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1、从从ASCO会议梳理全球药物研发进展会议梳理全球药物研发进展 -前列腺癌前列腺癌 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 2020年年6月月 分析师:杜向阳 执业证号:02 电话: 邮箱: ASCO前列腺癌研发总结前列腺癌研发总结 前列腺癌药物以小分子化药为主,其中已上市药物以雄激素受体为主要靶点,在研药物以PARP、 AKT、S1P、A2AR等为靶点。抗体药物一般作为二线治疗与化药联用,PD-1/PD-L1为主要靶点。 一线治疗药物中,NCCN首推阿比特龙和恩杂鲁胺。已上市药物中,强生的阿帕他胺与雄激素剥 夺治疗联用获得总生存期中位数73.9月
2、,或将成为新一线治疗药物。在研药物中,阿斯利康的 Capivasertib 以AKT为靶点,与多西他赛和泼尼松的联用极大增长了总生存期,处于二期临床阶段。 二线治疗药物中,NCCN首推奥拉帕尼、帕博利珠单抗作为阿比特龙/恩杂鲁胺后的治疗用药,阿 比特龙、卡巴他赛、恩杂鲁胺、奥拉帕尼、帕博利珠单抗作为多西他赛后的治疗用药。帕博利珠 单抗与奥拉帕尼联用在多西他塞治疗后继续显示活性和安全性。辉瑞的TALA以PARP为靶点,对 特定基因型患者具有极好疗效,处于二期临床阶段。 投资建议:建议重点关注恒瑞医药(阿比特龙)、开拓药业(普克鲁胺)和中国生物制药(阿比投资建议:建议重点关注恒瑞医药(阿比特龙)、
3、开拓药业(普克鲁胺)和中国生物制药(阿比 特龙);恒瑞医药和中国生物制药的仿制药阿比特龙已于特龙);恒瑞医药和中国生物制药的仿制药阿比特龙已于19年年7月在国内上市,开拓药业今年预计月在国内上市,开拓药业今年预计 提交普克鲁胺(优于恩杂鲁胺)的国内新药上市申请。提交普克鲁胺(优于恩杂鲁胺)的国内新药上市申请。 风险提示:风险提示: 临床研究进展未达预期。临床研究进展未达预期。 1. NCCN:美国国家综合癌症网络 2. PARP:聚ADP核糖聚合酶 3. AKT:蛋白激酶B 4. S1P:1-磷酸鞘氨醇 5. A2AR: A2a 腺苷受体 6. PD-1/PD-L1:程序性死亡受体(配体) 1
4、 1 pOtMoQuMmMoRnNqPqOoQoN7NbPaQtRpPnPoOjMmMsMkPrQpQbRpPzQuOnMzQvPnOtN 2 前列腺癌治疗药物研发分布前列腺癌治疗药物研发分布 前列腺癌治疗的药物研发以化药为主前列腺癌治疗的药物研发以化药为主 前列腺癌的治疗方式以化药为主前列腺癌的治疗方式以化药为主 临床临床II期的前列腺癌药物研究较多期的前列腺癌药物研究较多 前列腺癌治疗主要靶点:前列腺癌治疗主要靶点:AR(雄激素受体)(雄激素受体) 3 临床阶段临床阶段 临床临床 研究编号研究编号 ASCO 编号编号 试验组药物试验组药物 对照组药物对照组药物 治疗阶段治疗阶段 研发公司研
5、发公司 结论结论 I II III IV III期对照研究 (OS结果) NCT01946204 5516 阿帕他胺+雄激素 剥夺治疗 安慰剂+雄激素剥 夺治疗 一线治疗 强生 与安慰剂组相比,阿帕他胺+雄激素剥夺治疗显著提升 了非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期。阿帕 他胺的益处是显而易见的,且安全性和之前一致。 III期对照研究 (OS结果) NCT02200614 5514 DARO+雄激素剥 夺治疗 安慰剂 一线治疗 拜耳 DARO对非转移性前列腺癌患者具有显著的总生存期益 处。 与安慰剂组相比,DARO延迟了癌症相关症状的发 作。 随着随访时间的延长,安全性和耐受性均较好。 I
6、II期对照研究 (OS结果) NCT02003924 5515 恩杂鲁胺+雄激素 剥夺治疗 安慰剂 一线治疗 辉瑞 与安慰剂组相比,恩杂鲁胺在统计学上显著降低了27% 的死亡风险,这表明在可检测到的转移开始之前,恩杂 鲁胺+雄激素剥夺治疗改善了总生存期。 此研究支持继 续使用恩杂鲁胺+雄激素剥夺治疗作为非转移性去势抵 抗性性前列腺癌患者的治疗标准。 II期对照研究 ISRCTN69139 368 5520 Capivasertib 安慰剂 一线治疗 阿斯利康 对转移性去势抵抗性前列腺癌患者来说,在多西他赛和 泼尼松化疗中加入Capivasertib并不会延长无进展生存。 总生存期有明显增加。
