1、2022 年深度行业分析研究报告 3 正正文目录文目录 1.1.“生物导弹生物导弹”开启创新药新时代开启创新药新时代.6 1.1.1.1.ADC 作用机理及发展史作用机理及发展史.6 1.2.1.2.靶抗原、抗体、载药、连接子以及偶联方式是构成靶抗原、抗体、载药、连接子以及偶联方式是构成 ADC 的五大要素的五大要素.7 1.2.1.1.2.1.靶抗原靶抗原.7 1.2.2.1.2.2.抗体抗体.8 1.2.3.1.2.3.连接子连接子.9 1.2.4.1.2.4.载药载药.10 1.2.5.1.2.5.载药载药-抗体比（抗体比（DAR）.11 1.2.6.1.2.6.偶联方式偶联方式.12

2、2.2.ADC 全球研发现状全球研发现状.14 2.1.2.1.ADC 交易、融资热度持续上升交易、融资热度持续上升.14 2.2.2.2.全球全球 ADC 药物研发概况药物研发概况.21 2.3.2.3.中国中国 ADC 药物研发概况药物研发概况.22 3.3.全球主要代表性全球主要代表性 ADC 药物药物.24 3.1.3.1.辉瑞：辉瑞：ADC 领域的先驱，推出全球首个领域的先驱，推出全球首个 ADC 药物药物 Mylotarg.24 3.2.3.2.罗氏：罗氏：T-DM1 巩固其在乳腺癌领域的霸主地位巩固其在乳腺癌领域的霸主地位.26 3.2.1.3.2.1.针对针对 HER2 阳性早

3、期乳腺癌的辅助治疗阳性早期乳腺癌的辅助治疗.27 3.2.2.3.2.2.针对针对 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌二线治疗阳性局部晚期或转移性乳腺癌二线治疗.28 3.3.3.3.Seagen：Adcetris 树立了树立了 CD30 阳性淋巴瘤治疗的新标杆阳性淋巴瘤治疗的新标杆.29 3.3.1.3.3.1.针对针对 CD30 阳性阳性经典霍奇金淋巴瘤（经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的一线治疗）的一线治疗.30 3.3.2.3.3.2.针对针对 CD30 阳性外周阳性外周 T 细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（PTCL）的一线治疗）的一线治疗.31 3.4.3.4.阿斯利康阿斯利康/第一三共：第一三

4、共：DS-8201 力压群雄力压群雄.32 3.4.1.3.4.1.针对针对 HER2 阳性乳腺癌后线治疗阳性乳腺癌后线治疗（三线三线，DESTINY-Breast01 试验试验）.32 3.4.2.3.4.2.针对针对 HER2 阳性转移性胃或胃食管交界处腺癌后线疗法阳性转移性胃或胃食管交界处腺癌后线疗法（三线三线，DESTINY-Gastric01 试验试验）.33 3.4.3.3.4.3.针对针对 HER2 阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌 2 线疗法（线疗法（DESTINY-Breast03 试验）试验）.34 3.4.4.3.4.4.针对针对 HER2 突变的非小细胞肺癌后线疗法突变

5、的非小细胞肺癌后线疗法（三线三线，DESTINY-Lung01 试验试验）.35 3.5.3.5.吉利德：吉利德：Trodelvy 全球首个获批上市的全球首个获批上市的 TROP-2 的的 ADC.37 3.5.1.3.5.1.针对三阴性乳腺癌后线治疗针对三阴性乳腺癌后线治疗（三线三线，ASCENT 试验试验）.37 3.53.5.2.2.针对尿路上皮癌的后线治疗针对尿路上皮癌的后线治疗（二线二线，TROPHY-U-01 试验试验）.38 4.4.国内重要代表性国内重要代表性 ADC 药物药物.39 4.1.4.1.荣昌生物：荣昌生物：RC48 国内国内 ADC 药物的先行者药物的先行者.39

6、 4.1.1.4.1.1.针对针对 HER2 过表达胃癌的后线治疗过表达胃癌的后线治疗（三线三线，C008 试验试验）.40 4.1.2.4.1.2.针对针对 HER2 过表达尿路上皮癌后线疗法过表达尿路上皮癌后线疗法（三线三线）.41 4.1.3.4.1.3.针对不限针对不限 HER2 表达状态的尿路上皮癌表达状态的尿路上皮癌.42 4.1.4.4.1.4.针对针对 HER2 阳性乳腺癌阳性乳腺癌.43 4.1.5.4.1.5.针对针对 HER2 低表达乳腺癌低表达乳腺癌.43 4.2.4.2.浙江医药：浙江医药：ARX788 有望挑战有望挑战 DS-8201.44 4.2.1.4.2.1.

7、针对针对 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌后线治疗（阳性晚期或转移性乳腺癌后线治疗（ACE-Breast-01 试验）试验）.46 4.2.2.4.2.2.针对针对 HER2 阳性晚期胃癌二线疗法（阳性晚期胃癌二线疗法（ACE-Gastric-01 试验）试验）.46 4.2.3.4.2.3.针对泛癌种针对泛癌种.46 4.3.4.3.科伦药业：科伦药业：A166 兼顾有效性和安全性的第三代兼顾有效性和安全性的第三代 ADC.47 4.3.1.4.3.1.针对针对 HER2 阳性乳腺癌后线治疗阳性乳腺癌后线治疗.47 5.5.ADC 药物当前面临的挑战药物当前面临的挑战.47 4 5.1.5.

8、1.复杂的药代动力学特征复杂的药代动力学特征.47 5.2.5.2.难以避免的毒副作用难以避免的毒副作用.48 5.3.5.3.ADC 的聚集的聚集.48 5.4.5.4.肿瘤靶向和有效载荷释放肿瘤靶向和有效载荷释放.48 5.5.5.5.ADC 的免疫原性的免疫原性.49 5.6.5.6.耐药性耐药性.49 6.6.后后 DS-8201 时代时代 ADC 药物开发该何去何从？药物开发该何去何从？.50 6.1.6.1.靶点多元化靶点多元化.51 6.1.16.1.1.常规竞争格局良好靶点常规竞争格局良好靶点.51 6.1.2.6.1.2.突变蛋白靶点突变蛋白靶点.52 6.1.3.6.1.3

9、.双靶点双靶点.52 6.2.6.2.适应症的多元化适应症的多元化.53 6.2.1.6.2.1.避免与避免与 DS-8201“撞车撞车”.53 6.2.2.6.2.2.前线后线治疗全面开花前线后线治疗全面开花.54 6.2.3.6.2.3.精准匹配适应症人群精准匹配适应症人群.54 6.3.6.3.联合治疗前景广阔联合治疗前景广阔.54 6.4.6.4.泛偶联（泛偶联（XDC）极大丰富）极大丰富 ADC 的发展空间的发展空间.55 6.5.6.5.小结小结.56 图表目录图表目录 图表图表 1.ADC 化学结构及作用机理化学结构及作用机理.6 图表图表 2.ADC 百年发展历程百年发展历程.

10、7 图表图表 3.肿瘤细胞和肿瘤微环境中用于肿瘤细胞和肿瘤微环境中用于 ADC 开发的重要代表性靶抗原开发的重要代表性靶抗原.8 图表图表 4.IgG 的的 4 种亚型的区别种亚型的区别.9 图表图表 5.可裂解的连接子诱导可裂解的连接子诱导 ADC 旁杀者效应旁杀者效应.10 图表图表 6.ADC 药物中使用的代表性小分子有效载荷药物中使用的代表性小分子有效载荷.11 图表图表 7.DAR 示意图示意图.12 图表图表 8.ADC 不同偶联方法不同偶联方法.13 图表图表 9.三代三代 ADC 药物技术演变历程药物技术演变历程.14 图表图表 10.全球已获批上市全球已获批上市 14 款款

11、ADC 药物药物.15 图表图表 11.全球历年全球历年 ADC 专利申请数目屡攀新高专利申请数目屡攀新高.16 图表图表 12.全球代表性全球代表性 ADC 研发企业管线数目（截至研发企业管线数目（截至 2022 年年 4 月）月）.16 图表图表 13.近年全球近年全球 ADC 相关的相关的 BD 交易交易.17 图表图表 14.ADC 药物历年交易量及交易金额屡攀新高药物历年交易量及交易金额屡攀新高.18 图表图表 15.ADC 药物交易量药物交易量 TOP10 转让方与受让方转让方与受让方.18 图表图表 16.历年参加交易的历年参加交易的 ADC 药物大多处于研发早期阶段（截至药物大

12、多处于研发早期阶段（截至 2022 年年 4 月）月）.19 图表图表 17.中国企业是中国企业是 ADC 交易中最大的受让方交易中最大的受让方.19 图表图表 18.2018 年年-2022 年年 4 月交易的月交易的 ADC 针对的适应症主要是肿瘤针对的适应症主要是肿瘤.19 图表图表 19.2021 年度国内外年度国内外 ADC 融资事件梳理融资事件梳理.20 图表图表 20.全球全球 ADC 药物靶点布局扎推严重，主要集中在药物靶点布局扎推严重，主要集中在 HER2 靶点靶点.21 图表图表 21.全球不同研发阶段全球不同研发阶段 ADC 布局的适应症扎堆严重，主要针对肿瘤布局的适应症

13、扎堆严重，主要针对肿瘤.21 图表图表 22.目前全球在研目前全球在研 ADC 大多处于临床前及临床大多处于临床前及临床早期（截至早期（截至 2022 年年 4 月）月）.22 图表图表 23.中国中国 ADC 管线数目管线数目 TOP10 企业管线数目（截至企业管线数目（截至 2022 年年 4 月）月）.22 5 图表图表 24.中国中国 ADC 药物靶点布局扎推严重，主要针对药物靶点布局扎推严重，主要针对 HER2 靶点（截至靶点（截至 2022 年年 4 月）月）.23 图表图表 25.中国不同研发阶段中国不同研发阶段 ADC 布局的适应症扎堆严重，主要针对肿瘤（截至布局的适应症扎堆严

14、重，主要针对肿瘤（截至 2022 年年 4 月）月）.23 图表图表 26.目前中国在研目前中国在研 ADC 大多处于临床前及临床早期（截至大多处于临床前及临床早期（截至 2022 年年 4 月）月）.24 图表图表 27.Mylotarg 的化学结构的化学结构.24 图表图表 28.Mylotarg 的发展历程的发展历程.25 图表图表 29.Mylotarg 两次上市给药方案对比两次上市给药方案对比.25 图表图表 30.Mylotarg 联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗 AML 患者相比于化疗组将中位无事件生存期从患者相比于化疗组将中位无事件生存期从 9.5 月延长到月延长到 17.3

15、月，事月，事件风险降低件风险降低 44%.26 图表图表 31.T-DM1 的化学结构的化学结构.27 图表图表 32.T-DM1 发展历程发展历程.27 图表图表 33.针对针对 HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗阳性早期乳腺癌的辅助治疗 T-DM1 优于曲妥珠单抗优于曲妥珠单抗.28 图表图表 34.针对针对 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌二线治疗阳性局部晚期或转移性乳腺癌二线治疗 T-DM1 优于化疗优于化疗.29 图表图表 35.Adcetris 的化学结构的化学结构.30 图表图表 36.Adcetris 发展历程发展历程.30 图表图表 37.独立评审委员会评估独立评审委员会

16、评估 Adcetris+AVD 相比相比 ABVD 组一线治疗组一线治疗 cHL 降低死亡风险降低死亡风险 23%.31 图表图表 38.研究者评估研究者评估 Adcetris+AVD 相比相比 ABVD 组一线治疗组一线治疗 cHL 降低死亡风险降低死亡风险 28%.31 图表图表 39.Adcetris 联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗 PTCL 患者将患者将 mPFS 从从 20.8 月延长到月延长到 48.2 月月.32 图表图表 40.Adcetris 联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗 PTCL 将患者的死亡风险降低将患者的死亡风险降低 34%.32 图表图表 41.DS-8201

17、的化学结构的化学结构.32 图表图表 42.DS-8201 后线治疗后线治疗 HER2 阳性乳腺癌患者阳性乳腺癌患者 mDOR 达达 14.8 个月个月.33 图表图表 43.DS-8201 后线治疗后线治疗 HER2 阳性乳腺癌患者阳性乳腺癌患者 mPFS 达达 16.4 个月个月.33 图表图表 44.对于对于 HER2 阳性转移性胃癌患者二线治疗阳性转移性胃癌患者二线治疗 DS-8201 相比化疗死亡风相比化疗死亡风险降低险降低 41%.34 图表图表 45.对于对于 HER2 阳性转移性胃癌患者二线治疗阳性转移性胃癌患者二线治疗 DS-8201 相比化疗疾病进展风险降低相比化疗疾病进展

18、风险降低 53%.34 图表图表 46.DS-8201 组和组和 T-DM1 组组 12 个月无进展生存率分别为个月无进展生存率分别为 75.8%和和 34.1%.34 图表图表 47.DS-8201 组和组和 T-DM1 组组 12 个月总生存率分别为个月总生存率分别为 94.1%和和 85.9%.34 图表图表 48.针对针对 HER2 阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌 2 线治疗线治疗 DS8201 优于优于 T-DM1.35 图表图表 49.DS-8201 相比相比 T-DM1 载药量更多，均一性更好载药量更多，均一性更好.35 图表图表 50.DS-8201 治疗治疗 HER2 突变

19、的突变的 NSCLC 患者患者 mPFS 为为 8.2 个月个月.36 图表图表 51.DS-8201 治疗治疗 HER2 突变的突变的 NSCLC 患者患者 mOS 为为 17.8 个月个月.36 图表图表 52.Trodelvy 化学结化学结构构.37 图表图表 53.针对三阴性乳腺癌后线治疗针对三阴性乳腺癌后线治疗 Trodelvy 相比于化疗给患者提供了更好的临床获益相比于化疗给患者提供了更好的临床获益.38 图表图表 54.Trodelvy 后线治疗尿路上皮癌的后线治疗尿路上皮癌的 mPFS 为为 5.4 个月个月.38 图表图表 55.Trodelvy 后线治疗尿路上皮癌的后线治疗

