1、2022 年深度行业分析研究报告-3-目目录录1、科济药业：专注 CAR-T 细胞疗法的平台型公司.-5-2、CAR-T 细胞疗法市场潜力巨大.-8-2.1、核心产品靶向 BCMA CAR-T：CT053.-11-2.2、CT041：靶向 Claudin18.2，有潜力成为 First-in-Class&Only-in-Class 产品.-21-2.3、新技术平台.-29-2.4、CAR-T 疗法生产：率先全阶段布局产能，加快推进全球化。.-33-3、核心观点：专利布局+制造能力，领跑国内 CAR-T.-38-3.1、专利布局：完善靶点专利，深耕技术护城河.-39-3.2、CAR-T 市场规模

2、快速增长.-41-3.3、制造能力：“仰望星空，脚踏实地”.-42-图目录图目录图 1、公司主要股东股权结构.-7-图 2、CAR-T 疗法治疗过程.-8-图 3、已上市 CAR-T 疗法 2017-2021 年各季度销售额.-10-图 4、公司当前产品管线.-11-图 5、多发性骨髓瘤的发病机制.-12-图 6、多发性骨髓瘤无法彻底治愈，需要长期用药.-13-图 7、B 细胞成熟抗原（BCMA）靶向作用机制.-14-图 8、不同类型多款药物对于多发性骨髓瘤治疗的有效性数据对比.-17-图 9、全人源 CAR-T 细胞疗法安全性更优.-20-图 10、CLDN 蛋白家族结构保守.-22-图 1

3、1、Claudin18 在所有肿瘤样本中的基因表达谱.-23-图 12、GC/AEG 患者临床病理学和免疫组织化学/原位的杂交结果.-24-图 13、CT041 在美国（NCT04404595）以及中国（NCT04581473）中的临床数据.-27-图 14、Cyclo CAR-T 的结构.-29-图 15、CycloCAR-T 对各种实体瘤模型小鼠均产生了更强的抗肿瘤作用.-30-图 16、UCAR-T 的治疗过程及缩短等待治疗时间.-31-图 17、THANK-uCAR 的作用机理.-33-图 18、自体 CAR-T 细胞生产过程.-34-图 19、慢病毒载体生产过程.-37-图 20、C

4、AR-T 专利数量排名.-40-图 21、全球 CAR-T 细胞治疗的历史和预测市场规模,2017-2030E.-41-表目录表目录表 1、公司发展历程.-5-表 2、公司的管理团队经验丰富.-6-表 3、已上市 CAR-T 产品及其商业化情况.-9-表 4、BCMA 靶点治疗产品对比.-15-表 5、BCMA CAR-T 候选产品.-16-表 6、BCMA CAR-T 产品疗效及安全性对比.-18-表 7、CT053 全球实验进展.-20-4-表 8、Claudin18.2 靶向药物临床进程.-24-表 9、胃癌后线治疗药物总结.-28-表 10、自体 CAR-T 和通用 CAR-T 的比较

5、.-31-表 11、通用 CAR-T 产品 ALLO-501 与自体 CAR-T 产品临床试验结果对比.-32-表 12、FDA 关于 CAR-T CMC 的建议.-35-表 13、Juno 和 Kite 关于 CAR-T 专利诉讼纠纷梳理.-39-表 14、已上市 CAR-T 疗法遭遇的生产问题.-42-表 15、科济药业现有产能情况.-42-表 16、已上市 CAR-T 疗法涉及的企业收购及合作.-43-5-报告正文报告正文1、科济药业：专注、科济药业：专注 CAR-T 细胞疗法的平台型公司细胞疗法的平台型公司科济药业控股有限公司科济药业控股有限公司（以下简称“科济药业”或“公司”）创立于

6、 2014 年，是一家专注于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的创新 CAR-T 细胞疗法的生物制药企业。公司以研究创新为基础，围绕血液瘤及实体瘤领域建立了从研发到生产的全环节CAR-T 细胞疗法平台，公司实体瘤 CAR-T 产品具备业内领先地位。同时公司深入布局下一代 CAR-T 技术平台，并积极推进在北美地区的临床试验及产能建设工作，为公司未来全球范围内的 CAR-T 细胞疗法商业化奠定坚实基础。表表 1、公司发展历程、公司发展历程时间时间公司发展公司发展CAR-T 业务发展业务发展2014 年科济生物成立2015 年启动全球首个针对 HCC 的 CAR-T 临床试验2017 年全资子公司 CARs

7、gen TherapeuticsCorporation 于美国成立开展全球首个胃癌/胰腺癌的 CLDN18.2 CAR-T 临床试验位于上海徐汇区的 CAR-T 细胞生产厂房开始运行获得国家科技重大事项重大新药创制专项支持人源化 GPC CAR-T（CT011）HCC 试验期结果公布2018 年科济药业成立CT041 治疗胃癌/胰腺癌临床试验数据于美国波士顿CAR-TCR 峰会上公布2019 年CT011、CT053、AB011 获国家药监局批准开展临床试验CT053 获得加拿大卫生部批准开展临床试验CT053 用于治疗 R/R 多发性骨髓瘤获得 FDA 的 RMAT（再生医学先进疗法）认定C

8、T053 研究获得欧洲药品管理局 PRIME 认定完成中国首个 CAR-T 商业生产厂房建造2020 年CT041 获得 FDA 及国家药监局批准开展临床试验，并获得 FDA 孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌CT053 被纳入国家药监局突破性治疗药物品种，并在中国、美国、加拿大开始关键期临床试验2021 年科济药业于港交所上市CT041 获得 EMA 孤儿药产品认定，用于治疗胃癌CT041 获得加拿大卫生部批准展开临床试验2022 年位于美国北卡罗来纳州的生产工厂开始运营，年产能可满足 700 名患者细胞治疗需求CT041 获得国家药监局批准开展期临床试验CT041 用于治疗 CLDN

9、18.2 阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌获得 FDA 的 RMAT（再生医学先进疗法）认定资料来源：公司官网，公司招股说明书，公司公告，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 7 月 1 日-6-核心管线临床试验数据亮眼，核心管线临床试验数据亮眼，CAR-T 商业化前景未来可期。商业化前景未来可期。自 2017 年Kymriah 获批上市以来，目前已有 6 款 CAR-T 产品获批上市，2021 年全球 CAR-T 药物销售额达 17.09 亿美元，CAR-T 商业化正处于稳步推进的过程中。公司基于强大的研发能力建立了覆盖多发性骨髓瘤、胃癌、胰腺癌等适应症的多个创新药物管

10、线，两款核心产品 CT053 和 CT041 目前均已进入临床期，公司披露的临床实验数据显示出优秀的安全性和有效性，预计将于 2023 年及 2024 年分别获批上市。其中 CT041 有希望成为行业内首个获批上市的 CLDN18.2 CAR-T 产品，在实体瘤领域开创 CAR-T 产品商业化的先河。根植原创研发根植原创研发，管理团队经验深厚管理团队经验深厚。公司管理团队拥有丰厚的研发及细胞治疗产业界经验，公司联合创始人、董事会主席、首席执行官和首席科学官李宗海博士，在世界范围内首次发表了基于 CLDN18.2 和 GPC3 靶点的CAR-T 疗法研究工作，是 CAR-T 行业的领军人物。公司

11、管理层其他成员均具备深厚的学术背景或产业界经历，履历包括辉瑞等传统制药巨头及纳斯达克上市 biotech 公司的高级管理岗位、美国国立卫生研究院科学家等。表表 2、公司的管理团队经验丰富、公司的管理团队经验丰富姓名姓名加入时间加入时间职位职位履历履历李宗海2014 年 10 月联合创始人、董事会主席、首席执行官兼首席科学官复旦大学病原生物学博士，教授、博士生导师、上海市领军人物，在生物制药领域具有约 20 年工作经验，曾长期任职于上海市肿瘤研究所，发表了全球首批篇针对 GPC3、Claudin18.2 和EGFR/EGFRvIII 的 CAR-T 细胞疗法论文王华茂2014 年 10 月联合创

12、始人兼首席运营官复旦大学病原生物学博士、曾任职于浙江省医学科学院、上海锐劲生物技术有限公司、上海益杰生物技术有限公司RaffaeleBaffa2022 年 4 月首席医学官医学博士、生物学和分子病理学博士，曾于 Ziopharma Oncology（纳斯达克股票代码：ZIOP，2022 年更名为 Alaunos 纳斯达克股票代码：TCRT）担任首席医学管和研发执行副总裁，还曾在辉瑞、赛诺菲等知名药企担任过其他领导职务RichardJohn Daly2022 年 1 月CARsgenTherapeuticsCorporation 总裁美国西北大学 MBA，在制药领域拥有约 30 年经验，曾担任B

13、eyond Spring，Inc.（纳斯达克股票代码:BYSI）首席运营官、Neuralstem，Inc.（纳斯达克股票代码：PALI）首席执行官、总裁、董事长，还曾在阿斯利康美国子公司、武田和 TAP 制药公司担任过其他领导职务范勇-全球注册事务高级副总裁医学学士，曾任布鲁克林医院中心主任、纽约长老教会医学中心干细胞制备实验室经理、美国国立卫生研究院科学家，FDA审核员HSULeighJames-商务拓展高级副总裁UC San Diego 分子病理学博士、UC Irvine MBA，在生物技术行业拥有超过 15 年的业务管理和战略规划工作经验，曾任 AcadaPharmaceuticals（

14、纳斯达克代号：ACAD）业务发展总监及 Lpath，Inc（纳斯达克代号：LPTN）企业发展和战略副总监贾捷-战略合作及运营副总裁中科院上海生命科学研究院生物化学和分子生物学博士、北美血管生物学组织成员、美国科学促进会会员、美国临床肿瘤学会联合医师和博士科学家、美国血液学会会员、美国质量协会正式会员马洪-临床开发高级副总裁博士、美国乔治亚大学 MBA、美国临床肿瘤学会医师联盟成员/博士科学家、美国血液学会会员，曾担任 Endocye，Inc.（纳斯达克代号：ECYT）临床运营总监、Bellicum Phamaceuticals，Inc.（纳斯达克代号：BLCM）临床开发总监、Immatics

15、US，Inc.-7-高级医疗总监汪薇-临床开发副总裁复旦大学儿科博士学位，曾就职与中南大学湘雅医院、杭州默沙东制药有限公司-上海分公司，曾任北京诺华制药有限公司高级医学科学专家、辉瑞（中国）研究开发有限公司中国研发中心安全风险分管负责人及临床项目负责人谢岚-财务高级副总裁欧洲工商管理学院 MBA，曾担任普华永道咨询（深圳）有限公司上海分公司高级经理、上海睿智化学研究有限公司财务副总裁、赛生医药（中国）有限公司副总裁兼首席财务官（中国区域）、三生国健药业（上海）股份有限公司首席财务官、康乃德生物医药（上海）有限公司财务副总裁蒋彩花-质量管理高级副总裁美国威斯康辛大学麦迪逊分校微生物学硕士，在质量

16、管理方面拥有超过 30 年美国、中国等地工作经验，曾任复宏汉霖质量高级副总裁、台湾安成国际药业全球质量与合规副总裁、中国勃林格殷格翰工厂质量负责人、美国史赛克质量总监，还曾在美国诺华、百利高和百时美施贵宝担任质量经理和主管等职位陈葆鲁-CMC 运营管理高级副总裁美国俄勒冈大学生物化学博士、麻省理工学院博士后，在药品开发、商业化生产及质量管理等方面拥有超过 30 年中国、美国、欧洲等地工作经验，曾任昭衍生物、博威生物、健亚生物、复宏汉霖高级管理岗位，还曾在美国加莫生物、森科、凯龙和安进等公司担任 CMC 运营管理及质量管理总监、制剂开发副总监等职位周观君-政府关系副总裁首都经济贸易大学经济学博士