7、II期单臂研究 NCT03148795 5566 TALA - 二线治疗 辉瑞 TALA单药治疗在多西他赛预处理的BRCA1/2基因变化 型的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中具有抗肿瘤活性, 并且耐受良好。 II期对照研究 NCT02903368 5503 乙酸阿比特龙酯 +泼尼松+阿帕他 胺+亮丙瑞林 乙酸阿比特龙 酯+泼尼松+亮 丙瑞林 二线治疗 阿帕他胺:强 生 使用阿帕他胺后21%的局部高危前列腺癌患者出现良好 的病理反应。 II期对照研究 NCT03279250 5504 阿帕他按+亮丙 瑞林+阿比特龙 阿帕他按+亮丙 瑞林 二线治疗 阿帕他胺:强 生 新辅助疗法阿帕他胺是可耐受的,可
8、导致部分局部高危 前列腺癌患者肿瘤消退。 II期对照研究 NCT02867020 5505 醋酸阿比特龙+ 泼尼松+雄激素 剥夺治疗 阿帕他胺/醋酸 阿比特龙+泼尼 松+阿阿帕他胺 一线治疗 强生 对未阉割的晚期前列腺癌患者,单独使用阿帕他胺的治 疗方案毒性更小。醋酸阿比特龙+泼尼松+阿帕他胺和阿 帕他胺有望成为治疗方案。 I期对照研究 NCT02740985 5518 AZD4635+德瓦 鲁单抗 AZD4635 二线治疗 阿斯利康 对晚期实体恶性肿瘤前列腺癌患者单独使用AZD4635或 联合使用德瓦鲁单抗均可耐受,且与临床获益相关联。 I期单臂研究 NCT03307629 5533 NOX
9、66 - 二线治疗 Noxopharm NOX66联合低剂量放疗是安全的且耐受性良好,对晚 期转移性去势抵抗性前列腺癌患者可能具有持久疗效。 I期单臂研究 NCT03170960 5564 卡波替尼+阿妥 珠单抗 - 二线治疗 卡波替尼: Exelixis 阿妥珠单抗: Genentech 对转移性去势抵抗性前列腺癌患者来说,卡波替尼和 阿妥珠单抗的组合具有可耐受的安全性,并显示具有 临床意义的活动和持久的反应。 前列腺癌一线治疗多采用药物联合雄激素剥夺治疗,二线治疗多采用抗体药物与化药联用前列腺癌一线治疗多采用药物联合雄激素剥夺治疗,二线治疗多采用抗体药物与化药联用 阿帕他胺与雄激素剥夺治疗
10、联用获最长总生存期,或将成为新一线治疗用药阿帕他胺与雄激素剥夺治疗联用获最长总生存期,或将成为新一线治疗用药 4 一 线 治 疗 药 物 研 发 一 线 治 疗 药 物 研 发 临床阶段临床阶段 临床临床 研究编号研究编号 ASCO 编号编号 试验组试验组 对照组对照组 研发公司研发公司 研究可比关键数据研究可比关键数据 OS 试验试验 vs 对照对照 PFS 试验试验 vs 对照对照 OS HR ORR 试验试验 vs 对照对照 3级以上不良级以上不良 反应率反应率 III期 对照研究 (OS结果) NCT02200614 5514 DARO+雄激素 剥夺治疗 安慰剂 拜耳 - - - -
11、- III期 对照研究 (OS结果) NCT02003924 5515 恩杂鲁胺+雄 激素剥夺治疗 安慰剂 辉瑞 67.0m vs 56.3m - - - 48% vs 27% III期 对照研究 (OS结果) NCT01946204 5516 阿帕他胺+雄 激素剥夺治疗 安慰剂+雄激 素剥夺治疗 强生 73.9m vs 59.9m - 0.784 P=0.0161b - - II期 对照研究 ISRCTN69139368 5520 Capivasertib 安慰剂 阿斯利康 31.2m vs 20.3m 7.0m vs 6.7m - - - II期 对照研究 NCT02867020 5505
12、 醋酸阿比特 龙+泼尼松+ 雄激素剥夺 治疗 阿帕他胺/ 醋酸阿比特 龙+泼尼松 +阿帕他胺 强生 - - - - - 二 线 治 疗 药 物 研 发 二 线 治 疗 药 物 研 发 临床阶段临床阶段 临床临床 研究编号研究编号 ASCO 编号编号 试验组试验组 对照组对照组 研发公司研发公司 研究可比关键数据研究可比关键数据 OS 试验试验 vs 对照对照 PFS 试验试验 vs 对照对照 OS HR ORR 试验试验 vs 对照对照 3级以上不良级以上不良 反应率反应率 II期 单臂研究 NCT03148795 5566 TALA - 辉瑞 - - - BRCA1/2:43.9% - II
