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1、2022 年深度行业分析研究报告 主要内容主要内容1. 佐剂的介绍及发展历程2. 佐剂的分类及作用原理3. 佐剂的产业链分析4. 佐剂的相关企业1.1 1.1 疫苗佐剂的介绍疫苗佐剂的介绍资料来源:当代新疫苗,申万宏源研究图1:佐剂的概念提出佐剂(Adjuvant)又称免疫调节剂或免疫增强剂(Immunepotentiator),是作为疫苗的一种添加剂,当它先于抗原或与抗原混合注入机体后,能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型,属于非特异性的免疫增强剂,而其本身无抗原性。理想的佐剂不仅能够增强免疫反应,而且能使机体获得最佳的保护性免疫。佐剂的概念出现在20世纪20年代,在马接种白喉
2、毒素的部位产生了一个脓肿,此处的特异性抗体滴度较高,随后发现脓肿是注射了不相关的物质所产生的,此物质增加了抗类毒素的免疫反应。1926年Glenny等人证明,吸附在明矾上的白喉毒素疫苗具有佐剂活性的物质是铝化合物。直至今日,以铝为基础的化合物仍然是主要的人用佐剂。51.2 1.2 疫苗佐剂的发展历程疫苗佐剂的发展历程资料来源:Methods in Molecular Biology,申万宏源研究一般而言,疫苗佐剂不会作为一种药物被单独批准,而是作为疫苗的组成部分整体获批,早期多以铝佐剂为主。但铝佐剂的大规模使用也使得其局限性不断显现,包括效力、生物降解性等。1997年水包油乳剂MF59被许可应
3、用在季节性流感中。在此后的20多年,随着亚单位疫苗的技术成熟,极大地推动了AS04、AS03及CpG 1018等更有效的新佐剂的上市。目前新型佐剂的开发已经成为疫苗研究的工作重点之一,尽管有不少佐剂已在临床前模型中显示出高效力,但是出于人用疫苗安全性或耐受性方面的考虑,大多数尚未获得许可。图2:获得许可的佐剂发明时间表61.31.3 佐剂作用机制的概述佐剂作用机制的概述疫苗佐剂的功能主要包括:1)调节免疫反应的类型;2)增强抗原的免疫原性、免疫应答速度及耐受性;3)降低抗原的用量或者达到免疫保护所需要的接种剂量;4)提高疫苗在婴儿、老年人或者免疫系统受损人群的免疫效力。佐剂增强免疫应答的机制尚
4、未完全阐明,不同佐剂的作用也各有不同。最主要的作用是促进机体产生针对抗原特异性的体液与细胞免疫,涉及到抗原提呈细胞对抗原的摄取、抗原的处理以及抗原的提呈等方面,且多佐剂效应也不能通过单一机理进行解释。缓释抗原抗原混合佐剂注入机体以后,改变了抗原的物理性状,可使抗原物质缓慢地释放、延长抗原的作用时间。增加抗原吞噬佐剂吸附了抗原后,增加了抗原的表面积,使抗原易于被抗原提呈细胞吞噬。刺激细胞因子与趋化因子释放佐剂能刺激机体产生细胞因子以及趋化因子,增强免疫细胞向免疫部位的募集。增强抗原提呈佐剂可以促进抗原提呈细胞的活化与成熟、增强T细胞的功能。图3:佐剂的作用机制资料来源:知网,申万宏源研究主要内容
5、主要内容1. 佐剂的介绍及发展历程2. 佐剂的分类及作用原理3. 佐剂的产业链分析4. 佐剂的相关企业82.1 2.1 疫苗佐剂的分类疫苗佐剂的分类无机盐类佐剂无机盐类佐剂主要是铝及镁的盐类化合物,是人类最早发现以及使用最广泛的疫苗佐剂。大量的临床免疫试验认为铝佐剂能够刺激机体产生强大的体液免疫,但会引起注射部位反应,诱导细胞免疫的能力较弱。WeaknessesA wonderful serenity has taken possession of my entire soul, like these sweet mornings of spring.7.850Overall text靶向于模
6、式识别受体的佐剂细菌、真菌、病毒以及植物中的一些成分能通过靶向模式识别受体,激活先天免疫,从而成为潜在的疫苗佐剂。如单磷酰脂 A(MPL)、CpG基序等。乳剂型佐剂油佐剂是传统佐剂类型,其中最著名的是弗氏佐剂,目前在动物用灭活疫苗中被广泛使用,但毒性较大,不宜作为人用疫苗。近年来,开发出一种与弗氏佐剂类似的乳剂型佐剂,如MF59、AS03和AF03等。微粒抗原递呈系统佐剂现在研究比较清楚的微粒抗原递呈系统佐剂主要包括脂质体、免疫刺激复合物、微粒以及纳米粒子等。以聚乙丙交酯(PLG)为基础形成的微粒被证明可作为新的佐剂。细胞因子类佐剂细胞因子佐剂主要调控Th1/Th2细胞免疫过程中的反应类型,同
7、时影响各细胞间信号传导和刺激信号。最早用作佐剂的细胞因子IL-可增强对抗原的初次和二次反应,诱导抗原特异性T细胞活性增强和B 细胞增殖。水溶性佐剂水溶性佐剂在使用过程中无需乳化步骤,根据成分可以分为杀菌剂佐剂、植物来源佐剂和人工合成化合物佐剂等。植物来源的皂苷作为佐剂已经使用了很多年,是从皂角苷混合物Quil-A 中分离出的 QS-21及其衍生物。从铝佐剂的发现到现在,被发现有佐剂活性的物质多种多样,根据其化学性质大致可分为以下几类。92.2 2.2 无机盐类佐剂无机盐类佐剂铝佐剂铝佐剂资料来源: Guide To Vaccine Adjuvants,申万宏源研究铝盐主要包括磷酸铝、氢氧化铝和