20、尿路上皮癌的 mOS 为为 10.9 个月个月.38 图表图表 56.Trodelvy 后线治疗尿路上皮癌的后线治疗尿路上皮癌的 mDOR 为为 7.2 个月个月.39 图表图表 57.RC48 化学结构化学结构.40 图表图表 58.RC48 杀死肿瘤细胞的机理杀死肿瘤细胞的机理.40 图表图表 59.RC48 对入组的对入组的 GC 或或 GEJ 癌症患者的最佳整体缓解效果分布情况癌症患者的最佳整体缓解效果分布情况.41 图表图表 60.入组的入组的 GC 及及 GEJ 肿瘤患者接受肿瘤患者接受 RC48 治疗后相比基线的靶病变的最佳变化百分比分布治疗后相比基线的靶病变的最佳变化百分比分布

21、.41 图表图表 61.RC48 后线治疗后线治疗 UC 患者的患者的 mPFS 为为 5.1 个月个月.42 图表图表 62.RC48 后线治疗后线治疗 UC 患者的患者的 mOS 为为 14.2 个月个月.42 图表图表 63.RC48 联合特瑞普利单抗对不限联合特瑞普利单抗对不限 HER2 表达状态的表达状态的 UC 患者具有临床获益患者具有临床获益.43 图表图表 64.RC48 对对 HER2 阳性乳腺癌患者具有临床获益阳性乳腺癌患者具有临床获益.43 图表图表 65.RC48 对于对对于对 HER2 低表达乳腺癌具有临床获益低表达乳腺癌具有临床获益.44 图表图表 66.RC48

22、在多种实体瘤中开展了临床试验在多种实体瘤中开展了临床试验.44 图表图表 67.ARX788 化学结构化学结构.45 图表图表 68.ARX788 DAR 为为 2 的成分占的成分占 90%以上剩余成分以上剩余成分 DAR 为为 1.45 图表图表 69.ARX788 对对 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌患者具有快速、深入、持久的治疗潜阳性晚期或转移性乳腺癌患者具有快速、深入、持久的治疗潜力力.46 图表图表 70.ADC 的耐药机制的耐药机制.50 图表图表 71.ZW49 比单靶点特异性抗体比单靶点特异性抗体 ADC 内化水平高细胞毒性强内化水平高细胞毒性强.53 图表图表 72.临床前

23、研究显示临床前研究显示 ZW49 比比 T-DM1 抗肿瘤活性更强抗肿瘤活性更强.53 图表图表 73.ADC 常用联合给药策略常用联合给药策略.55 6 1.1.“生物导弹”开启创新药新时代“生物导弹”开启创新药新时代 1.1.1.1.ADC 作用机理及发展史作用机理及发展史 抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADC）由单克隆抗体、连接子和载药三部分构成，ADC 通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成 ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，使载药进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。ADC 药物兼具抗

24、体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性，安全性更加可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。图表图表1.ADC 化学结构及作用机理化学结构及作用机理 资料来源：药明康德，东亚前海证券研究所 自 1910 年免疫学之父 Paul Ehrilich 提出“魔法子弹”的概念，伴随杂交瘤技术、单克隆抗体技术、重组蛋白质工程技术等的成熟，辉瑞于 2000年推出全球首款上市的 ADC 药物 Mylotarg，后因严重毒副作用陷入撤市风波后整个 ADC 研发领域不温不火，自 2019 年以来全球已获批 9 款 ADC 药物，整个领域迎来爆发期，至此已历经百年。7 图表图表2.ADC

25、百年发展历程百年发展历程 资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，东亚前海证券研究所 1.2.1.2.靶抗原、抗体、载药、连接子以及偶联方式是构成靶抗原、抗体、载药、连接子以及偶联方式是构成ADC 的五大要素的五大要素 开发 ADC 药物具有较高的技术壁垒，需要综合考虑靶抗原、抗体、载药、连接子以及偶联方式多个因素，具体来说：1.2.1.靶抗原 靶抗原为 ADC 识别肿瘤细胞提供了导航方向，是 ADC 药物开发首先要考虑的因素，具体来说理想的抗原具有以下几个特征：*特异性：靶抗原应仅在或主要在肿瘤细胞中表达，而在正常组织中不表达或表达很少，以

26、降低脱靶毒性，而且靶抗原应为肿瘤细胞表面抗原而非细胞内抗原，以便被 ADC 所识别。*非分泌性：分泌的抗原会结合血液循环中的 ADC，这样会减少与病灶部位肿瘤结合的 ADC，从而导致对肿瘤靶向性降低并增加安全性问题。*可有效内化：ADC 药物的抗体识别靶抗原后在受体介导下经细胞本身的内吞作用使 ADC-抗原复合物进入肿瘤细胞内部。目前获批的 ADC 药物的靶抗原通常是癌细胞过表达的特异性蛋白，如针对实体瘤的靶点 HER2、Trop2、Nectin4 和 EGFR，针对血液瘤的靶点 CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA 和 CD79b。随着肿瘤学和免疫学基础研究 8 的不断深入，AD

27、C 靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶标（例如基质和血管系统）。临床前和临床研究的最新证据显示：新生血管系统、内皮下细胞外基质和肿瘤基质的成分可能是 ADC 药物开发有价值的靶抗原。例如，基质靶向 ADC 药物有可能通过降低基质驻留细胞产生的生长因子浓度而导致癌细胞死亡。ADC 通过靶向癌细胞存活所依赖的血管生成因子和基质因子，可能具有更广泛的功效。而且产生这些因子的细胞的基因组比癌细胞的基因组更为稳定，这可以为降低突变引起的耐药性提供一种有希望的手段。图表图表3.肿瘤细胞和肿瘤微环境中用于肿瘤细胞和肿瘤微环境中用于 ADC 开发的重要代表性靶抗原开发的重要代表性靶抗

28、原 资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，东亚前海证券研究所 1.2.2.抗体 抗体承担导航及毒素载体功能，对于 ADC 药物的疗效、药代动力学、药效学特征有重要影响。为了降低免疫原性，抗体来源从早期的鼠源性抗体已经过渡到现在的人源化抗体，从抗体类型来看，由于免疫球蛋白 G（IgG）天然结合位点多，对靶抗原亲和力高，血液循环中半衰期较长目前广泛应用于 ADC 的研发中。IgG 有四种亚型（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4），各亚型的结构和功能差异如下：9 图表图表4.IgG 的的 4 种亚型的区别种亚型的区别 资料来源：Natur

29、e Reviews Clinical Oncology，东亚前海证券研究所 目前已上市的 ADC 药物中，除辉瑞的 Mylotarg 和 Besponsa 采用 IgG4抗体，其余均选择 IgG1 作为抗体。IgG1 和 IgG3 相比 IgG2 和 IgG4 对 Fc受体的亲和力更高，表明其可以介导更强的激活抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应及补体依赖的细胞毒性（CDC）效应。IgG3 半衰期短，易被清除，IgG2 则会形成二聚体诱发聚集导致 ADC 失效，因而这两种亚型应用较少。1.2.3.连接子 连接子是抗体与载药之间形成共价连接的部分，是靶向药物治疗中的关键元件，连接子的加入不应诱导聚

30、集，并且需要确保可接受的 PK 特性，避免过早裂解导致载药对正常细胞造成杀伤作用，但又要使 ADC 进入肿瘤细胞后有效释放。因而，连接子是决定 ADC 药物临床疗效和毒副作用的关键组分，连接子从性能上可分为可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解型的连接子利用体循环和肿瘤细胞之间的环境差异（如：酸性环境、丰富的蛋白水解酶等）分解并释放载药，可进一步分为化学依赖性连接子（PH 敏感性的腙键连接子，使用该连接子代表性药物如 Mylotarg、Besponsa 和二硫键连接子）和基于肽键的酶依赖性连接子（溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶-B、磷酸酶和焦磷酸酶、-葡萄糖醛酸酶、-半乳糖苷酶、硫酸酯酶等）。由于血液

31、中存在蛋白酶抑制剂，酶依赖性连接子在体循环中通常是稳定的，当 ADC 到达病灶后，酶依赖性连接子被肿瘤细胞中过度表达的溶酶体蛋白酶降解，载药被释放并扩散到临近细胞进一步增强对肿瘤的杀伤力，诱发所谓的“旁杀者效应”。因而，这类连接子被广泛使用在已经批准上市的 14 款 ADC 药物中，9 款使用基于肽键的酶依赖性连接子，代表性药物如维布妥昔单抗，polatuzumab vedotin，戈沙妥珠单抗，T-DXd 等。抗体抗体lgG1lgG2lgG3lgG4键内二硫键个数46134血清中的含量60%32%4%4%血清半衰期21天21天7-21天21天C1q结合是是是否Fc亲和力高低高中等通过C1q+

32、-通过FcR+上市药物代表Kadcyla,Enhertu,Trodelvy,Blenrep,Adcetris,Polivy,Padcev-Mylotargb,Besponsab 10 图表图表5.可裂解的连接子诱导可裂解的连接子诱导 ADC 旁杀者效应旁杀者效应 资料来源：British Journal of Cancer，东亚前海证券研究所 不可裂解连接子是通过细胞内溶酶体切割抗体和连接子的连接，其在血浆中更稳定，因而脱靶毒性更低，但这种切割方式常导致载药上的带电氨基酸保留从而影响其细胞通透性，阻止载药扩散到周围细胞，因而不会产生“旁杀者效应”。常见的不可裂解连接子如硫醚连接子、酰胺类连接子

33、等，代表性药物如：T-DM1，Belantamab mafodotin。1.2.4.载药 载药是 ADC 内化到肿瘤细胞后发挥细胞毒性的化学分子，通常静脉注通常静脉注射给药只有大约射给药只有大约 2%的的 ADC 可以到达肿瘤部位，所以一般要求载药的毒性可以到达肿瘤部位，所以一般要求载药的毒性要足够强要足够强，IC50 值在 0.01-0.1nM，还要具有足够的水溶性及血清中的稳定性，具有与抗体共价结合的功能基团，作用靶点位于细胞内等。目前，常用的 ADC 载药主要包括强效微管蛋白抑制剂、DNA 损伤剂和免疫调节剂。11 图表图表6.ADC 药物中使用的代表性小分子有效载荷药物中使用的代表性小

34、分子有效载荷 资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，东亚前海证券研究所 早期的 ADC 设计中使用传统化疗药物，例如：甲氨蝶呤、多柔比星、长春新碱等，研究显示这种 ADC 并不比它们的传统模式更有效。抗体靶向给药剂量中只有很小一部分能够到达肿瘤组织（2%），提示需要具有更强细胞毒性的载荷才能达到治疗效果。因此，在后续的 ADC 研究中引入了毒性更强的化疗药物，例如：Auristatins（包括 MMAE、MMAF 这类微管蛋白抑制剂）、calicheamicins（DNA 损伤剂）、美登素类化合物（如 DM1，DM4）、喜树碱衍生物（如 D

35、Xd 和 SN-38）等，这些药物在亚纳摩尔级浓度下就可显示出细胞毒性。除此之外，越来越多的新型载药如 Toll 样受体（TLR）激动剂和干扰素基因刺激剂（STING）激动剂被引入 ADC 的设计中，使得 ADC 的种类越来越丰富。1.2.5.载药-抗体比（DAR）载药-抗体比例（drug-to-antibody ratio，DAR），是指每个单抗上搭载的载药的平均数量，这与 ADC 的药理学活性有关，目前获批 ADC 的 DAR 范围为 2-8。一般来说，体外试验中，高 DAR 的 ADC 活性更高，但可能会更快地通过肝脏从血浆中清除。以 Brentuximab Vedotin 为例，在小鼠

36、模型中 DAR 为 8 的 ADC 血浆清除速度比 DAR 为 2 的快 5 倍，毒性虽然增加了但治疗效果反而更差。临床前研究显示：更高的 DAR 之所以肝脏清除率更快与抗体-连接子复合物的疏水性增加有关，这可以通过引进亲水性结构来避免。对于药物连接子和 DAR 不影响血浆清除率（如：Sacituzumab govitecan）的 ADC 来说，更高的 DAR 则意味着体内更高的抗肿瘤活性。类别类别名称名称机制机制效价（效价（IC50或或EC50）奥瑞他汀类衍生物（Auristatins）促进微管蛋白聚合，以微管蛋白二聚体的亚基为靶点干扰微管的生长0.050.1 nM美登木素类化合物（mayt

37、ansinoids）阻断微管蛋白二聚体的聚合，抑制成熟微管的形成0.050.1 nMTubulysins 抑制微管蛋白聚合0.11 nM刺孢霉素（calicheamicins）DNA双链断裂:与DNA在小沟处结合，引起链断裂0.11 nM Duocarmycins DNA烷基化:与DNA的小槽结合，在N3位烷基化碱基腺嘌呤110 pM Exatecans 拓扑异构酶I抑制剂:与poisomerase I和DNA复合体结合，阻止DNA再连接，从而引起DNA损伤，导致细胞凋亡110 nMPyrrolobenzodiazepinesDNA交联:在裸DNA和细胞中都能高效地产生DNA链间交联0.11

38、pMTLRs激动剂天然免疫和适应性免疫的有效刺激及其对肿瘤微环境的影响1 MSTING激动剂促进I型干扰素和其他炎性细胞因子的激活100 nM微管蛋白抑制剂免疫调制剂DNA损伤剂 12 图表图表7.DAR 示意图示意图 资料来源：Pharm Res.，东亚前海证券研究所 1.2.6.偶联方式 偶联方式决定了 ADC 的 DAR 和均一性，通常分为随机偶联和定点偶联。*随机偶联随机偶联是指不对抗体本身进行改造，直接利用其表面的赖氨酸残基（一个抗体分子中超过 80 个）的烷基化或酰化作用或通过还原二硫键（一个抗体分子中超过 16 个）释放半胱氨酸残基与连接子相连，偶联过程随机进行，偶联位置和载药数

39、目不确定，产生的 ADC 是 DAR 不一的混合物。这些混合物稳定性差，易发生聚集，动力学性质不一，导致非治疗性毒副作用，治疗窗窄。*定点偶联技定点偶联技术术指的是通过对抗体本身进行改造实现在抗体特定位点连接载药，导致 ADC 的均一性大为提高，从而降低非治疗性毒副作用，拓宽治疗窗口，成为 ADC 开发的重要发展方向。13 图表图表8.ADC 不同偶联方法不同偶联方法 资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，东亚前海证券研究所 总的来说：ADC 药物发展至今共经历了三代技术变革，在抗体、载药、连接子等方面均有突破。第一代的 ADC 药物以 G