13、期 对照研究 NCT02903368 5503 乙酸阿比特 龙酯+泼尼松 +阿帕他胺+ 亮丙瑞林 乙酸阿比 特龙酯+泼 尼松+亮丙 瑞林 阿帕他胺: 强生 - - - - 5% 高血压 II期 对照研究 NCT03279250 5504 阿帕他按+亮 丙瑞林+阿比 特龙 阿帕他按+ 亮丙瑞林 阿帕他胺: 强生 - - - - - I期 对照研究 NCT02740985 5518 AZD4635+ 德瓦鲁单抗 AZD4635 阿斯利康 - - - - - I期 单臂研究 NCT03307629 5533 NOX66 - Noxopha rm - - - - 与药物无关 I期 单臂研究 NCT03
14、170960 5564 卡波替尼+阿 妥珠单抗 - Exelixis Genente ch - - - - - 5 抗 体 大 分 子 药 物 抗 体 大 分 子 药 物 药物名称药物名称 研发公司研发公司 药物靶点药物靶点 药物研究阶段药物研究阶段 备注备注 帕博利珠单抗 默沙东 PD-1 III期 前列腺癌二线治疗药物(NCCN) 阿妥珠单抗 Genentech PD-1 1b期 - 德瓦鲁单抗 阿斯利康 PD-L1 I期 - 前列腺癌已上市药物靶点以雄激素受体为主,在研药物靶点以前列腺癌已上市药物靶点以雄激素受体为主,在研药物靶点以PARP等为主等为主 化 学 小 分 子 药 物 化 学
15、 小 分 子 药 物 药物名称药物名称 研发公司研发公司 药物靶点药物靶点 药物研究阶段药物研究阶段 备注备注 恩杂鲁胺 辉瑞 雄激素受体 中美已上市 前列腺癌一线治疗药物(NCCN) 阿帕他胺 强生 雄激素受体 中美已上市 与雄激素剥夺治疗联用获得目前最长生存期中位数73.9 月,或将成为新一线治疗用药 DARO 拜耳 雄激素受体 美国已上市 OS数据未达到 阿比特龙 强生 正大天晴 恒瑞医药 CYP17 中美已上市 前列腺癌一线治疗药物(NCCN) 奥拉帕尼 阿斯利康、默沙 东 PARP 中美已上市 前列腺癌二线治疗药物(NCCN) TALA 辉瑞 PARP II期 对特定基因型患者具有极
16、好疗效 Capivasertib 阿斯利康 AKT II期 - 卡波替尼 Exelixis 络氨酸激酶 1b期 - AZD4635 阿斯利康 A2AR I期 - NOX66 Noxopharm S1P I期 搭配低剂量放疗确认安全性 6 前列腺癌药物的荟萃前列腺癌药物的荟萃/析因分析研究析因分析研究 研究方式研究方式 ASCO 编号编号 试验组药物试验组药物 对照组药物对照组药物 研发公司研发公司 结论结论 荟萃分析 5532 阿比特龙 阿帕他胺/多西他赛 /恩杂鲁胺 阿比特龙:强生、恒瑞 医药 阿帕他胺:强生 多西他赛:赛诺菲、恒 瑞医药、中国生物制药 恩杂鲁胺:辉瑞 对转移性去势敏感性前列
17、腺癌患者来说,阿 比特龙在轻微增加了严重副作用的风险的同 时带来了最大的总生存期收益。阿帕他胺与 阿比特龙相比提供了类似的总生存期收益。 析因分析 5569 卡巴他赛 阿比特龙/恩杂鲁胺 卡巴他赛:赛诺菲 阿比特龙:强生、恒瑞 医药 恩杂鲁胺:辉瑞 在不同的时间点,对转移性去势抵抗性前列 腺癌患者,卡巴他赛相较阿比特龙/恩杂鲁胺 都能够提升更多的总生存期。 荟萃荟萃/析因分析研究重要结论:析因分析研究重要结论: 在转移性去势敏感性前列腺癌患者一线治疗中,阿比特龙与阿帕他胺、多西他赛、恩杂鲁胺相比, 带来了最大的总生存期收益。阿帕他胺与阿比特龙相比提供了类似的总生存期收益,有望成为新 一线治疗用
18、药。 在转移性去势抵抗性前列腺癌患者二线治疗中,卡巴他赛比阿比特龙/恩杂鲁胺提供了更多的总 生存期收益。 ASCO前列腺癌研究摘要目录前列腺癌研究摘要目录1(按编号排序)(按编号排序) ASCO 试验编号试验编号 实验组药物实验组药物 /检测方法检测方法 对照组药物对照组药物 /检测方法检测方法 研发公司研发公司 结论结论 5503 乙酸阿比特龙酯+ 泼尼松+阿帕他胺 +亮丙瑞林 乙酸阿比特龙 酯+泼尼松+ 亮丙瑞林 阿帕他胺:强生 使用阿帕他胺后21%的局部高危前列腺癌患者出现良好 的病理反应。 5504 阿帕他按+亮丙瑞 林+阿比特龙 阿帕他按+亮 丙瑞林 阿比特龙:强生、恒 瑞医药 阿帕