8、硫酸铝钾三种。目前常用的铝佐剂为氢氧化铝和磷酸铝。氢氧化铝佐剂实际上是Al(OH)3的不完全脱水产物,即纤维状结晶形态的偏氢氧化铝AlO(OH);磷酸铝佐剂是羟基磷酸铝复合物,为无定形结构。抗原与铝佐剂结合主要是依靠静电引力、疏水作用和配体互换三种方式。铝佐剂的作用机理主要包括储存库效应、免疫刺激效应,铝佐剂还可以通过活化Nlrp3炎性小体刺激先天免疫和诱导单核细胞分泌IL-1和IL-18。此外,铝佐剂可以刺激注射部位的坏死细胞释放DNA、ATP和尿酸等损伤相关模式分子(DAMPs),而释放的DAMPs有助于树突状细胞和CD4+T细胞的相互作用。图4:铝佐剂的作用机制2.2 2.2 无机盐类佐
9、剂无机盐类佐剂铝佐剂铝佐剂目前为止,铝佐剂仍然是人用疫苗中唯一广泛使用的佐剂。然而,铝佐剂存在极大的缺陷:铝佐剂对增加血清抗体通常有效,但会引起注射部位反应,诱导细胞免疫的能力较弱,在一定程度上限制了它的应用。美国中国炭疽(Anthrax)无细胞百白破疫苗(Daptacel、Infanrix)无细胞百白破-脊髓灰质炎联合疫苗 (Kinrix、Quadracel)无细胞百白破-乙肝-脊髓灰质炎联合疫苗 (Pediarix) 无细胞百白破-脊髓灰质炎-b型流感嗜血杆菌联合疫苗 (Pentacel)破伤风和白喉类毒素疫苗 (Tenivac、Mass Biologics)成人用无细胞百白破疫苗 (Ad
10、acel、Boostrix)甲型肝炎疫苗 (Havrix、Vaqta)乙型肝炎疫苗 (Engerix-B、Recombivax)甲乙型肝炎混合疫苗(Twinrix)b型流感嗜血杆菌疫苗(PedvaxHIB)四价/九价HPV疫苗 (Gardasil 4/9)乙型脑膜炎疫苗(Ixiaro)B型脑膜炎疫苗 (Bexsero, Trumenba)13价肺炎结合疫苗(Prevnar 13)新型冠状病毒灭活疫苗吸附无细胞百白破联合疫苗吸附无细胞白喉破伤风疫苗吸附破伤风疫苗无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗重组乙型肝炎疫苗(汉逊酵母)、重组乙型肝炎疫苗(酿酒酵母)、重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞)甲型肝炎灭
11、活疫苗(人二倍体细胞)重组戊型肝炎疫苗(大肠埃希菌)双价人乳头瘤病毒疫苗(大肠杆菌)A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗13价肺炎球菌多糖结合疫苗肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞)肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)双价肾综合征出血热灭活疫苗(Vero细胞)、双价肾综合征出血热灭活疫苗(地鼠肾细胞)表1:国内外使用铝佐剂的疫苗产品10资料来源: 美国CDC,疫苗产品说明书,申万宏源研究112.3.1 2.3.1 乳剂型佐剂乳剂型佐剂MF59MF59MF59佐剂是一种水包油乳剂,成分包含4-5角鲨烯、0.5Tween 80、0.5三油酸聚山梨酯(Span 85)。将Span85分散在含有角鲨烯和
12、Tween80的缓冲液中,高速搅拌至乳状。之后将乳剂反复用微射流机流射以形成o/w乳剂的微粒(160nm),再过滤除菌。MF59乳剂制备后可保持稳定性达年以上。1997年MF59作为佐剂的三价流感疫苗Fluad在欧洲获批,是继铝佐剂后第一个被列入人用新型疫苗的佐剂,是疫苗佐剂历史上的一个重大里程碑。图5:MF59佐剂配方资料来源: PubMed,申万宏源研究122.3.1 2.3.1 乳剂型佐剂乳剂型佐剂MF59MF59MF59佐剂可诱导产生比铝佐剂更强的体液免疫反应。流感疫苗的动物实验结果显示,MF59佐剂的流感疫苗诱导的抗体免疫反应比铝佐剂高100倍,同时也能诱导产生一定的Th1型细胞免疫
13、反应。对MF59及其疫苗进行的GLP毒理学研究表明,MF59及其疫苗没有潜在的系统毒性。MF59 佐剂的作用机制为首先激活注射部位的巨噬细胞和DC细胞,这些细胞产生趋化因子(如CCL2、CXCL8、CCL4和CCL5),进而将中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和DC细胞等免疫细胞募集到注射部位,增加了抗原的摄取和递呈效率,进一步增加了抗原递呈细胞进入淋巴结,可以更好地激活T细胞和B细胞产生免疫反应。资料来源: Vaccine,申万宏源研究图6:MF59佐剂的作用机制132.3.1 2.3.1 乳剂型佐剂乳剂型佐剂MF59MF59Fluad三价流感疫苗目前已在30多个国家及地区获得许可,其临床数