17、，在江苏和上海拥有 15 年以上政府核心部门工作经历、曾任上海壁仞智能科技有限公司政府关系副总裁、上海市发改委办公室主任、价格监测监督处处长资料来源：公司官网，公司招股说明书，公司公告，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 7 月 1 日产能建设完备，具备端到端生产能力。产能建设完备，具备端到端生产能力。CAR-T 细胞疗法的生产涉及步骤繁琐、生产周期长达数周、自动化程度相对较低，对企业的生产能力要求严苛。科济药业已建立符合国际 cGMP 标准的覆盖质粒生产、慢病毒载体生产和 CAR-T 细胞产品生产的全阶段端对端内部制造能力。公司在中国上海及美国北卡罗纳州均建有商业化生

18、产厂房，以满足临床试验及未来产品商业化需求，当前产能可以支持每年 2,900 人份的 CAR-T 细胞疗法，未来产能会进一步扩大。股权结构分析。股权结构分析。根据公司 2021 年年报，公司主要股东名单及对应股权结构如下：图图 1、公司主要股东股权结构、公司主要股东股权结构资料来源：公司 2021 年年报，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 4 月 23 日-8-2、CAR-T 细胞疗法市场潜力巨大细胞疗法市场潜力巨大细胞免疫疗法是一种将免疫细胞（主要为 T 细胞）注入患者以治疗癌症的免疫疗法，主要类型包括 CAR-T、TCR 转导 T 细胞（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴

19、细胞（TIL）和自然杀伤（NK）细胞疗法。细胞免疫疗法所利用的主要细胞来源自体细胞或异体细胞，通过体外细胞培养后，进行增殖、激活再回输体内，诱导自身抗病毒免疫应答。人体的抗病毒免疫反应经过激活，会产生抗病毒物质，进而达到杀死病毒和肿瘤细胞的作用，而人体的 T 细胞经过激活后，在体内会转变为记忆性细胞而存在于淋巴组织内，从而对肿瘤细胞进行清除和防治，阻止进一步复发和转移。CAR-T细胞是经过基因改造的T细胞。经过基因修饰后带有嵌合抗原受体（CAR），使得 T 细胞能识别对应抗原的表达并消灭细胞。同时通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞，不仅达到治疗效果，而且还可以形成免疫记忆 T 细胞从而获得

20、特异性的抗肿瘤长效机制。图图 2、CAR-T 疗法治疗过程疗法治疗过程资料来源：NIH，兴业证券经济与金融研究院整理CAR-T 疗法产品目前处于商业化初期疗法产品目前处于商业化初期。与传统疗法相比，细胞免疫疗法对于防止肿瘤复发和转移具有显著性优势，近年来，CAR-T 疗法凭借在血液瘤临床治疗中卓越的有效性，成为最受关注的细胞疗法，目前全球范围内已有多款 CAR-T 疗法成功获批上市。明朗的商业化前景将进一步推动针对其他适应症的 CAR-T 疗法的开发，开辟更多的市场机会。-9-自 2017 年 8 月 Kymriah 获得 FDA 批准上市以来，截至 2022 年 4 月，已有 6 种CAR-

21、T细胞疗法获得FDA审批上市，其中4款靶点为CD19，2款靶点为BCMA，适应症均为血液瘤。表表 3、已上市、已上市 CAR-T 产品及其商业化情况产品及其商业化情况名称名称公司公司FDA 批准时间批准时间靶点靶点适应症适应症价格价格/万美元万美元累计销售累计销售额额/亿美元亿美元累计治疗累计治疗人数人数/人人KymriahNovartis2017 年 8 月 30 日CD19成人复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)；复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)47.514.152,979YescartaKite(Gilead)2017 年 10 月 18 日CD19成人大 B 细胞

22、淋巴瘤；复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）37.319.785,303TecartusKite(Gilead)2020 年 7 月 25 日CD19套细胞淋巴瘤；急性淋巴细胞白血病（ALL）37.32.1563BreyanziBMS2021 年 2 月 5 日CD19复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤（R/RLBCL）成人患者，包括弥漫性大 B细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL）、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）411.31320AbecmaBMS2021 年 3 月 26 日BCMA成人复发/难治性多发性骨髓瘤41.952.31551Carvykti杨森&传奇生物2022 年

23、2 月 28 日BCMA成人复发/难治性多发性骨髓瘤46.5N/AN/A资料来源：公司官网，Clinical Trials，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 6 月 1 日产品定价较高，但销售额稳步增长。产品定价较高，但销售额稳步增长。已上市的 CAR-T 疗法单个疗程定价为37.3-47.5 万美元，定价高昂曾一度被认为是阻碍其推广的负面因素，但目前已上市疗法的销售额整体仍处于稳步爬坡阶段，最早上市的 Kymriah 和 Yescarta 在2021 年的销售额分别达到 5.87 亿美元和 6.95 亿美元，较上年增长 23.8%和 23.4%，2018-2021

24、年 CAGR 分别为 97.67%和 38.08%。而在近两年上市的两款靶向 BCMA的 CAR-T 疗法中，Abecma在上市后的前四个季度便产生了 2.31 亿美元的销售额，其中美国市场销售额为 2.14 亿美元。累计治疗人数方面，根据企业公布的销售额及疗法定价，倒推结果显示，Yescarta 累计治疗患者约 5,303 人，其中 2021 年为1,863 人，2021 年上市的 Abecma 前四季度治疗患者人数为 551 人。-10-图图 3、已上市、已上市 CAR-T 疗法疗法 2017-2021 年各季度销售额年各季度销售额Kymriah FDA8799693

25、1147146143YescartaFDA4068758292TecartusFDA3431414757Breyanzi FDA90204060800180200Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4200202021KymriahYescartaTecartusBreyanziAbecmaKymriahYescartaTecartusBreyanziAbecma$Million资料来源：各公司年报，

26、兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 6 月 23 日凭借在后线患者中依旧显著的有效性凭借在后线患者中依旧显著的有效性，CAR-T 疗法的认可度也在不断提升疗法的认可度也在不断提升，具备具备成为更前线疗法的潜力成为更前线疗法的潜力。2022 年 4 月 1 日，FDA 批准 Yescarta 扩展适应症，用于一线化学免疫疗法难治或一线化学免疫疗法后 12 个月内进展的大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，Yescarta 成为全球首款获批二线适应症的成为全球首款获批二线适应症的 CAR-T 疗法疗法。2022 年 3 月，NCCN 已将 Yescarta 纳入指南的 1

27、 类推荐，也使其成为所有类型癌症治疗中首个被首个被 NCCN 作为作为 1 类推荐的类推荐的 CAR-T 疗法疗法。在此之前，全球范围内已获批的 CAR-T 产品均为三线及以后疗法，预计未来 CAR-T 产品在前线治疗的探索将进一步加快。公司的产品管线包括升级的全人 BCMA CAR-T（CT053）、全球潜在同类首创Claudin18.2 CAR-T（CT041），为唯一一款获得 IND 批准且正在进行临床试验研究的靶向 CLDN18.2 的 CAR-T 细胞候选产品。其中，CT053 就治疗复发及难治性多发性骨髓瘤于 2019 年获得美国 FDA 的再生医学先进疗法（RMAT）、孤儿药认定

28、和 EMA 的优先药物（PRIME）资格认定，并于 2020 年获得 EMA 孤儿药认定及国家药监局的突破性治疗认定。CT041 分别于 2020 年及 2021 年先后取得美国FDA 的孤儿药认定用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌，以及 EMA 的孤儿药产品认定用于治疗晚期胃癌。于 2021 年 11 月，CT041 获 EMA 授予优先药品（PRIME）-11-资格用于治疗晚期胃癌。于 2022 年 1 月，CT041 获得再生医学先进疗法（RMAT）认定用于治疗 CLDN18.2 阳性晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。公司已在中国、美国和加拿大获得 8 项 CAR-T 细胞疗法的 IND 许可，在

29、中国所有 CAR-T 细胞疗法公司中排名第一。图图 4、公司当前产品管线、公司当前产品管线资料来源：公司 2021 年年报，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 4 月 21 日2.1、核心产品靶向、核心产品靶向 BCMA CAR-T：CT053多发性骨髓瘤是常见于中老年患者的血液瘤多发性骨髓瘤是常见于中老年患者的血液瘤多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种常见于中老年人的浆细胞恶性增殖性疾病，目前已成为全球继非霍奇金淋巴瘤之后第二位高发病率的血液系统肿瘤，目前尚无法完全治愈。患者骨髓中存在大量异常增殖的单克隆浆细胞，癌变后的浆细胞无法再产生免疫球蛋

30、白，只能产生没有免疫机制的“M 蛋白”，集聚在血液和尿液中，抑制人体正常的红细胞、白细胞、血小板的正常产生和分泌，导致骨骼破坏、高钙血症、贫血、肾功能损害、反复感染等一系列临床表现。-12-图图 5、多发性骨髓瘤的发病机制、多发性骨髓瘤的发病机制资料来源：美国 CDC，兴业证券经济与金融研究院整理近年来，中国多发性骨髓瘤的发病率逐年增高，患者更呈现年轻化趋势，相比美国患者的中位发病年龄（69 岁），中国患者的中位发病年龄年轻了十岁。由于癌变细胞的特殊性，多发性骨髓瘤的临床表现复杂，且累及多个器官系统，患者容易被误诊为其他疾病，导致难以及时得到有效治疗。现有针对多发性骨髓瘤的治疗目标主要是延长患

31、者生存，提升生活质量。近年来MM 的治疗进展迅速，随着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、达雷木单抗（daratumumab，抗 CD38 单克隆抗体）等药物的应用，MM 的总生存期（overallsurvival,OS）有了显著改善。然而，几乎所有 MM 患者最终都会复发，复发难治性（relapsed/refractory,RR）MM 的治疗方案有限，患者生存结局较差。多发性骨髓瘤仍有大量未满足的临床需求，从后线的晚期复发患者到经过 1-3 线治疗的早期复发患者，再到前线的新发患者，都是细胞治疗可以拓展的患者人群。-13-图图 6、多发性骨髓瘤无法彻底治愈，需要长期用药、多发性骨髓瘤无法

32、彻底治愈，需要长期用药无无症症状状型型症症状状型型复复发发难难治治2050100冒烟型骨髓瘤或意义未明的单可控免疫球蛋白血症一一线线治治疗疗二二线线治治疗疗三三线线治治疗疗缓缓解解平平台台期期首首次次复复发发二二次次复复发发肿肿瘤瘤负负荷荷进进展展迅迅速速肿肿瘤瘤负负荷荷资料来源：兴业证券经济与金融研究院整理多发性骨髓瘤关键靶点多发性骨髓瘤关键靶点 BCMA 的研发格局的研发格局BCMA全称B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen），是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族成员之一。BCMA 主要表达于晚期 B 细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，而在初始 B 细胞

33、、CD34 阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。BCMA 的配体主要是 B 细胞激活因子 BAFF 和增殖诱导配体 APRIL。当BCMA 与 BAFF 结合后，可活化经典及非经典 NF-B 通路和 JNK 信号通路，上调抗凋亡蛋白表达，下调促凋亡蛋白的表达；当 BCMA 与 APRIL 结合后，上调免疫检查点表达水平，创造一个免疫抑制的骨髓微环境。有研究发现 BCMA 在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，可能是在整个疾病过程中均有效的治疗靶点。B 细胞成熟抗原（BCMA）因其在恶性浆细胞（PC）中的高选择性表达而成为多发性骨髓瘤（MM）的新型治疗靶点，并有望成 MM 关键靶点。多种

34、BCMA 靶向治疗药物，包括抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞和双特异性 T 细胞接合剂（BiTE），在复发和难治性 MM 患者中取得了显着的临床反应。-14-图图 7、B 细胞成熟抗原（细胞成熟抗原（BCMA）靶向作用机制）靶向作用机制资料来源：Journal of Hematology&Oncology，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2020 年 9 月 17 日针对 BCMA 靶点目前共有三个药物上市,CAR-T 产品有两个，分别是 BMS/蓝鸟生物的 Abecma（ide-cel）和传奇生物与杨森合作开发的 Carvykti（cilta-cel）