40、emtuzumab ozogamicin 为代表，抗体多采用鼠源或嵌合人源化抗体，连接子不稳定，载药的毒性较低且是随机偶联因而有效性不高，毒副作用较大；第二代的 ADC 药物以Brentuximab vedotin和ado-trastuzumab emtansine为代表，采用人源化抗体、毒性更高的载药、抗体的靶向性也更好，但随机偶联造成的脱靶毒性仍不可忽视；第三代的 ADC 药物以 fam-trastuzumab deruxtecan 为代表，完全人源化的抗体、高毒性载药以及定点偶联技术的使用使得疗效更好，但高毒性载药所带来的可能毒副作用仍存在。结合策略结合策略结合的方法结合的方法原理图原理

41、图优势优势缺点缺点赖氨酸位点快捷方便异质性，DAR（0-8）;ADC结合亲和力下降;治疗指数差半胱氨酸位点一个相对均一性的产品抗体结构断裂;脱靶毒性，如过早释放有效载荷工程化的活性半胱氨酸残基高同质性;可调的反应性和稳定性基因工程要求;通常限于DAR 2二硫键桥接高同质性;对抗体空间结构无影响;国家氨基酸序列和糖基化链内的misbridging;通常限于DAR 4非天然氨基酸高同质性;可调的反应性和稳定性;接合效率高基因工程要求;低抗体表达量;非自然氨基酸序列引起的免疫原性;聚合为非天然氨基酸的疏水酶辅助的链接高同质性;接合效率高DAR可更改基因工程需要安装识别序列由外来氨基酸序列引起的免疫原

42、性Glycanremodeling andglycoconjugation高同质性;氨基酸序列无变化糖基化在免疫识别中很重要pClick技术没有抗体工程或化学/酶处理简单、高效、方便更多的抗体结合肽需要探索随机偶联定点偶联 14 图表图表9.三代三代 ADC 药物技术演变历程药物技术演变历程 资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，东亚前海证券研究所 2.2.ADC 全球研发现状全球研发现状 2.1.2.1.ADC 交易、融资热度持续上升交易、融资热度持续上升 ADC 药物市场空间增长潜力巨大。药物市场空间增长潜力巨大。全球 ADC 药物市场

43、增长强劲，目前已获批 14 款 ADC 药物。根据医药魔方统计，2019 年全球销售额为 28亿美元，2021 年已突破 50 亿美元。鉴于目前已获批的大多数 ADC 药物是后线疗法加之一些创新性 ADC 药物获批不久，市场还在逐渐培育中，预计全球的 ADC 药物市场将维持高增长率。根据乐普生物招股说明书的披露，预计全球的 ADC 药物市场 2024 年及 2030 年将分别达 104 亿美元及 207 亿美元，2019 年至 2024 年的复合年增长率为 30.6%，2024 年至 2030 年的复合年增长率为 12.0%；中国 ADC 的市场直至 2020 年才出现，由于 ADC 技术的不

44、断突破，研发管线的不断扩容，针对的适应症也不断扩大，中国 ADC治疗市场高速增长，预计于 2024 年及 2030 年将分别达人民币 74 亿元及人民币 292 亿元的规模，2024 年至 2030 年的复合年增长率为 25.8%。第一代第一代ADC第二代第二代ADC第三代第三代ADC抗体鼠源或嵌合人源化抗体人源化抗体完全人源化抗体或Fabs连接子不稳定稳定性提高；可裂解和不可裂解连接子;体循环稳定;精确控制药物释放到肿瘤部位载药效价低，包括钙霉素、多红霉素和阿霉素奥司他汀类药物和美登素衍生物高效价，如PBD和微管素，以及新的有效载荷，Tubulysin、免疫调节剂DAR 不可控的(08)48

45、 24连接方式随机偶联，脱靶毒性高随机偶联，脱靶毒性高定点偶联，脱靶毒性低代表药物Gemtuzumab ozogamicin and inotuzumab ozogamicinBrentuximab vedotin andadotrastuzumab emtansinePolatuzumab vedotin,enfortumab vedotin,and fam-trastuzumab deruxtecan优点靶向性一定程度上增加治疗窗口靶向性提高更有效的载荷低免疫原性对低表达抗原的癌细胞有更高的疗效;提高DAR，提高稳定性和PK/PD;更有效的载荷;脱靶毒性更小缺点异质性;缺乏有效性;狭窄的治

46、疗指数;脱靶毒性，如载药过早脱落;高免疫原性异质性;高DAR会被快速清楚;脱靶毒性，如药物过早丢失;耐药高毒性有效载荷造成可能的毒性;不同物种的分解代谢可能不同耐药 15 图表图表10.全球已获批上市全球已获批上市 14 款款 ADC 药物药物 资料来源：FDA，CDE，东亚前海证券研究所 相比于传统疗法，相比于传统疗法，ADC 拥有无可比拟的优势，激发了全球的开发热情。拥有无可比拟的优势，激发了全球的开发热情。传统的肿瘤疗法如抗体药物和化疗，均有其各自的局限性。抗体药物的安全性和疗效特征受到批次差异、背景信号干扰和副作用等问题的影响，而化疗则表现出高脱靶毒性，由于不能有效区分健康细胞和肿瘤细

47、胞而导致感染、脱发和恶心等风险的增加。相比之下，ADC 综合了抗体疗法、化疗和小分子抑制剂疗法的主要优势，具有独特的靶向能力，并显示出了更好的临床试验结果，为肿瘤患者提供了更好的治疗选择，表现出了很大的优势。*特异性：特异性：ADC 的抗体部分可以直接准确地靶向癌细胞，与传统化疗相比，准确性、靶向性更好；*治疗窗口及疗效增强：治疗窗口及疗效增强：由于 ADC 可以精准地靶向肿瘤细胞，因此可以给与患者更高剂量的 ADC 药物，而相同剂量的传统化疗药物患者无法耐受。*协同效应：协同效应：ADC 药物既利用了单克隆抗体的靶向特异性又利用了小分子化学载药的细胞毒性作用。公司公司ADC药物药物靶点靶点抗

48、体类型抗体类型连接子连接子类型类型细胞毒素细胞毒素细胞毒素细胞毒素作用机理作用机理DAR适应症适应症FDA获批获批时间时间NMPA获批获批时间时间辉瑞/惠氏MylotargCD33lgG4可剪切卡奇霉素DNA裂解2-3急性髓系白血病2017/9/1/武田和SeattleGeneticsAdcetrisCD30lgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制剂4霍奇金淋巴瘤、PTCL2011/8/192020/5/12罗氏KadcylaHER2lgG1不可剪切DM1微管蛋白抑制剂3.5HER2+乳腺癌2013/2/222020/1/21辉瑞/惠氏BesponsaCD22lgG4可剪切卡奇霉素DNA裂解5-7复

49、发或难治性B细胞系急性成淋巴细胞性白血病2017/8/172021/12/22阿斯利康LumoxitiCD22lgG1可剪切PE38抑制蛋白质合成/包细胞白血病2018/9/13/罗氏PolivyCD79blgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制剂3.5弥散性大B细胞淋巴瘤2019/6/10/Seattle Genetics/安斯泰来PadcevNectin-4lgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制剂4尿路上皮癌2019/12/19/第一三共/阿斯利康EuhertuHER2lgG1可剪切DxdTOPO1抑制剂8HER2+乳腺癌、Her2+胃癌2019/12/20/ImmunomedicsTrodelvy

50、TROP2lgG1可剪切SN38TOPO2抑制剂8三阴乳腺癌2020/4/22/GSKBlenrepBCMAlgG1不可剪切MMAF微管蛋白抑制剂4多发性骨髓瘤2020/8/6/Rakuten MedicalAkaluxEGFRlgG1光免疫疗法技术IRDye700DX光敏剂/头颈癌2020/9/25日本PMDA/ADCTherapeuticsZynlontaCD19lgG1可剪切PBD二聚体DNA结合剂2.3弥漫大B细胞淋巴瘤2021/4/23/荣昌生物爱地希HER2lgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制剂3.5Her2+胃癌/2021/6/9Genmab/SeagenTivdakTFlgG1可

51、剪切MMAE微管蛋白抑制剂4宫颈癌2021/9/20/16 *大量潜在患者群体：大量潜在患者群体：ADC 药物是人类合成的，通过开发新的靶点特异性的抗体和载药的不同组合可以合成出多种适合不同患者的 ADC 药物。鉴于此，全球开发 ADC 药物的热情非常高涨，国内外药企相继布局 ADC赛道，相关专利申请也屡攀新高。图表图表11.全球历年全球历年 ADC 专利申请数目屡攀新高专利申请数目屡攀新高 图表图表12.全球代表性全球代表性 ADC 研发企业管线数目（截至研发企业管线数目（截至2022 年年 4 月）月）资料来源：智慧芽，东亚前海证券研究所 资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 为了进入该

52、领域，ADC 相关的 BD 交易无论是数量还是金额都直线上升。2020 年吉利德以 210 亿美元的高价收购了 ADC 公司 Immunomedics，创下当年最高交易纪录。盘点 2021 年我们可以看到第一三共成为最大的赢家，它的两款产品 DS-8201 和 DS-1062 均达成了金额超 60 亿美元的交易。荣昌生物将维迪西妥单抗的海外权益以26亿美元的高价出售给Seagen证明了中国企业的研发实力。2022 年 2 月，强生和礼来分别与 ADC 公司 Mersana和 ImmunoGen 达成了金额超 10 亿美元的合作，巨头的入局让该赛道更加火热。17 图表图表13.近年全球近年全球

53、ADC 相关的相关的 BD 交易交易 资料来源：Armstrong，东亚前海证券研究所 18 图表图表14.ADC 药物历年交易量及交易金额屡攀新高药物历年交易量及交易金额屡攀新高 资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 截至2022年4月17日，从ADC相关的交易我们可以看到ImmunoGen、Seagen、LegoChem Biosciences、Synaffix 转让的次数最多，证明了它们在ADC 领域卓越的研发实力，我国在该领域与国际先进水平尚有较大差距。图表图表15.ADC 药物交易量药物交易量 TOP10 转让方与受让方转让方与受让方 资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 分析历

54、年 ADC 产品交易时所处的研发进度我们可以发现：绝大多数产绝大多数产品处于研发早期品处于研发早期，临床前占比 76.25%，临床 I 期占比 10%，临床 I/II 期占比 4.4%，临床 II 期占比 2.5%。19 图表图表16.历年参加交易的历年参加交易的 ADC 药物大多处于研发早期阶段（截至药物大多处于研发早期阶段（截至 2022年年 4 月）月）资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 盘点过去五年 ADC 相关的交易我们可以看到：参与参与 ADC 交易的中国交易的中国企业热情非常之高，连续企业热情非常之高，连续 5 年成为最大的交易受让方年成为最大的交易受让方，2021 年更是达

55、到了14 项之多，而参与交易的这些 ADC 产品绝大多数针对的适应症均是肿瘤。图表图表17.中国企业是中国企业是 ADC 交易中最大的受让方交易中最大的受让方 图表图表18.2018 年年-2022 年年 4 月交易的月交易的 ADC 针对的适针对的适应症主要是肿瘤应症主要是肿瘤 资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 从一级市场的融资来看，医药魔方数据显示：2021 年国内外 ADC 药物领域共披露了 40 多起融资事件（含 IPO），六成以上融资发生在国内，多禧生物的 C 轮融资达 10 亿元人民币拔的国内头筹。AOC、ISAC、VDC 等 ADC药

56、物的衍生物也逐渐进入人们的视野。中国357146美国13676英国02411日本22011瑞士03202020212022 20 图表图表19.2021 年度国内外年度国内外 ADC 融资事件梳理融资事件梳理 资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 时间时间公司公司轮次轮次金额金额核心领域核心领域2021-01-12Elucida OncologyA1轮4400万美元CDot-Drug-Conjugates2021-01-14Abdera Therapeutics种子轮630万美元抗体偶联高能放射同位素2021-02-05Bolt BiotherapeuticsIPO2.

57、645亿美元抗体偶联免疫刺激物(ISAC)2021-02-08普方生物Pre-A轮数千万美元ADC2021-03-01宜联生物A轮3.5亿元人民币ADC2021-03-04Elastrin Therapeutics种子轮/抗体偶联纳米颗粒2021-03-10Cybrexa TherapeuticsB轮2500万美元肽偶联药物(PDC)2021-03-16AcepodiaB轮4700万美元抗体细胞偶联物(ACC)；细胞疗法2021-03-19新码生物A轮4亿元人民币ADC2021-03-22Aura Biosciences/8000万美元病毒样药物偶联物(VDC)2021-03-29Fortis

58、 TherapeuticsA轮4000万美元ADC2021-03-30Pyxis OncologyB轮1.52亿美元ADC；单抗2021-04-16百力司康B轮超4亿元人民币ADC2021-04-20乐普生物C轮/ADC2021-04-27Mablink Bioscience种子轮400万欧元ADC2021-04-29AdcendoA轮6200万美元ADC2021-04-29Adcentrx TherapeuticsA轮5000万美元ADC2021-05-08多禧生物C轮10亿元人民币ADC2021-05-10Gennao BioA轮4000万美元抗体寡核苷酸偶联物(AOC)2021-05-1

59、9启德医药C轮数亿元人民币ADC2021-05-20映恩生物B轮9000万美元ADC2021-06-17AmbrxIPO1.26亿美元ADC2021-06-23Orum TherapeuticsB轮8400万美元抗体降解剂偶联物(AnDC)2021-07-08康诺亚生物IPO35.71亿港元单抗；双抗；ADC2021-07-12普方生物A轮5500万美元ADC2021-07-29Rakuten MedicalD轮1.66亿美元ADC2021-08-02西岭源药业A+轮9000万元人民币小分子；ADC2021-08-09Navrogen种子轮300万美元小分子；单抗；ADC2021-08-23A

60、arvik Therapeutics种子轮/ADC2021-10-13诗健生物A轮1.2亿元人民币ADC2021-10-20康源久远A轮数千万元人民币双抗；ADC2021-10-29Aura BiosciencesIPO8690万美元病毒样药物偶联物(VDC)2021-11-15橙帆医药天使轮5000万美元双抗；多抗；ADC2021-12-02AcepodiaC轮1.09亿美元抗体细胞偶联物(ACC)；细胞疗法2021-12-07Emergence TherapeuticsA轮8700欧元ADC2021-12-09博奥信生物Pre-B+轮2亿元人民币单抗；双抗；ADC2021-12-14Pho

