）是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，由G1公司研发。2021年2月11日，美国FDA完全批准曲拉西利用于ES-SCLC患者的骨髓保护，是全球第一款也是唯一一款可降低化疗诱导的骨髓抑制发生率的骨髓保护疗法，并且加入NCCN 指南-SCLC（202

8、1年V3）和NCCN指南-造血生长因子（2021年V2）。2022年7月13日，根据国家药监局（NMPA）官网公开信息显示，先声药业与G1 Therapeutics合作研发的全球首款在化疗前给药，拥有全系骨髓保护作用的创新药物科赛拉（注射用盐酸曲拉西利）在中国获得附条件批准上市。获批适应症为“适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率”。6曲拉西利：第一且唯一的化疗骨髓保护疗法资料来源：G1公司官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽

9、或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。曲拉西利：短期阻滞细胞周期，预防性骨髓抑制7曲拉西利作为短效CDK4/6抑制剂，可诱导骨髓造血干/祖细胞（HSPCs）暂时停滞在细胞周期的G1期。因此，在化疗前预防性给药，就可以实现短暂的细胞周期阻滞，从而保护造血干/祖细胞免受化疗损伤。曲拉西利从两方面起作用：1）骨髓保护：减少血液副作用（更低的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等）；减少挽救治疗和降低治疗开支（更少的输血、G-CSF使用和住院）；提高患者的生活质量。2）抗肿瘤活性：提高患者对化疗的耐受性和治疗频率；避免患者的免疫系统被化疗破坏；增强T细胞激活和改变肿瘤微环境。通过骨髓保护（即保护

10、多个血细胞系），预防多种骨髓抑制不良事件改善中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，避免给药延迟和剂量降低保护T细胞和B细胞增强抗肿瘤T细胞的活性并改善肿瘤微环境增强免疫响应和保护免疫系统功能改变肿瘤内T细胞亚群的增殖动力学和组成，以增强效应T细胞的功能增强T细胞活性增强肿瘤细胞抗原呈递和处理降低调节T细胞的免疫抑制功能Tumor资料来源：G1公司官网，华创证券曲拉西利作用机制曲拉西利此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。曲拉西利为静脉注射剂，规格为每瓶300mg，推荐给药剂量为240mg/m2

11、，在开始化疗前4小时内静脉输注30分钟。8曲拉西利使用：化疗前给药曲拉西利给药方式资料来源：G1公司官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。基于其双重作用机制，曲拉西利有望在多种肿瘤中改善化疗、ADC等带来的骨髓抑制，甚至延长患者的生存期。目前，曲拉西利正在进行结直肠癌1L和三阴乳腺癌1/2L的III期临床试验，乳腺癌新辅助、非小细胞肺癌2/3L、膀胱癌1L等适应症的II期试验，后续还有更多适应症陆续扩展，临床应用潜力巨大。9适应症广泛带来巨大市场潜力曲拉西利适应症扩展进度资料

12、来源：G1公司官网，华创证券小细胞肺癌1 LCRC1L 膀胱癌注册性试验II期试验其他TBD1L TNBC联合ADC（Trop2 ADC*)专注于革命性新治疗手段的合并治疗待MOA/临床前研究其他新型抗肿瘤药物曲拉西利（+/-化疗）其他TBD新辅助治疗乳腺启动2022/2023启动 2022+研究者发起研究多种肿瘤MOA TNBC分析结果2H 2022美国.2021年2月获批上市分析结果2H 2022分析结果2H 2022分析结果2H 2023分析结果2H 2023分析结果1H 2023曲拉西利+TROP2-ADC(sacituzumab govitecan-hziy*)曲拉西利 和 TROP

13、-2 ADC 均显示了持续有意义的OS 改善 联合治疗预期可改善患者结局和减少骨髓抑制副作用 G:II期研究 Q4 2021启动(抗肿瘤疗效及OS 改善终点）已在中国开展的干预性临床试验主要研究终点:骨髓保护延长生存期（单药）延长生存期（联合）作用机制2022 正在进行临床前研究免疫调节：联合新型免疫抑制剂此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。曲拉西利小细胞肺癌（ES-SCLC）适应症的批准基于3项随机双盲、安慰剂对照的II期临床试验。结果表明：曲拉西利能够显著改善严重中性粒细胞减少发生率