35、；ADC药物有 GSK 的 Blenrep（Belantamab mafodotin,GSK2857916）；双特异性抗体和单抗都还处于临床研究阶段。抗都还处于临床研究阶段。BCMA 靶点常用药物：双抗靶点常用药物：双抗&ADC传统治疗药物在疗效和安全性方面有待改善传统治疗药物在疗效和安全性方面有待改善。ADC 药物由于其化学毒性，在临床应用上有一定的限制。例如 ADC 代表性药物 Blenrep 具有副作用，例如角膜问题和血小板减少症等,并且由于其眼毒性已被 FDA 标出“黑框警告”。在关键性临床试验 DREAMM-2 研究中，有近四分之三的患者（76）出现角膜病变，这种情况会导致眼睛干涩、

36、视力模糊，甚至严重视力丧失。由于眼睛相关的副作用是此前用于治疗多发性骨髓瘤药物所没有的，并不被医生和研究者熟知，因此格外令人担忧。眼部副作用也出现在了阿斯利康靶向 BCMA 的ADC候选产品 MEDI2228上。在其临床期试验的不良反应中，58.5的患者出现了畏光，其中 17.1的患者不良反应为 3 级或 4 级。所有患者最终都停止了治疗，其中 2/3 是因为不良事件。因其试验的主要终点为评估安全性与耐受性，阿斯利康引用“安全性有效性”作为停药原因，如今已将 MEDI2228 从产品管线中删除，不再推进临床试验。-15-表表 4、BCMA 靶点治疗产品对比靶点治疗产品对比药物名称药物名称研发公

37、司研发公司药物类型药物类型进度进度试验编号试验编号患者人数患者人数既往治疗既往治疗中位线数中位线数有效性有效性安全性安全性BlenrepGSKADC已上市NCT03525678(DREAMM-2)2187(311)ORR 33%黑框警告：眼部毒性、角膜病变（76%）和血小板减少症（69%）sCR 2%mOS 14.9 个月MEDI2228AstraZenecaADCII 期NCT0348952582211ORR 61%畏光（58.5%）和血小板减少症（31.7%）(已终止)CC-99712Celgene/SutroBiopharmaADCI 期NCT04036461-AMG 420Amgen双

38、抗I 期NCT03836053425(214)ORR 70%CRS3（n=1）BCMA/CD3，BITE暂停CR 50%治 疗 相 关 的 不 良 事 件(TEAE)包括多发性神经病（n=2，3 级）和水肿（n=1，3 级）AMG 701Amgen双抗I/II 期NCT03287908856ORR 36%CRS3（9%）BCMA/CD3，BITE暂 停 后恢复(125)4 级血小板减少症 1 例CC-93269Celgene/BMS双抗I 期NCT03486067295ORR 43%CRS3（3.3%）BCMA/CD3CR 17%3 级以上 TEAE 为贫血和中性粒细胞减少（40%）REGN5

39、458Regeneron双抗I/II 期NCT03761108735ORR 51%3 级 以 上 TEAE 为 贫 血（23%）和中性粒细胞减少（22%）BCMA/CD3(217)CR/sCR 43%TNB-383BAbbvie双抗I 期NCT039337351035ORR 79%CRS3（3%）BCMA/CD3(115)CR/sCR 29%3 级以上 AE(32%)和严重AE(22%)TeclistamabJohnson&双抗I/II 期NCT045570981595ORR 62%CRS3（1%）(JNJ-64007957)JohnsonBCMA/CD3(BLA)(215)3 级以上 TEA

40、E 为中性粒细胞减少症（45%）ElranatamabPfizer双抗I 期NCT03269136588ORR 83%外周神经损伤 3 例(PF-06863135)BCMA/CD3暂停RO7297089Genentech双抗I 期NCT0443446921-BCMA/CD16aSEA-BCMASeattleGenetics单抗（人源化非岩藻糖基化 IgG1）I 期NCT0358203355-资料来源：Nature reviews drug discovery，医药魔方，公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：灰色临床试验已暂停/终止统计时间截至 2022 年 7 月 1 日靶向 BCMA/C

41、D3 的双特异性抗体的作用原理与 CAR-T 疗法类似，两者均试图将T 细胞靶向肿瘤，并利用激活的 T 细胞对肿瘤细胞进行杀伤，这导致双抗也会出现细胞因子释放综合征（CRS）。2018 年，安进公布了关于 AMG 420 的临床数据，接受最高剂量 AMG 420 治疗的 5 例患者全部获得了严格的完全缓解（sCR）。但是，由于半衰期较短，目前针对该药的临床试验已经暂停。针对半衰期较短的问题，安进还推出了另一款靶向 BCMA 和 CD3 的候选产品 AMG 701-16-（Half-lifeextended BiTE 分子）。但是，最新的试验数据表明，接受 AMG 701 治疗的患者中有 9的患

42、者发生了 3 级或更严重的细胞因子释放综合征（CRS），比某些 CAR-T 疗法的 CRS 发生率还要高。2021 年 5 月，辉瑞宣布 BCMA/CD3双抗 elranatamab（PF-06863135）关键期临床试验 MagnetisMM-3 中出现 3 例外周神经损伤而暂停招募患者。Teclistamab 是一款使用 Genmab DuoBody技术开发的能同时靶向 T 细胞 CD3 和 MM 细胞 BCMA 的 IgG4 双抗，曾获 FDA 授予的突破性疗法资格。ASH 2021 年会公布的更新数据显示，复发/难治性骨髓瘤（R/RMM）患者总缓解率（ORR）为 62%（93/150）

43、，58%达到非常好的部分缓解（VGPR），29%达到完全缓解（CR）。Teclistamab 与 elranatamab 类似，虽然 CRS 发生率在70%，但是均为 1/2 级，不过中性粒细胞减少症较为严重，发生率在 65%，3 级、4 级则在 40%。2021 年 12 月 29 日，强生宣布，旗下公司杨森已向美国 FDA 递交BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的生物制品许可申请（BLA）。Teclistamab 有望成为全球首个获批的 BCMA/CD3双抗。靶向靶向 BCMA CAR-T 疗法疗法目前，共有 2 款已上市 BCM

44、A CAR-T 药物和 16 款针对 BCMA 的 CAR-T 产品候选药物，包括 CT053，正在全球临床开发中用于治疗 MM。表表 5、BCMA CAR-T 候选产品候选产品企业企业产品名产品名临床进度临床进度有效性数据有效性数据安全性数据安全性数据临床试验编号临床试验编号AllogeneALLO715期ORR 71%CRS 56%NCT04093596CR/sCR 25%神经毒性 14%VGPR 46%Celgene/JunoTherapeuticsJCARH125/期ORR 79%CR/sCR 43%G1-2 CRS 75%NCT03430011G3-4 CRS 9%G1-2 神经毒性

45、 18%G3-4 神经毒性 7%PoseidaTherapeuticsP-BCMA-101/期ORR 78%G1-2 CRS 28%NCT03288493VGPR/sCR 43%神经毒性 7%普瑞金PRG1801期ORR 88.2%G3 CRS 2.9%NCT03661554CR 55.8%恒润达生抗人 BCMA T 细胞注射液期ORR 79%CRS 7%NCT03093168sCR/CR 50%CBMGC-CAR088期ORR 96.4%CR 57.2%VGPR 32.1%PR 7.1%CRS 93.5%NCT04295018NCT 04322292NCT 03815383NCT 03751

46、293G1 CRS 58.1%G2 CRS25.8%G3 CRS9.7%神经毒性 3.2%诺华PHE885期ORR 100%CR 17%VGPR 33%PR 50%G3 以上贫血 100%NCT04318327中性粒细胞减少 100%血小板减少 66.7%白细胞减少 33.3%CRS100%G3 以上 CRS33.3%G2 神经毒性 33.3%ArcellxCART-ddBCMA期ORR 100%CRS 100%G3 以上 CRS 6%G3 神经毒性 13%NCT04155749SCR 43.8%CR 12.5%VGPR 18.7%-17-PR 25%Bluebirdbb21217期ORR 6

47、9%CRS 75%NCT03274219CR 28%G1-2 CRS 70.8%VGPR 30%G3 CRS 1.4%PR 11%神经毒性 15%资料来源：Frontiers in Immunology，ClinicalTrials，CDE，医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 3 月 7 日CAR-T 治疗总体疗效优于传统治疗。治疗总体疗效优于传统治疗。相对传统的生物药物，CAR-T 具有起效快速、缓解率高和缓解时间长等优势。CAR-T 可以有效杀死细胞表面抗原表达量较低的肿瘤细胞，反应深度更深。此外，CAR-T 对病人治疗过程中会在体内大量扩增，由于恶性肿瘤

48、消退可能需要 T 细胞在体内较长时间内持续发挥作用，因此相较于双特异性抗体和 ADC，CAR-T 细胞疗法可能导致缓解的持久性。Abecma 的关键性期临床试验 KarMMa 数据显示，参与者总缓解率（ORR）维持在 73%,33%的患者达到完全缓解(CR)。cilta-cel 是一种结构差异化的 CAR-T 细胞疗法，包含一个 4-1BB 共刺激结构域和两个旨在提高亲和性的 BCMA 靶向单域抗体（sdAb）。其对 97 例复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行的 1b/2 期 CARTITUDE-1 研究结果显示，患者 ORR 高达 98%，在 21.7 个月的随访后，完全缓解率（sCR）达到

49、83%。而在 ADC 和双抗疗法中，除了辉瑞 elranatamab 的 ORR 达到 83%外，其他疗法的 ORR 仅在 50%或 60%左右，Blenrep 的 ORR 甚至只有 31%。图图 8、不同类型多款药物对于多发性骨髓瘤治疗的有效性数据对比、不同类型多款药物对于多发性骨髓瘤治疗的有效性数据对比资料来源：Frontiers in Immunology，兴业证券经济与金融研究院整理目前目前 CAR-T 疗法的美中不足疗法的美中不足：安全性仍有待提升安全性仍有待提升。尽管 CAR-T 临床试验中没有发现眼毒性，但是细胞因子释放综合征（CRS）作为 CAR-T 与双抗药物中较为严重的不良

50、反应事件，发生率较高。cilta-cel 的 CARTITUDE-1 试验中有 93%的患者出现了 CRS，最为严重的一名患者因 CRS 而死亡（目前已有 6 名受试者死于cilta-cel）。KarMMa 临床试验的 128 例 Abecma 治疗患者中，CRS 发生率高达 84%，虽然大多为 1/2 级，但是仍然有 5 例患者出现 3 级 CRS，1 例患者出现 4 级 CRS，-18-1 例患者出现 5 级 CRS。此外，BMS 和 2Seventy Bio（蓝鸟生物子公司）宣布暂停第二款 BCMA CAR-T 疗法 bb21217 的开发，有两名受试者死于 bb21217 导致的细胞因

51、子释放综合征，其中之一是神经毒性，还有一个单独的严重（4 级）神经毒性病例。表表 6、BCMA CAR-T 产品疗效及安全性对比产品疗效及安全性对比药物名称药物名称Abecma（ide-cel）Carvykti(cilta-cel)CT053CT103A研发公司BMS/蓝鸟传奇生物/杨森科济药业驯鹿医疗/信达生物抗原识别域来源鼠源美洲驼源全人源全人源适应症成人 RR/MM成人 RR/MM 四线及以上治疗成人 RR/MM成人 RR/MM四线及以上治疗上市进度已上市(2021.03)已上市(2022.03)计划于 2022 年上半年向 CDE 递交NDA，于 2023 年上半年向美国 FDA 提交

52、 BLA计划2022年6月向NMPA提交BLA剂量300460106（FDA 说明书推荐剂量）患者体重100kg：0.5-1106CAR+viable T 细胞/kg；150106（21/24 用药）100150106（给药剂量）150300106（目标剂量）1.0106/kg(为推荐的 II 期剂量,RP2D)患者体重100kg：0.5-1108CAR+viable T 细胞（FDA 说明书推荐剂量）关键性KarMMa 北美和欧洲，CARTITUDE-1，美国，Ib/II期,单臂CARTITUDE-2，全球，II 期,多队列研究者临床中国，I 期LUMMICAR-1 中国，I/II 期，单臂

53、LUMMICAR-2，北美，Ib/II期，单臂研究者临床，中国，I 期，单中心ChiCTR180001813临床试验II 期，单臂中国，Ib/II 期，单臂样本量/人970既往治疗中位线数6626554(316)(318)(13)(311)(311)(211)(313)人种/人群/人白人（n=78）、亚洲人（n=2)、黑人或非裔美国人(n=6)、西班牙裔或拉丁裔(n=8)、非西班牙裔或拉丁裔(n=80)白人(n=69;71.1%)、黑人/非裔美国人(n=17;17.5%)、未报告/其他(n=11;11.3%)队列 A 纳入了 20 例1-3 线治疗后疾病进展且对来那度胺耐