19、他胺:强生 新辅助疗法阿帕他胺是可耐受的,可导致部分局部高危 前列腺癌患者肿瘤消退。 5505 醋酸阿比特龙+泼 尼松+雄激素剥夺 治疗 阿帕他胺/醋 酸阿比特龙+ 泼尼松+阿阿 帕他胺 强生 对未阉割的晚期前列腺癌患者,单独使用阿帕他胺的治 疗方案毒性更小。醋酸阿比特龙+泼尼松+阿帕他胺和阿 帕他胺有望成为治疗方案。 5514 DARO+雄激素剥 夺治疗 安慰剂 拜耳 DARO对非转移性前列腺癌患者具有显著的总生存期益 处。 与安慰剂组相比,DARO延迟了癌症相关症状的发 作。 随着随访时间的延长,安全性和耐受性均较好。 5515 恩杂鲁胺+雄激素 剥夺治疗 安慰剂 辉瑞 与安慰剂组相比,恩
20、杂鲁胺在统计学上显著降低了27% 的死亡风险,这表明在可检测到的转移开始之前,恩杂 鲁胺+雄激素剥夺治疗改善了总生存期。 此研究支持继 续使用恩杂鲁胺+雄激素剥夺治疗作为非转移性去势抵抗 性性前列腺癌患者的治疗标准。 5516 阿帕他胺+雄激素 剥夺治疗 安慰剂+雄激 素剥夺治疗 强生 与安慰剂组相比,阿帕他胺+雄激素剥夺治疗显著提升了 非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期。阿帕他 胺的益处是显而易见的,且安全性和之前一致。 5517 双极雄激素治疗 (BAT) 恩杂鲁胺 环戊丙酸睾酮:辉瑞、 仙琚制药 恩杂鲁胺:辉瑞 此研究证实了用BAT治疗对转移性去势抵抗性前列腺癌 患是安全的,有效的
21、,并可以恢复对抗雄激素的敏感性。 5518 AZD4635+德瓦鲁 单抗 AZD4635 阿斯利康 对晚期实体恶性肿瘤前列腺癌患者单独使用AZD4635或 联合使用德瓦鲁单抗均可耐受,且与临床获益相关联。 7 ASCO前列腺癌研究摘要目录前列腺癌研究摘要目录2(按编号排序)(按编号排序) 8 ASCO 试验编号试验编号 试验组药物试验组药物 /检测方法检测方法 对照组药物对照组药物 /检测方法检测方法 研发公司研发公司 结论结论 5520 Capivasertib 安慰剂 阿斯利康 对转移性去势抵抗性前列腺癌患者来说,在多西他赛 和泼尼松化疗中加入Capivasertib并不会延长无进展生 存
22、。总生存期有明显增加。 5532 阿比特龙 阿帕他胺/多西 他赛/恩杂鲁胺 阿比特龙:强生、恒瑞 医药 阿帕他胺:强生 多西他赛:赛诺菲、恒 瑞医药、中国生物制药 恩杂鲁胺:辉瑞 对转移性去势敏感性前列腺癌患者来说,阿比特龙在 轻微增加了严重副作用的风险的同时带来了最大的总 生存期收益。阿帕他胺与阿比特龙相比提供了类似的 总生存期获益。 5533 NOX66 - Noxopharm NOX66联合低剂量放疗是安全的且耐受性良好,对晚 期转移性去势抵抗性前列腺癌患者可能具有持久疗效。 5542 Ra-223 - 拜耳 具有不同作用机制的多种治疗模式的排序可能有助于 改善总生存期。紫杉烷类药物具有
23、可接受的血液安全 性和耐受性。 5544 帕博利珠单抗 +奥拉帕尼 - 派姆单抗:默沙东 奥拉帕尼:阿斯利康、 默沙东 派姆单抗+奥拉帕尼在多西他塞尔预处理的转移性去势 抵抗性前列腺癌患者中继续显示活性和安全性。 5564 卡波替尼+阿妥 珠单抗 - 卡波替尼:Exelixis 阿妥珠单抗:Genentech 对转移性去势抵抗性前列腺癌患者来说,卡波替尼和 阿妥珠单抗的组合具有可耐受的安全性,并显示具有 临床意义的活动和持久的反应。 5566 TALA - 辉瑞 TALA单药治疗在多西他赛预处理的BRCA1/2基因变 化型的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中具有抗肿瘤 活性,并且耐受良好。 556
24、9 卡巴他赛 阿比特龙/恩杂 鲁胺 卡巴他赛:赛诺菲 阿比特龙:强生、恒瑞 医药 恩杂鲁胺:辉瑞 在不同的时间点,对转移性去势抵抗性前列腺癌患者, 卡巴他赛相较阿比特龙/恩杂鲁胺都能够提升更多的总 生存期。 9 5503: II期对照试验;局部高危前列腺癌期对照试验;局部高危前列腺癌(PC)患者进行根治性前列腺切除术患者进行根治性前列腺切除术(RP)前强雄激素剥夺前强雄激素剥夺 治疗治疗(ADT)的试验结果的试验结果 结论:结论:辅助激素治疗后辅助激素治疗后21%的高危局部前列腺癌患者出现良好的病理反应的高危局部前列腺癌患者出现良好的病理反应(5毫米残留肿瘤毫米残留肿瘤)。治疗组之。治疗组之