61、splatin TherapeuticsA轮3700万美元pyrophosphate-platinum conjugate2021-12-15Mythic TherapeuticsB轮1.03亿美元ADC2021-12-16Immix BiopharmaIPO2100万美元小分子；ADC2021-12-27安道药业B轮5000万美元小分子；蛋白降解剂；ADC；抗体2021-12-30尚健生物B+轮超2亿元人民币单抗；双抗；融合蛋白；ADC2021-12-31科霸生物B轮超3000万美元ADC；多抗 21 2.2.2.2.全球全球 ADC 药物研发概况药物研发概况 根据医药魔方的数据：全球 AD

62、C 药物在研管线靶点虽呈现出多样化发展的趋势，但目前主要还是集中在 HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin 18.2（9.9%）少数几个热门靶点，其他靶点开发的空间还很大。图表图表20.全球全球 ADC 药物靶点布局扎推严重，主要集中在药物靶点布局扎推严重，主要集中在 HER2 靶点靶点 资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 从布局的适应症来看，集中度非常高。95.17%的管线布局的适应症均是肿瘤，其次是自身免疫性疾病（1.75%）、细菌感染（0.66%）、湿性年龄相关性黄斑变性（0.66%）等。图表图表21.全球不同研发阶段全球不同研发阶段

63、 ADC 布局的适应症扎堆严重，主要针对肿瘤布局的适应症扎堆严重，主要针对肿瘤 资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 从研发进度来看，目前绝大多数的研发项目均处于早期阶段。其中临床前占比 46.78%，临床 I 期占比 29.93%，临床 I/II 期占比 7%，临床 II 期占比 7.54%。22 图表图表22.目前全球在研目前全球在研 ADC 大多处于临床前及临床早期（截至大多处于临床前及临床早期（截至 2022 年年4 月）月）资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 2.3.2.3.中国中国 ADC 药物研发概况药物研发概况 截至 2022 年 4 月，根据医药魔方数据库的披露：多禧生

64、物（19 个）、普方生物（11 个）、荣昌生物（11 个）、恒瑞医药（8 个）是国内布局 ADC管线最多的四家企业。图表图表23.中国中国 ADC 管线数目管线数目 TOP10 企业管线数目（截至企业管线数目（截至 2022 年年 4 月）月）资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 与全球的研发趋势类似，国内 ADC 在研药物靶点也是集中在 HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin 18.2（9.9%）、c-Met（5.96%）、PSMA（5.3%）、CD19（5.3%）这些热门靶点。23 图表图表24.中国中国 ADC 药物靶点布局扎推严重，主

65、要针对药物靶点布局扎推严重，主要针对 HER2 靶点（截靶点（截至至 2022 年年 4 月）月）资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 从布局的适应症来看，集中度同样也是非常高。95.2%的管线布局的适应症是肿瘤，其次是自身免疫性疾病（1.75%）、细菌感染（0.66%）、湿性年龄相关性黄斑变性（0.66%）等。而在布局的主要肿瘤类型中，又以乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌等实体瘤为主。图表图表25.中国不同研发阶段中国不同研发阶段 ADC 布局的适应症扎堆严重，主要针对肿瘤布局的适应症扎堆严重，主要针对肿瘤（截至（截至 2022 年年 4 月）月）资料来源：医药魔方，东亚前海证

66、券研究所 从研发进度来看，同样绝大多数的研发项目均处于早期开发阶段。其中无申报占比 61.82%，临床前占比 18.87%，临床 I 期占比 8.24%，临床 I/II期占比 1.08%，临床 II 期占比 1.95%。24 图表图表26.目前中国在研目前中国在研 ADC 大多处于临床前及临床早期（截至大多处于临床前及临床早期（截至 2022 年年4 月）月）资料来源：医药魔方，东亚前海证券研究所 3.3.全球主要代表性全球主要代表性 ADC 药物药物 3.1.3.1.辉瑞：辉瑞：ADC 领域的先驱，推出全球首个领域的先驱，推出全球首个 ADC 药物药物Mylotarg Mylotarg（Ge

67、mtuzumab ozogamicin，吉妥珠单抗）原研公司为辉瑞，由靶向 CD33 的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成，该药是全球第一个上市的 ADC 药物，也是获得 FDA 加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后再次上市的 ADC 药物。目前已获 FDA 批准的适应症包括：（1）初诊 CD33 阳性的成人和大于 1 个月的儿童急性骨髓性白血病（AML）；（2）复发或难治性的 CD33 阳性成人和大于 2 岁的儿童急性骨髓性白血病（AML）。图表图表27.Mylotarg 的化学结构的化学结构 资料来源：MDPI，东亚前海证券研究所 25 图表图表28.Mylotarg

68、 的发展历程的发展历程 资料来源：FDA，CDE，东亚前海证券研究所 FDA 于 2000 年批准 Mylotarg 上市用于“60 岁以上且不适合细胞毒化疗的首次复发型 CD33 阳性 AML 患者的治疗”，但上市后的验证性期研究（SWOG S0106）发现该药有严重的致死性肝损伤，联合用药组的死亡率高于单独使用化疗组（5.7%vs1.4%），而且未表现出明显的生存获益。辉瑞于 2010 年 6 月主动将 Mylotarg 撤市，对“给药方案”进行了优化：一方面，通过降低单次给药剂量（由 9mg/降低至 3mg/）从而降低毒副作用，此外还在给药方案中引入“诱导周期”和“巩固周期”以确保疗效。

69、图表图表29.Mylotarg 两次上市给药方案对比两次上市给药方案对比 资料来源：FDA，东亚前海证券研究所 得益于给药方案的调整，Mylotarg 的临床疗效得到了提高：（1）对于 AML 一线治疗患者，Mylotarg 联合化疗组（柔红霉素和阿上市时间上市时间治疗方案治疗方案治疗周期治疗周期给药剂量给药剂量给药间隔给药间隔/周期周期2000年（首次上市）单药治疗NA9mg/m2每隔14天给药一次1个诱导周期3mg/m22个巩固周期3mg/m21个诱导周期 6或3mg/m28个巩固周期2mg/m2联合治疗（阿糖胞苷、柔红霉素）单药治疗2017年（重新上市）26 糖胞苷）与只接受化疗组（柔红

70、霉素和阿糖胞苷）的头对头 III 期临床试验（ALFA-0701）数据显示：Mylotarg 组患者的中位无事件生存期（mEFS）从 9.5 个月延长到了 17.3 个月，事件风险降低了 44%。图表图表30.Mylotarg 联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗 AML 患者相比于化疗组将中位无患者相比于化疗组将中位无事件生存期从事件生存期从 9.5 月延长到月延长到 17.3 月，事件风险降低月，事件风险降低 44%资料来源：Haematologica，东亚前海证券研究所 （2）对于经历过一次复发的 AML 患者，MyloFrance-1 试验的数据显示：Mylotarg 单药治疗可以实现 2

71、6%的患者完全缓解率（CR），所有患者的中位缓解时间（mRFS）达 11.6 个月。Mylotarg 的波折遭遇凸显了“给药方案”的重要性，目前在的波折遭遇凸显了“给药方案”的重要性，目前在 ADC 的的设计中一个趋势就是载药的设计毒性越来越强，但高毒性是把双刃剑，需设计中一个趋势就是载药的设计毒性越来越强，但高毒性是把双刃剑，需要吸取要吸取 Mylotarg 的教训。的教训。总之，Mylotarg 在经历撤市风波后重振雄风，一鼓作气更是将 AML 适应症由原来的后线用药推到了一线用药，给后来者积累了宝贵的经验。3.2.3.2.罗氏：罗氏：T-DM1 巩固其在乳腺癌领域的霸主地位巩固其在乳腺癌

72、领域的霸主地位 Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）是罗氏研发的一款 HER2 ADC 药物，由靶向 HER2 的曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）通过不可裂解的硫醚连接子 MCC 连接而成，DAR=3.5，不存在“旁杀者效应”。27 图表图表31.T-DM1 的化学结构的化学结构 资料来源：adcreview，东亚前海证券研究所 T-DM1 是全球第一个获批用于实体瘤（乳腺癌）的是全球第一个获批用于实体瘤（乳腺癌）的 ADC，已获 FDA批准上市的适应症包括“HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗”，以及“HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗”，但它在胃癌和 NSCLC 上

73、并未达到像乳腺癌中的预期效果，T-DM1 于 2020 年 1 月成为中国大陆第一个获批上市的ADC 药物。图表图表32.T-DM1 发展历程发展历程 资料来源：FDA，CDE，东亚前海证券研究所 3.2.1.针对 HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗 对于经紫杉烷和曲妥珠单抗治疗后仍有残留浸润性肿瘤细胞的 HER2阳性乳腺癌患者，T-DM1 与曲妥珠单抗头对头的试验（KATHERINE）结 28 果显示：T-DM1 组的 3 年无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS）显著高于单独使用曲妥珠单抗治疗的对照组（88.3%vs 77%，HR 0.5,95%CI 0.390.64；P0.001），将 HER

74、2 阳性早期乳腺癌患者复风险降低了 50%。图表图表33.针对针对 HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗阳性早期乳腺癌的辅助治疗 T-DM1 优于曲妥珠单优于曲妥珠单抗抗 资料来源：T-DM1 官网，东亚前海证券研究所 3.2.2.针对 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌二线治疗 经曲妥珠单抗或紫杉烷类单药或两者联合治疗后仍有进展的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者，T-DM1 单药与化疗组合“拉帕替尼+卡培他滨”的头对头 III 期临床试验（EMILIA）结果显示：两者的中位总生存期（mOS）30.9 个月 VS 25.1 个月；中位无进展生存期（mPFS）9.6 个月VS 6.4

75、个月；客观缓解率（ORR）43.6%VS 30.8%；中位持续缓解时间（mDOR）12.6 个月 VS 6.5 个月，可以说 T-DM1 完胜化疗组合疗法。基于该试验FDA批准了T-DM1 二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌，此后T-DM1成为该适应症的标准疗法，目前是全球最为畅销的 ADC 药物，2021 年度全球销售额达 21.78 亿美元。T-DM1 连同曲妥珠单抗和帕妥珠单抗完成了HER2 阳性乳腺癌从“术前的新辅助治疗”、“术后的辅助治疗”到“晚期转移性的一线及二线治疗”全疗程覆盖，奠定了罗氏在乳腺癌领域的霸主地位。29 图表图表34.针对针对 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌二线

76、治疗阳性局部晚期或转移性乳腺癌二线治疗 T-DM1 优于化疗优于化疗 资料来源：T-DM1 官网，东亚前海证券研究所 T-DM1目前在中国已经获批HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗，HER2 阳性的转移性乳腺癌的二线治疗。3.3.3.3.Seagen：Adcetris 树立了树立了 CD30 阳性淋巴瘤治疗的阳性淋巴瘤治疗的新标杆新标杆 Adcetris（Brentuximab vedotin，维布妥昔单抗）由靶向 CD30 的人鼠嵌合单抗 Brentuximab、可裂解的瓜氨酸-缬氨酸二肽连接子和微管抑制剂MMAE 偶联而成，DAR 为 4，分子量为 153kDa。30 图表图表35.Adc

77、etris 的化学结构的化学结构 资料来源：adcreview，东亚前海证券研究所 作为血液瘤领域商业化最为成功作为血液瘤领域商业化最为成功的的 ADC 药物（药物（2021 年全球销售额年全球销售额13.06 亿美元，在全球亿美元，在全球 ADC 药物领域排名第二）。药物领域排名第二）。目前，Adcetris 在全球已获批六项适应症，主要集中在系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）、外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）三个癌种，围绕这三个癌种不断深耕，成功从后线推移到一线，树立了 CD30 淋巴瘤一线治疗的标杆。图表图表36.Adcetris 发展历程发展历程 资料来源

78、：FDA，CDE，东亚前海证券研究所 3.3.1.针对 CD30 阳性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的一线治疗 在 Adcetris 之前，CD30 阳性经典霍奇金淋巴瘤的标准一线治疗是化疗组合 ABVD（阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪）。Adcetris 之前联合 AVD（阿霉素+长春碱+达卡巴嗪）与化疗组合 ABVD 一线治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的头对头随机、开放、多中心 3 期研究 ECHELON-1 结果显示：中位随访 24.6 个月，主要终点分析显示，Adcetris+AVD 组和 ABVD 组 31 患者独立评审委员会评估的 2 年修订版 PFS 率分别为 82.1%和

79、77.2%，前者降低死亡或疾病进展风险23%，研究者评估的2年修订版PFS率分别为81.0%和 74.4%，前者降低死亡或疾病进展风险 28%。次要终点分析显示，Adcetris+AVD 组 VS ABVD 组，完全缓解率（CR）分别为 73%vs 70%，3%（95%CI：2.3-8.4）客观缓解率（ORR）分别为 86%vs 83%，3.2%（95%CI：2.2-8.6）。安全性分析显示，Adcetris+AVD 组的安全性与单药已知的安全性总体上一致。基于该试验FDA批准了Adcetris一线治疗经典霍奇金淋巴瘤，终结了该领域 40 多年没有新的治疗方案的历史。图表图表37.独立评审委员

80、会评估独立评审委员会评估 Adcetris+AVD 相比相比ABVD 组一线治疗组一线治疗 cHL 降低死亡风险降低死亡风险 23%图表图表38.研究者评估研究者评估Adcetris+AVD相比相比ABVD组一组一线治疗线治疗 cHL 降低死亡风险降低死亡风险 28%资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 3.3.2.针对 CD30 阳性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）的一线治疗 在外周 T 细胞淋巴瘤（PeripheralT-cell lymphomas，PTCL）一线治疗方面，Adcetris 联合化疗方案 CHP（环磷酰胺+阿霉素+强的松）与公认的

81、治疗 PTCL 的一线标准治疗方案 CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松）的头对头随机、双盲、国际多中心、III 期研究试验结果显示：中位随访 36.2 个月，与标准一线化疗 CHOP 相比，Adcetris+CHP 治疗组可使患者的中位无进展生存期（mPFS）由 20.8 个月延长到 48.2 个月，疾病进展风险降低 29%，3 年无进展生存期（mPFS）由 44.4%提高到 57.1，死亡风险降低 34%，Adcetris 联合化疗方案 CHP 树立了 PTCL 治疗的新标杆。32 图表图表39.Adcetris 联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗 PTCL 患者将患者将mPFS 从

