1、细胞基因技术（CGT)产业报告 摸索前进、动荡前行Insight/Sep,2022uCGT全球在研管线丰富，上市产品稀缺CGT全球在研管线3600+项，但获批上市的药品约占3%，侧面反应CGT技术含量高，研发门槛高，前期成本高昂uCGT创新技术趋势及五大新药开发策略CGT是继小分子、大分子之后的又一重磅药物类型，技术上持续迭代升级，五大创新开发策略：通用CAR-T、多靶点CAR-T、TIL/TCR-T、抗体+免疫细胞联合疗法、干细胞+免疫细胞联合疗法值得期待u应对国内外监管政策，CGT在摸索中前进CGT从问世到叫停再到重回视野，行业发展跌宕起伏。面对该新兴疗法，全球监管机构与研发企业共同摸索，

2、在曲折中前行u有效降低CGT成本，制胜未来降低CGT药物成本，减轻患者负担，提高药物可及性可从技术、生产、支付三方面入手核心观点1.CGT概况2.在研管线&全球市场3.创新趋势&开发策略CONTENT4.应对监管&成本挑战5.国内重要公司介绍CGT概况01CGT治疗原理及优势CGT定义及分类CGT发展历程1.1 CGT治疗原理及优势CGT治疗原理：将治疗性基因导入人体目标细胞，以纠正基因缺陷精准发挥治疗作用。当目的基因被导入到靶细胞内，它们或与宿主细胞染色体整合成为宿主遗传物质的一部分，或不与染色体整合而位于染色体外，但都能在细胞中表达，起到治疗疾病的作用治疗方法DNA矫正：指将致病DNA链的

3、异常碱基进行纠正，而正常部分予以保留DNA置换：是用正常DNA通过体内DNA同源重组，原位替换病变细胞内的致病DNA，使细胞内的DNA完全恢复正常状态DNA增补：指将目的DNA导入病变细胞或其他细胞，不去除异常DNA，而是通过目的DNA的非定点整合，使其表达产物补偿缺陷DNA的功能或使原有的功能得到加强。DNA治疗多采用此种方式。这种方法增补的是显性DNA多用于治疗隐性病DNA失活：早期一般是指反义核酸技术。它是将特定的反义核酸，包括反义RNA，反义DNA和核酶导入细胞，在翻译和转录水平阻断某些基因的异常表达。近年来又有反基因策略、肽核酸、DNA去除和RNA干扰技术治疗肿瘤针对性强，具有很高的

4、靶向性，效果显着，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织作用机制独特，具有非细胞毒性，效果显著、无毒和好的耐受性可以调节癌细胞带来的破坏性作用，对癌细胞起稳定性作用与传统手术及放、化疗方法相比，基本无副作用和不良反应，治疗过程中病人不会产生痛苦特别对中晚期复发转移的肿瘤患者尤为有效治疗优势来源:genetic literacy project.org1.2 CGT定义及分类7FDA 定义基因治疗：基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。细胞可以体外修饰，随后再注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变。这种遗传学操纵的目的可能会预防、治疗、治愈、诊断或缓解人类疾病基因治疗分为体内、体外两种治疗类型l 体

5、内基因治疗，是借助递送系统直接将功能基因片段或基因编辑工具导入患者靶细胞l 体外基因治疗，指将患者体内细胞取出，经体外基因编辑或导入功能性基因片段后，再会输入患者体内。由于多种细胞治疗技术，包括干细胞、免疫细胞治疗也是将修饰编辑后的细胞回输入患者体内达到治疗目的，因此属于体外基因治疗范畴。目前业界通常将基因和细胞疗法归为一类，统称 Gene&Cell Therapy,简称 GCT/CGTCGT技术分类基因治疗体外基因治疗体内基因治疗细胞治疗特异免疫细胞治疗非特异免疫细胞治疗表皮干细胞诱导多功能干细胞脂肪干细胞等1.3 CGT发展历程ADA（腺苷脱氨酶）缺陷病人1990年首次治愈2002年启动针