25、间的病理反应相似,将继续跟进。实验第二部分将研究间的病理反应相似,将继续跟进。实验第二部分将研究RP后后12个月个月APAL对生化复发的影响。新辅助对生化复发的影响。新辅助 药物阿帕他胺药物阿帕他胺+亮丙瑞林的亮丙瑞林的3期临床试验正在进行中。期临床试验正在进行中。 用药方案用药方案 乙酸阿比特龙酯+泼尼松+阿帕他胺+亮丙瑞林 (实验组) 乙酸阿比特龙酯+泼尼松+亮丙瑞林 (对照组) 研制公司研制公司 阿帕他胺:强生 - 药物靶点药物靶点 雄激素受体 - 作用机制作用机制 阿帕他胺是一种口服雄激素抑制剂, 它通过与雄激素受体结合来阻断受体转位向细胞核的转移, 阻断受体作为媒介的DNA转录。 实
26、验方法实验方法 将进行过RP的患者1:1随机分配至AA +泼尼松+阿帕鲁胺+亮丙瑞林(APAL)或AA +泼尼松+ 亮丙瑞林(APL)6个周期(1个周期= 28天)。 患者数量患者数量 55 59 主要研究终点指标主要研究终点指标 病理完全缓解(pCR) 13% 10% 微小残留病(MRD) 9% 10% 次要研究终点指标次要研究终点指标 PSA最低点中位数(ng/ml) =80%的下降程度在所有治疗组中都是相似的。单独使用的下降程度在所有治疗组中都是相似的。单独使用APA的治疗方案毒性的治疗方案毒性 更小。更小。APA + AAP和和APA有望成为治疗方案。有望成为治疗方案。 在研究中未检测
27、到新的安全信号。在研究中未检测到新的安全信号。 5505: II期随机试验;醋酸阿比特龙和泼尼松期随机试验;醋酸阿比特龙和泼尼松(AAP)+雄激素剥夺治疗雄激素剥夺治疗(ADT),阿帕他胺,阿帕他胺(APA)和和 AAP+APA 三种治疗方案对未阉割的晚期前列腺癌患者的影响三种治疗方案对未阉割的晚期前列腺癌患者的影响 用药方案用药方案 AAP+ADT APA AAP+APA 研制公司研制公司 强生 药物靶点药物靶点 CYP17 雄激素受体 CYP17、雄激素受体 作用机制作用机制 AAP:抑制CYP17的活性阻止雄激素合成 APA:通过与雄激素受体结合来阻断受体转位向细胞核的转移,阻断受体作为
28、媒介的DNA转录 实验方法实验方法 将患者随机平均分为三组,分别为AA 1000mg口服+ 泼尼松5mg口服每日两次+ADT,APA 240mg 口服,AA 1000mg口服+ 泼尼松5mg口服每日两次+APA240mg口服。 患者数量患者数量 42 43 43 主要研究终点指标主要研究终点指标 25周PSA=80%的患者比例 100% 100% 100% 25周PSA衰退=50%的患者比例 100% 95% 98% 影像学无进展生存(rPFS) 2% 2% - 中毒 2% 5% 14% 治疗相关不良反应(=3) 12% 9% 16% 12 结论:结论:DARO显示了对显示了对nmCRPC患者
29、显著的总生存周期益处。患者显著的总生存周期益处。 与与PBO相比,相比,DARO延迟了癌症相关延迟了癌症相关 症状的发作以及随后的化疗。症状的发作以及随后的化疗。 随着随访时间的延长,安全性和耐受性均较好。随着随访时间的延长,安全性和耐受性均较好。 5514: III期试验;使用期试验;使用DARO+雄激素剥夺治疗雄激素剥夺治疗(ADT)治疗非转移性去势性前列腺癌治疗非转移性去势性前列腺癌(nmCRPC) 的总生存期的总生存期(OS)结果结果 用药方案用药方案 DARO+ADT 安慰剂 研制公司研制公司 拜耳 - 药物靶点药物靶点 雄激素受体 - 作用机制作用机制 抑制受体功能和前列腺癌细胞的
30、生长。 实验方法实验方法 对非转移性去势性前列腺癌患者进行双臂研究,小组人数随机2:1。一组使用DARO 600mg每日两 次,另一组使用安慰剂。 患者数量患者数量 955 554 实验结果实验结果 与安慰剂组相比,DARO显著降低了31%的死亡风险,并延长了总生存周期。 13 结论:结论:与安慰剂组相比,与安慰剂组相比,ENZA在统计学上显著降低了在统计学上显著降低了27%的死亡风险,这表明在可检测到的转移开的死亡风险,这表明在可检测到的转移开 始之前,始之前,ENZA+ ADT改善了改善了CRPC患者的患者的OS。 此研究支持继续使用此研究支持继续使用ENZA + ADT作为作为nmCRP