14、据显示Fluad流感疫苗在老年人中的抗体水平显著高于三价裂解疫苗,可以大大降低老年人由于感染流感病毒而导致的住院率,故该疫苗被批准用于65岁及以上年龄人群的季节性流感预防。2020年2月,MF59佐剂的四价流感疫苗Fluad Quadrivalent在美国获得批准。此外,一项在墨西哥进行的三期临床,验证Fluad在儿童中的免疫原性更优。图7:/期实验中60岁以上受试者的几何平均滴度资料来源:Influenza Other Respir Viruses,Immunity & Ageing ,申万宏源研究图8:6-72月龄儿童在接种疫苗后21天的血凝抑制滴度142.3.2 2.3.2 乳剂型佐剂乳
15、剂型佐剂AS03AS03AS03佐剂是一种由英国GSK公司所研制的水包油乳剂,成分中含有角鲨烯10.68mg、Tween80 4.85mg、DL-生育酚(AS03A含有11.86mg、AS03B含有5.93mg),平均粒径为150-155nm。AS03佐剂作用机制与水包油佐剂MF59类似,其添加的DL-生育酚(维生素E)可以调节某些趋化因子和细胞因子的表达,增强单核细胞的抗原摄取,并增加粒细胞在引流淋巴结的聚集。体内、体外研究均表明DL-生育酚有效地改善了局部先天免疫应答谱,导致了更强的抗原抗体特异性反应。图9:AS03的水包油乳剂图10:a-生育酚在乙肝表面抗原诱导体液免疫反应中的作用资料来
16、源: Expert Review of Vaccines ,申万宏源研究152.3.2 2.3.2 乳剂型佐剂乳剂型佐剂AS03AS03AS03作为H1N1疫苗(商品名Pandemrix)和H5N1疫苗(商品名Arepanrix)佐剂获得欧洲许可。临床数据显示,在接种AS03佐剂的H5N1禽流感疫苗24小时内,血清中IL-6和CXCL10水平升高,干扰素信号的转录以及树突状细胞、单核细胞和中性粒细胞中的抗原加工和递呈也增加。在欧洲和亚洲成年人中的期试验显示,两剂AS03-H5N1疫苗比非佐剂疫苗免疫原性更高。此外,多国的长期扩展阶段表明,接种疫苗的人群可能受到长达三年的保护。AS03佐剂安全性
17、仍需进一步研究。曾在2009-2010年甲型H1N1流行期间,欧洲多个国家报告疫苗接种者出现神经系统不良反应,主要表现为嗜睡和睡眠过度。图12:接种两剂H5N1禽流感疫苗后的不良反应资料来源:Vaccines ,申万宏源研究图11:接种两剂H5N1禽流感疫苗的几何平均滴度162.4 2.4 水溶性佐剂水溶性佐剂皂苷皂苷皂苷作为疫苗佐剂已经使用了很长时间,成分QS-21是一种从Quillaja saponariaMolina树的树皮提取物中纯化的三萜糖苷,目前作用机制不详。在人体和动物实验中,QS-21能促进抗原特异性抗体CD4+和CD8+辅助性T细胞的反应。1974年Dalsgaard等从美国
18、树(South-American Tree QuillajaSaponaria Molina)皮中提取到了皂素(Saponin Quil-A),临床前研究发现Saponin Quil-A 能够同时刺激细胞免疫和体液免疫。1991年Kensil等从Quillaja Saponaria中分离出QS-7、QS-17、QS-18及QS-21成分。其中QS-18毒性最强,QS-7和QS-21毒性远不及QS-18,由于QS-21含量比QS-7含量丰富,因此QS-21被广泛研究。图13:Quillaja Saponaria中分离出的不同成分资料来源:Vaccines ,申万宏源研究172.5.1 2.5.1
19、 微粒抗原递呈系统微粒抗原递呈系统佐剂佐剂AS01AS01AS01是一种包含免疫刺激剂单磷酸酰脂质A(MPL)和皂树皂苷QS-21的脂质体佐剂。成分包含皂树皂苷QS-21 50g, 3-O-去酰基-4-单磷酰脂A(MPL,沙门氏菌内毒素脂多糖的解毒衍生物)50g,二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)1mg,胆固醇0.25mg。MPL和QS-21在有胆固醇存在的脂质体中共同配制。其作用机制来源于两种免疫刺激剂MPL和QS-21:MPL通过Toll样受体4(TLR4)激活天然免疫系统,可直接激活表达TLR4的抗原递呈细胞,刺激细胞因子的分泌和协同刺激分子的表达;QS-21能激活被膜下淋巴窦巨噬细胞(SS
