表5、在中国开展临床试验的II期IO+ADC项目 原图定位 从中国 IO+ADC 管线来看,ADC 的选择主要集中在唯一获批上市的国产产品爱地希、恒瑞医药进度最快的 SHR-A1811以及科伦博泰进度最快的 SKB264上,而PD-1 单抗的选择也以国产的替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗及特瑞普利单抗为主。 安全性是 IO+ADC 方案向前线继续推进的主要限制,因此提升 ADC 的安全性为重中之重。ADC毒性主要由两个方面:“与靶点相关的、对非肿瘤组织的毒性” (on-target,off-tumour)以及“与脱靶相关的、对非肿瘤组织的毒性”(off-target, off-tumour),研究表明,ADC药物的毒性大多来源于有效载荷的脱靶效应而非来 源于 ADC结合到表达靶点的健康细胞上,因此通常 ADC表现出的毒性多与毒素 而非靶点有关。脱靶效应可能是连接子不稳定的结果,也可能是由于旁观者效应无意作用于正常细胞上导致的。据估计,仅有 0.1%-2%通过静脉注射的 ADC药物可以到达靶向肿瘤细胞群,因此 ADC 偶联毒素往往需具备高效价强度(IC50 在10-9-10-12 摩尔级别)以保证临床获益,毒性也往往较高,常见有效荷载包括微管蛋白抑制剂 MMAE/MMAF(海兔毒素衍生物)和 DM1/DM4(美登素衍生物)、DNA 烷化剂卡奇霉素、DNA 插入剂拓扑异构酶 I 抑制剂 SN38/DXd 等。目前获批上市的 ADC所使用的有效荷载毒性大多相较化疗药物更高,因此,ADC的设计对药物最终的安全性有至关重要的影响,尤其是连接子在循环中的稳定程度以及对有效荷载的选择。