31、C患者患者 的治疗标准。的治疗标准。 5515: III期随机双盲试验;期随机双盲试验; 使用恩杂鲁胺使用恩杂鲁胺(ENZA)的非转移性去势抵抗性前列腺癌的非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患患 者的最终总生存率者的最终总生存率(OS) 用药方案用药方案 ENZA+ADT 安慰剂 研制公司研制公司 辉瑞 - 药物靶点药物靶点 雄激素受体 - 作用机制作用机制 恩杂鲁胺是第二代雄激素受体抑制剂,作用于雄激素受体信号通路。 实验方法实验方法 将进行雄激素剥夺治疗的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者随机分配2:1分成两组。一组使用 ENZA 160mg,另一组使用安慰剂。 患者数量患者数量 93
32、2 468 总生存周期中位数(OS) 67.0月 (95% CI 64.0-未达到) 56.3月 (95% CI 54.4-63.0) 不良反应(=3) 48% 27% 14 结论:结论:与与PBO+ADT相比,相比,APA+ADT显著提升了总生存周期。显著提升了总生存周期。APA的益处是显而易见的。的益处是显而易见的。APA的安的安 全性和之前实验一致。全性和之前实验一致。 5516: III期期, 阿帕他胺与安慰剂在非转移性去势抵抗性前列腺癌阿帕他胺与安慰剂在非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者中的比较患者中的比较 用药方案用药方案 APA+ADT PBO+ADT 研制公司研制公
33、司 强生 - 药物靶点药物靶点 雄激素受体 - 作用机制作用机制 阿帕他胺是一种口服雄激素抑制剂, 它通过与雄激素受体结合来阻断受体转位向细胞核的转 移,阻断受体作为媒介的DNA转录。 实验方法实验方法 在进行雄激素剥夺治疗(ADT)的同时,将nmCRPC患者随机2:1分配至APA(240mg每日一次) 组和PBO组。达到主要终点分析后,将76名PBO患者转移到APA组。 患者人数患者人数 806 401 研究终点研究终点 总生存周期(OS) 73.9月 59.90月 风险比(HR) 0.784 p 0.0161b 患者交叉后的总生存周期(OS) 73.9月 52.8月 风险比(HR) 0.6
34、85 p 0.0002 15 结论:结论:此研究证实了用此研究证实了用BAT治疗是安全的,有效的,并可以恢复对抗雄激素的敏感性。治疗是安全的,有效的,并可以恢复对抗雄激素的敏感性。 5517: II期试验;双极雄激素治疗期试验;双极雄激素治疗(BAT)与恩杂鲁胺与恩杂鲁胺(E)对去势耐药的转移性前列腺癌对去势耐药的转移性前列腺癌(mCRPC) 患者的疗效比较患者的疗效比较 用药方案用药方案 (环戊丙酸睾酮+ADT)BAT疗法 恩杂鲁胺 研制公司研制公司 辉瑞、仙琚制药 辉瑞 药物靶点药物靶点 - 雄激素受体 作用机制作用机制 高/低水平睾丸激素之间的快速循环。 恩杂鲁胺是第二代雄激素受体抑制剂
35、,作用于 雄激素受体信号通路。 实验方法实验方法 患者每28天肌肉注射一次环戊丙酸睾酮400mg(BAT)或每日口服恩杂鲁胺160mg。 患者人数患者人数 94 101 主要研究终点主要研究终点 无进展生存(PFS) 28.20月 19.6月 风险比(HR) 0.44 p 0.02 次要研究终点次要研究终点 总生存周期(OS) 32.9月 29月 风险比(HR) 0.93 p 0.74 16 结论:结论:单独使用单独使用AZD4635或联合使用或联合使用durva均可耐受,且与临床获益相关联。二期临床正在进行中,均可耐受,且与临床获益相关联。二期临床正在进行中, 将继续探索该反应的预测因素。将
36、继续探索该反应的预测因素。 5518: I期非盲研究;期非盲研究; AZD4635在晚期实体恶性肿瘤前列腺癌患者中的安全性、药动学和初步抗在晚期实体恶性肿瘤前列腺癌患者中的安全性、药动学和初步抗 肿瘤活性的研究肿瘤活性的研究 用药方案用药方案 AZD4635+徳瓦鲁单抗 AZD4635 研制公司研制公司 阿斯利康 药物靶点药物靶点 腺苷 A2A 受体 腺苷 A2A 受体+ PD-L1 作用机制作用机制 AZD4635是一种口服拮抗剂,抑制腺苷2a受体 (A2aR)信号,提高免疫激活和抗肿瘤活性。 德瓦鲁单抗可以识别并附着在免疫系统T细胞的PD- 1受体上,它与癌细胞分泌PD-L1和PD-L2受