20、Ms)中的半胱天冬酶1(Caspase 1)。两种成分同时作用于固有免疫系统,能协同激活新的通路。但QS-21具有溶血性,需要配合胆固醇和脂质体形式使用以消除副作用。资料来源: GSK ,申万宏源研究图14:AS01佐剂的作用机制182.5.1 2.5.1 微粒抗原递呈系统微粒抗原递呈系统佐剂佐剂AS01AS01GSK研发的重组带状疱疹疫苗Shingrix(CHO细胞)使用了AS01B作为佐剂,用于50岁及以上成人,预防带状疱疹及带状疱疹后神经痛(PHN),临床数据显示其针对50岁以上人群的保护效力超过90%。2017年10月Shingrix在美国批准上市,上市后快速放量,2020年其销售额高
21、达25.7亿美元。2019年5月在中国获批,2020年6月正式上市,成为国内首个上市的带状疱疹疫苗。资料来源: GSK官网 ,申万宏源研究图15:重组带状疱疹疫苗Shingrix三期临床保护率192.5.2 2.5.2 微粒抗原递呈系统微粒抗原递呈系统佐剂佐剂MatrixMatrix- -MMMatrix-M佐剂由Quillaja皂苷制成,将纯化的皂苷级分与合成胆固醇和磷脂混合以形成稳定的纳米颗粒。可增强Th1和Th2反应,诱导多个亚类的抗体,增强免疫细胞运输,并允许抗原剂量节省。Novavax将Matrix-M佐剂应用于重组蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373,其三期临床在美国和墨西哥的近30
22、000名成年人中进行,数据结果显示,NVX-CoV2373对于预防新冠病毒具有较好的安全性和有效性,两剂接种后总体有效率达90.4%,对中度和重度预防的有效性高达100%,针对VOC或VOI的变异体有效性为92.6%(其中针对变异体的疫苗疗效为93.6%)。资料来源: MedRxiv ,申万宏源研究图16: NVX-CoV2373或安慰剂两针接种7天后的发病率图17: NVX-CoV2373针对WHO关切变异株的保护率202.6 2.6 靶向于模式识别受体的佐剂靶向于模式识别受体的佐剂资料来源: Materials Today Nano,申万宏源研究图18: 各种模式识别受体、激动剂及下游信号
23、通路免疫系统对抗外来病原生物入侵,首先需要识别并区分外来抗原和自身抗原。这一识别过程由先天免疫细胞,即树突细胞或巨噬细胞通过模式识别受体(PRR)完成。PRR有多种受体家族,包括Toll样受体(TLRs)、NOD样受体(NLRs)、C型凝集素受体(CLRs)、RIG-I样受体(RLRs)和细胞质DNA/RNA受体等。这些受体能够识别脂多糖(LPS)、脂蛋白、鞭毛蛋白以及一些特定的核苷酸序列。一旦模式识别受体受到上述物质刺激,就会启动炎症相关基因的表达,激活免疫系统以应对感染。212.6.1 2.6.1 靶向于模式识别受体的佐剂靶向于模式识别受体的佐剂CpG1018CpG1018图19:CpG1
24、080佐剂的作用机制资料来源: Dynavax Technologies Corporation,申万宏源研究TLR9激动剂CpG 1018是一种22聚体非甲基化的CpG-B类寡核苷酸,可刺激B细胞和NK细胞活化。CpG-B定位于转铁蛋白受体1 (TFR1)内体,并通过TLR9依赖性机制导致IFN的产生。用可溶性CpG-B加抗原免疫,通过依赖于DC中TLR9介导的MyD88激活的机制,诱导激活NF-KB产生促炎性和Th1 型的细胞因子。222.6.1 2.6.1 靶向于模式识别受体的靶向于模式识别受体的佐剂佐剂CpG1018CpG10182017年,Dynavax新型乙肝疫苗HEPLISAV-
25、B在美国批准上市。该药物作为世界首个CpG1018佐剂获批的疫苗,也是美国首次批准的两针免疫的新型乙肝疫苗。期临床研究结果,在两个年龄组HEPLISAV-B疫苗均表现出比传统乙肝疫苗显著更高的保护率。2021年,Dynavax公司与国内三叶草生物签订协议, Dynavax将向三叶草生物提供CpG1018佐剂,用于重组蛋白新冠候选疫苗SCB-2019(CpG1018加铝佐剂)的临床试验,目前处于全球范围II/III期临床试验阶段。图20:18-55岁人群乙肝疫苗有效性图21:40-70岁人群乙肝疫苗有效性资料来源: heplisavb,申万宏源研究232.6.2 2.6.2 靶向于模式识别受体的
26、靶向于模式识别受体的佐剂佐剂MPLMPLTLR激动剂细菌脂多糖(革兰氏阴性细菌外膜的组成部分,LPS)长期以来被公认为一种有效的免疫佐剂,但由于其热活性问题难以直接作为人用佐剂使用,目前应用较多的为LPS的水解脱毒衍生物单磷酰脂质A(MPL),是通过发酵从明尼苏达沙门菌分离得到的,其毒性水平仅为脂多糖的约0.1。图22:LPS诱导的TLR4信号通路LPS由血清中的脂多糖结合蛋白(LBP)传递到CD14,引起细胞表面的MD-2与TLR4形成二聚化复合体。TLR4参与的信号通路主要有两种:一是Myd88激活信号转导因子,包括白介素1受体联合激酶4(IRAK4)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF
27、6)和激活胞膜激酶(TAK1),最后导致核转录因子NF-B活化和相关促炎因子的产生;二是由TRIF转导的Myd88非依赖性通路,能够激活干扰素调节因子3(IRF3)和TANK联合激酶1(TBK1)等信号转导分子,最终诱导干扰素- (IFN- )的表达,引起相关的炎症反应。资料来源: Nature,申万宏源研究242.7.1 2.7.1 细胞因子类佐剂细胞因子类佐剂ILIL细胞因子是机体的免疫系统在受到抗原和各种免疫佐剂激活后,产生应答性的一类免疫调节物质,具有明显的免疫佐剂效应。细胞因子可被分为白细胞介素(IL)、干扰素(IFN-)、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。资料
28、来源: Nature Reviews Materials ,申万宏源研究IL是由白细胞分泌的细胞因子,佐剂效应比较明显的是IL-2和IL-12,目前主要在DNA疫苗中做临床前研究。IL-2是DC分泌的细胞因子,可作用于T、B淋巴和NK等多种细胞,引发Th1型应答并激活效应T淋巴细胞,选择性增强Th1型细胞分化增殖,诱导和释放包括IFN-在内的各种细胞因子,产生特异性细胞免疫应答。有关研究表明使用高剂量的IL-2有相当大的毒性,易引起血管渗漏,因此,IL-2作为佐剂的安全性还需进一步研究。IL-12可激活NK细胞的杀伤功能并刺激其分泌IFN-、Th0细胞向Th1细胞分化、增强疫苗裂解活性,是重要
29、的促炎因子,由于IL-12会迅速被清除,其应用也受到一定的限制,更多是与其他因子联合作用。图23:细胞因子的作用形式252.7.2 2.7.2 细胞因子类佐剂细胞因子类佐剂集落刺激因子集落刺激因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种活跃的免疫效应因子,在体内有着广泛的免疫活性。作为一种免疫佐剂,它不仅可以促进APC(如DC和巨噬细胞)的成熟,提高其抗原提呈能力,而且在T细胞介导的炎症性疾病、自身免疫性疾病及肿瘤中扮演着关键性作用。目前GM-CSF已经成为公认的核酸疫苗佐剂,在肿瘤,病毒和寄生虫核酸疫苗研究中广泛应用,并具有良好的免疫应答增强作用。资料来源: Nature Revi
30、ews Materials ,申万宏源研究图24:GM-CSF免疫调节作用机制262.8 2.8 复合佐剂复合佐剂铝佐剂铝佐剂+MPL +MPL AS04由单磷酰脂质体A(MPL)吸附至氢氧化铝佐剂上制成,MPL能激活TLR4,氢氧化铝能发挥抗原储备介质的功能。目前以AS04作为佐剂的二价HPV疫苗(Cervarix)和乙肝疫苗(名称为Fendrix)已经上市。根据长达12年的随访数据,发现接种疫苗后5-12年期间,采用AS04新型佐剂的二价HPV疫苗Cervarix诱导的HPV-16和HPV-18中和抗体滴度分别是Gardasil四价苗的5.7倍和12.4倍。此外, Cervarix接种者中
31、,针对HPV16和HPV18的中和抗体水平在2-4年间没有明显下降,并且在接种疫苗后长达12年保持稳定。图25:二价和四价HPV疫苗HPV-16(左)和HPV-18(右)的抗体水平(EC50值)资料来源: The Lancet Infectious Diseases,申万宏源研究主要内容主要内容1. 佐剂的介绍及发展历程2. 佐剂的分类及作用原理3. 佐剂的产业链分析4. 佐剂的相关企业283.1 3.1 佐剂的市场空间佐剂的市场空间在经历了几十年的缓慢进展后,最近几年内佐剂疫苗的开发迅速发展,并已经作为人用疫苗被批准。根据QYResearch的统计,估计2020年全球佐剂市场规模为650.2
32、4百万美元,并在2027年将达到1427.58百万美元,2020-2027年复合增长率CAGR为11.9%。0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%020040060080007200212022E2023E2024E2025E2026E2027E收入(百万美元)增长率图26:2016-2027年佐剂市场规模资料来源:QYResearch ,申万宏源研究293.2 3.2 佐剂的应用佐剂的应用表2:目前已获批及处于临床的佐剂疫苗目前获批上市的疫苗用佐剂数量仍较少,除应用百年的铝