82、从 20.8 月延长到月延长到 48.2 月月 图表图表40.Adcetris联合化疗一线治疗联合化疗一线治疗PTCL将患者的将患者的死亡风险降低死亡风险降低 34%资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 目前Adcetris在中国已经获批的适应症包括CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。3.4.3.4.阿斯利康阿斯利康/第一三共：第一三共：DS-8201 力压群雄力压群雄 Euher

83、tu（T-DXd；DS-8201）由人源化 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗通过可裂解的多肽连接子偶联拓扑异构酶 I 抑制剂喜树碱衍生物（DXd）构建而成，DAR 为 8。曲妥珠单抗与肿瘤细胞表面的靶点 HER2 结合被其介导的内吞作用进入肿瘤细胞，进入融媒体后多肽连接子被裂解，释放出载药DXd 抑制拓扑异构酶 I 的活性，进而引发 DNA 损伤和细胞凋亡。图表图表41.DS-8201 的化学结构的化学结构 资料来源：第一三共官网，东亚前海证券研究所 3.4.1.针 对HER2阳 性 乳 腺 癌 后 线 治 疗（三 线，DESTINY-Breast01 试验）开放标签、单臂、多中心的 II 期临

84、床研究 DESTINY-Breast01 研究显 33 示：184 例 HER2 阳性乳腺癌患者已经使用了两种或两种以上治疗方案（中位治疗线数为 6），接受 DS-8201 5.4mg/kg 的治疗后，中位随访 11.1 个月，客观缓解率（ORR）达 60.9%（n=111）；其中 4.3%（n=8）的患者达到完全缓解率（CR）；56%（n=103）的患者达到局部缓解（PR），中位持续缓解时间（mDOR）为 14.8 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 16.4 个月。这些患者先前均接受过 T-DM1 治疗，中位治疗线数为 6，几乎穷尽 HER2 阳性乳腺癌治疗手段但仍取得了亮眼的临床数据，

85、显示了其巨大的临床价值。安全性方面间质性肺病/肺炎（ILD）的发生概率是 9%，其中 2.6%是致命性的，ILD 和胚胎毒性被 FDA 列入黑框警告。基于该实验 2019 年 12 月 FDA批准了 DS-8201 用于治疗既往已经接受 2 种及以上 HER2 靶向疗法的成人不可手术切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。图表图表42.DS-8201 后线治疗后线治疗 HER2 阳性乳腺癌患者阳性乳腺癌患者mDOR 达达 14.8 个月个月 图表图表43.DS-8201 后线治疗后线治疗 HER2 阳性乳腺癌患者阳性乳腺癌患者mPFS 达达 16.4 个月个月 资料来源：NEJM，东亚前海证券

86、研究所 资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 3.4.2.针对HER2阳性转移性胃或胃食管交界处腺癌后线疗法（三线，DESTINY-Gastric01 试验）开放标签、多中心、随机 DESTINY-Gastric01 研究显示：对于既往至少接受过二线治疗（包括曲妥珠单抗）的 HER2 阳性胃或胃食管交界处腺癌，DS-8201 组相比于对照化疗组，客观缓解率（ORR）（51.3%vs 14.3%），疾病控制率（DCR）85.7%vs 62.5%；中位总生存期（mOS）12.5 vs 8.9个月，死亡风险降低 41%，12 个月 OS 率：52.2%vs 29.7%；中位无进展生存期（mPFS）

87、5.6 vs 3.5 个月，疾病进展风险降低 53%。16 例患者（12.8%）发生 T-DXd 相关的间质性肺病（ILD；13 例 1/2 级，2 例 3 级，1 例 4 级，无 5 级），而化疗组未发生。34 图表图表44.对于对于 HER2 阳性转移性胃癌患者阳性转移性胃癌患者后后线治疗线治疗DS-8201 相比化疗死亡风险降低相比化疗死亡风险降低 41%图表图表45.对于对于 HER2 阳性转移性胃癌患者阳性转移性胃癌患者后线后线治疗治疗DS-8201 相比化疗疾病进展风险降低相比化疗疾病进展风险降低 53%资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所

88、 3.4.3.针对HER2阳性转移性乳腺癌2线疗法（DESTINY-Breast03试验）随机、开放标签、DS-8201 和 T-DM1 的头对头 III 期临床试验DESTINY-Breast03 研究旨在评估二者在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示，在524 例随机分组的患者中，DS-8201 组和 T-DM1 组 12 个月无进展生存率分别为 75.8%和 34.1%。12 个月时，DS-8201 组和 T-DM1 组总生存率分别为94.1%和 85.9%。DS-8201 组确认的客观缓解率（ORR）为 79.7%，而 T-D

89、M1为 34.2%。图表图表46.DS-8201 组和组和 T-DM1 组组 12 个月无进展生个月无进展生存率分别为存率分别为 75.8%和和 34.1%图表图表47.DS-8201组和组和T-DM1组组12个月总生存率分个月总生存率分别为别为 94.1%和和 85.9%资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 DS-8201 确认的客观缓解率（ORR）为 79.7%，T-DM1 为 34.2%。对DS-8201 有反应的患者中，16.1%达到完全缓解（CR），63.6%达到局部缓解（PR），16.9%疾病稳定（SD），1.1%出现疾病进展（PD）。调查

90、组和对照组的疾病控制率（DCR）分别为 96.6%和 76.8%。35 图表图表48.针对针对 HER2 阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌 2 线治疗线治疗 DS8201 优于优于 T-DM1 资料来源：2021 ESMO，东亚前海证券研究所 基于该试验 2022 年 5 月 FDA 批准 DS-8201 用于治疗先前接受过抗HER2 治疗方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。可以说DS-8201 完全瓦解了 T-DM1 作为乳腺癌二线治疗标准疗法的地位，2022 版的NCCN指南针对HER2阳性、复发性不可切除（局部或区域）或 IV期（M1）疾病的全身治疗二线方案的推荐 DS

91、-8201 的级别已经高于 T-DM1。2022 年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会新增 DS-8201作为曲妥珠单抗治疗乳腺癌失败患者的治疗的 II 级推荐，最高的 1A 证据等级。回溯一下我们可以看到，回溯一下我们可以看到，DS-8201 相比于相比于 T-DM1 的的 DAR 更高，载药更高，载药不仅毒性更强，而且均一性也更好，这成为它胜出的重要原因。不仅毒性更强，而且均一性也更好，这成为它胜出的重要原因。图表图表49.DS-8201 相比相比 T-DM1 载药量更多，均一性更好载药量更多，均一性更好 资料来源：第一三共官网，东亚前海证券研究所 3.4.4.针

92、对 HER2 突变的非小细胞肺癌后线疗法（三线，DESTINY-Lung01 试验）开放标签、多中心的 II 期临床试验（DESTINY-Lung01）研究显示：对 36 于标准治疗无效（既往接受治疗的中位数为 2）的转移性 HER2 突变的NSCLC 患者，截至 2021 年 5 月，中位随访时间为 13.1 个月，接受 Enhertu治疗的 91 位患者，独立审查委员会确认的客观缓解率（ORR）达到 55%（95%CI,44-65），疾病控制率（DCR）为 92%（95%CI,85-97），中位缓解持续时间（mDOR）为 9.3 个月（95%CI,5.7-14.7），中位无进展生存期（mP

93、FS）为 8.2 个月（95%CI,6.0-11.9），中位总生存期（mOS）为 17.8个月（95%CI,13.8-22.1）。DS-8201 对晚期 HER2 突变的 NSCLC 患者显示出持久的抗肿瘤活性，安全性与先前研究的基本一致。49%的患者发生 3 级或更高级别的药物相关不良事件，最常见的事件是中性粒细胞减少症（19%）。26%的患者发生药物相关间质性肺病，并导致 2 名患者死亡。图表图表50.DS-8201 治疗治疗 HER2 突变的突变的 NSCLC 患者患者mPFS 为为 8.2 个月个月 图表图表51.DS-8201 治疗治疗 HER2 突变的突变的 NSCLC 患者患者m

94、OS 为为 17.8 个月个月 资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 DS-8201 目前已获得 FDA 突破性疗法认定，用于治疗携带 HER2 突变且在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展的转移性 NSCLC 患者。此外，DS-8201 一方面在探索与抗一方面在探索与抗 PD-1 抗体等免疫疗法联用，另一方抗体等免疫疗法联用，另一方面还在不断扩大适应症。面还在不断扩大适应症。目前在结直肠癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌等癌种中进行临床试验，强悍的临床疗效加上不断扩展的适应症使得 DS-8201 一时间风头无俩，这就是为什么 Nature Reviews Dr

95、ug Discovery 预测该药将在2026 年全球销售额达到 62 亿美元，占全球最早上市的 10 款 ADC 药物近 4成份额的底气所在。在中国市场，2020年12月DS-8201获得CDE授予的突破性疗法资格，单药用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的 HER2 阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌成人患者的治疗。今年3月21日，DS-8201在国内的上市申请获得 NMPA 受理。37 3.5.3.5.吉利德：吉利德：Trodelvy 全球首个获批上市的全球首个获批上市的 TROP-2 的的ADC Trodelvy（Sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗

96、）的原研公司是被吉利德以 210 亿美元收购的 Immunomedics，该药由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗体通过可裂解的连接子与载药拓扑异构酶 I 抑制剂 SN38 偶联而成，目前是全球唯一一款上市的靶向 TROP-2 的 ADC 药物。图表图表52.Trodelvy 化学结构化学结构 资料来源：Pharmaceuticals，东亚前海证券研究所 3.5.1.针对三阴性乳腺癌后线治疗（三线，ASCENT 试验）全球性、开放标签、随机 III 期临床试验 ASCENT 比较了 Trodelvy 与化疗单药（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）治疗复发或难治性转移性三阴性乳

97、腺癌患者的疗效和安全性。Trodelvy 组的中位无进展生存期（mPFS）相比于化疗组 4.8 月 VS 1.7 月，疾病进展风险降低了 57%，中位总生存期（mOS）则是 11.8 月 VS 6.9 月，死亡进展风险降低了 49%，客观缓解率（ORR）31%VS 4%。38 图表图表53.针对三阴性乳腺癌后线治疗针对三阴性乳腺癌后线治疗 Trodelvy 相比于化疗给患者提供了更好的临床获益相比于化疗给患者提供了更好的临床获益 资料来源：NEJM，东亚前海证券研究所 基于 ASCENT 试验的结果 Trodelvy 于 2020 年 4 月被 FDA 批准用于治疗既往已接受至少 2 种疗法的

98、转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者，它也是首款获得 FDA 批准治疗转移性三阴性乳腺患者的靶向 TROP-2 的抗体偶联药物，给 TNBC 患者提供了新的治疗选择。3.5.2.针对尿路上皮癌的后线治疗（二线，TROPHY-U-01 试验）多队列、开放标签、II 期注册研究 IMMU-132-06 结果显示：Trodelvy针对接受过含铂化疗联合PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，中位随访 9.1 个月时，客观缓解率（ORR）为 27%（95%CI,19.5 to 36.6），中位持续缓解时间（mDOR）为 7.2 个月（95%CI，4.7-8.6个月），中位无

99、进展生存期（mPFS）为 5.4 个月（95%CI，3.5-7.2 个月），中位总生存期（mOS）为 10.9 个月（95%CI，9.0-13.8 个月）。图表图表54.Trodelvy 后线治疗尿路上皮癌的后线治疗尿路上皮癌的 mPFS 为为5.4 个月个月 图表图表55.Trodelvy 后线治疗尿路上皮癌的后线治疗尿路上皮癌的 mOS 为为10.9 个月个月 资料来源：J Clin Oncol，东亚前海证券研究所 资料来源：J Clin Oncol，东亚前海证券研究所 VariableSacituzumab Govitecan(N=267)Chemotherapy(N=262)Media

100、n progression-free survival(95%CI)mo4.8(4.15.8)1.7(1.52.5)Hazard ratio for disease progression or death(95%CI)0.43(0.350.54)Median overall survival(95%CI)mo11.8(10.513.8)6.9(5.97.7)Hazard ratio for death(95%CI)0.51(0.410.62)Objective response no.of patients(%)83(31)11(4)Complete response10(4)2(1)Par

101、tial response73(27)9(3)Clinical benefit no.of patients(%)108(40)21(8)Stable disease no.of patients(%)96(36)71(27)Stable disease for 6 mo25(9)10(4)Progressive disease no.of patients(%)65(24)100(38)Response could not be evaluated no.of patients(%)23(9)80(31)Median time to response(95%CI)mo1.5(0.710.6)

102、1.5(1.34.2)Median duration of response(95%CI)mo6.3(5.59.0)3.6(2.8NE)Hazard ratio(95%CI)Full Population 39 图表图表56.Trodelvy 后线治疗尿路上皮癌的后线治疗尿路上皮癌的 mDOR 为为7.2 个月个月 资料来源：J Clin Oncol，东亚前海证券研究所 基于 TROPHY-U-01 试验，2021 年 4 月，Trodelvy 又被 FDA 加速批准用于治疗含铂化疗联合PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。2022年3月7日吉利德公布了Trod

103、elvy治疗先前已接受过内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂、2 至 4 线化疗方案的 HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的临床3 期 TROPiCS-02 研究（NCT03901339）结果：该研究达到了主要终点，与化疗组相比，Trodelvy 治疗组无进展生存期（PFS）有统计学意义的显著改善。主要终点结果与临床 1/2 期 IMMU-132-01 研究中观察到的结果一致，安全性结果也与之前的研究一致，详细的临床数据将在后续的学术会议上公布。Trodelvy 所靶向的 TROP-2 抗原在多种肿瘤细胞（如乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等）中均大量表达，理论上该药对

104、这些实体肿瘤均有治疗潜力。目前 Trodelvy 或单药或与抗 PD-1单抗等药物联用针对转移性非小细胞肺癌等实体瘤开展了多项临床试验探索，未来具有较大想象空间。4.4.国内重要代表性国内重要代表性 ADC 药物药物 4.1.4.1.荣昌生物：荣昌生物：RC48 国内国内 ADC 药物的先行者药物的先行者 维迪西妥单抗（RC48）是一种新型的靶向 HER2 的抗体偶联药物（ADC），由重组的人源化 HER2 IgG1 单克隆抗体 Disitamab 通过可裂解的连接子 MC-Val-Cit-PAB 与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）偶联而成，DAR=4。40 图表图表57.RC48 化