37、体竞争 性附着于T细胞的PD-1受体上,从而阻止癌细胞通 过免疫逃逸机制而关闭T细胞,进而提高免疫系统消 灭癌细胞的能力。 实验方法实验方法 患者单独使用AZD4635(75mg或100mg纳米混悬液RP2D每日一次口服)或以同样剂量和德瓦鲁单抗(1.5g 每四周一次静脉注射)共同使用。 患者人数患者人数 49 45 17 结论:结论:在在DP中加入中加入C并不会延长并不会延长PFS。OS有明显增加。有明显增加。PFS和和OS的结果跟的结果跟P13K/AKT/PTEN路径激活路径激活 状态无关。状态无关。 5520: II期双盲临床试验;卡维塞替布期双盲临床试验;卡维塞替布(C)联合多西他赛和
38、泼尼松化疗联合多西他赛和泼尼松化疗(DP)治疗转移性去势抵抗治疗转移性去势抵抗 性前列腺癌性前列腺癌(mCRPC)患者的研究患者的研究 用药方案用药方案 Capivasertib+多西他赛+泼尼松治疗 安慰剂 研制公司研制公司 阿斯利康 - 药物靶点药物靶点 AKT - 作用机制作用机制 AKT通路的过度活化与内分泌耐药高度相关。 实验方法实验方法 患者接受10个周期的DP(第一天静脉注射D 75mg/m2,第一天起连续26天每日两次口服P 5mg) 后,再随机分配1:1至口服C(320mg每日两次,4天服用/3天停止服用,从周期一开始,第二天) 或服用安慰剂。 患者人数患者人数 75 75
39、主要研究终点指标主要研究终点指标 无进展生存(PFS) 7.03月 (6.28-8.25) 6.7月 (5.52-7.36) 次要研究终点指标次要研究终点指标 总生存周期(OS) 31.15月 (20.07-未达到) 20.27月 (17.51-24.18) 18 结论:结论:阿比特龙在轻微增加了严重副作用的风险的同时带来了最大的阿比特龙在轻微增加了严重副作用的风险的同时带来了最大的OS收益。阿帕他胺与阿比特龙收益。阿帕他胺与阿比特龙 相比,在不增加严重不良反应风险的情况下,提供了类似的相比,在不增加严重不良反应风险的情况下,提供了类似的OS获益。虽然恩扎鲁胺在很大程度上延获益。虽然恩扎鲁胺在
40、很大程度上延 迟了迟了rPFS,但需要更长的随访时间来检验其,但需要更长的随访时间来检验其OS的益处。的益处。 5532: 系统治疗转移性去势敏感性前列腺癌的比较疗效系统治疗转移性去势敏感性前列腺癌的比较疗效 用药方案用药方案 阿比特龙 阿帕他胺 多西他赛 恩杂鲁胺 研制公司研制公司 强生、恒瑞医药 强生 赛诺菲、恒瑞医药、中国 生物制药 辉瑞 药物靶点药物靶点 CYP17 雄激素受体 微/管蛋白 雄激素受体 作用机制作用机制 阿比特龙是一种雄激素合 成抑制剂,通过抑制 CYP17的活性阻止雄激素 合成。 阿帕鲁胺是一种口服雄激 素抑制剂, 它通过与雄激 素受体结合来阻断受体转 位向细胞核的转
41、移,阻断 受体作为媒介的DNA转录。 多西他赛可通过加强微管 蛋白聚合作用和抑制微管 解聚作用,形成稳定的非 功能性微管束,从而破坏 肿瘤细胞的有丝分裂达到 抗肿瘤的效果。 恩杂鲁胺是第二代雄激素 受体抑制剂,作用于雄激 素受体信号通路。 实验方法实验方法 搜索文献数据库、法规文件和试验注册表,以对经历雄激素剥夺治疗(ADT)的mCSPC患者使用的活性药 物进行随机对照试验。 患者人数患者人数 7236 HR of OS vs ADT (95% CI) 0.62 (0.54-0.71) 0.67 (0.51-0.88) 0.80 (0.71-0.89) 0.81 (0.53-1.23) HR
42、of rPFS vs ADT (95% CI) 0.45 (0.40-0.51) 0.48 (0.39-0.59) 0.68 (0.61-0.75) 0.39 (0.30-0.51) 19 结论:结论:NOX66联合低剂量放疗是安全的且耐受性良好,有希望对晚期联合低剂量放疗是安全的且耐受性良好,有希望对晚期mCRPC患者具有持久疗效。目患者具有持久疗效。目 前正在审查辐射场以外的病变的反应。前正在审查辐射场以外的病变的反应。 5533: I期非盲研究;期非盲研究; 新型新型S1P抑制剂抑制剂NOX66与放疗对转移性去势抵抗性前列腺癌患者使用与放疗对转移性去势抵抗性前列腺癌患者使用 用药方案用药