33、盐佐剂外,获批上市的新型佐剂仅MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018及Matrix-M六种。资料来源: 瑞科生物官网,GSK官网,clinical trials,CDE,申万宏源研究FDA已获批新型佐剂佐剂名称疫苗产品生产企业上市时间MF59流感疫苗(Fluad)诺华1997AS04二价HPV疫苗CervarixGSK2005AS03甲型流感H1N1(Pandemrix)H5N1(Arepanrix)GSK2009AS01重组带状疱疹疫苗(Shingrix)GSK2017CpG 1018乙肝疫苗(Heplisav-B)Dynavax2017Matrix-M重组纳米颗粒蛋白新冠疫
34、苗(NVX-CoV2373)Novavax2021目前正处于临床的佐剂疫苗佐剂名称疫苗产品生产企业目前所处阶段AS03重组纳米颗粒疫苗(GBP510)GSK、Medicago期铝佐剂+干扰素重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗(V-01)丽珠集团、中科院生物物理研究所期CpG 1018+铝佐剂重组蛋白新冠疫苗(SCB-2019)三叶草、Dynavax/期BFA03重组新冠肺炎疫苗瑞科生物/期AS01疟疾疫苗GSK期AS02疟疾疫苗GSK期Matrix-M流感疫苗Novavax期Matrix-M呼吸道合胞病毒疫苗Novavax期Matrix-M埃博拉疫苗Novavax期AS01B艾滋病疫苗GSK、赛诺菲
35、/期AS03B登革热疫苗GSK、WRAIR/期皮卡佐剂狂犬病疫苗依生生物/期皮卡佐剂乙肝疫苗依生生物期MA105重组带状疱疹疫苗迈科康生物期未披露新佐剂九价HPV疫苗怡道生物、中慧元通期未披露新佐剂重组带状疱疹疫苗怡道生物、中慧元通期未披露新佐剂重组带状疱疹疫苗北京绿竹生物期303.3 3.3 佐剂产业链佐剂产业链根据目前已获批的新型佐剂,相关的活性成分主要包括角鲨烯、吐温80、单磷酰脂质A以及皂苷提取物。根据Evaluate Pharma测算,全球人用疫苗市场2015-2019年复合增长率为7.8%,2020年市场规模约410亿美元;疫苗市场的快速扩容将带来佐剂市场及相关活性原材料需求的快速
36、增加。疫苗佐剂名称主要活性成分二价HPV疫苗(Cervarix)AS040.5mg氢氧化铝、0.05mg单磷酰脂质AH1N1疫苗(Pandemrix)/H5N1疫苗(Arepanrix)AS0310.68mg角鲨烯、11.86mgDL-生育酚、4.85mg吐温80流感疫苗(Fluad)MF599.75mg角鲨烯、1.175mg吐温80、1.175mg司盘85重组带状疱疹疫苗(Shingrix)AS011mg二油酰基磷脂酰胆碱、0.25mg胆固醇、0.05mg皂苷QS-21、0.05mg 单磷酰脂质A乙肝疫苗(HEPLISAV-B)CpG 10183mgCpG-B类寡核苷酸重组蛋白新冠疫苗(NV
37、X-CoV2373)Matrix-M42.5mg Quil-A and 7.5mg Quil-C 表3:FDA已获批新型佐剂成分资料来源: 产品说明书,申万宏源研究313.4.1 3.4.1 核心成分核心成分角鲨烯角鲨烯1906年,日本科学家Tsujimoto在深海鲨鱼肝油中发现一种新的淡黄色不饱和烃类化合物,经分离、鉴定将其命名为“squalene”,即角鲨烯,分子式为C C3030H H5050。因鲨鱼品种、性别、年龄和生长的地理环境不同,故肝油中角鲨烯的含量存在较大的差异,如铠鲨肝油中含量为40%74%,小刺鲨含49%89%,而江海鲨鱼中含量较低。1935年,Thorbjarnarson
38、和Drummond在橄榄油中发现角鲨烯,首次获得植物来源的角鲨烯。20世纪80年代,日本科学家首先人工合成了角鲨烯,但受限于人工合成的高成本,目前全球疫苗佐剂中的角鲨烯主要为动物及植物来源角鲨烯。角鲨烯的全球销售额从2014年的0.64亿美元增加到2020年的1.37亿美元,年复合增长率为13.6%,预计到2025年底将达到3.18亿美元。资料来源:QYResearch,申万宏源研究05003003504002000202021E2022E2023E2024E2025E2026E图27:全球角鲨烯市场销售额(百万美元)323.4
39、.1 3.4.1 核心成分核心成分角鲨烯角鲨烯传统的角鲨烯从深海鲨鱼的肝脏中提取,3000只鲨鱼仅能提取出1吨。Amyris通过自己研发的特性酵母来大量合成角鲨烯,从而降低了成本,2018年Amyris销售量达1952.6吨,占全球份额的32.32。根据目前全球广泛接种的疫苗需求量(根据WHO疫苗覆盖率做不完全统计,全球HPV疫苗接种超14亿剂次,流感疫苗接种超9亿剂次),参考目前角鲨烯销售均价,假设后续新型疫苗产品采用AS03佐剂或者MF59佐剂进行研制,若全球需求扩大至10亿剂次,角鲨烯市场规模将新增6千万美元左右。资料来源:QYResearch,丁香园,申万宏源研究表4:角鲨烯市场规模测