105、学结构化学结构 资料来源：荣昌生物科创板招股说明书，东亚前海证券研究所 RC48 的抗体部分结合至肿瘤细胞表面 HER2 的胞外结构域后，ADC复合物经细胞内吞并转运到溶酶体，连接子经酶切后释放出微管抑制剂 MMAE，破坏细胞内微管网络，导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。此外，体外研究显示 RC48 可抑制 HER2 受体信号，并具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。图表图表58.RC48 杀死肿瘤细胞的机理杀死肿瘤细胞的机理 资料来源：荣昌生物科创板招股说明书，东亚前海证券研究所 4.1.1.针对 HER2 过表达胃癌的后线治疗（三线，C008 试验）开放性、多中心、单臂 II

106、期的临床试验 C008 研究招募的 127 名至少接受过 2 个系统化疗的 HER2 过表达（定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2+或 3+）局部晚期或转移性胃癌（GC）（包括胃食管结合部腺癌（GEJ）患者，每两周接受一次 2.5mg/kg 的 RC48 治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。公司分别于 2019 年 12 月 17 日和 41 2020 年 6 月 22 日开展了阶段性临床数据分析，并于 2021 年 1 月 25 日完成了末例受试者入组后 12 个月的生存随访分析。截至 2020 年 6 月 22 日的阶段性临床数据分析，独立审查委员会评估

107、确认 127 名患者的客观缓解率（ORR）为 24.4%（95%CI：17.2%、32.8%），中位无进展生存期（mPFS）为 4.1 个月（95%CI：3.5、4.8），中位总生存期（mOS）为 7.6 个月（95%CI：6.6、9.0）。安全性方面，在 127 名患者中，最常报告的 TRAE 为白细胞计数降低（53.5%），脱发（52.8%），中性粒细胞计数降低（49.6%）及乏力（45.7%）。图表图表59.RC48对入组的对入组的GC或或GEJ癌症患者的最佳癌症患者的最佳整体缓解效果分布情况整体缓解效果分布情况 图表图表60.入组的入组的 GC 及及 GEJ 肿瘤患者接受肿瘤患者接受

108、RC48 治治疗后相比基线的靶病变的最佳变化百分比分布疗后相比基线的靶病变的最佳变化百分比分布 资料来源：荣昌生物科创板招股说明书，东亚前海证券研究所 资料来源：荣昌生物科创板招股说明书，东亚前海证券研究所 基于该临床试验，RC48 于 2021 年 6 月获国家药监局附条件批准上市，用于接受过至少两种系统化疗的 HER2 过表达（IHC2+或 IHC3+）局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。此外，2018年7月FDA授予了RC48用于治疗胃癌的孤儿药资格认定，可在美国享有上市批准后 RC48 对胃癌的七年市场独占期。公司 2020 年 9月向 FDA 提交了 RC48 用

109、于治疗胃癌的 II 期临床试验的 IND，并于 2020年 11 月获得 FDA 的快速通道资格认定，公司将择机启动该实验。此外，公司未来将择机向欧洲 EMA 提交 RC48 治疗胃癌的临床试验申请。4.1.2.针对 HER2 过表达尿路上皮癌后线疗法（三线）RC48 单药治疗 HER2 过表达的尿路上皮癌 UC 的注册性 II 期临床试 42 验募集了 64 名 HER2 过表达（IHC 2+或 3+）局部晚期转移或不可切除的尿路上皮癌患者的中位年龄为 62.5 岁，89.1%存在内脏转移，85.9%曾接受过至少两种化疗（包括铂类、吉西他滨、紫杉类），29.7%曾接受过免疫检查点抑制剂治疗。

110、这些患者每两周接受一次 2mg/kg 剂量的 RC48 单药治疗（静脉滴注），直至发生疾病进展、不可耐受毒性、主动退出、死亡或申办方终止研究。结果显示：总客观缓解率（cORR）为 50.0%（32/64），疾病控制率（DCR）为 76.6%（49/64）。中位无进展生存期（mPFS）为 5.1 个月，中位总生存期（mOS）为 14.2 个月。图表图表61.RC48 后线治疗后线治疗 UC 患者的患者的 mPFS 为为 5.1 个个月月 图表图表62.RC48 后线治疗后线治疗 UC 患者的患者的 mOS 为为 14.2 个个月月 资料来源：荣昌生物科创板招股说明书，东亚前海证券研究所 资料来源

111、：荣昌生物科创板招股说明书，东亚前海证券研究所 基于该临床试验RC48于2022年1月获得国家药监局附条件批准上市，用于接受过至少两种系统化疗的 HER2 过表达（IHC 2+或 IHC 3+）局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗。与此同时，RC48 也于 2020 年 4 月获 FDA 批准在美国开展治疗治疗尿路上皮癌的 II 期临床试验，并在 2020 年 7 月和 2020 年 9 月获得美国 FDA授予治疗尿路上皮癌的快速通道资格与突破性疗法认定。4.1.3.针对不限 HER2 表达状态的尿路上皮癌 公司开展的 RC48 联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的 Ib/II 期

112、研究者发起的研究入组了 19 名不限制 HER2 表达状态、无法耐受或拒绝一线含铂化疗的局部晚期转移性或不可切除的尿路上皮癌患者。截至 2021 年 4 月初步结果显示，在 19 例入组患者中，共 17 例患者完成了至少 1 次疗效评价，其中 16 例患者达到缓解，总客观缓解率（cORR）为 94.1%（16/17），包括 3 例完全缓解（CR，其中 2 例为确证的 CR）、13 例局部缓解（PR，其中 9 例为确证的 PR）。绝大多数患者（88.2%）在第一次疗效评价时（81 周）出现缓解。对于不同的既往化疗线数、HER2 表达状态，客观缓解率（ORR）较为一致，其中一线治疗患者（既往未接受

113、化疗）的客观缓解率（ORR）达到 100%（10/10），HER2 表达患者的客观缓解率（ORR）达到 100%（15/15）。43 图表图表63.RC48 联合特瑞普利单抗对不限联合特瑞普利单抗对不限 HER2 表达状态的表达状态的 UC 患者具患者具有临床获益有临床获益 资料来源：荣昌生物科创板招股说明书，东亚前海证券研究所 4.1.4.针对 HER2 阳性乳腺癌 开放标签、剂量递增的（0.5、1.0、1.5、2.0 及 2.5mg/kg，Q2W）I 期临床试验，共招募及治疗了 70 名 HER2 阳性乳腺癌患者。主要试验终点为评估 RC48 的最大耐受剂量（MTD）、安全性和明确 II

114、期临床试验的推荐剂量。截至 2020 年 12 月 31 日，结果显示：接受 1.5mg/kg、2.0mg/kg 及 2.5mg/kg 剂量的患者亚组，总客观缓解率（cORR）分别为 22.2%、42.9%及 40.0%，中位无进展生存期（mPFS）分别为 4.0 个月、5.7 个月及 6.3 个月。图表图表64.RC48 对对 HER2 阳性乳腺癌患者具有临床获益阳性乳腺癌患者具有临床获益 资料来源：荣昌生物科创板招股说明书，东亚前海证券研究所 4.1.5.针对 HER2 低表达乳腺癌 公司开展的开放标签设计的 Ib 期临床试验，招募了 48 名 HER2 低表达（13 名 IHC 1+队列

115、、35 名 IHC 2+/FISH-队列）乳腺癌患者，均采用一个剂量（2.0mg/kg，Q2W）治疗。结果显示，总客观缓解率（cORR）和 44 中位无进展生存期（mPFS）分别为 39.6%和 5.7 个月，其中 35 名 IHC 2+/FISH-患者的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（mPFS）分别为 42.9%和 6.6 个月，13 名 IHC 1+患者的 ORR 和 mPFS 分别为 30.8%和 5.5 个月。RC48 表现出了对 HER2 低表达乳腺癌的良好的治疗潜力，有望填补该巨大的治疗市场的空白。图表图表65.RC48 对于对于对对 HER2 低表达乳腺癌具有临床获益低表

116、达乳腺癌具有临床获益 资料来源：荣昌生物科创板招股说明书，东亚前海证券研究所 除 HER2 表达胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌之外，荣昌生物还在积极开展 RC48 用于治疗 HER2 表达胆道癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤的临床研究。图表图表66.RC48 在多种实体瘤中开展了临床试验在多种实体瘤中开展了临床试验 资料来源：荣昌生物官网，东亚前海证券研究所 4.2.4.2.浙江医药：浙江医药：ARX788 有望挑战有望挑战 DS-8201 浙江医药的 ARX788 是一款 HER2-ADC 药物，于 2013 年 6 月从美国Ambrx Biopharma 公司引进。ARX788 的抗体部分曲妥珠单抗

117、的重链有对乙酰苯丙氨酸（pAF）121 和对乙酰苯丙氨酸（pAF）114 两个插入的非天然氨基酸，pAF 上的酮官能团与载药微管蛋白抑制剂 AS269 的羟胺基团特异性结合形成肟键，从而产生均质的 ADC 药物，pAF-肟键极其稳定，不可切割，体内代谢产物仅有 pAF-AS269，而无游离毒素 AS269，该代谢物可以被 HER2 阳性细胞高效内吞和释放，从而极大提高了有效性与安全性。45 图表图表67.ARX788 化学结构化学结构 资料来源：Ambrx Biopharma 招股说明书，东亚前海证券研究所 Ambrx Biopharma 公司的非天然氨基酸定点偶联技术制备的 ADC 药物90

118、%以上 DAR 为 2，其余则是 DAR 1，实现了 ADC 药物非常高的均一性水平。临床前研究显示：与传统半胱氨酸偶联产生的 DAR 为 4.5 的 ADC相比，DAR 为 2 的 ARX788 的抗肿瘤活性更高。图表图表68.ARX788 DAR 为为 2 的成分占的成分占 90%以上剩余成分以上剩余成分 DAR 为为 1 资料来源：Ambrx Biopharma 招股说明书，东亚前海证券研究所 46 4.2.1.针 对 HER2 阳 性 晚 期 或 转 移 性 乳 腺 癌 后 线 治 疗（ACE-Breast-01 试验）ARX788 在国内进行的针对 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌患

119、者（先前接受的治疗线数中位数为 6）的临床 1 期剂量爬坡研究 ACE-Breast-01 显示，截止到 2021 年 12 月 14 日，ARX788 在 1.5 mg/kg 组中已确认的客观缓解率（ORR）为 66%（19/29），疾病控制率（DCR）为 100%，在 1.3 mg/kg 组中已确认的客观缓解率（ORR）为 50%（8/16），疾病控制率（DCR）为88%。瀑布图显示 1.5 mg/kg Q3W 组有 3 名患者，1.3 mg/kg Q3W 组和 1.3 mg/kg Q4W 组各有 1 名患者病变 100%减少，证明 ARX788 具有快速、深入、持久的治疗肿瘤的潜力。目前

120、针对该适应症正在国内开展 II/III 期临床研究。基于良好的临床数据，2021 年 5 月国家药监局（NMPA）授予ARX788 二线治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的突破性疗法认定。图表图表69.ARX788 对对 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌患者具有快速、深阳性晚期或转移性乳腺癌患者具有快速、深入、持久的治疗潜力入、持久的治疗潜力 资料来源：Ambrx Biopharma 官网，东亚前海证券研究所 4.2.2.针对 HER2 阳性晚期胃癌二线疗法（ACE-Gastric-01 试验）ARX788 针对先前曲妥珠单抗的治疗失败的 HER2 阳性晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的 I

121、 期剂量扩增试验（ACE-Gastric-01）研究显示，截至 2021 年 4 月 7 日 ARX788 在 1.5 mg/kg 组中已确认的客观缓解率（ORR）为 46%（6/13），疾病控制率（DCR）为 46%，在 1.3 mg/kg 组中已确认的客观缓解率（ORR）为 43%（3/7），疾病控制率（DCR）为 57%。尚未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD），目前针对该适应症正在国内开展 II/III 期临床研究。4.2.3.针对泛癌种 在美国和澳大利亚进行的一项 ARX788 针对 HER2 阳性实体瘤（包括乳腺癌、GE/GEJ、NSCLC、卵巢癌、结直肠

122、癌、胆道癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌和唾液腺癌）的 I 期剂量递增试验（ACE-Pan tumor-01）研究结果 47 显示，截止到 2021 年 4 月 8 日 ARX788 在 1.5 mg/kg 组中已确认的客观缓解率（ORR）为 67%（2/3），疾病控制率（DCR）为 100%，在 1.3 mg/kg 组客观缓解率（ORR）未获确认，但疾病控制率（DCR）为 100%。而且发现对于既往接受过 T-DM1 和 DS-8201 治疗失败的患者，ARX788 仍能带来临床缓解。4.3.4.3.科伦药业：科伦药业：A166兼顾有效性和安全性的第三代兼顾有效性和安全性的第三代ADC A166

123、是第三代靶向 HER2 的 ADC，通过蛋白酶可裂解的连接子将曲妥珠单抗与新型载药微管蛋白的抑制剂 Duo-5 定点偶联。4.3.1.针对 HER2 阳性乳腺癌后线治疗 A166 单药治疗经过多线治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者的 I 期剂量扩展研究共募集了 58 例 HER2 阳性乳腺癌患者，这些患者接受抗 HER2 治疗线数为 4，所有患者均接受过曲妥珠单抗帕妥珠单抗治疗，94.8%的患者接受过靶向 HER2 的 TKI 治疗，20.7%的患者接受过 HER2-ADC 治疗。试验结果显示，截至 2021 年 12 月 10 日，有效性方面：4.8mg/kg 组和6.0mg/kg 组，客观缓

124、解率（ORR）分别 73.91%（17/23;95%CI,51.59-89.77）和 68.57%（24/35;95%CI,50.71-83.15）；中位无进展生存期（mPFS）分别为 12.30 月（95%CI,6.00-NR）和 9.40 月（95%CI,4.00-10.40）。4.8 mg/kg组有 1 例确认完全缓解（CR）的患者维持了超过 7 个月。在数据截止时间，仍有 24 例患者（41.4%）在继续接受 A166 治疗。安全性方面：发生3 级治疗相关不良事件为角膜上皮病变（34.5%），视力模糊（22.4%）和溃疡性角膜炎（10.3%）。整体不良反应可控，发生眼部不良事件的患者经