43、方案 NOX66 研制公司研制公司 Noxopharm 药物靶点药物靶点 S1P 作用机制作用机制 NOX66是小分子idronoxil的新配方。idronoxil的主要作用机制是与癌细胞上表达的跨膜酶ENOX2结合,导 致S1P降低,神经酰胺水平升高,从而促进细胞凋亡。细胞内的其他效应包括抑制DNA修复机制。S1P是 对肿瘤抵抗的促进剂,从而免疫细胞浸润,强调了NOX66对癌症免疫应答的潜在调节作用。 实验方法实验方法 实验分为两部分。第一部分是三种剂量的NOX66(4人400mg,6人800mg,15人1200mg, 每日使用共14天, 结合放疗(20Gy)分五次给具有一个或多个症状的患者
44、使用。第二部分是在1200mg剂量下增加实验人数, 并与放疗一起使用。 患者人数患者人数 25 实验结果实验结果 大于等级3的治疗相关不良反应与NOX66无关。5个患者在六个月的时候PSA下降了61%-98%,并且再次维 持了3个月。 20 结论:结论:Ra-223在紫杉烷治疗前被注射,大多数患者随后接受了多种抗癌治疗。以此看来,具有不同作在紫杉烷治疗前被注射,大多数患者随后接受了多种抗癌治疗。以此看来,具有不同作 用机制的多种治疗模式的排序可能有助于改善用机制的多种治疗模式的排序可能有助于改善OS。在之前使用。在之前使用Ra-223治疗的患者的常规临床实践中,治疗的患者的常规临床实践中, 紫
45、杉烷类药物具有可接受的血液安全性紫杉烷类药物具有可接受的血液安全性/耐受性。耐受性。 5542: 转移性去势抵抗性前列腺癌转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者采用患者采用radium-223 (Ra-223)联合紫杉烷治疗的安联合紫杉烷治疗的安 全性和总生存期全性和总生存期(OS) 用药方案用药方案 Ra-223 研制公司研制公司 拜耳 药物靶点药物靶点 骨转移癌 作用机制作用机制 a发射体的高线性能量转移导致临近细胞中双链DNA的高频断裂,导致 对骨转移的抗肿瘤作用。 实验方法实验方法 此实验承接之前的阶段分析有关OS和安全性。患者注射Ra-223之后接 受紫杉烷治疗。 患者数量患者数
46、量 182 自注射Ra-223起的总生存周期(OS) 24.3月(95%CI:20.927.5) 注射Ra-223后接受紫杉烷治疗的总生存周期(OS) 11.8月(95% CI: 10.614.1) 21 结论:结论:帕博利珠单抗帕博利珠单抗+奥拉帕尼在多西他塞尔预处理的奥拉帕尼在多西他塞尔预处理的mCRPC患者中继续显示活性和接受安全性。目患者中继续显示活性和接受安全性。目 前正在对这种结合进行第三期研究。前正在对这种结合进行第三期研究。 5544:帕博利珠单抗帕博利珠单抗(pembro) + 奥拉帕尼奥拉帕尼(olaparib)在多西他赛预处理的转移性去雄性前列腺癌在多西他赛预处理的转移性
47、去雄性前列腺癌 (mCRPC)患者中的应用患者中的应用 用药方案用药方案 帕博利珠单抗+奥拉帕尼 研制公司研制公司 帕博利珠单抗:默沙东 奥拉帕尼:阿斯利康+默沙东 药物靶点药物靶点 PD1 + PARP 作用机制作用机制 帕博利珠单抗是免疫检查点抑制剂。奥拉帕尼通过抑制PARP,减少甚至阻止携带有受 损BRCA基因的癌细胞进行DNA修复,达到杀死癌细胞死亡的目的。 实验方法实验方法 患者接受注射pembro200mg每三周一次+奥拉帕尼400mg胶囊或300mg药片口服每日两 次。 患者数量患者数量 84 主要研究终点指标主要研究终点指标 前列腺特异性抗原(PSA) 9% (95% CI,
48、3.5-16.8) 客观缓解率(ORR,24名患者) 8.3% (95% CI, 1.0-27.0; 2 PRs) 不良反应(=3) 35% 次要研究终点指标次要研究终点指标 疾病控制率(DCR) NR(12.0+to21.4+mo) 影像学无进展生存期(rPFS) 4.3月 (95% CI, 3.4-7.7) 总生存周期(OS) 14.4月(95%CI,8.1-18.5) 22 结论:结论:C + A组合具有可耐受的安全性,并显示具有临床意义的活动和持久的反应。未来将继续进行组合具有可耐受的安全性,并显示具有临床意义的活动和持久的反应。未来将继续进行 此类研究。此类研究。 5564: Ib期试验;卡波替尼期试验;卡波替尼(cabozantinib)联合阿妥珠单抗联合阿妥珠单抗(atezolizumab)治疗转移性去