6、对严重免疫缺陷病儿童的基因治疗2009年转基因疗法治疗帕金森病人提高多巴胺合成功能2010年基因治疗治愈地中海贫血病人2014年基因治疗HIV病人首次取得成果2019年基因治疗药物Zolgensma获批治疗SMA1999年腺病毒注射导致首例病人死亡2003年RNAi疗法治疗亨廷顿病人2009年8名严重免疫缺陷病人经多年追踪确定治愈2009年AAV治愈先天性黑蒙症病人并恢复视力2012年Glybera成为第一个在欧洲获批上市的基因药物2019年Zynteglo获批治疗地中海贫血病人2016年干细胞基因疗法Strimvelis 获批治疗ADA行业跌宕起伏，在摸索中曲折前行自上世纪50年代DNA双螺

7、旋被发现以来，基因概念深入人心。1990年，美国批准开展全球首例以逆转录病毒为载体的基因治疗临床试验。此后10年整个行业呈现欣欣向荣的发展态势。但1999年，在一例腺病毒基因治疗中发生患者死亡事件，2002年两名SCIF患者治疗后获继发白血病，导致2003年FDA叫停所有逆转录病毒的临床试验。2009年，宾夕法尼亚大学利用腺相关病毒载体成功治愈LCA患者，自此CGT重回大众视野。2012年,腺相关病毒衍生的基因治疗药物 Glybera 首获EMA批准上市,开启基因治疗新时代。2016年,EMA批准第二款治疗ADA-SCID的干细胞基因治疗药物 Strimvelis，2017年,FDA批准了基因

8、治疗药物 Luxturna上市1990s2000s2010s基因治疗发展重要里程来源:中国细胞生物学学报（2020）在研管线&市场02上市产品在研管线市场规模大额交易2.2 全球CGT在研药物管线-上市品种药物名称最先上市时间获批地区研发机构适应症靶点技术CARVYKTI(ciltacabtagene autoleucel)2022US,EU杨森多发性骨髓瘤BCMACAR-TROCTAVIAN(valoctocogene Roxaparvovec）2022EU拜玛林制药 A型血友病FVIII基因治疗UPSTAZA(eladocagene exuparvovec）2022EUPTC Therap

9、eutics 芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症AADC基因治疗AMVUTTRA(vutrisiran)2022USSanofi、Alnylam转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病TTRsiRNASKYSONA(elivaldogene autotemcel)2021EU(已撤市),USbluebird bio 肾上腺脑白质营养不良ABCD1基因治疗ABECMA(idecabtagene vicleucel)2021US,EU,JapanBluebird,BMS,新基医药,2Seventy Bio多发性骨髓瘤BCMACAR-TSTRATAGRAFT(allogeneic cultured kerat

10、inocytes and dermal fibroblasts in murine collagen-dsat)2021US Stratatech Corporation烧伤再生性皮肤组织RETHYMIC(allogeneic processed thymus tissueagdc)2021USEnzyvant Therapeutics GmbH先天性无胸腺症异体胸腺移植再生倍诺达(relmacabtagene autoleucel)2021China药明巨诺漫射大B细胞淋巴瘤CD19CAR-TDELYTACT(teserpaturev)2021JapanDaiichi Sankyo恶性胶质瘤

11、溶瘤病毒BREYANZI（lisocabtagene maraleucel)2021US,Japan,EUBMS,Juno Therapeutics漫射大B细胞淋巴瘤；滤泡淋巴瘤CD19CAR-TAMONDYS 45(casimersen)2021USSarepta Therapeutics杜氏肌营养不良症DMDASOVILTEPSO(viltolarsen）2020Japan,US日本新药株式会社，NS Pharma，杜氏肌营养不良症DMD ASOOXLUMO(lumasiran)2020EU,USAlnylam、Dicerna Pharmaceuticals1型原发性高草酸尿症HAO1si

