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1、创新核药科研与转化的思考创新核药科研与转化的思考朱朱 霖霖 北京师范大学化学学院北京师范大学化学学院,放射性药物教育部重点实验室放射性药物教育部重点实验室 一背景简介二世纪探针18FFDG创新研究的启示三FDA批准首款创新核药18FAV-45(Amyvid)上市历程四创新核药科研转化实践与思考二十一世纪医学影像学二十一世纪医学影像学分子影像学:从形态学到分子分子影像学:从形态学到分子 分子水平上反映分子水平上反映体是否存在病理生理变化。体是否存在病理生理变化。借助先进的借助先进的PETPET仪器和放射性分子探针(放仪器和放射性分子探针(放射性药物)实现疾病精准诊断。射性药物)实现疾病精准诊断。
2、放射性药物(探针)是核医学的灵魂。放射性药物(探针)是核医学的灵魂。放射性药物放射性药物正电子发射断层(正电子发射断层(PETPET)显像)显像是当前核医学最高水平的标志,是当前核医学最高水平的标志,精准医疗离不开精准诊断,医学分子影像诊断技术的发展由最初的形态学和解刨学发展到如今的分子功能水平。什么是放射性药物 定义:(Radiopharmaceuticals)系指含有放射性核素、用于医学诊断或治疗的一类特殊制剂。组成:放射性核素的简单化合物或放射性核素被标记化合物(生物大分子等)。F-18标记葡萄糖放射性药物放射性药物放射性核素标记生物大分子 放射性核素的来源1.反应堆生产2.加速器生产3
3、.发生器制备放射性母核衰变产生放射性子核PET分子显像流程及探针放射性药物(核药探针)是核医学的灵魂放射性药物注射放射性药物注射不同的不同的PETPET分子分子探针用于不同疾探针用于不同疾病的显像病的显像HCPDADDLBVMAT2显像显像显像与诊断显像与诊断PETPET检查检查心肌显像黑色素瘤全身转移肺癌PET/CT18F-脱氧葡萄糖(脱氧葡萄糖(FDG)1976年第一次PET人体显像90年代由美国国会通过的上市美国科学家团队对世界核医学的重大贡献二二.世纪探针世纪探针 1818FFDGFFDG创新研究的启示创新研究的启示从从0 0到到1 1的研究用了的研究用了2222年年:1954:195
4、419761976年年v研究发现:做为脑和其他组织的己糖激酶实验研究底物,2-脱氧葡萄糖比葡萄糖具有明显的优势1.科学发现(1954)609/22/20208第一台PET制造者1978,18FGD全身分布和代谢研究Swiss albino mice 1979,JNM:人脑18FDG代谢研究在美国费城宾夕法尼亚大学医院第一次18F-FDG人体试验1976年8月16号第一次看到人脑PET影像SCIENCE 19814.第一次临床显像(1976)6高产率18F离子1986 亲核取代18F标记小体积富集靶18O-水解决临床转化技术瓶颈:解决临床转化技术瓶颈:1.1.如何提高如何提
5、高1818F F核素产率?核素产率?A.A.核反应核反应B.B.靶材料靶材料2.2.如何提高如何提高1818FDGFDG氟化标记氟化标记产率?产率?A.A.亲核取代亲核取代B.B.自动化自动化3.3.如何产业化?如何产业化?A.A.小体积高纯度小体积高纯度1818O O水水靶,靶,B.B.居里级居里级1818F F核素制备核素制备4.4.自动化标记自动化标记临床应用需解决技术瓶颈:从从1 11010的技术创新:的技术创新:1010年(年(-1986)1986 第一台自动化装置由Ido博士提出,Alexoff完成设计。1976-1986完成多项技术突破90年代由美国国会
6、通过的上市上世纪九十年代初,美国国会批准18FDG上市;(20年后)2012年FDA批准上市的首个具有知识产权PET药物(里程碑)SB-13NOHH3CHONINNNIN125IK01-008(IBOX)125IK00-089(IMPY)IOHCOOHHOHOOCIOMeCOOHMeOHOOCSNINSNINN125IISB125IIMSB125ITZDM125ITZPIBrOHCOOHHOHOOCBSBNH3COFnHNH3COFnHNNH3CO18F3HNH3CO18F3HNSeSel l e ec ctiti o on n frfro om m 1 1,0 00 00 0 c co om
7、 m p po ou un nd ds s2 20 00 00 0-2-20 00 07 7 Y Ye ea ar rs sA AV V-1-1A AV V-4-45 5NNH3CO18F3H3C 18FAV19 AV-138 AV-144NNNH3CHH3CHO18F3O18F3NH3CH3CINK06-204NOF3Hank F Kung孔繁渊教授10世界核药的世界核药的里程碑里程碑:AmyvidAmyvid,FlorbetapirFlorbetapir F F 1818,AV45AV45发明人和发明人和AVID首席科学家:美国宾夕法尼亚大学首席科学家:美国宾夕法尼亚大学Hank F Ku