54、药的多发性骨髓瘤患者（含 1名院外治疗患者）高危细胞遗传学患者（57.1%）、髓外病变患者（41.7%）高危细胞遗传学患者（35.7%）、髓外病变患者（14.2%）高危细胞遗传学患者（55%）、髓外病变患者（25%）79(全部患者)11(合并髓外)13（既往非人源CAR-T 治疗后复发）有效性ORR 73%sCR 33%mPFS 8.8 个月mOS 19.4 个月ORR 97.9%ORR 95%ORR87.5%ORR 100%ORR96.20%sCR/CR28%ORR95%CR58.2%mPFS(12 个月)71%ORR100%CR72.70%ORR 77%CR 46.20%sCR 80.4%

55、sCR/CR80.4%sCR/CR79.2%sCR/CR78.6%mPFS 21.8 个月mOS（18 个月）81%mPFS 18.8个月 mPFS（12 个月）60.9%mPFS（12个月）85.7%安全性黑框警告:CRS、NT、血细胞减少、噬血细胞淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征DLT6%CRS310.3%NT35.2%CRS310%无 NT3无 CRS3NT31例无 DLT无 CRS3无ICANS3（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）无 DLT无 CRS3ICANS31 例CRS32 例，（研究者临床阶段）ICANS3 1 例CRS39%NT33%资料来源：ASH，ASCO，Natu

56、re，NEJM，FDA 说明书，公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 6 月 6 日CT053 总体疗效及安全性领先市场同类产品总体疗效及安全性领先市场同类产品。CT053 是科济公司研发的一种升级的、靶向 BCMA 的全人源自体型 CAR-T 产品，用于治疗多发性骨髓瘤。它是第二代 CAR，结合了全人抗 BCMA scFv（25C2）、CD8跨膜结构域、4-1BB 共-19-刺激基序和 CD3 激活结构域。优化的 CAR 结构具有较高的亲和力，以及较低的免疫原性从而减少 CAR-T 细胞被患者免疫系统攻击的可能性,改善 CAR-T 细胞在患者体内的长期存活状况

57、；25C2 主要以单体形式存在，稳定性较高，限制了CD3 自磷酸化和随后的 IL-6 分泌,从而降低了严重 CRS 的发生率，提升产品的安全性。公开数据进一步佐证公开数据进一步佐证 CT053 品质品质。在 ASH 2021 年会上公布的 CT053 更新研究数据显示，在接受过3 线 R/R MM 患者中的 3 项临床试验，CT053 的 ORR 分别达到了 87.5%（研究者临床）、100%（LUMMICAR-1）和 96.2%（LUMMICAR-2），研究中未发生治疗相关死亡和3 级的 CRS，3 级以上神经毒性（NT）仅 2 例且患者不久后康复。因此，CT053 无论从疗效还是安全性数据

58、看都优于已上市的Abecma。由北京朝阳医院陈文明教授主持汇报的，旨在探讨 CT053 可持续性疗效和安全性的 LUMMICAR-1 研究表明，在 14 例接受 CT053 治疗的复发/难治多发性骨髓瘤受试者中，整体耐受性良好显示出产品有较高的安全性，整体 12 个月无进展生存(PFS)率为 85.7%，在未合并髓外病变（EMD）的 12 例受试者中 12 个月 PFS 率达到 100%，展示出较高的可持续性疗效。由苏州大学附属第一医院傅琤琤教授主持汇报的研究者临床试验结果表明，CT053 对有合并髓外病变、高危细胞遗传学及 ISS III 期受试者显示出很好的临床获益，而未合并高危因素受试者

59、的疗效更显著，CT053 在复发/难治多发性骨髓瘤受试者（包括高危因素受试者）中是一种非常有前景的治疗选择。此外，大多数参加 LUMMICAR-2 试验的患者只需要住院约 8 天，这比典型 CAR-T 产品所需的住院时间短约 2 周，主要是由于与 CT053 给药相关的严重不良事件的发生率较低。究其原因，可能与 CT053 本身的产品特性相关：1）CT053 是一种全人源 CAR-T细胞疗法，荟萃分析显示，相比鼠源 CAR-T 细胞疗法，全人源 CAR-T 细胞疗法可获得更高的 ORR 和 CR 率；2）研究表明抗药抗体（ADA）可降低药物疗效、引起严重不良反应；而 CT053 的 ADA 阳

60、性率为 0%，低于其他产品。-20-图图 9、全人源、全人源 CAR-T 细胞疗法安全性更优细胞疗法安全性更优资料来源：ASH 2021,NEJM,PNAS,Blood，Annals of Medicine 2021,Oncologist,兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2021 年 12 月 15 日目前，公司已完成期试验，并分别在中国开展/期临床试验（LUMMICAR 1）和在北美开展 Ib/II 期（LUMMICAR 2）临床试验的关键 II 期试验部分，以评估CT053 用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的安全性及疗效。CT053 优异的临床数据获得国内外监管部门的认可，已于

61、 2019 年获得美国 FDA 的 RMAT 和孤儿药资格认定，分别于 2019 年和 2020 年获得 EMA 的 PRIME 和孤儿药产品资格认定，并于 2020 年获得中国国家药监局的突破性治疗药物品种，有望成为 MM 的最佳疗法。表表 7、CT053 全球实验进展全球实验进展地点地点实验名称实验名称NCT 编号编号重要事件及对应时间点重要事件及对应时间点中国研究者发起试验（IIT）NCT03380039首例给药：2017 年 10 月 13 日完成时间：2020 年 7 月 2 日NCT03302403首例给药：2017 年 12 月 29 日完成时间（主要终点）：2020 年 12

62、月 12 日NCT03716856首例给药：2018 年 3 月 23 日完成时间（主要终点）：2020 年 6 月 23 日-21-中国LUMMICAR STUDY 1NCT03975907研究开始：2019 年 5 月 30 日首例给药（期）：2019 年 6 月 10 日获得期首批 14 名病人随访结果（当年 11 月发表在美国血液协会年会上）：2021 年 7 月 8 日预计完成时间（主要终点）：2022 年 12 月 1 日美国、加拿大LUMMICAR STUDY2NCT03915184研究开始时间：2019 年 4 月 3 日首例给药时间（b）：2019 年 9 月 25 日首例给

63、药时间（关键期）：2021 年 8 月加拿大进入关键期：2021 年 10 月预计完成时间（主要终点）：2024 年 12 月 31 日资质获得美国 RMAT（再生医学先进疗法）认定：2019 年 10 月获得美国孤儿药称号：2019 年 8 月获得欧洲药品管理局优先药物资格：2019 年 9 月获得欧洲药品管理局孤儿药称号：2020 年 4 月获得国家药监局突破性治疗药物品种：2020 年 12 月资料来源：公司官网，ClinicalTrials，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 4 月 21 日公司计划于2022年下半年向中国国家药监局及于2023年上半年向美国F

64、DA提交上市批准的监管申请。公司还计划进行全球 III 期试验，评估 CT053 作为 R/R MM的早期治疗线，用于之前接受过一到三次全身性治疗的患者。2.2、CT041：靶向：靶向 Claudin18.2，有潜力成为，有潜力成为 First-in-Class&Only-in-Class 产品产品Claudin18.2 的结构、肿瘤发生机制及临床现状的结构、肿瘤发生机制及临床现状Claudin18.2 因结构保守因结构保守，患者之间表达差异性较小患者之间表达差异性较小，或成为胃癌治疗的精准靶点或成为胃癌治疗的精准靶点。Claudin18.2 由 CLDN 基因编码，属于 Claudin 蛋白

65、家族（CLDNs）。该蛋白家族是一类整合素膜蛋白，共有 24 个成员，主要表达于上皮及内皮紧密连接处，参与维持细胞间的紧密连接。而紧密连接是正常上皮细胞与细胞黏附的重要功能组成部分，可以通过机械的方式连接细胞，形成上皮屏障，阻止细胞间的大分子运输，维持上皮细胞极性。-22-图图 10、CLDN 蛋白家族结构保守蛋白家族结构保守资料来源：Nature，兴业证券经济与金融研究院整理注：时间截至 2016 年 8 月 15 日CLDN 蛋白结构使得蛋白结构使得 CLDN 紧密蛋白家族能够维持上皮细胞和内皮细胞的极性紧密蛋白家族能够维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导从而有效调

66、控细胞旁通透性和电导。CLDNs 具有 4 个跨膜区和 2 个胞外环，N 端和 C 端均位于细胞膜内侧，N 端含有翻译后修饰的重要位点，包括丝氨酸/苏氨酸磷酸化、酪氨酸磷酸化、棕榈酰化和 SUMO 酰化，影响 Claudins 的功能和定位；C 端可以体现 Claudin 蛋白家族成员之间的异质性，除 Claudin-12 之外的所有成员均会含有一个 PDZ 结合基序，密蛋白可通过该基序与含有 PDZ 结构域的蛋白质结合，同时允许 Claudins 与细胞质支架蛋白相互作用以维持胞内骨架，该结构对于 Claudins 正确定位到紧密连接处至关重要。细胞外侧是 2 个胞外环，大的胞外环（胞外环

67、1）包含带电氨基酸，可调节阴阳离子的细胞旁离子选择性；较短的胞外环（胞外环 2）可通过保守的芳香残基之间的疏水相互作用与对面细胞膜上的 Claudins 形成二聚体，起到连接作用。Claudins 异常表达可促进肿瘤的侵袭和异常表达可促进肿瘤的侵袭和转移转移。尽管 Claudins 不作为癌症驱动因子发挥作用，但其异常表达会导致紧密连接的功能受损，影响信号通路，从而促进肿瘤进展移。通常情况下，Claudins 在癌组织中高表达，但具体取决于癌症及 Claudin 的类型。当前研究已表明 Claudins过表达可导致胃癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌和乳腺癌的定位和功能异常，增加肿瘤的转移和

68、浸润。另外，目前已观察到的大多数 Claudins 包裹在正常组织的紧密连接复合物中，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接破坏，使得 Claudins表位暴露，从而提高靶点的可及性。-23-Claudin18.2 是一个高度特异性的细胞表面分子，在是一个高度特异性的细胞表面分子，在 70%的胃癌患者及的胃癌患者及 50%胰腺胰腺癌患者的癌组织中普遍表达癌患者的癌组织中普遍表达。Claudin18 的编码基因经可变剪接可形成两种亚型蛋白，即 Claudin18.1 和 Claudin18.2。其中 Claudin18.1 主要表达于正常的肺组织；而 Claudin18.2 在正常组织中的表达仅限于胃黏膜

69、分化的上皮细胞，且表达水平非常有限，在未分化的胃干细胞上不表达，这有利于维持胃黏膜的屏障功能，防止胃酸中的 H+通过细胞旁通路组织泄漏。图图 11、Claudin18 在所有肿瘤样本中的基因表达谱在所有肿瘤样本中的基因表达谱资料来源：Aging(Albany NY)，兴业证券经济与金融研究院整理注：文章数据截止 2020 年 7 月 31 日高表达且稳定使高表达且稳定使 Claudin18.2 成为胃癌治疗精准靶点。成为胃癌治疗精准靶点。在恶性肿瘤的发展过程中Claudin18.2 会发生变化。例如，当胃上皮组织发生恶变时细胞极性的紊乱会导致细胞表面的 Claudin18.2 蛋白表位暴露,C

70、laudin18.2 基因也会在特定的肿瘤组织中被异常激活，进行高选择性稳定表达，参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移。除胃癌和胰腺癌外，Claudin18.2 在多种原发性恶性肿瘤中均存在过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、肝癌、非小细胞肺癌等。Claudin18.2 在肿瘤发生中的调控机制仍不完全清楚，目前认为其过度表达是因为 Claudin18.2 启动子区域的 CREB 结合位点在正常组织中高度 CpG 甲基化。此外，Claudin18.2 在胃癌组织中的高表达性也决定了其广泛的患者覆盖面，相比之下，传统靶点 HER2 在中国胃癌患者中的阳性在中国胃癌患者中的阳性率仅为率仅为 12%。总结来看，C