40、算疫苗需求量(亿剂)AS03佐剂MF59佐剂角鲨烯需求量(kg)市场规模(万美元) 角鲨烯需求量(kg) 市场规模(万美元)333.4.2 3.4.2 核心成分核心成分吐温吐温吐温80(Tween 80)由失水山梨醇单油酸酯与环氧乙烷聚合而成,为非离子型表面活性剂,对电解质有显著的抵抗力,亲水性强,是一类优良的水包油(O/W)型乳化剂,高浓度电解质和pH值的改变对其乳化能力影响很小。参考目前全球广泛接种的疫苗需求量(根据WHO疫苗覆盖率做不完全统计,全球HPV疫苗接种超14亿剂次,流感疫苗接种超9亿剂次),假设后续新型疫苗产品采用AS03佐剂或者MF59佐剂进行研制,若全球需求扩大至10亿剂次
41、,吐温80市场规模将新增485或者118万美元左右。资料来源: 威尔药业招股说明书 ,依思康官网,丁香园,申万宏源研究表5:吐温80市场规模测算疫苗需求量(亿剂)AS03佐剂MF59佐剂吐温80需求量(kg) 市场规模(万美元) 吐温80需求量(kg) 市场规模(万美元)343.4.3 3.4.3 核心成分核心成分二油酰基磷脂酰胆碱二油酰基磷脂酰胆碱二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)是一种辅助脂质,分子式为C44H84NO8P,分子量在786.11。稳定性好纯度高,适合作为膜材应用于脂质体的制备。在已上市的脂质体产品中,在阿糖胞苷脂质体、硫酸吗啡脂质体以及两款脂质体疫苗中有使用。参考目前全球广泛接
42、种的疫苗需求量(根据WHO疫苗覆盖率做不完全统计,全球HPV疫苗接种超14亿剂次,流感疫苗接种超9亿剂次),假设后续新型疫苗产品采用AS01佐剂进行研制,若全球需求扩大至10亿剂次,DOPC市场规模将新增3千万美元左右。资料来源: 艾伟拓官网,丁香园,申万宏源研究疫苗需求量(亿剂)AS01佐剂DOPC需求量(kg)市场规模(万美元)0.5502006005500000表6:DOPC市场规模测算353.5 3.5 佐剂的开发难点佐剂的开发难点工艺放大的挑战。佐剂配方中通常具有难以表征和标准化的天然衍生成分,例如油乳液中的角鲨烯油(来自鲨鱼肝)。这导致了
43、两个问题,一是工艺稳定放大较难,二是原材料来之不易。由于佐剂的工艺放大和原材料供应问题,Novavax曾一再推迟其新冠疫苗申请上市的日期。0安全性是药物研发中考虑的首要因素。20世纪50年代弗氏不完全佐剂被用在人用疫苗当中,但由于毒性问题在20世纪60年代被终止使用。油乳剂的副作用主要包括强烈的疼痛感,在接种位点处形成的炎症反应、肉芽肿以及溃疡等。皂苷类佐剂Quil-A因强毒性未能应用于疫苗中,提取的 QS-21,毒性得到了减弱,但在高剂量下仍具有一定的毒性,并伴有疼痛感。而细胞因子类佐剂在大量使用时可导致发烧、发热等炎症副作用,安全性的问题严重制约了这些佐剂的应用。佐剂
44、的作用机制非常复杂。截至目前,很多佐剂的作用机制,研究人员尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激复合物的机理始终是一知半解。这也导致之前佐剂的开发只能遵循“经验科学” 。直到近年来,现代免疫学的发展,尤其是对固有免疫知识的积累,在一定程度上加速了疫苗佐剂的开发。主要内容主要内容1. 佐剂的介绍及发展历程2. 佐剂的分类及作用原理3. 佐剂的产业链分析4. 佐剂的相关企业5. 投资分析意见及风险提示374.1 4.1 相关公司建议关注相关公司建议关注瑞科生物瑞科生物瑞科生物于2011年创立,自创立之初就把新型佐剂开发作为公司的重要发展战略,是全球少数几家能够开发对标FDA批准的人用新型佐剂的公司
45、之一。公司管线中有五款产品应用新型佐剂,两款二代HPV疫苗使用的是一款自主研发的对标AS04的新型佐剂,可能会减少给药次数(采用两针给药方案),预计于2022年提交REC604a的IND申请,2023年提交REC604b的IND申请。REC610带状疱疹疫苗由带状疱疹病毒糖蛋白E(gE)及基于脂质体的佐剂系统组成。成人结核病候选疫苗REC606是采用新型佐剂BFA01(对标AS01)配制的重组蛋白疫苗。表7:公司佐剂疫苗产品管线资料来源:瑞科生物招股说明书,申万宏源研究384.1 4.1 相关公司建议关注相关公司建议关注瑞科生物瑞科生物针对新冠疫情,公司目前正在研制一款重组蛋白新冠疫苗ReCO
46、V,其采用一款对标AS03基于角鯊烯的新型佐剂BFA03。BFA03在注射部位及引流淋巴结中会引发细胞因子的短暂产生,因此其对单核细胞作为主要抗原呈递细胞的促进作用,以及对粒细胞及细胞因子的影响,均有助于增强抗原特异性的适应性免疫应答。2021年11月公司公布ReCOV疫苗在新西兰进行的临床I期试验阶段性数据。数据显示,其总体安全性与耐受性良好,接受1剂ReCOV接种后血清阳转率达100%。成年人组受试者完成2剂ReCOV基础免疫程序接种后14天,可诱导高达1643.2IU/mL的中和抗体滴度,其水平达到国际领先水平。2022年1月菲律宾已批准其开展II/III期试验。资料来源:瑞科生物招股说