12、RNA国内5款上市药品来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初备注：仅包含 FDA、EMA、PMDA、NMPA批准的品种药物名称最先上市时间获批地区研发机构适应症靶点技术LEQVIO(inclisiran）2020EU,US诺华、Alnylam动脉粥样硬化性心血管疾病、杂合子家族性高胆固醇血症 PCSK9 siRNATECARTUS(brexucabtagene autoleucel)2020US,EU,Kite Pharma，复星凯特套细胞淋巴瘤；急性淋巴细胞白血病CD19 CAR-TGIVLAARI(givosiran)2020US,EU,JapanAlnylam卟啉症5 氨基

13、乙酰丙酸合成酶（ALAS1）siRNACOMIRNATY(tozinameran)2020US,EU,JapanBioNTech，复星医药，辉瑞COVID-19SARS-CoV-2 S proteinmRNALIBMELDY(atidarsagene autotemcel)2020EU,Orchard Therapeutics 异染性脑白质营养不良ARSA基因治疗Waylivra(volanesorsen)2019EUAkcea Therapeutics，Ionis,PTC Therapeutics，家族性高乳糜微粒血症APOC3 ASOZYNTEGLO(betibeglogene autot

14、emcel)2019EU（已撤市）,USbluebird bio 地中海贫血HBB基因治疗ZOLGENSMA(onasemnogene abeparvovec)2019US,EU诺华脊髓性肌萎缩SMN1 基因治疗VYONDYS 53(golodirsen)2019USSarepta Therapeutics杜氏肌营养不良症DMDASOSTR01(stemirac)2019JapanNipro Corp脊髓损伤;中风自体干细胞COLLATEGENE(beperminogene perplasmid)2019JapanAnGes严重肢体缺血HGF 基因治疗TEGSEDI(inotersen)201

15、8EU,USIonis Pharmaceuticals,Akcea Therapeutics遗传性甲状旁腺素淀粉样变性TTRASOONPATTRO(patisiran)2018US,EU,JapanAlnylam转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病TTRsiRNAALOFISEL(darvadstrocel）2018EU,JapanTakeda Pharmaceutical,TiGenix 克罗恩病合并肛周瘘管干细胞治疗2.2 全球CGT在研药物管线-上市品种国内5款上市药品备注：仅包含 FDA、EMA、PMDA、NMPA批准的品种来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初药物名称最

16、先上市时间获批地区研发机构适应症靶点技术YESCARTA(axicabtagene ciloleucel)2017US,EU,Japan,ChinaKite Pharma，复星凯特滤泡性淋巴瘤，大B细胞淋巴瘤，纵隔大B细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤CD19CAR-TSPHEROX(spheroids of human autologous matrix-associated chondrocytes)2017EUCO.DON膝关节软骨损伤干细胞治疗LUXTURNA(voretigene neparvovec-rzyl)2017US,EU诺华，Spark Therapeutics双等位基因RP

17、E65突变的视网膜营养不良RPE65基因治疗KYMRIAH(tisagenlecleucel)2017US,EU,Japan诺华急性淋巴细胞白血病；弥漫大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤，前体B细胞淋巴细胞白血病，B细胞急性淋巴细胞白血病CD19CAR-TEPICEL(cultured epidermal autografts）2016USVericel Corporation，赛诺菲制药，上海斯丹赛烧伤细胞治疗STRIMVELIS(autologous CD34+enriched cells)2016EUOrchard Therapeutics腺苷脱氨酶缺乏症ADA基因治疗SPINRAZA(nus

18、inersen)2016 US,EU,Japan,ChinaIonis，渤健脊髓性肌萎缩SMN2ASORYONCIL(remestemcel-L)2016JapanJCR Pharmaceuticals、Mesoblast 移植物抗宿主病干细胞治疗Exondys 51(eteplirsen)2016USSarepta Therapeutics杜氏肌营养不良症DMDASOCLEVECORD(HPC,Cord Blood)2016USCleveland Cord Blood Center造血干细胞移植干细胞治疗HOLOCLAR(GPLSCD 01)2015EUHolostem Terapie Av