14、及持续时间，降低3/4级贫血及血小板减少症发生率、化疗减量发生率、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）给药发生率及第5周起红细胞输注发生率，且在骨髓抑制和血细胞减少引起的并发症如严重感染等多项临床及实验室指标上都取得了相当程度的改善。10小细胞肺癌：首个获批适应症曲拉西利海外小细胞肺癌数据资料来源：G1公司官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。先声药业在国内开展了ES-SCLC的骨髓保护临床试验TRACES研究：于2021年5月首例受试者入组，2021年11月完成全部受试者入组，

15、2022年2月完成主要分析，2022年7月13日在WCLC2022上首次公布TRACES研究主要终点数据。结果显示出与欧美临床试验一致的获益：化疗前给予曲拉西利可显著缩短第1 周期严重中性粒细胞减少持续时间DSN（0 vs 2天;P=0.0003）。此外，曲拉西利还显著降低严重中性粒细胞减少(SN)的发生率(7.3%vs 45.2%，P 0.0001)、发热性中性粒细胞降低(FN)的发生率(2.4%vs 16.7%，P=0.0267)以及3/4级血液学毒性的发生率(53.7%vs 88.1%，P=0.0005)。结果证实了中国患者对曲拉西利的耐受性良好。11曲拉西利中国TRACES研究结果一致

16、曲拉西利中国TRACES研究临床方案和数据资料来源：先声药业官网，华创证券1L 和 2/3L 广泛期小细胞肺癌N=92第一部分单臂安全性导入和PK评价：6例1线患者(接受EC方案)6 例 2/3L线患者(接受TPT方案)随机双盲(1:1)第二部分曲拉西利 组：曲拉西利240mg/m2+化疗，N=40安慰剂组：安慰剂+240mg/m2+化疗，N=40主要终点:PK 特征(第一部分)第1周期DSN安全性和耐受性(第一部分)关键次要终点:严重中性粒细胞减少发生率G-CSF使用率第5周及以后红细胞输注发生率复合终点-MAHE(主要血液学不良事件)按 1L线or 2/3线,ECOG(0-1 vs 2),

17、是否有脑转移(是 vs 否).N=12N=80第1周期第二部分总体1L2/3L安慰剂（N=42）曲拉西利（N=41）安慰剂（N=23）曲拉西利（N=23）安慰剂（N=19）曲拉西利（N=18）例数424123231918DSN均值(天，标准差)2(3.0)0(1.7)2(2.8)0(0.8)2(3.3)1(2.4)P值0.00030.00210.0418此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。PRESERVE1为曲拉西利用于接受FOLFOXIRI/贝伐治疗的mCRC的III期研究，为国际多中

18、心临床试验，中国组已加入。2022年6月，已经完成所有326例患者入组，预计将在2023上半年获得初步结果。12结直肠癌一线：III期PRESERVE1研究入组完成资料来源：G1公司官网，华创证券曲拉西利结直肠癌一线III期临床方案此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。曲拉西利在三阴乳腺癌（TNBC）适应症的随机对照II期研究中表现出了显著的OS改善。2021年7月，TNBC适应症获得FDA优先审评资格。目前，曲拉西利正在进行TNBC的III期PRESERVE2国际多中心研究，中国组已加入

19、，主要终点为OS，预计将在2023下半年获得初步结果。13三阴乳腺癌一线：III期PRESERVE2研究正在进行，有望出现OS获益资料来源：G1公司官网，华创证券GCbGCb+曲拉西利GCbGCb+曲拉西利曲拉西利曲拉西利GCb+曲拉西利GCb+曲拉西利Group2 n=33Treatment was given in 21-day cyclesbCycle 1Day 1Cycle 1Day2Cycle 1Day 8Cycle 1Day 9Group 3 n=35Group 1 n=34Group 1Group 2Group 3Group 2+3ITT N=34N=33N=35N=68mOS1