71、laudin18.2 高度的组织表达特异性以及稳定性使其成为潜在抗肿瘤药物的有效分子靶点，可以在治疗中大大提高药物的精准度并减少对正常组织的影响。-24-图图 12、GC/AEG 患者临床病理学和免疫组织化学患者临床病理学和免疫组织化学/原位的杂交结果原位的杂交结果资料来源：Nature，兴业证券经济与金融研究院整理注：文章数据截至 2019 年 6 月 25 日靶点赛道拥挤凸显靶点赛道拥挤凸显 CT041 强竞争力强竞争力。Claudin18.2 已被证明是极具前景的实体瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局。当前针对该靶点的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）以及 C

72、AR-T，适应症均聚集在胃癌、胰腺癌等实体瘤的治疗。从产品类型来看，Claudin18.2 单抗领域临床布局最多，竞争最为激烈，占当前在临床的 Claudin18.2 靶向药物的 43%，而其余三类产品在临床比例相当，分别占到 20%左右。从研发进度来看，目前全球尚无该靶点的药目前全球尚无该靶点的药物上市物上市，Astellas 的单抗产品 zolbetuximab 研发速度最快，正在开展全球多中心期临床试验；在在 CAR-T 领域，领域，CT041 进展最快（目前国内临床进展最快（目前国内临床 II 期进行中期进行中），其余各产品均处于临床早期开发阶段其余各产品均处于临床早期开发阶段。表表

73、8、Claudin18.2 靶向药物临床进程靶向药物临床进程技术类型技术类型产品产品申办者申办者靶点靶点适应症适应症临床阶段临床阶段临床试验编号临床试验编号CAR-TCT041科济药业CLDN18.2胃癌/胃食管交界处腺癌/胰腺癌Phase 1/2NCT03874897（IIT）NCT04581473（中国）NCT04404595（美国）LCAR-C18S传奇生物胃癌Phase 1NCT04467853LY011隆耀生物晚期胃癌/胰腺癌Phase 1NCT04977193IBI345信达生物实体瘤Phase 1NCT05199519IM92艺妙神舟胰腺癌/胃食管交界处腺癌/胃癌/晚期实体瘤Ph

74、ase 1NCT05275062KD-182凯地生物胃癌IITn.a.CTA101北恒生物胃癌/胰腺癌Phase 1n.a.ADCCPO102Conjupro（石药子公司）CLDN18.2胃癌/胰腺癌Phase 1NCT05043987CMG901康诺亚胰腺癌/胃食管交界处腺癌/胃癌/晚期实体瘤Phase 1NCT04805307LM-302礼新医药晚期实体瘤Phase 1/2NCT05161390RC118-ADC荣昌生物晚期实体瘤Phase 1/2NCT05205850SYSA1801石药集团晚期实体瘤/胃癌/胃食管交界处腺癌/胰腺癌Phase 1NCT05009966SHR-A1904恒

75、瑞医药晚期实体瘤Phase 1NCT04877717SKB315科伦博泰晚期实体瘤Phase 1CTR20220285-25-单抗单抗Zolbetuxi-mabAstellasCLDN18.2胃癌/胃食管交界腺癌Phase 3NCT03653507NBL-015NovaRock（石药子公司）晚期实体瘤Phase 1NCT05153096ASKB589奥赛康晚期实体瘤Phase 1/2NCT04632108AB011科济药业胰腺癌/实体瘤/胃癌Phase 1NCT04400383LM-102礼新医药晚期实体瘤Phase 1/2NCT05008445TST001迈博斯生物（创盛子公司）胆道肿瘤Ph

76、ase 1/2NCT05190575M108明济生物晚期不可切除实体瘤Phase 1NCT04894825MIL93天广实晚期恶性肿瘤Phase 1NCT04671875IBI 360信达生物晚期实体瘤Phase 1NCT05043298ZL-1211再鼎医药晚期实体瘤Phase 1/2NCT05065710SPX-101Sprax晚期实体瘤Phase 1NCT05231733QL1779齐鲁制药实体瘤Phase 1n.a.BA1105博安生物晚期实体瘤Phase 1CTR20220339JS012君实生物晚期实体瘤Phase 1CTR20220052DR30303道尔生物晚期实体瘤Phase

77、 1n.a.双抗双抗AMG 910安进/百济神州CD3/CLDN18.2胃癌/胃食管交界处腺癌Phase 1NCT04260191QLS31905齐鲁制药CD3/CLDN18.2晚期实体瘤Phase 1NCT05278832Q-1802启愈生物PDL1/CLDN18.2晚期实体瘤Phase 1NCT04856150TJ033721天境生物4-1BB/CLDN18.2胃癌/胰腺癌Phase 1NCT04900818TJ-CD4B/ABL111天境生物/ABL Bio4-1BB/CLDN18.2实体瘤Phase 2n.a.IBI 389信达生物CD3/CLDN18.2晚期实体瘤Phase 1NCT

78、05164458资料来源：医药魔方，ClinicalTrials，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 7 月 1 日单抗单抗、CAR-T 双布局双布局，抢占抢占 Claudin18.2 靶点市场靶点市场。在靶向 Claudin18.2 的多款产品中，单抗主攻一线治疗，而 CAR-T 可为任何疗法失败后的治疗提供保底支持。Claudin18.2 作为组织上的保守位点，在抑制肿瘤通路上的作用尚且未知，当前各类产品的抗肿瘤作用均依赖于 Claudin18.2 表达特异性而将其他有效的肿瘤杀伤剂精准有效地输送到肿瘤组织。单抗产品与肿瘤细胞 Claudin 18.2 第 1 个胞

79、外区结合，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）来诱导肿瘤细胞死亡。双抗通过借助 CD3 募集 T 细胞或 4-1BB 刺激 T 细胞和抗原提呈细胞增殖并分泌细胞因子以达到杀伤肿瘤细胞的目的。ADC 和 CAR-T 则借助靶标引导实现化药和 T 细胞的精准递送。在临床实践中，单抗多被用为一线治疗，CAR-T 作为细胞疗法可承接任何疗法治疗失败的患者，为晚期胃癌的后线治疗提供支持。在产品布局上，包括 CT041 在内，科济同时开发了靶向 Claudin 18.2 的人源化单克隆抗体候选产品 AB011，用于治疗 Claudin 18.2 阳性实体瘤，科济科济在在CAR-

80、T 和单抗的双布局将进一步筑高其竞争壁垒和单抗的双布局将进一步筑高其竞争壁垒。CT041 在实体瘤治疗领域处于全球领先地位在实体瘤治疗领域处于全球领先地位CT041 是由科济自主研发的全球同类首创的、靶向 Claudin18.2 的人源化自体CAR-T，用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。当前当前 CT041 已进入确认已进入确认性性-26-II 期临床期临床。2022 年 03 月 23 日，CT041 于北京大学肿瘤医院完成了中国确证性期临床试验的首例患者入组，主要治疗既往接受过至少二线治疗失败的Claudin18.2 表达阳性表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。该研

81、究预计入组患者 192 名，包含先前至少一次治疗失败的胰腺癌患者及先前至少两次治疗失败的 GC/GEJ 患者；实验组接受 CT041 自体 CAR-T 细胞注射液，对照组可由医生根据患者情况自主选择（紫杉醇/伊立替康/阿帕替尼/抗 PD-1 抗体/最佳支持护理）；主要临床终点为无进展生存期（PFS），次要重点包括总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）。CT041 临床数据：胃癌后线治疗疗效表现优异，总体耐受性良好临床数据：胃癌后线治疗疗效表现优异，总体耐受性良好CT041 在胃癌后线中显示出较好疗效，有望突破晚期胃癌后线治疗困境在胃癌后线中显示出较好疗效，有望突破晚期胃

82、癌后线治疗困境。2022年 6 月 6 日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告 Claudin18.2 CAR-T（CT041）最新研究成果。此次报告包含两项临床研究，（1）一项在美国开展的、多中心、开放标签的 Ib 期研究者发起的临床试验（NCT04404595），以 CT041 治疗Claudin18.2 表达阳性晚期胃癌和胰腺癌患者。截止 2022 年 5 月 6 日，美国 6 个中心 Ib 临床试验共入组 14 例 Claudin18.2 表达阳性的晚期胃癌和胰腺癌患者，CT041 输注前，采用氟达拉滨、环磷酰胺和白蛋白结合型紫杉醇（100mg 或者100mg/m2；FNC）预处理

83、。患者接受 CT041 18 个周期治疗并完成评估，包括 5例胃癌/胃食管结合部癌、9 例胰腺癌，细胞输注剂量分别为 2.5-3.0108，3.75-4.0108和 6.0108CAR-T 细胞；（2）同时在中国开展以针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的多中心 Ib/II 期 CT041 试验（NCT04581473），旨在评估中国胃癌/食管胃结合部腺癌患者的安全性和有效性，在 Ib 期试验中共纳入 14 例至少接受二线治疗失败/不耐受的 Claudin18.2 表达阳性患者，使用 3+3 设计研究 CT0412.5108和 3.75108细胞的剂量水平。其中 85.7%患者既往接受过二线治疗或包

84、含氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇的三联疗法治疗。35.7%的患者既往接受过PD-1/PD-L1 单抗药物治疗。从安全性来看，从安全性来看，CT041 总体耐受性良好总体耐受性良好，最常见的3 级不良事件（AE）为血液学毒性，在 2 周内可恢复。根据报告显示，两处多中心试验约 96%的患者发生 1/2级的细胞因子释放综合征（CRS），仅发生 1 例3 级 CRS（与患者自身疾病负担相关）并通过治疗完全恢复，也未发生治疗相关死亡或剂量限制性毒性以及ICANS 或胃肠道黏膜损伤。从总体疗效来看从总体疗效来看，CT041 相比于历史治疗方案，在经历多线治疗的患者有显著的抗肿瘤活性改善。从美国地区试验来看，

85、CT041 在接受过治疗的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中具有可控的安全性/耐受性和有前景的抗肿瘤疗效。总客观缓解率总客观缓解率（ORR）为为 60%，其中其中 1 例患者实现了完全缓解例患者实现了完全缓解（CR），且 80%肿瘤患者观察到肿瘤有不同程度的缩小；从中国地区可评估患者数据（1 例患者评估前退出研究）来看，8 例（57.1%）在 CT041 首次输注后达到部分缓解，ORR 为为 57.1%，DCR 为为 78.6%，其中位随访期为，其中位随访期为 8.8 个月，中位无个月，中位无进展生存期（进展生存期（mPFS）和中位总生存期（）和中位总生存期（mOS）分别为）分别为 5.6 个月

86、和个月和 10.8 个月。至个月。至-27-数据截止日期仍有数据截止日期仍有 7 例患者存活。例患者存活。图图 13、CT041 在美国（在美国（NCT04404595）以及中国（）以及中国（NCT04581473）中的临床数据）中的临床数据资料来源：ASCO 报告，公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 6 月 6 日-28-CT041 研究进展遥遥领先研究进展遥遥领先：已获已获 PRIME 及及 RMAT 资格资格，审批进程加速审批进程加速。CT041是当前全球首个且唯一首个且唯一进入到确证性期临床试验的用于治疗实体瘤的 CAR-T细胞候选产品。该产品在实体瘤

87、 CAR-T 治疗方面的已展现出突破性进展，分别于2020 年和 2021 年获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）孤儿药产品认定。并于 2021 年 11 月获 EMA 授予的优先药物（PRIME）资格用于治疗晚期胃癌，于 2022 年 1 月获 FDA 再生医学先进疗法（RMAT）资格用于治疗 Claudin18.2 阳性晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。这些资格认定一方面肯定了CT041 在实体瘤 CAR-T 治疗方面的巨大潜力，另一方面也将有助于缩短 CT041的药物申请审评时间，加快其上市进程。预计于 2024 年上半年，公司将向中国国家药监局提交 NDA，并计划于