19、anzate角膜缘干细胞缺损干细胞CaverStem2015USCreative Medical Technology Holdings勃起功能障碍干细胞治疗IMLYGIC(talimogene laherparepvec)2015US,EUAmgen，BioVex Group,Inc黑色素瘤溶瘤病毒2.2 全球CGT在研药物管线-上市品种国内5款上市药品备注：仅包含 FDA、EMA、PMDA、NMPA批准的品种来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初药物名称最先上市时间获批地区研发机构适应症靶点技术MACI(autologous cultured chondrocytes)201

20、3US,EU(撤市）Vericel Corporation软骨疾病;受伤其它细胞治疗KYNAMRO(mipomersen sodium)2013US(撤市）Ionis 纯合子家族性高胆固醇ApoBASOCORDCYTE(human cord blood hematopoietic progenitor cell injection)2013USLifeSouth Community BloodCenters,Inc.血液瘤；特定血液及免疫系统紊乱造血祖脐带细胞ALLOCORD(HPC,Cord Blood）2013USSSM Cardinal Glennon Childrens Medical

21、 Center造血干细胞移植干细胞治疗GINTUIT(Allogeneic Cultured Keratinocytes and Fibroblasts in Bovine Collagen)2012USOrganogenesis牙龈萎缩其它细胞治疗HPC,Cord Blood2012USClinimmune Labs造血干细胞移植干细胞治疗DUCORD(HPC,Cord Blood)2012USDuke University School of Medicine造血干细胞移植干细胞治疗LAVIV(Azficel-T)2011USCastle Creek Pharmaceuticals，Fib

22、rocell Science面部皱纹其它细胞治疗HEMACORD(HPC,Cord Blood)2011USNew York Blood Center,Inc造血干细胞移植干细胞治疗PROVENGE(sipuleucel-T)2010US,EU（已撤市）丹瑞集团，Bausch Health，Immune Response激素难治性前列腺癌 去势抵抗性前列腺癌PAP治疗性疫苗OSTEOCEL(MSC therapies)2005USNuVasive Inc骨骼受伤间充质干细胞治疗安柯瑞(E1B/E3 deficient adenovirus)2006China上海三维生物鼻咽癌，肝癌，胰腺癌，宫

23、颈癌，胸腔积液E1B/E3蛋白溶瘤病毒MACUGEN(Pegaptanib)2004US（撤市）,EU（撤市）,JapanBausch Health,Pfizer，吉利德,年龄相关性黄斑变性VEGFA其它核酸今又生(Gendicine)2004China深圳市赛百诺基因技术有限公司鼻咽癌P53溶瘤病毒Dermagraft2001USSmith&Nephew,Organogenesis，Shire Regenerative Medicine糖尿病足溃疡其它细胞治疗CARTICEL(autologous cultured chondrocytes-Carticel）1997USVericel Co

24、rporation，健赞生物制药，上海斯丹赛软骨损伤其它细胞治疗PICIBANIL(TARA-002)1975Japan中外制药株式会社,Protara Therapeutics胃癌,甲状腺癌,肺癌,头颈癌,淋巴管瘤TLR4其它细胞治疗2.2 全球CGT在研药物管线-上市品种国内5款上市药品备注：仅包含 FDA、EMA、PMDA、NMPA批准的品种来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初2.2 全球CGT在研药物管线来源:ASCGT 2022据ASCGT数据，全球3633项CGT临床试验中，2024项为基因治疗管线，包括CAR-T疗法在内的基因编辑，占比为55%；803项为不涉及基

25、因编辑的细胞治疗管线，占比为22%从全球CGT在研药物适应症分布来看，肿瘤和罕见病药物位居前列l 基因疗法：肿瘤和罕见疾病是首要领域，自2022年Q1以来，抗癌疗法超过罕见疾病疗法，成为临床最常见治疗类型l RNA疗法：罕见病是首要治疗领域，抗感染疗法排名第二，高于抗癌疗法Gene therapies55%RNA therapies23%Cell therapies(non-genetically-modified)22%RNA疗法适应症分布基因疗法适应症分布403575336352522181716CAR-T干细胞治疗基因治疗其它细胞治疗溶瘤病毒TCR-TCAR-NKT细胞疗法DC细胞疗法T