20、2.620.117.820.1HR0.330.340.36P0.0280.00230.0015曲拉西利三阴乳腺癌II期OS数据和一线III期临床方案此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。曲拉西利正在膀胱癌中进行II期临床试验。与PD-L1单抗联合用药，有望出现协同效果。预计将在2022年第4季度获得初步数据。14膀胱癌：II期PRESERVE3研究正在进行资料来源：G1公司官网，华创证券曲拉西利膀胱癌II期方案此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约

21、出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。曲拉西利联合TROP2-ADC产品Sacitizumab govitecan正在进行治疗2/3线TNBC的II期临床研究，二者各自均改善了患者的OS，联合用药有望取得协同效应。预计将在2022年第4季度获得初步结果。152/3L TNBC：联合ADC，有望出现协同效应资料来源：G1公司官网，华创证券曲拉西利三阴乳腺癌联合ADC临床试验此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。曲拉西利能够将细胞周期暂停在G1期，让细胞暂时停止分裂，

22、从而免受化疗药物的杀伤。因此，特异性针对下游S期的化疗药物对应的肿瘤适应症均有潜力使用曲拉西利预防骨髓抑制。S期特异性化疗药物包括：抗叶酸类（甲氨蝶呤、培美曲塞）；抗嘌呤类（6-MP、6-TG）；抗嘧啶类（5-FU、卡培他滨、阿卡胞苷、吉西他滨等）；拓扑异构酶抑制剂（喜树碱类、伊立替康、拓扑替康、卢比替康、依托泊苷、替尼泊苷等）。从产品数量上来看，S期特异性化疗药物占据了化疗药物的半壁江山，适应症广泛，处方量巨大。16S期特异性化疗药物适应症多、处方量大常见化疗药物分类资料来源：http:/www.a- myelosuppressioncasesChemotherapycases62%62%5

23、3%53%61%61%47%47%单位：百万人单位：百万人Oncology drugs market sizeMyeloprotective treatment market size资料来源：Brooke E Wilson et al.,Estimates of global chemotherapy demands and corresponding physician workforce requirements for 2018 and 2040:a population-based study，王晓辉等肺癌化疗不良反应的经济学研究，华创证券上海交大附属胸科医院一项研究显示，国内肺癌患

24、者人均化疗4.5次，发生-度骨髓抑制比例分别为19.13%、21.21%、12.88%、4.05%，每次住院为处理-度骨髓抑制而花费的成本为1090元、3616元、9859元、13203元，占整个化疗直接卫生成本的8.43%、18.37%、40.09%和46.62%。这意味着，发生-度骨髓抑制时，患者付出的治疗费用中有四成以上并不是用于直接抗癌，而是用于处理化疗引起的毒副作用。根据该论文模型测算，中国每年280万需化疗的患者，仅为化疗骨髓抑制就要额外承担超过350亿元的治疗成本。目前，国内常见骨髓抑制治疗药物市场巨大：G-CSF销售额约95亿元，贫血药物销售40亿元，治疗血小板减少药物30亿元

25、。随着肺癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌等适应症的不断扩展，我们预计曲拉西利有望成为30-50亿级别的重磅产品。骨髓抑制保护需求巨大此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。18风险提示新药临床进度不达预期新药销售不达预期此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。19分析师联系信息华创证券研究所刘浩医药研究员S0360520120002Email:此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发

26、送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。20免责声明本材料仅供华创证券有限责任公司（以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到本材料而视其为客户。本材料所载资料的来源被认为是可靠的，但本公司不保证其准确性或完整性。本材料所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布报告当日的判断。在不同时期，本公司可发出与本材料所载资料、意见及推测不一致的报告。本公司在知晓范围内履行披露义务。材料中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对具体证券买卖的出价或询价。本材料所载信息不构成对所涉及证券的个人投资建议，也未考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况

27、或需求。客户应考虑本材料中的任何意见或建议是否符合其特定状况，自主作出投资决策并自行承担投资风险，任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。本材料中提及的投资价格和价值以及这些投资带来的预期收入可能会波动。本材料版权仅为本公司所有，本公司对本材料保留一切权利。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发表或引用本材料的任何部分。如征得本公司许可进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“华创证券研究”，且不得对本材料进行任何有悖原意的引用、删节和修改。证券市场是一个风险无时不在的市场，请您务必对盈亏风险有清醒的认识，认真考虑是否进行证券交易。市场有风险，投资需谨慎。