88、2022 年下半年在北美启动 2 期临床试验；在加速审批的推动下，CT041 将于 2024 年向美国 FDA 提交 BLA。表表 9、胃癌后线治疗药物总结、胃癌后线治疗药物总结治疗方案治疗方案靶点靶点线数线数适应症适应症ORRmOSmPFS化疗药物伊立替康-二线晚期胃癌-8.4m-紫杉醇-二线晚期胃癌-9.5m-多西他赛-二线晚期胃癌-5.2m-FOLFIRI 方案（亚叶酸+氟尿嘧啶+伊立替康）-二线晚期胃癌20.0%6.7m-曲氟尿苷+替吡嘧啶-三线先前治疗过的复发或转移性胃癌及胃食管交界处腺癌4.0%5.7m2.0m靶向治疗曲妥珠单抗+卡培他滨+奥沙利铂HER2一线晚期胃癌或胃食管交界处

89、腺癌-13.8m7.1m纳武利尤单抗+氟嘧啶+铂类PD-1一线晚期或转移性胃癌-14.4m7.7m多塔利单抗PD-1二线及以上既往治疗中或治疗后出现进展、没有令人满意的替代治疗方案的dMMR 复发性或晚期实体瘤患者，以及之前未接受过 PD-1 或PD-L1 抑制剂42.0%-雷莫芦单抗+紫杉醇VEGFR-2二线及以上一线化疗进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌患者28.0%9.6m4.4m帕博利珠单抗PD-1二线及以上无法切除或转移性 MSI-H 或dMMR 实体瘤39.6%-帕博利珠单抗PD-1三线复发性局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌15.5%5.6m-Enhertu（fam-trast

90、uzumabderuxtecan-nxki）HER2三线及以上晚期或转移性胃癌及胃食管交界处腺癌40.5%12.5m5.6m新药探索CT041CLDN18.2三线及以上Claudin 18.2阳性的胃及胃食管交界处腺癌患者（既往至少 2 线治疗失败）61.1%9.5m5.6mzolbetuximab+EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）CLDN18.2一线Claudin 18.2阳性的胃及胃食管交界处腺癌患者39.0%13.2m7.9mRC48HER2三线及以上HER2 阳性晚期胃癌/胃食管交界处腺癌患者（既往接受过 2 线或 2 线以上系统化疗）23.6%7.5m4.1m资料来源：NCCN

91、，Lancet，Cancer Chemotherapy and Pharmacology，ASCO，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 3 月 20 日-29-CT041 临床数据表现亮眼，或成为末线主力疗法。临床数据表现亮眼，或成为末线主力疗法。NCCN（美国国立综合癌症网络）2022 年新发布的胃癌治疗指南表明，早期胃癌患者可使用曲妥珠单抗（HER2+）/纳武利尤单抗（HER2-）联合化疗治疗，ORR 分别为 46.7%和 58%，中位 OS 均达到 13.8 个月。对于既往接受二线治疗失败的晚期胃癌患者而言，目前而尚无较好的治疗方案。在三线治疗中，化疗药物的 OR

92、R 仅为 4%，中位 OS 为 5.7 个月；帕博利珠单抗（抗 PD-1）ORR 约为 15.5%,中位 OS 为 5.6 个月；而 2021 年被 FDA批准新上市的 ADC 药物 Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）也仅在 HER2表达阳性的晚期胃癌患者中展现出良好疗效（ORR：40.5%，mOS：12.5m），获益群体有限。相比之下，CT041 临床数据展现出较好疗效，在已有 43%的患者接受过抗 PD-(L)1 单抗治疗的情况下，CT041 的 ORR 可达到 61.6%，中位 OS 相较化药和抗 PD-1 单抗治疗提升了近 70%，达到 9

93、.5 个月。因此能够合理推断因此能够合理推断 CT041可凭借其良好的疗效和覆盖患者群广泛等优势在上市后成为晚期胃癌末线治疗可凭借其良好的疗效和覆盖患者群广泛等优势在上市后成为晚期胃癌末线治疗的主力疗法。的主力疗法。2.3、新技术平台、新技术平台Cyclo CAR-T：自主搭建新平台，加速：自主搭建新平台，加速 CAR-T 疗法更新疗法更新图图 14、Cyclo CAR-T 的结构的结构资料来源：公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理CAR-T 疗法在治疗实体瘤方面，因为肿瘤微环境等因素迄今取得的成果有限，缺氧和富含细胞外基质的肿瘤微环境阻止了 T 细胞浸润肿瘤组织。此外，抑制性表面蛋白、细胞

94、因子及肿瘤内破坏细胞代谢的可溶性产物也会损害 T 细胞的活化和持久性。-30-为了提升 CAR-T 细胞在实体瘤中的浸润、积累和生存，公司基于 Cyclo CAR-T技术开发了表达 IL7 和 CCL21 细胞因子的 CAR-T 细胞(721 CAR-T)，通过增强 CAR 来增加其抗肿瘤活性，CycloCAR 的特点是细胞因子 IL-7 和趋化因子CCL21 可能提高临床疗效并降低对淋巴清除的需求。临床前研究表明，IL-7 可以增强 CAR-T 细胞增殖和存活，抑制 CAR-T 细胞凋亡，CCL21 可以驱动 T 细胞和树突状细胞浸润到肿瘤部位，提高抗肿瘤作用。CycloCAR-T 细胞(7

95、21CAR-T)与传统 CAR-T 相比，可以改善对小鼠实体瘤的治疗效果，甚至诱导肿瘤完全缓解。图图 15、CycloCAR-T 对各种实体瘤模型小鼠均产生了更强的抗肿瘤作用对各种实体瘤模型小鼠均产生了更强的抗肿瘤作用资料来源：公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2020 年 10 月 15 日公司基于 CycloCAR 开发了针对几个不同靶点的 CAR-T 细胞疗法，包括CLDN18.2、GPC3 和间皮素等，未来还将继续探索潜在的联合方法提升治疗效果，并应对新的适应症。KJ-C1807 是公司利用 CycloCAR 技术平台开发的下一代自体 CAR-T 候选产品，目前处

96、于临床前研究阶段，靶点为 CLDN18.2，适应症为胃/胃食管结合部癌、胰腺癌。通过共表达细胞因子 IL-7 和趋化因子 CCL21、KJ-C1807,潜在临床疗效优秀，并可以减少对淋巴耗竭调节的需求。-31-KJ-C2113 也是公司利用 CycloCAR 技术平台开发的下一代自体 CAR-T 候选产品，目前处于临床前研究阶段，靶点为间皮素。间皮素是一种肿瘤分化抗原，通常仅限于身体的间皮表面，但在各种实体瘤中存在着广泛的过表达，目前正在开发各种类型实体瘤适应症。THANK-uAR：针对：针对 CAR-T 制造痛点，独创通用疗法平台。制造痛点，独创通用疗法平台。通用 CAR-T(uCAR-T)

97、细胞疗法与原有的 CAR-T 细胞疗法最大的区别在于uCAR-T 不再需要从患者体内分离提取免疫细胞，而是通过从其他健康捐献者血液内提取等方式获得免疫细胞进行细胞治疗。uCAR-T 可以显著降低治疗成本、缩短制造周期，显著提高了 CAR-T 疗法的可及性与适用性，具有十分广阔的临床应用前景。图图 16、UCAR-T 的治疗过程及缩短等待治疗时间的治疗过程及缩短等待治疗时间资料来源：Front Immunol，Crispr Therapeutics 公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2021 年 11 月 1 日表表 10、自体、自体 CAR-T 和通用和通用 CAR-T

98、的比较的比较-32-自体自体 CAR-T 疗法疗法通用通用 CAR-T 疗法疗法细胞来源细胞来源患者自身健康人群外周血液、脐带血、诱导多能干细胞生产线生产线高度定制化，每批生产只用于单个病人可以批量生产，一次满足多名患者需求相应速度相应速度需三周左右的等待治疗时间即时副作用副作用细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（CRES）细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（CRES）移植物抗宿主病（GVHD）局限性局限性病人自身 T 细胞的数量及质量不足会影响治疗效果未能在患者体内扩增并维持足够的水平资料来源：Front Immunol，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2021 年 4

99、 月 19 日根据资料显示，截止 2021 年底，全世界已经有数百个通用 CAR-T 细胞疗法的临床前和临床试验，以该领域代表公司 Allogene 披露的临床试验结果，其核心产品ALLO-501 在治疗滤泡淋巴瘤（FL）及大 B 细胞淋巴瘤(LBCL)的临床试验中，患者入组到接受治疗的中位时间仅为 5 天，ORR/CR 达到了与 KYMRIAH 等自体CAR-T 疗法接近的水平，同时 CRS 等副反应有了明显的降低。表表 11、通用、通用 CAR-T 产品产品 ALLO-501 与自体与自体 CAR-T 产品临床试验结果对比产品临床试验结果对比产品名称产品名称ALLO-501ALLO-501

100、AKYMRIAH期关键临期关键临床床YESCARTA期关键临期关键临床床BREYANZI期关键临期关键临床床ORR64%44%50%72%73%CR（LBCL 改良意向治疗）46%44%32%51%54%CR（LBCL 意向治疗）42%40%26%48%43%6 个月 CR(LBCL 意向治疗)36%38%29%36%40%入组或淋巴耗竭后但未能获得目标免疫细胞2%8%33%9%36%细胞因子释放综合征3%0%22%13%4%神经毒性3%0%12%31%12%感染24%0%20%23%19%资料来源：Allogene Therapeutics 公司官网，ClinicalTrials，业证券经济

101、与金融研究院整理注：统计时间截至 2021 年 4 月 19 日-33-尽管具有响应时间快，单位病人制备成本低等潜在优势，uCAR-T 目前依然存在因宿主免疫系统排斥而导致的同种异体免疫细胞在患者体内增殖受限、疗效持久性低等缺陷。通过敲除 B2M 基因，能够减少宿主 T 细胞对输入的 CAR-T 细胞的排斥，但宿主的 NK 细胞将在没有 B2M 的情况下攻击输入的 CAR-T 细胞，产生宿主抗移植物病（HVGD）。图图 17、THANK-uCAR 的作用机理的作用机理资料来源：公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 7 月 1 日为了尽可能减轻 GVHD 和 HV

102、GD 等免疫排斥副反应，公司独创的 THANK-uCAR（Target to Hinder the Attack of NK cells-uCAR）平台，在敲除 CAR-T 的 B2M/TCR的基础上，进一步将识别 NKG2A（一种 NK 细胞表面蛋白）的 CAR 装载到 CAR-T细胞上，可以特异性识别具有 NKG2A 表面蛋白的 NK 细胞并杀伤，从而阻止宿主 NK 细胞攻击。目前在体外及体内实验中，均显示出 CAR-T 细胞的扩增在 NK细胞存在下得到了改善。目前科济的在研管线中，基于该平台有KJ-C2111/KJ-C2114 等产品处于临床前阶段，值得期待。2.4、CAR-T 疗法生产

103、：率先全阶段布局产能，加快推进全球化。疗法生产：率先全阶段布局产能，加快推进全球化。CAR-T 疗法生产要求高且过程繁琐。疗法生产要求高且过程繁琐。尽管 CAR-T 疗法在治疗方面表现出令人鼓舞的结果，但 CAR-T 疗法生产比许多其他生物药物更具有挑战性，一个典型的CAR-T 治疗流程主要分为 12 个步骤：1）采血：从患者身上分离得到外周血；2）分离：从外周血中分离白细胞，将其他成分返回血液循环，-34-3）富集：当白细胞收集足够后，用白细胞分离产品对 T 细胞进行富集，纯化出自体 T 细胞；4）分选/活化：T 细胞分选为不同亚组（非必须）后激活（非必须）；5）修饰（转染）：T 细胞激活后

104、，利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR 结构转入 T 细胞；目前主流的是慢病毒感染，也有逆转录病毒；6）扩增：体外培养，大量扩增 CAR-T 细胞至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别（根据患者体重、适应症、治疗周期决定）；7）洗涤浓缩：洗涤去除培养基，浓缩细胞，用可回输人体的冻存液进行冻存；8）质量控制：检测相关质量指标两周（无菌检测需要 14 天）；9）放行：产品过程控制合格，检测合格，开放行单；10）运输：将清洗和浓缩的冻存细胞运输至目的地11）回输：化疗清淋预处理然后解冻并回输 CAR-T 细胞至患者体内（2 天）；12）监控：观察疗效并严密监测不良反应；通常情况下，从采血到可供回输