26、IL细胞疗法中国CGT药物临床在研管线700余项，除上市5款外，申请上市的2项，I期临床259项，II期临床233项，III期临床20项，批准临床26项，申请临床52项l 有较多在研项目的企业机构：深圳免疫基因治疗研究院、中国人民解放军总医院、河北森郎生物、上海雅科生物、博生吉医药科技l 聚焦最多的适应症依次为实体瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、急性髓系白血病l 研究最集中的靶点依次为CD19、BCMA、CD22、CD20、MSLNl 应用技术最普遍的为CAR-T、干细胞治疗、基因治疗2420

27、深圳市免疫基因治疗研究院中国人民解放军总医院河北森朗生物科技有限公司上海雅科生物科技有限公司博生吉医药科技（苏州）有武汉波睿达生物科技有限公司南京传奇生物科技有限公司上海邦耀生物科技有限公司ionis pharmaceuticals西南医院苏州茂行生物科技有限公司北京高博博仁医院有限公司上海优卡迪生物医药科技有icell gene therapeutics西比曼生物科技（上海）有北京艺妙神州医药科技有限亘喜生物科技（上海）有限重庆精准生物技术有限公司科济药业控股有限公司浙江大学广州复大医疗有限公司复大华夏英泰（北京）生物技术上海斯丹赛生物技术有限公司中国内地最高进度研发机构分布2.2 中国CG

28、T在研药物管线主要成分类别分布来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初5292362652批准上市申请上市临床III期临床II/III期临床II期临床I/II期临床I期临床0期临床中（分期未知）批准临床申请临床项目数前25家机构2.2 中国CGT在研药物管线适应症分布适应症临床进度来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初2.2 中国CGT在研药物管线（临床三期以上）药品成分研发机构研发状态靶点技术适应症瑞基奥仑赛(Relmacabtagene autoleucel)上海药明巨诺生物科技有限公司批准上市CD19CAR-T滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋

29、巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤阿基仑赛(Axicabtagene ciloleucel)复星凯特生物科技有限公司，批准上市CD19CAR-T弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤重组人p53腺病毒(Recombinant Human Ad-p53)深圳市赛百诺基因技术有限公司批准上市p53溶瘤病毒鼻咽癌诺西那生(Nusinersen)渤健制药，Ionis Pharmaceuticals批准上市SMN2ASO脊髓性肌萎缩症重组人5型腺病毒上海三维生物技术有限公司批准上市/溶瘤病毒鼻咽癌，肝癌，胰腺癌，宫颈癌，胸腔积液伊基仑赛(Equecabtagene

30、Autoleucel)南京驯鹿医疗技术有限公司申请上市BCMACAR-T多发性骨髓瘤维托拉生(Viltolarsen)日本新药株式会社申请上市/ASO杜氏肌营养不良症 FitusiranCuria，健赞生物制药，阿尔尼拉姆制药，赛诺菲制药临床III期AntithrombinsiRNAB型血友病，A型血友病Pelacarsen诺华制药，Ionis Pharmaceuticals临床III期APO(a)ASO 心血管风险 BCMA靶向CAR-T-优卡迪(BCMA targeted CAR-T-Unicar)上海优卡迪生物医药科技有限公司临床III期BCMACAR-T多发性骨髓瘤Tisagenlec

31、leucel诺华制药，西比曼生物科技（上海）有限公司，University of Pennsylvania临床III期CD19CAR-TB细胞非霍奇金淋巴瘤CD19靶向CAR-T-思安(CD19 Targeted CAR-T-SA)武汉思安医疗技术有限公司临床III期CD19CAR-TB细胞肿瘤pexastimogene devacirepvecSillaJen，Transgene SA，Jennerex Biotherapeutics，李氏大药厂（香港）有限公司，兆科药业临床III期CSF2R溶瘤病毒肝细胞癌重组人内皮抑素腺病毒(Endostatin gene therapy)广州达博生物制