47、明书,申万宏源研究图28:ReCOV作用机制394.2 4.2 相关公司建议关注相关公司建议关注迈科康迈科康生物生物成都迈科康生物科技有限公司成立于2016年,专注于新型佐剂和创新疫苗的研发、生产和销售,其新型佐剂技术平台包括创新的佐剂原材料、配方、生产工艺和完整的质量体系。平台包括如下两个具体的技术:资料来源:迈科康生物官网,申万宏源研究该技术是脂质体或其它纳米载体和免疫系统激活剂配制的复合佐剂,能够有效的诱导细胞免疫反应。主要用于开发全新的治疗性疫苗,包括带状疱疹、艾滋病、肺结核、乙肝、癌症等。公司现已完成了制剂研究、实验室规模生产和临床前的试验。纳米乳佐剂技术该技术是油和表面活性剂配制的
48、纳米颗粒,能够有效的诱导抗体反应。主要用于开发预防性的传染病的疫苗,包括季节性流感、大流感、狂犬病、冠状病毒等。与铝佐剂相比,纳米乳佐剂的主要优势是降低抗原用量至1/4、提高保护率30%以上、减少注射针数等。在突发传染病的疫苗开发时,能够迅速的提高产能8倍,快速的让接种者得到保护。目前,已经完成了制剂研究、实验室规模生产和临床前的试验。复合佐剂技术404.2 4.2 相关公司建议关注相关公司建议关注迈科康迈科康生物生物迈科康生物研制的重组带状疱疹疫苗采用CHO细胞表达的重组VZV糖蛋白E和公司自创的MA105佐剂系统。临床前研究显示,本品能够同时诱导产生高水平的结合抗体和CDCD4 4+T细胞
49、反应,并且有足够的安全性数据支持。相较于减毒技术路线,本品能够提供更强的细胞免疫和保护率。资料来源:迈科康生物官网,申万宏源研究表8:公司佐剂疫苗产品管线414.3 4.3 相关公司建议关注相关公司建议关注依生生物依生生物公司的皮卡佐剂技术靶向toll样受体3 (TLR3)、视黄酸诱导基因I (RIG-I)及黑素瘤分化相关蛋白5 (MDA 5),以激活先天免疫细胞,例如抗原呈递细胞及树状细胞。公司目前在中国、新加坡和美国等多个国家和地区拥有超过60项与皮卡佐剂技术相关的专利。资料来源:依生生物招股说明书,申万宏源研究皮卡分子为一类基于我们专有技术合成的双链RNA(dsRNA)分子。胞內体dsR
50、NA可被TLR3识别,而胞浆dsRNA可被视黄酸诱导基因(RIG)-I样受体家族(包括RIG-I和黑色素瘤分化相关蛋白5 (MDA5))识别。皮卡的免疫增强作用包括:1)促进树状细胞的活性及成熟;2)上调树状细胞上的CD80、CD86及HLA-DR共激分子;3)激活及促进树状细胞的成熟;4)使树状细胞能够作为有效的抗原呈递细胞,有效激活天然B及T淋巴细胞,进而导致产生更强的特异性免疫反应;5)刺激B细胞和NK细胞的活性及增殖;6)引发可诱导IL-2和I型干扰素产生的TLR3通路;7)改善抗原的MHC II类表达及交叉呈递;8)通过其诱导IL-2和I型干扰素促进基于免疫的Th1。图29:皮卡佐剂
51、的信号通路及功能424.3 4.3 相关公司建议关注相关公司建议关注依生生物依生生物皮卡狂犬病疫苗是由细胞培养衍生的狂犬病抗原与皮卡佐剂结合而成。根据临床研究表明,与目前广泛使用的狂犬疫苗相比,皮卡狂犬病疫苗可在接种后七日內尽早产生保护水平中和抗体,并诱导更强大的免疫原性应答。根据新加坡开展的期研究,皮卡狂犬病疫苗拥有较高的血清转换率,75%的受试者在接种后第七日的狂犬病毒中和抗体浓度0.5IU/mL,而典型方案下对照组疫苗仅有16.7%。于中国开展的a期研究进一步确认在早期就产生高水平的中和抗体,90%的受试者在第七日出现血清转换,而市场现用的传统狂犬病疫苗在第七日的血清转换率低于20%。资
52、料来源:依生生物招股说明书,申万宏源研究表9:公司佐剂疫苗产品管线434.4 4.4 相关公司建议关注相关公司建议关注威尔药业威尔药业公司成立于2000年,一直专注于药用辅料及合成润滑基础油产品的研发、生产和销售。历经近二十年的不懈努力,形成了醚类精准聚合、酯类定向合成、高效分离提纯等核心技术,为药物制剂企业提供高安全性、多功能性的药用辅料。公司目前在CDE平台获得登记号的药用辅料共40个品种,其中注射级辅料为18个。聚山梨酯 80(供注射用)是国内市场独家批量化供应的品种,已占领国内主要市场。此外,在国际市场开拓方面,2020年12月公司已顺利取得聚山梨酯80(供注射用)产品欧盟CEP登记号,2021年2月公司取得聚山梨酯80(供注射用)产品美国DMF登记号。资料来源:wind,申万宏源研究0200020合成润滑基础油药用辅料其他图30:公司主营业务拆分(亿元)