105、患者的洗涤浓缩需要两周，而质量控制到输入患者的检测放行时间也需要两周，整个过程长达一个月。由于治疗的患者大多数处于治疗后期，较长的生产周期将会极大影响患者治疗时效和成功率。图图 18、自体、自体 CAR-T 细胞生产过程细胞生产过程资料来源：Cytotherapy，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2016 年 1 月 1 日生产要求严格但细节繁琐导致许多生产建设环节仍在摸索生产要求严格但细节繁琐导致许多生产建设环节仍在摸索，因此设施建造难度较因此设施建造难度较-35-大。大。CAR-T 产品不仅在治疗流程上相对复杂，由于 CAR-T 产品在生产实践中的经验较少，目前 CAR-T

106、疗法尚无统一的生产技术标准，很大程大限制了 CAR-T产品的生产制造能力。世界权威机构 FDA 目前仅能对其作出相对宽泛的指导意见。根据美国 Federal Regulations 第 21 篇章节 210 和 211 内容，FDA 规定 CAR-T 产品需严格在 cGMP 条件下进行早期临床试验及生产。FDA 于 2022 年 3 月发布了 CAR-T 产品开发注意事项指导性文件（不具约束力），提供了 CAR-T 细胞有关化学、制造和控制（CMC）、药理学和毒理学以及临床研究设计的特定建议。表表 12、FDA 关于关于 CAR-T CMC 的建议的建议生产步骤生产步骤具体内容具体内容Vect

107、or Manufacturing在开始临床研究之前，应充分描述载体的特征，必须根据 CGMP 标准（21 CFR第 210 和 211 部分）制造载体，且分析性试验必须经过验证（21 CFR 211.165（e）。在 CAR-T 细胞生物制品许可证申请（BLA）审查期间，载体制造设施将接受检查。建议描述主细胞和工作细胞库的载体结构、表征和测试，参考材料的表征、载体的制造和测试以及载体稳定性。Vector Testing载体批次释放检测应包括安全性、鉴别、纯度和效力。评估转基因生物活性的效价测定可与 CAR-T 细胞效价测定配合进行。临床研究可能会要求效价测试，以提供支持商业化的主要有效性证据。

108、建议载体批次释放试验包括测定载体浓度分析，该浓度可用于使 CAR-T 细胞制造过程中用于转导的载体量正常化。例如，在合适的细胞系或健康的供体细胞中检测病毒载体每毫升（mL）能转导的单位数量。以确定每个细胞添加的载体量，以达到 CAR 阳性细胞的目标百分比。载体安全性测试应包括微生物测试，如无菌、支原体、内毒素和外源性试剂测试，以确保 CAR-T 细胞不受损害。根据使用的转基因载体的类型，建议进行额外的测试。例如，与基于逆转录病毒载体的使用有关的额外安全问题和额外的测试预期。Collection,Handling,andTesting of CellularStarting Material建议

109、描述从收集到开始制造过程中处理白细胞分离起始材料的程序，应包括所有清洗步骤和冷冻保存程序。建议在所有的白细胞分离收集地点实施这些程序，以确保过程的质量。应该有适当的程序，以确保在运输至生产设施期间对白细胞分离起始材料进行充分控制（例如，温度控制），并应提供有关运输集装箱和温度监测的信息。装运过程和任何保存或冷冻保存步骤的验证，包括在预期条件下对白细胞单采起始材料稳定性的评估。建议在启动 CAR-T 细胞制造之前，测试白细胞分离起始材料是否存在微生物污染（例如无菌或生物负载），或者保留一个样本用于事后测试（如果 DP 无菌测试失败）。异体白细胞分离起始材料要求捐赠者资格确定、筛选和测试相关传染病

110、病原体。必须记录从收集到 CAR T 细胞管理的材料标签和跟踪以维护身份链（COI）。建议标签至少包括两个唯一的标识符，并在每个处理步骤之前在批记录中内置标签检查。COI 还应在临床现场进行维护，并在临床应用时进行两次独立的患者和标签检查。CAR T CellManufacturing processcontrol建议避免人或动物源性成分来自可能存在病毒和/或传染性海绵状脑病（TSE）病原体污染的地理区域，并建议对成分进行适当的外源性物质测试。建议通过供应商资格认证计划和来料资格认证计划，包括检疫、分析证书。（COA）和原产地证书（COO）评估、目视检查、测试（视情况而定），对辅助材料的质量、

111、安全性和效力进行资格认证。在当前 CGMP 条件下，应使用经验证的无菌工艺进行生产。并根据美国药典（USP）第 71 章的规定，使用无菌检测（21 CFR 610.12）或经适当鉴定和验证-36-资料来源：FDA 官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 3 月 21 日降低生产成本是降低生产成本是 CAR-T 生产的关键要素。生产的关键要素。载体生产是 CAR-T 细胞生产的基础，病毒和非病毒载体都可用于 CAR-T 细胞生产。在病毒载体中，由于慢病毒载体（LVs）能够有效将基因整合进靶细胞基因组，稳定的基因表达等特点，被认为是最有希望的基因治疗载体。与其他病毒载体相

112、比，慢病毒载体的整合模式致癌风险与随机整合基因风险更低，因此，以慢病毒载体生产 CAR-T 细胞更加安全有效且灵活。更重要的是，相较于其他病毒载体，慢病毒载体生产成本更低。尽管如此，由于慢病毒载体在体内外基因治疗方面的应用经验有限，加上慢病毒载体颗粒的复杂性，因此针对性的 GMP 指南和质量控制（QC）规定的指导方针非常宽泛且数量有限。此外，建立GMP生产需要大量投入，因此病毒载体仍然是CAR-T生产成本中最大的组成部分。目前已上市的 6 款 CAR-T 疗法有 4 款采用慢病毒载体，2 款采用逆转录病毒。病毒载体的整个生产过程需满足 GMP 级别要求，并进行额外的放行检测，加上昂的检测方法，

113、进一步支持产品安全性。在整个开发过程中，应确定 CPPs（关键工艺参数），并将其用于建立过程中控制。例如：在激活阶段使用的固定珠细胞比、在基因转移步骤中单位细胞使用的载体数量和固定持续时间。使用固定的电穿孔设置、监测培养基中的细胞扩增并通过添加培养基保持最佳细胞密度。建议对CAR-T细胞进行稳定性研究，以支持GT CMC指南第V.A.7节和第V.B.8节中所述的维持和存储时间。CAR T cell analyticaltesting必须进行批次释放流式细胞术的全面验证研究。应确定每个 CAR 阳性细胞的平均整合数（VCN），并在每个批次的分析证书（COA）上报告。建议通过经验确定 VCN 释放

114、标准，并根据风险评估进行证明。在开发的所有阶段都需要进行身份测试，并且必须对最终标签产品进行身份测试。建议 CAR-T 细胞的身份测试包括测定转基因的存在（例如通过流式细胞仪测定CAR 表达、通过 PCR 进行基因检测）和针对最终产品的细胞成分（例如细胞表面标记物）的分析。建议采用矩阵法来测量效力（例如，细胞杀伤试验、转导效率测定和细胞因子分泌试验）。建议在产品的开发过程中，使用正交法来表征 CAR-T 细胞的功能。如果 CAR-T 细胞表达多个转基因元件，则应进行效价测定以测量每个功能元件的活性。Labeling for CAR-T cellsIND 产品必须贴上标签，并注明“警告：新 58

115、2 药物受联邦（或美国）法律限制用于研究用途”。我们建议标签上包括产品名称、制造商信息以及“请勿过滤”和“请勿辐照”警告。标签应包括至少两个唯一标识符，以在给药前确认患者身份。自体 CAR-T 细胞的标签必须注明“未评估感染物质”，除非已根据 21 CFR 1271 进行了所有其他适用的筛选和测试。如果进行的任何筛查或测试结果表明相关传染病病原体和/或相关传染病病原体或疾病的风险因素或临床证据存在，标签还必须注明“警告：反应性试验结果（病原体或疾病名称）”。Single-Site or MultisiteManufacturing对于跨地区生产，应确认每个制造工厂都遵循 CGMP（21 CFR

116、 200.10（b）和21 CFR 211）。建议在可能的情况下，在生产设施中使用相同的标准操作程序（SOP）、培训、试剂和设备。-37-贵的转染试剂和质粒以及相对较低的转染效率，使得病毒载体的生产成本较高，达到约 2.5 万美元/剂，占到了 CAR-T 总体生产成本的近 30%。病毒载体规模化生产则可降低其生产成本，以 GSK 的慢病毒载体为例，生产 100 剂 CAR-T 慢病毒载体时，成本约 2.5 万美元/剂；生产 1,000 剂时，成本约 4,000 美元/剂；生产10,000 剂时，成本约 1,500 美元/剂。图图 19、慢病毒载体生产过程、慢病毒载体生产过程资料来源：Molec

117、ular Therapy:Methods&Clinical Development，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2021 年 3 月病毒载体生产规模化病毒载体生产规模化，全阶段布全阶段布局局 CAR-T生产生产。目前，公司已建立符合国国际际 cGMP标准标准的覆盖质粒生产、慢病毒载体生产和 CAR-T 细胞产品生产的全阶段全阶段端对端内部制造能力。首先是在上海徐汇区上海徐汇区建立了一个面积约为 3,000 平方米平方米 cGMP 生产厂房，CAR-T 年产能可支持 200 名名患者的 CAR-T 治疗。根据 2017 年至 2020 年-38-年末徐汇厂房支持的所有研究者发起

118、的试验及 I 期临床试验的记录，徐汇厂房已就所有候选产品实现超过 95%的生产成功率的生产成功率并支持早期临床试验。建立针对载体安全性、无菌、纯度、效能、特性以及浓度测定的质量控制试验十分重要。根据美国 FDA 编制的指导文件对载体质量控制作出明确规定，包括临床前试验、无菌试验检测、复制性慢病毒检测、支原体检测以及杂质检测等多维度要求。公司率先完成自主生产慢病毒载体工厂建设，据公司 2019 年 8 月 29 日官方发布新闻稿显示，完成上海金山区的商业化规模生产厂房的建设，建立了大规模生产慢病毒载体能力，为全球临床试验提供支持。金山金山 cGMP 厂房厂房目前总面积约为 7,600 平方米平方

119、米，预计生产能力可支持每年 2,000名名患者的 CAR-T 治疗。通过强大的制造技术以及端对端制造能力，公司将整个细胞治疗制造过程内部化（目前上海地区厂房已能够独立自主进行质粒生产、病毒载体生产以及 CAR-T 细胞生产），从而大幅降低由使用 CDMO 及 CRO 带来的昂贵的制造成本，而通过减少额外传输时间及放行时间（由第三方测试转为内部自测资格）则可缩短周转时间或静脉到静脉时间。为更好的满足候选产品（CAR-T产品）获批后的市场需求，同时进一步进行全球扩张，根据招股书信息，公司正在对上海金山厂房进行二期扩建二期扩建，以增加 9,600 平方米平方米厂房面积和额外产能，预计 2023 年全

120、面运营后每年能为中国及部分海外市场提供额额外外 5,000 名患者的治疗。同时，公司还有能力通过三期扩建进一步扩大生产能力，以支持更多癌症患者的治疗。北卡罗来纳州新厂房作为公司在全球范围扩张垂直一体化营运的重要战略步骤北卡罗来纳州新厂房作为公司在全球范围扩张垂直一体化营运的重要战略步骤。公司的国外布局集中在美国北卡罗来纳州，从计划（招股书）至目前已投入运营不到 2 年时间，公司在美国已建立起端对端质量控制自主检测能力，建设速度充分反映公司对 CAR-T 赛道信心。目前北卡工厂每年能够为 700 名名患者提供额外自体 CAR-T 细胞产品产能，以支持北美和欧洲的临床研究和商业化生产。由于海外已建