32、品有限公司临床III期Endostatin基因治疗头颈部鳞状细胞癌来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初2.2 中国CGT在研药物管线（临床三期以上）药品成分研发机构研发状态靶点技术适应症重组肝细胞生长因子质粒-NL003(Recombinant hepatocyte growth factor Plasmid-NL003)北京诺思兰德生物技术股份有限公司临床III期HGF基因治疗缺血,严重肢体缺血重组肝细胞生长因子质粒(Recombinant hepatocyte growth factor Plasmid)人福医药集团股份公司，中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所

33、临床III期HGF基因治疗严重肢体缺血pUDK HGF人福医药集团股份公司，武汉光谷人福生物医药有限公司，中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所临床III期HGF基因治疗严重肢体缺血性疾病TominersenCHDI Foundation，Ionis Pharmaceuticals，罗氏制药，基因泰克，中外制药株式会社临床III期HTTASO亨廷顿舞蹈病 Inclisiran诺华制药，阿尔尼拉姆制药，The Medicines Company临床III期PCSK9siRNA冠状动脉粥样硬化，原发性高胆固醇血症，心血管疾病Onasemnogene abeparvovec诺华制药，Reg

34、enxbio，Novartis Gene Therapies临床III期SMN1基因治疗脊髓性肌萎缩症 重组腺病毒-胸苷激酶基因制剂(Recombinant Adenovirus-Herpes Simplex Virus Thymidine Kinase)深圳市天达康基因工程有限公司临床III期/基因治疗肝细胞癌重组人血管内皮抑素腺病毒(Recombinant Vascularendothelial growth inhibitor(VEGI)广州达博生物制品有限公司临床III期/基因治疗头颈部鳞状细胞癌抗原致敏的人树突状细胞(Antigen-pulsed human dendritic ce

35、ll)上海海欣生物技术有限公司，中国人民解放军第二军医大学临床III期/其它细胞治疗结直肠癌CD19靶向CAR-T-FujianU(CAR-T cells targeting CD19-FujianU)福建医科大学临床II/III期CD19CAR-TB细胞急性淋巴细胞白血病,B细胞淋巴瘤,急性淋巴细胞白血病CD123/CLL1靶向CAR-T(CD123/CLL1 targeted CAR-T)福建医科大学临床II/III期IL3RA|CLEC12ACAR-T急性髓系白血病NR082武汉纽福斯生物科技有限公司临床II/III期MT-ND4基因治疗Leber遗传性视神经病变脐带间充质干细胞(Umb

36、ilical cord mesenchymal stem cell)中国人民解放军总医院临床II/III期/干细胞治疗移植物抗宿主病,ST段抬高型心肌梗死来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初2.3 全球CGT市场规模-全球重磅产品销售额（年销售1亿美元）l 全球7000多种罕见病 4/5都是基因遗传病l 据Vision research Reports，2030年CGT临床试验市场规模预计将达到484亿美元，2021-2030年复合年增长率24.3%l 2016-2020年，全球基因与细胞治疗市场规模年复合增长率达153.3%，2020年为20.75亿美元。CGT2022年全球

37、市场体量将达到200亿美元，保持50%的高速增长率。预计到2025年，市场规模有望达到305.39亿美元l 国内市场在2016-2020年期间，年复合增长率为12.2%，2020年市场规模为2380万元，虽然中国市场起步较晚，但预计在政策推动、医学技术进步、患者人数增加等多重刺激下，2025年有望激增到178.85亿元，产业爆发指日可待l 据Frost&Sullivan 的数据，全球GCT CDMO 处于加速增长的阶段，2020到2025年行业年均增长率35.5%，而中国年均增长率43.3%更高。到2022 年中国GCT CDMO 市场规模有望达到200亿元全球及国内CGT市场规模预测（201