125、用药调整和对症治疗后，均可恢复。相比于同靶点已上市的 HER-2 ADC 药物，A166 在安全性方面具有明确的优势。为更好地平衡疗效和安全性，A166 在 II 期临床研究的推荐剂量为 4.8 mg/kg。截至目前，A166 首发适应症 HER2+乳腺癌关键 II 期多中心注册临床研究已完成入组，正在进行 Pre-NDA 的准备工作。Ib 期拓展试验包括NSCLC、结直肠癌和胃癌，正快速推进入组。5.5.ADC 药物当前面临的挑战药物当前面临的挑战 ADC 作为国内继以抗 PD-1 单抗为代表的第一波创新药之后技术成熟度最高的药物发展方向，激发了各大药企的热情，成为兵家必争之地。但药物的研发

126、要实现临床有效性和安全性的统一，不能顾此失彼，Mylotarg从上市到退市再到重新上市的历程充分说明了安全性在药物研发中的重要性。各大药企分别从 ADC 的各个组成要素切入，以求得到具有高临床价值的 ADC 产品，但 ADC 药物作为一个非常复杂的实体，并非几个要素简单组合一下就对患者具有临床获益，即使现在最新一代 ADC 药物中采用的定点偶联技术也不能保证能研发出疗效良好的产品，代表性的如基因泰克研发的 vadastuximab talirine、AstraZeneca/MedImmune 开发的 MEDI4276 均因安全性问题而折戟沉沙。由此可见，ADC 的开发当前仍面临不少挑战。5.1

127、.5.1.复杂的药代动力学特征复杂的药代动力学特征 ADC 给药（主要通过静脉注射）后，主要以结构完整的 ADC、裸抗体和游离的载药三种形式存在于体循环中，随着 ADC 识别靶抗原、内化、48 去偶联这三种存在形式处于动态变化中。典型的 ADC 药代动力学特征是结构完整的 ADC 和裸抗体的浓度随着 ADC 的内化和抗体的清除而不断降低。影响抗体清除的因素包括单核吞噬细胞系统和 Fc 受体（FcRn）介导的再循环。通过与内吞液泡中的 ADC 结合，FcRn 将 ADC 输出到细胞外区室进行重复利用。因此，包括结构完整的 ADC 和裸抗体在内的抗体通常比传统小分子药物半衰期更长。至于游离的载药主

128、要在肝脏代谢，通过尿液或粪便排出体外，这个过程可能会受到药物相互作用和肝肾功能损害的影响。以上所有因素再加上患者的个体差异性导致难以建立 PK 和 PD 模型来描述ADC 的临床特征并辅助于新型 ADC 的设计。5.2.5.2.难以避免的毒副作用难以避免的毒副作用（1）“脱靶、脱肿瘤”相关不利事件似乎主导了大多数现有）“脱靶、脱肿瘤”相关不利事件似乎主导了大多数现有 ADC 的毒的毒性特征。性特征。对现有数据的荟萃分析表明，不同的载药小分子具有明显的毒性特征，而且与靶抗原无关。比如 MMAE 与贫血、中性粒细胞减少、周围神经病变相关，DM1 与血小板减少和肝毒性相关，MMAF 和 DM4 与眼

129、部毒性相关。目前已经批准上市的 14 种 ADC 中，最常见的大于等于 3 级的严重毒副作用是血液毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少和贫血。血液毒性、肝毒性和胃肠道反应等脱靶毒性可能与载药过早释放到血液循环、非肿瘤组织或肿瘤微环境中以及载药对健康组织的后续影响有关，这类毒副作用与常规化疗药物影响快速增殖的健康细胞一致。（2）ADC 的抗体部分诱导的免疫反应可能会引起继发性损伤，从而的抗体部分诱导的免疫反应可能会引起继发性损伤，从而导致肾毒性。导致肾毒性。（3）近来在）近来在 HER2 ADC 的研究中发现的研究中发现 ADC 药物会引起潜在的肺毒性药物会引起潜在的肺毒性作用（如间

130、质性肺病作用（如间质性肺病 ILD），这个现象应引起注意。），这个现象应引起注意。在 T-DM1 和 DS-8201的临床研究中有被报道的与 ILD 相关的几例死亡病例，但 ILD 的发病机制仍不清楚。肺中的血流量丰富 ADC 停留的时间最长，这样会造成 ADC 的不良摄取以及血液中的游离载药会诱发肺病如 ILD。5.3.5.3.ADC 的聚集的聚集 作为作为 ADC 的重要组成单元，抗体在的重要组成单元，抗体在 ADC 的整个全生命周期（生产、的整个全生命周期（生产、储存、运输）都有发生聚集的可能性，抗体一旦聚集不仅会造成产品损失，储存、运输）都有发生聚集的可能性，抗体一旦聚集不仅会造成产品

131、损失，还会降低还会降低 ADC 与靶抗原的结合能力。与靶抗原的结合能力。外界的物理、化学等多种因素如高温、低 pH 都会导致 ADC 空间结构发生变化，引起蛋白质聚集。因为暴露在抗体表面的负责抗原特性的氨基酸序列不同，每种抗体的互补决定区（CDR）也不同，每种抗体的稳定性要求也不同，给解决蛋白质聚集问题带来了很大挑战。5.4.5.4.肿瘤靶向和有效载荷释放肿瘤靶向和有效载荷释放 相比于传统的化学毒药小分子，ADC 因为偶联了抗体显然分子量要大得多，这样会造成ADC穿透肿瘤微环境达到肿瘤细胞的效率有限。据报道，静脉注射的 ADC 药物最终能到达肿瘤组织的仅占 2%，这也就是为什么在设计 ADC

132、时需要考虑载药的毒性。一方面为了降低其它绝大多数不到达肿瘤组织的剧毒载药带来可能的系统毒性，抗体与载药之间的连接子要足够稳定，另一方面为了确保载药进入细胞后能顺利释放，连接子也不能太稳定，因此在设计 ADC 的时候需要权衡这一点。ADC 到达肿瘤组织后通过 49 形成 ADC-抗原复合物内化进细胞内部，酸性可裂解连接子的 ADC 被转运到早期内吞体中，需要蛋白酶裂解的 ADC 会被转运到晚期内吞体和溶酶体中。靶抗原表达的高异质性对于内化到细胞内的 ADC 抗肿瘤活性具有重要意义。在设计 ADC 的时候选用可裂解的非极性载药可以有效穿越细胞膜，更好发挥 ADC 的“旁杀者效应”对周围不表达抗原的

133、肿瘤细胞发挥杀伤作用。5.5.5.5.ADC 的免疫原性的免疫原性 ADC 是人工合成的生物大分子药物，对于人体来说同样属于异物，具有诱导免疫原性的潜在风险，若进入人体后的 ADC 诱导产生的抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）与人体内源的蛋白交叉反应会对 ADC 本身的临床疗效产生影响，这在临床研究中必须予以评估。5.6.5.6.耐药性耐药性（1）抗原相关耐药）抗原相关耐药 一方面是肿瘤细胞表面表达的靶抗原下调使ADC缺少识别的靶标无法发挥细胞毒性作用；另一方面靶抗原的高表达使肿瘤细胞表面暴露的 ADC减少同样会降低 ADC 的有效性比如外周血中表达过高的 CD33 抗

134、原会消耗Mylotarg，从而限制其在骨髓中的渗透；其次，抗原胞外的结构域被截断或肿瘤微环境中的细胞外基质成分阻挡了肿瘤细胞表面抗原的暴露同样无法使 ADC 无法发挥细胞毒性作用；最后则是抗原配体的存在可以调节肿瘤细胞对 ADC 的敏感性。（2）肿瘤细胞内吞转运）肿瘤细胞内吞转运 ADC 功能受损功能受损 ADC 需要被肿瘤细胞内吞到细胞内部而发挥疗效，该过程通常通过clathrin-mediated（CME）、caveolin（CAV1-mediated、clathrin-caveolin 非依赖性内吞等途径完成，倘若肿瘤细胞无法正常内吞 ADC 会产生耐药作用。（3）溶酶体功能障碍）溶酶体

135、功能障碍 ADC 进入细胞后到达溶酶体，被其中的酸性化学或者蛋白水解酶裂解释放载药发挥细胞杀伤作用。一方面若溶酶体 pH 增加，会抑制蛋白水解酶，从而产生耐药作用，另一方面溶酶体膜对在溶酶体中 ADC 分解代谢产生的底物通透性差，使载药不能进入细胞质从而也会产生耐药作用。（4）载药转运蛋白）载药转运蛋白 药物转运蛋白 ATP binding cassette（ABC）transporters 或 MDR1 将细胞质的载药从细胞内转运到细胞外使其无法发挥完成细胞杀伤作用。（5）靶点突）靶点突变 载药作用的靶标蛋白（如微管蛋白、拓扑异构酶 I 或 RNA 聚合酶 II）结合位点发生突变。（6）细胞

136、周期）细胞周期 细胞周期动力学可能会影响肿瘤细胞对 ADC 的敏感性。研究发现处于分裂期的白细胞对 Mylotarg 的吸收更敏感，而没有处于分裂期的白细胞不仅吸收 Mylotarg 低效而且对载药刺孢霉素毒性作用不够敏感。（7）激活信号通路激活信号通路 下游信号通路的激活可能有助于增强肿瘤细胞对 ADC 的耐药性，体外研究发现激活PI3K/AKT信号通路使得原代AML细胞对Mylotarg耐药性增强。50 （8）细胞凋亡调节异常）细胞凋亡调节异常 细胞凋亡调节的变化也会影响 ADC 的敏感性。研究发现无论是促凋亡蛋白 BAX 和 BAK 还是抗凋亡蛋白 BCL-2、BCL-X 都会影响 AM

137、L 细胞对Mylotarg 的敏感性，体内研究显示 BCL-2 蛋白的抑制剂 ABT-263 可以增强ADC 的活性。图表图表70.ADC 的耐药机制的耐药机制 资料来源：Cancer research，东亚前海证券研究所 6.6.后后 DS-8201 时代时代 ADC 药物开发该何去何从？药物开发该何去何从？虽然虽然 DS-8201 在在 ADC 时代极具统治力，但回顾历史、分析当下，我们时代极具统治力，但回顾历史、分析当下，我们认为认为 ADC 赛道足够广阔，其他药企还有机会，应坚定信心，迎难而上。赛道足够广阔，其他药企还有机会，应坚定信心，迎难而上。ADC 药物集现代制药工业之大成，开辟

138、了肿瘤治疗的新边疆，宣告了立体肿瘤免疫时代已经来临。ADC 技术平台虽然研发壁垒高，但外延价值大，可以组合迭代出丰富的产品组合，极大扩充研发管线，增加企业研发试错的可选项和后续的发展潜力。国内药企在 ADC 研发这一领域可以说开发热情非常之高，从以百奥泰 BAT8001 为代表的第一代简单粗暴模仿罗氏的T-DM1，到第二代以荣昌生物 RC48 为代表的对抗体、linker、payload 进行有限改良，再到现在大力发展定点偶联技术为代表的第三代 ADC，总体来说保持了持续向好发展的态势。51 第一三共的DS-8201获批上市以后给全球各大ADC开发企业都带来了较大压力，我们看到其竞品无论是 S

139、eagen 的 HER2 TKI 产品 tucatinib 还是罗氏的 HER2 ADC 产品 T-DM1 都受到了 DS-8201 快速成长带来的冲击，或调低销售预期或趁 DS-8201 还未在中国市场上市利用时间差降价以快速抢占市场。T-DM1 作为实体瘤治疗领域的标杆性 ADC 药物，是国内众多药企模仿学习的对象，T-DM1 面对 DS-8201 尚且委曲求全，这让众多国内药企情何以堪。但但 DS-8201 并非完美无缺，首先从安全性方面来看，在多并非完美无缺，首先从安全性方面来看，在多个适应症中发现个适应症中发现 DS-8201 会引发间质性肺炎，具有致死性，被会引发间质性肺炎，具有致

140、死性，被 FDA 列入黑列入黑框警告；其次，框警告；其次，DS-8201 的价格不友好，在香港购买该药品的价格不友好，在香港购买该药品 7-8 万万/月（深月（深蓝观披露），这让绝大多数国内患者望而却步。蓝观披露），这让绝大多数国内患者望而却步。回想一下国内第一波以抗 PD-1 单抗研发为代表的创新药浪潮，时间上当时 K 药和 O 药都已经获批上市 1 年多，国内最早的抗 PD-1 单抗产品才进入临床试验申请阶段。除此之外，我们无论是在政策支持、人才储备等各方面相比于现在都相差较多，但最终国产的抗 PD-1 单抗相继开发成功，对于广大肿瘤患者来说拥有了相比于进口药廉价的新的治疗选择，对国内药企

141、来说积累了经验，人才。国产抗 PD-1 单抗价格虽然比进口的 K 药和 O药便宜，但销售额却占据绝对优势，“薄利多销”策略让国内创新药企在第一波浪潮中站稳了脚跟。国内今天的创新环境相比于当年不可同日而语，国内今天的创新环境相比于当年不可同日而语，无非第一波创新浪潮时国内创新药企的竞争对手是无非第一波创新浪潮时国内创新药企的竞争对手是 K 药、药、O 药，今天则是药，今天则是DS-8201，因而国内创新药企应该有信心在，因而国内创新药企应该有信心在 ADC 时代同样书时代同样书写新的辉煌。写新的辉煌。创新者生，守旧者亡。面对 DS-8201 的压力，我们看到已经出现了一些苗头有望与之竞争。对于

142、HER2 阳性乳腺癌的后线治疗新码生物的ARX788 I 期剂量爬坡研究的结果患者的临床获益率不输于 DS-8201，但安全性却更好；此外，针对 HER2 阳性实体瘤的泛癌种 I 期剂量递增试验中对于既往接受过 T-DM1 和 DS-8201 治疗失败的患者，ARX788 仍能带来临床缓解。同样科伦药业的 A166 针对 HER2 阳性乳腺癌的后线治疗 I 期剂量扩展研究中表现出对患者的临床获益率不输于 DS-8201，而且整体不良反应可控。由此可观，DS-8201的技术路线并非是的技术路线并非是 ADC开发的唯一优化路径，开发的唯一优化路径，在在 ADC 这个领域是可以走出一条差异化发展之路