8、ng 教授(孔繁渊)教授(孔繁渊)FDA批准上市的三个AD显像药物中,两个出自美国孔先生实验室:Amyvid&NeuraCeq)三种三种FDAFDA批准用于临床人脑批准用于临床人脑Ab b斑块斑块PETPET显像探针显像探针 FDAFDA评审三种药的时候:三个申请人一起开会评审、公开、透明,最后一次评审评审三种药的时候:三个申请人一起开会评审、公开、透明,最后一次评审AmyvidAmyvid网上直播网上直播 ADAD诊断标准的改变:诊断标准的改变:ADAD治疗药物治疗药物问世:问世:去除脑内斑块去除脑内斑块 1818FAV-45FAV-45(AmyvidAmyvid)问世:带来医疗领域)问世:
9、带来医疗领域ADAD疾病诊疗的变革疾病诊疗的变革本团队本团队18FAV133和和18FAV45研究工作(研究工作(20200808-201-2016-20216-2021)2006 2006年药监局颁布年药监局颁布医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定以来第一个备案案例以来第一个备案案例 自动化标记:1.工艺的研究2.SOP的制定3.标准建立2006-2020 解决临床转化中关键技术问题核药应用的最后一里路v FDA批准INDs:新一代的 A 斑块&VMAT2靶向探针1.1.氘代氘代 1818F-AV-45F-AV-45 (D3FSPD3FSP)A Ab
10、b斑块探针斑块探针 阿尔茨海默病(阿尔茨海默病(ADAD)诊断及治疗疗效评估)诊断及治疗疗效评估2.2.氘代氘代 1818F-AV-133F-AV-133(D6-FP-DTBZD6-FP-DTBZ)帕金森病帕金森病 (PD)(PD)正确诊断正确诊断 NOHHOCH3O18F18FAV-13318FFP-DTBZNOHHOH3CO18FD6FP-DTBZ18FDDD DD D211&2 均已获得美国FDA批准IND进入临床I-II期研究IND#138682IND#137713D6-18FFP-(+)-DTBZ18F-D3-AV45D6-18FFP-(+)-DTBZ18F-D6-AV133VMAT
11、2、A plaque 探针临床转化研究探针临床转化研究新一代新一代ADAD和和PDPD探针的临床合作研究探针的临床合作研究18F-AV-4518F-氘代 AV-45约翰霍普金斯医学院临床转化研究 Dr.Dean WongPET imaging 在同一个AD病人身上四四.创新核药科研转化实践与思考创新核药科研转化实践与思考 2006-阿尔茨海默病阿尔茨海默病 (ADAD)帕金森氏病帕金森氏病 (PDPD)SERTSERT探针(探针(PD/ADPD/AD,抑郁)抑郁)18F-Glutamine 谷氨酰胺谷氨酰胺肿瘤代谢肿瘤代谢显像显像68Ga-P16-093 新一代前列腺
12、癌显像剂新一代前列腺癌显像剂68Ga-P15-041新的新的肿瘤肿瘤骨转移显像骨转移显像177Lu-P-03/05/07/08/09肿瘤靶向治疗核药肿瘤靶向治疗核药临床转化中临床转化中中美合作创新核药中美合作创新核药临床转化研究临床转化研究四四.创新核药科研转化实践与思考创新核药科研转化实践与思考 2006-第二代前列腺癌诊疗一体化创第二代前列腺癌诊疗一体化创新核药研究近期部分文章:新核药研究近期部分文章:European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(2022):1-11European Jour
13、nal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(2023):1-11Clinical Nuclear Medicine(2023);48:289-295 Nuclear Medicine and Biology 106(2022):1-9Journal of Medicinal Chemistry65,no.19(2022):13001-13012四种核药四种核药获得获得FDAFDA批批准准INDINDu 根据疾病的根据疾病的TargetTarget(靶(靶点)研制靶点)研制靶向核药向核药 核药的设计思路:核药的设计思路:寻找与疾病相关的靶点寻找与疾
14、病相关的靶点研制与之特异性结合的探针研制与之特异性结合的探针临床前研究临床前研究临床研究临床研究放射性药物创新研究与转化的思考放射性药物创新研究与转化的思考1.哪些临床问题只有用放射性药物/核医学才能解决?(不可替代性)2.如何从Me-Too(Me-Better)走向First in Class?(从仿制到创造,科学无捷径)3.核药创新研究与转化所需条件及资助方式与普药有何不同?(有很大不同)4.能否用普药的方法来发展核药?(No?临床应用以及商业运作上面临具大挑战)19Why are investors not interested in your radiotracers?l Nuclear Medicine and Biology 40(2013)155166Very good science is not sufficient to bring a drug on the market.感谢孔教授实验室的支持!感谢北师大团队的研究生们!1988年2022年慕田峪长城