121、立符合标准的制造厂房，无需通过第三方进行检测，生产耗时从原先的四至五周缩短至两至三周，大大提高整体制造速度。其达勒姆市的 RTP 生产工厂作为全球首个启动运营的海外 cMGP 工厂，采用一体化的项目交付方法缩短了施工工期，提高产品成本效益。并且公司当前正在为美国工厂组建世界级 CMC 团队，因此充分提高产能及效率。若考虑产业链布局的完善程度，公司是目前全球少数实现内部覆盖 CAR-T 细胞制造全阶段的企业，意味着相较于精细化头部公司，公司更容易受到市场规模变大及内部技术进步影响而快速降低整体生产成本，形成规模效应。同时也更容易通过将内部技术转移至海外工厂，快速抢占市场，及时进行全球化扩张。3、

122、核心观点：专利布局、核心观点：专利布局+制造能力，领跑国内制造能力，领跑国内 CAR-T专利布局和工艺水平是衡量创新药企业核心竞争力的重要因素专利布局和工艺水平是衡量创新药企业核心竞争力的重要因素，在 CAR-T 细胞疗法领域尤甚。一方面，CAR-T 疗法的涉及的专利涉及特异性识别靶点的嵌合抗原受体结构、使用的病毒载体、靶点等，尤其针对靶点预先完成的专利布局，可-39-以使企业在拥挤的同靶点赛道竞争中占据主动权。另一方面，CAR-T 细胞的制备涉及免疫细胞采集、活化、转染、扩增等步骤，对最终产成品的效价、纯度等要求严苛，制造流程繁琐、工艺复杂且难以放大，CAR-T 产品商业化阶段的产能建设是一

123、个巨大的挑战。3.1、专利布局：完善靶点专利，深耕技术护城河、专利布局：完善靶点专利，深耕技术护城河此前，CAR-T 细胞疗法商业化先驱公司 Kite（Gilead）和 Juno（BMS）之间就 CAR-T疗法所涉及的专利问题展开了一场长达数年的诉讼拉锯战，法院裁定的专利侵权赔付金额曾一度达到 12 亿美元之多，双方存在异议的专利侵权内容主要集中在CAR-T 细胞的膜外抗原结合域部分。表表 13、Juno 和和 Kite 关于关于 CAR-T 专利诉讼纠纷梳理专利诉讼纠纷梳理时间时间诉讼内容及裁决结果诉讼内容及裁决结果2017 年 9 月Juno 起诉 Kite，指控 Kite 靶向 CD19

124、 的 CAR-T 药物（Yescarta）的 scFv 侵犯 190专利（US7446190），该专利为 Juno 于 2013 年 11 月独家许可了 Sloan Kettering 和纪念斯隆凯特琳癌症中心2019 年 12 月加利福尼亚州的地区法院陪审团判决 Kite Pharma 向 Juno Therapeutics 及其合作伙伴支付 7.52 亿美元，该判决包括 5.85 亿美元的预付款，以及截至 12 月 12 日的 Yescarta销售额的 1.93 亿美元特许权使用费（销售额的 27.6%）2020 年 4 月加利福尼亚州法官 Philip Gutierrez 判决该 Kit

125、e 故意侵权，并增加赔偿金额及利息费用，合计约 12 亿美元2021 年 8 月联邦巡回法院宣布 190 专利无效，并撤销了先前涉及 12 亿美元赔偿的裁决资料来源：nature medicine，公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2021 年 7 月 7 日公司专利数量成倍增长公司专利数量成倍增长。Nature Biotechnology 统计数据（截至 2019 年底）显示，CAR-T 全球专利主要集中美国高校及公司，按专利总数来看，科济药业作为中国唯一一家上榜企业，专利数达 150 项，其中关联方数量 30 项。-40-图图 20、CAR-T 专利数量排名专利数量排

126、名资料来源：Nature Biotechnology，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2019 年 12 月 31 日时过境迁，根据公司 2021 年年度报告统计，截止 2021 年 12 月 31 日，公司拥有专利数量超过 300 项，其中包括 60 多项全球（包括中国、美国、欧洲及日本）授权专利。相较于 2019 年专利数量得到翻倍增长，同时相较于 2020 年底，公司新增约 100 项专利申请，专利数量预计在未来有望进一步得到提升。专利数量增长提高公司竞争优势专利数量增长提高公司竞争优势。一方面，CAR-T 专利数量大幅增长能够帮助公司完善专利布局，加速抢占全球市场，以此筑

127、高竞争壁垒。另一方面，保护性专利能够更全面的覆盖核心产品及地理范围，为公司 CAR-T 产品未来全球商业化提供保障。-41-3.2、CAR-T 市场规模快速增长市场规模快速增长CAR-T 疗法的市场规模处于高速增长阶段疗法的市场规模处于高速增长阶段，根据 Frost&Sullivan 的数据，全球CAR-T 细胞治疗市场从 2017 年的 0.1 亿美元增长到 2019 年的 7 亿美元和 2020年的 11 亿美元，预计未来几年将加速增长，2024 年将扩大至 66 亿美元，2019年至 2024 年复合年增长率预计为 55.0%。预计 2030 年市场将进一步增长至 218亿美元，2024

128、 年至 2030 年复合年增长率预计为 22.1%图图 21、全球、全球 CAR-T 细胞治疗的历史和预测市场规模细胞治疗的历史和预测市场规模,2017-2030E资料来源：Frost&Sullivan，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2021 年 12 月 31 日BAMA CAR-T 治疗总体疗效优于传统药物且安全性更高治疗总体疗效优于传统药物且安全性更高。一方面 CAR-T 在有效性表现优异。根据 Frontiers in Immunology 数据统计，靶向 BCMA CAR-T 治疗总缓解率（ORR）主要集中在 90%-100%区间。同靶点（BCMA）传统治疗药物主要使

129、用双抗和 ADC，ADC 药物代表性药物（Blenrep）的 ORR 在 33%，双抗药物ORR 区间在 36%至 79%（不含已终止），主要集中 30%-60%。另一方面安全性更高也为 CAR-T 疗法提供优势。根据 Abecma 关键 II 期临床试验数据显示，33%患者能够达到完全缓解（CR），CARTITUDE-1 在对 97 例复发/难治多发性骨髓瘤患者研究的结果显示，患者 ORR 高达 98%，在 21.7 个月的随访后，完全缓解率（sCR）达到 83%；而双抗完全缓解率则在 20%左右，ADC 药物安全性相对更低。相比之下，BCMA CAR-T 具有起效更快、缓解率更高和缓解时间

130、更长等特点，因此在同靶点疗效方面具有较强的竞争优势。Claudin18.2 因结构稳定且表达率高成为实体瘤治疗关键靶点，而因结构稳定且表达率高成为实体瘤治疗关键靶点，而 CT041 是针对是针对优异靶点的末线保守位点进行研发优异靶点的末线保守位点进行研发，其市场空间得到一定保障其市场空间得到一定保障。截至目前，全球尚无已上市的 Claudin18.2 靶点药物，CT041 作为进展最快（国内临床 II 期）的CAR-T 疗法，有望成为该靶点领域 First-in-Calss&Only-in-Calss。-42-3.3、制造能力：、制造能力：“仰望星空，脚踏实地仰望星空，脚踏实地”CAR-T 疗

131、法的市场前景广阔疗法的市场前景广阔，但生产制造能力是但生产制造能力是 CAR-T 疗法商业化的前提疗法商业化的前提。由于目前 CAR-T 疗法尚无统一的生产规范，且疗法本身高度定制化的特点一定程度上限制了规模化生产。因此 CAR-T 疗法的商业化对于企业的生产工艺水平和管理能力提出了极高的要求，即便是已经获批上市、相对成熟的 CAR-T 疗法也曾遭遇过生产方面的问题。表表 14、已上市、已上市 CAR-T 疗法遭遇的生产问题疗法遭遇的生产问题产品名称产品名称时间时间具体内容具体内容Kymriah2018 年 7 月从临床试验转向商业生产治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的过程中，制品尚

132、未达到规范要求的活细胞百分比2018 年 10 月研究者发现在 CTL019（Kymriah）的早期试验中，因未能完全从工程 T 细胞中清除残留的污染肿瘤细胞，导致单个白血病细胞与免疫细胞一起被处理并输回患者体内，造成致命的复发Abecma2020 年 5 月FDA 因 CMC 模块资料缺失拒绝 Abecma 的生物制剂许可申请（BLA）资料来源：nature medicine，公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2020 年 6 月 1 日公司目前已建立符合国际国际 cGMP 标准标准的覆盖质粒生产、慢病毒载体生产和 CAR-T细胞产品生产的全阶段全阶段端对端内部制造能力

133、，完善的自有产能使企业在竞争中获得明显优势，并为后续 CAR-T 疗法的商业化奠定了坚实的基础。表表 15、科济药业现有产能情况、科济药业现有产能情况地点地点产能产能（人数人数/年年）职能及状况职能及状况上 海 市徐汇区200建筑面积约为 3,000 平方米，CAR-T 年产能可支持 200 名患者的 CAR-T 细胞治疗，已用于 CAR-T 细胞产品的临床生产设施，以支持多项临床研究自成立以来，徐汇工厂已就所有候选产品实现超过 95%的生产成功率。除支持中国的临床试验和 CAR-T 细胞商业化外，还为中国境外的临床试验提供慢病毒载体上 海 市金山区2,000建筑总面积约为 7,600 平方米

134、，估计产能可支持每年最多 2,000 名患者的CAR-T 细胞治疗金山生产工厂通过了上海市药品监督管理局（上海药监局）的现场检查，获发中国第一张 CAR-T 细胞疗法的药品生产许可证。除支持中国的临床试验和CAR-T 细胞商业化外，还为中国境外的临床试验提供慢病毒载体美 国 北卡 罗 来700总建筑面积约为 3,300 平方米，每年可以为 700 名患者提供服务，已顺利通过-43-纳 州 达勒姆市官方检验并已获得达勒姆市县检验局颁发的合规证书目前正在向该工厂进行 CT053 及 CT041 生产工艺及分析程序的技术转让，并推进临床生产业务，未来将支援本公司正在北美和欧洲进行的临床研究和早期商业

135、化资料来源：公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2022 年 3 月 23 日已有的并购合作案例为公司提供了更多的盈利方式已有的并购合作案例为公司提供了更多的盈利方式。近年来伴随着 CAR-T 疗法的崛起也产生了诸多并购事件，以及企业间合作开发、共享收益的案例。考虑到CAR-T 疗法的治疗潜力和应用前景，具备成熟的药物管线和完备的生产能力的CAR-T 企业是赛道内稀缺的优质标的。一旦发生收购，收购金额需要考虑被收购方建设工厂的耗资，因此交易金额通常较大。公司当前在中美两地都开设了具备完备生产能力的工厂，且仍在扩建，目前已有的市场案例也为公司 CAR-T 疗法的盈利方式提供了

136、更多可能性。表表 16、已上市已上市 CAR-T 疗法涉及的企业收购及合作疗法涉及的企业收购及合作产品名称产品名称事件事件时间时间疗法所处阶段疗法所处阶段具体条款具体条款YescartaGilead 收购 Kite2017 年 8 月Yescarta 已 向 FDA提交上市注册申请，预计于 2017 年 4 季度获批Gilead 以 119 亿美元估值现金收购 KiteTecartusBreyanziBMS 收购 Celgene2019 年 1 月临床期BMS 以现金及换股的方式收购 Celgene，价值 740 亿美元AbecmaCelgene（BMS）&Bluebird 合作2013 年

137、3 月临床期2020 年 5 月最新合作条款规定 BMS 就IDE-CEL（Abecma）和 bb21217 在美国以外地区的里程碑付款和特许权使用费向bluebird 一次性支付预付款 2 亿美元，同时双方将继续在美国平均分配利润和亏损Carvykti杨森&传奇生物合作2017 年 3 月-传奇生物将授予杨森公司全球许可，并与其专家团队共同推进 LCAR-B38M（Carvykti）的开发和商业化。传奇生物和美国杨森在全球其他地区以 50/50 的比例分享利润分摊成本，在大中华地区以 70/30 的比例分享利润分摊成本美国杨森将向传奇生物支付 3.5 亿美元先期资金，后期还将在研发、生产、管理和销售里程碑达成时支付相关款项资料来源：公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理注：统计时间截至 2020 年 5 月 13 日