143、的这个领域是可以走出一条差异化发展之路的。6.1.6.1.靶点多元化靶点多元化 目前无论是全球还是国内目前无论是全球还是国内 ADC 研发在研发在 HER2 等少数靶点上过度集中，等少数靶点上过度集中，造成严重内卷，靶点布局可以向常规竞争格局良好的靶点、突变蛋白靶点、造成严重内卷，靶点布局可以向常规竞争格局良好的靶点、突变蛋白靶点、双靶点方向转移。双靶点方向转移。6.1.1.常规竞争格局良好靶点 FR：FR 在正常组织中表达较少在正常组织中表达较少，但却在多种实体瘤中过度表达但却在多种实体瘤中过度表达，目前尚无任何针对目前尚无任何针对 FR 靶点的药品获批上市靶点的药品获批上市。2020 年

144、10 月，华东医药引进Immunogen靶向FR的ADC新药Mirvetuximab Soravtansine的中国权益，该药也是目前全球开发最快的 FR ADC 药物，在 FR 高表达的复发性卵巢癌患者中取得的积极数据有望加速其获批上市，原研公司 Immunogen 正在开展 III 期临床试验。除了华东医药外，针对 FRADC 2021 年 12 月天士力引进了Sutro公司开发的STRO-002。STRO-002是一款第三代定偶联ADC药物，DAR 值为 4，产品均一性高，目前 Sutro 公司针对卵巢癌/子宫内膜癌正在开展 I 期临床试验。52 Claudin 18.2：高度组织特异性

145、蛋白，在胃癌中呈现高阳：高度组织特异性蛋白，在胃癌中呈现高阳性率，正常生性率，正常生理状态下仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，一般药物接触不理状态下仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，一般药物接触不到，是一种比较理想的靶点。到，是一种比较理想的靶点。乐普生物与康诺亚合作开发的 CMG901 是全球获 IND 批准的首款 CLDN18.2 靶向 ADC，在中美均取得临床试验资格并且用于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌适应症获 FDA 快速通道资格和孤儿药资格，CMG901 目前于实体瘤受试者中处于 I 期剂量递增阶段临床研究。EGFR：EGFR 在多种肿瘤中过度表达，已成为多

146、种成功上市的治疗在多种肿瘤中过度表达，已成为多种成功上市的治疗药物的活跃靶标，目前尚无靶向药物的活跃靶标，目前尚无靶向 EGFR 的的 ADC 产品上市。产品上市。乐普生物的MRG003 是目前国内处于临床研究阶段的首创的靶向 EGFR 的 ADC 药物，有望填补 EGFR 靶向药物二线及以上全身性治疗失败的 EGFR 阳性晚期或转移性实体瘤（包括 SCCHN、NPC 及晚期 NSCLC）患者未被满足的医疗需求，在临床上具有广阔应用前景。I 期剂量爬坡和剂量扩展试验的结果显示，MRG003 在 EGFR 阳性头颈部鳞癌（SCCHN）和鼻咽癌（NPC）患者中表现出可管理的安全性特征和有前景的抗肿

147、瘤活性，在结直肠癌中需要进一步探索疗效预测指标，寻找可能的获益人群。研究者目前已在晚期SCCHN 和 NPC 患者中启动了 II 期临床研究。6.1.2.突变蛋白靶点 突变蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素化水平意味着更容易被降突变蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素化水平意味着更容易被降解，而且它也更容易被细胞内化。解，而且它也更容易被细胞内化。如果选用致癌突变蛋白作为靶抗原，不仅可以提高肿瘤治疗的特异性，还可以提高 ADC 的内化水平进而提高临床疗效。6.1.3.双靶点 双靶点特异性抗体技术为双靶点特异性抗体技术为 ADC 创新带来了新的可能，这种设计可以改创新带来了新的可能，这种设计可以改

148、善抗体内化并提高肿瘤特异性。善抗体内化并提高肿瘤特异性。Zymeworks 利用其 Azymetric和ZymeLink技术平台开发的双特异性抗体-药物偶联物(ADC)是在其开发的双靶点特异性抗体 Zanidatamab 基础上偶联了载药 MMAE 而成。ZW49目前正在进行一项 I 期临床试验，单药治疗局部晚期或转移性 HER2 阳性实体瘤患者。研究发现相比于单靶点特异性抗体 ADC，双靶点特异性抗体ADC 药物 ZW49 在 HER2 表达的细胞内内化水平更高，募集的载药更多，细胞毒性也更强。53 图表图表71.ZW49 比单靶点特异性抗体比单靶点特异性抗体 ADC 内化水平高细胞毒性强内

149、化水平高细胞毒性强 资料来源：Zymeworks 官网，东亚前海证券研究所 临床前研究显示，在乳腺癌中 ZW49 比经典 HER2 单靶点特异性抗体ADC 药物 T-DM1 抗肿瘤活性更强。图表图表72.临床前研究显示临床前研究显示 ZW49 比比 T-DM1 抗肿瘤活性更强抗肿瘤活性更强 资料来源：Zymeworks 官网，东亚前海证券研究所 6.2.6.2.适应症的多元化适应症的多元化 目前 DS-8201 在乳腺癌、胃癌、NSCLC 等适应症上表现出了强大的竞争实力，其他产品在适应症上的布局上，一方面避免与 DS-8201“撞车”，学习 Mylotarg、T-DM1 适应症从后线向前线布

150、局推进，另一方面要精准匹配适合药物本身的适应症人群。6.2.1.避免与 DS-8201“撞车”国内 ADC 开发的情况是不少企业不仅在靶点上扎堆，而且在适应症上也扎堆，现在 DS-8201 出来后这些“撞车”企业的压力会很大。荣昌生物 54 之所以能成为第一个国产 ADC 获批的药企，很大程度上归功于适应症的选择。临床急需，竞争格局良好的适应症，不仅在开展临床试验时容易募集患者，节省研发成本，而且会加快研发进度，成功上市后，商业化前景也是可期。像 RC48 针对的胃癌、尿路上皮癌的后线治疗，抑或是 HER2 低表达的乳腺癌都是如此。在适应症的选择上避开在适应症的选择上避开 DS-8201 的优

151、势项目，不仅的优势项目，不仅降低将来与降低将来与 DS-8201 做头对头试验的风险，而且很可能通过单臂或者与化做头对头试验的风险，而且很可能通过单臂或者与化疗做对照就可以申报上市，跑赢竞争对手。疗做对照就可以申报上市，跑赢竞争对手。6.2.2.前线后线治疗全面开花 目前获批的ADC大多针对的是适应症的后线治疗，然后逐步尝试前移。通常来说前线比后线的患者人群要多，治疗难度要小，因此药企在考虑适应症布局的时候不仅要盯着后线治疗，还要考虑前线治疗乃至辅助/新辅助治疗。6.2.3.精准匹配适应症人群 ADC 药物是通过抗体去识别靶抗原进而杀死肿瘤细胞，但不同肿瘤细药物是通过抗体去识别靶抗原进而杀死肿

152、瘤细胞，但不同肿瘤细胞靶抗原的密度是不同的，对胞靶抗原的密度是不同的，对 ADC 的反应也是有差异的，有时候没有观察的反应也是有差异的，有时候没有观察到临床获益可能只是群体的平均结果掩盖了真相，细分人群中可能存在临到临床获益可能只是群体的平均结果掩盖了真相，细分人群中可能存在临床获益床获益。华东医药引进的 ImmunoGen 靶向 FR 的 ADC 新药 Mirvetuximab Soravtansine，当初作为单药治疗铂耐药卵巢癌的疗效和安全性的临床 III 期研究 FORWARD I，初次分析该临床结果发现不限 FR 表达状态的全部入组人群中主要临床终点 PFS 与化疗组并无显著性差异，

153、随后却在 FR 高表达的亚组患者中发现相比于化疗对照组患者具有临床获益。由此可见，在适应症的选择上精准匹配适用人群对于 ADC 的成功开发也至关重要。6.3.6.3.联合治疗前景广阔联合治疗前景广阔 没有一种抗肿瘤药物可以没有一种抗肿瘤药物可以 100%有效，所以联合不同作用机制的治疗药有效，所以联合不同作用机制的治疗药物以提高临床获益是当下开发肿瘤治疗药物的常用策略。物以提高临床获益是当下开发肿瘤治疗药物的常用策略。既往研究显示，化疗药物、小分子靶向药物联合抗 PD-1/PD-L1 单抗，疗效通常高于抗PD1/PD-L1 单药本身。在 ADC 的临床研究中发现了同样的现象，多个临床研究发现

154、HER2 ADC 联合抗 PD-1 单抗可以显著提高疗效。ADC 类药物也可与小分子或大分子抗血管生成药物联合使用。但值得注意的是，ADC 本身携带细胞毒性分子，如果与其他化疗药物联合使用，反而会增加安全隐患，因此化疗药物通常不作为 ADC 的首选联合治疗策略。ADC 通常的联通常的联合给药策略如下：合给药策略如下：（1）抗血管生成剂抗血管生成剂（如靶向 VEGF 信号通路），在一定程度上会改变肿瘤血管系统，从而改善 ADC 向肿瘤组织的递送，增强 ADC 的细胞毒性作用；（2）促进肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物促进肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体-抗原结合，或者促进 ADC-靶抗原复

155、合体内化的药物会增加肿瘤细胞摄取 ADC 从而增强细胞毒性；（3）与与 ADC 的载药可以形成互补机制或合成致死作用的其他药物的载药可以形成互补机制或合成致死作用的其他药物可以进一步增强载药的细胞毒性；（4）促进募集激活的免疫效应细胞的药物促进募集激活的免疫效应细胞的药物可以增强抗体依赖性细胞毒性作用或细胞介导的肿瘤识别和免疫效应功能，有助于增强 ADC 诱导的肿瘤杀伤作用。55 图表图表73.ADC 常用联合给药策略常用联合给药策略 资料来源：Nature reviews Clinical OncOlogy，东亚前海证券研究所 6.4.6.4.泛偶联（泛偶联（XDC）极大丰富）极大丰富 AD

156、C 的发展空的发展空间间 时至今日，随着技术的进步 ADC 不仅在结构上早已突破经典的抗体+连接子+载药模式，核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、双环肽偶联药物、免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体偶联 siRNA、细胞偶联抗体（AOC）、多弹头 ADC 等新概念 ADC 药物如雨后春笋般冒出来，而且在应用场景上已不再局限于治疗肿瘤，自身免疫疾病等其他适应症也成为新的开发热土。因而，掌握 ADC 平台型技术的企业可以发挥的空间非常大，将在这个领域大展拳脚。泛偶联将小分子药物与生物大分子药物交叉组合在一起，使泛偶联将小分子药物与生物大分子药物交叉组合在一起，

157、使候选药物候选药物分子的数量呈指数级爆炸增长，可以想象制药工业将迎来蓬勃发展的新时分子的数量呈指数级爆炸增长，可以想象制药工业将迎来蓬勃发展的新时代。代。但到目前为止，除了少数几个多肽/核素偶联药物获批上市（诺华的治 56 疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 Lutetium Lu 177 dotatate、Oncopeptides 公司的治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的 Pepaxto、诺华的治疗 PSMA 阳性晚期前列腺癌的 Lu 177 vipivotide tetraxetan）之外，泛偶联药物还处于早期探索阶段，发展并不乐观。Mersana Therapeutics 的靶向 NaPi2b 的用于

158、治疗卵巢癌的多弹头 ADC 药物 Upifitamab Rilsodotin，DAR 高达 10-12，临床 I 期中期数据显示该药引发了严重的毒副作用，而且量效关系相反。Bolt Therapeutics的 HER2-TLR7/8 ISAC 药物针对 HER2 阳性实体瘤的早期临床试验数据显示患者的临床获益率很低，40 例可评估患者中总缓解率 ORR 仅为 2.5%。同样致力于开发 ISAC 药物的 Silverback Therapeutics 的 SBT6050 与 K 药联用治疗 HER2 阳性实体瘤的临床 I 期数据显示，患者的临床获益率也很低，14 例可评估患者中总响应率 ORR

159、仅 7%。总而言之，泛偶联是一个新的制药思路，给制药企业带来了更多探索的可能性，可以帮助制药企业走出一条差异化发展之路。6.5.6.5.小结小结 组成 ADC 的四大要素的理想特征是：（1）抗体：靶向肿瘤特异抗原二者亲和力高，细胞内化效率高、无免疫原性；（2）连接臂：血液循环中稳定，细胞内可快速裂解；（3）连接方式：定点偶联，产生的 ADC 均一性高；（4）载药：毒性强，IC50 值在 0.01-0.1nM；水溶性强；血清中稳定。但在实际开发中我们不可能把每种最优的要素全部集合在一起，因为ADC 本身是一个非常复杂的结构实体，CMC 的可行性和难度对于最终能否开发出来一款成功的 ADC 药物起

160、了决定性作用。正如每个人都有自己的能力圈，只能赚自己认知范围内的钱一样。对对于于 ADC 来说也是如此，不存在一款药物可以通吃绝大多数适应症也不仅仅来说也是如此，不存在一款药物可以通吃绝大多数适应症也不仅仅只存在一种研发范式。不同的癌种微环境不同，靶标不同，选用何种抗体、只存在一种研发范式。不同的癌种微环境不同，靶标不同，选用何种抗体、载药、连接子、连接方式都不可能照搬其他癌种的做法，载药、连接子、连接方式都不可能照搬其他癌种的做法，ADC 研发的根本研发的根本原则就是立足于适应症本身，实现安全性和有效性的有机统一，尽可能提原则就是立足于适应症本身，实现安全性和有效性的有机统一，尽可能提高患者的治疗窗口。高患者的治疗窗口。所以，泛偶联时代其他药企仍然可以走出一条差异化发展之路。充分发挥自身优势，遵循根本原则，满足未被满足的临床需求，只要在某一点上取得突破可能就会有惊喜。后 DS-8201 时代，面对眼下肉眼可见的压力，反而可以倒逼国内药企思考做真正的创新与优化设计，并最终转化为临床上的高临床价值药物。