38、6-2025E)来源:弗若斯特沙利文咨询（中国）2.3 全球CGT市场规模-全球重磅产品销售额产品 公司 类别 2024E Lentiglobin Bluebird Bio-珠蛋白基因治疗 1,758AAVrh74.MHCK7.Micro Dystrophin Sarepta Therapeutics 微肌养蛋白基因治疗 1,659SGT-001 Solid Biosciences 微肌养蛋白基因治疗 1,589Zolgensma Novartis 生存运动神经元（SMN）基因治疗 1,565Valoctocogene roxaparvovec Biomarin Pharmaceutical

39、VIII因子AAV基因治疗 1,210AMT-061 Uniqure IX因子基因治疗 741SPK-8011 Spark Therapeutics VII因子I基因治疗 458Ad-RTS-hIL-12 Ziopharm Oncology IL-12基因治疗 378HMI-102 Homology Medicines 肝脏基因治疗 362NSR-REP1 Nightstar Therapeutics 编码 REP1 基因治疗的腺相关病毒载体 358其他 5,289合计 15,368全球重磅产品销售情况(百万美元）2024年全球预测销售额TOP10药物（百万美元）4.6883.71724.22

40、0972052.11905.474.74454.36384..822001920202021nusinersenonasemnogene abeparvoveca x i c a b t a g e n e c i l o l e u c e lt i s a g e n l e c l e u c e lpatisiraneteplirsenv e l a g l u c e r a s e a l f abrexucabtagene autoleuceli d e c a b t a g e n e v i c l e u

41、c e lgivosiran来源:Evaluate Pharma 来源:Insight数据库2.4 全球CGT投资市场-大额交易尽管获批的CGT产品仅占1%，但CGT公司却吸引了大量资本投资，私募和风投的总体投资额有所增长:2010-2021年，全球生命科学领域的复合平均增长率为18%，其中基因治疗同期的平均增长率为59%；细胞治疗增长了63%。全球CGT投资从2020年的3.62亿美元增长到2021年的近680亿美元（约占生命科学领域所有私人投资的三分之一）。国内和全球资本市场的关注度同频，都看好CGT的发展前景:2020年国内细胞与基因治疗领域投资总额约126亿美元，2016年2020年复

42、合年增长率达到59.3%。且2020年IPO和私募交易表现不俗，预计未来基因细胞治疗领域的投融资会继续活跃。20162020 中国GCT领域投融资金额来源:弗若斯特沙利文咨询（中国）2.4 全球CGT投资市场-大额交易来源:Insight数据库据 Insight数据库，全球CGT相关交易高达700余起，从2020年至今交易金额在5亿美元以上的至少35起(如下表），巨大的交易金额不仅反映技术创新/颠覆性，具有里程碑意义，代表未来研发方向交易趋势交易时研发状态交易技术类型交易品种适应症来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初2.4 全球CGT投资市场-大额交易交易名称转让方受让方交易类

43、型交易时间技术类别交易金额Merck and Orna Therapeutics Collaborate to Advance Ornas Next Generation of RNA TechnologyOrna Therapeutics默沙东制药合作2022/8/16RNA首付款：150百万美元里程碑付款：3500百万美元GentiBio Announces Collaboration with Bristol Myers Squibb to Pioneer Engineered Treg Therapies for Inflammatory Bowel DiseasesGentiBio百

44、时美施贵宝制药合作2022/8/10T Cell Therapy首付款：未披露里程碑付款：1900百万美元特许权使用费：未披露Roche Grasps at Alzheimers and Goes Big on Blood Cancers with PoseidaPoseida Therapeutics罗氏制药期权2022/8/3CAR-T首付款：110百万美元里程碑付款：6110百万美元Ipsen and Marengo Therapeutics Announce Strategic Partnership to Advance Two Precision Immuno-Oncology C

45、andidates From Marengos STAR Platform Into the ClinicMarengo Therapeutics益普生制药合作2022/8/1TCR-T首付款：45百万美元里程碑付款：1592百万美元Avista Therapeutics Partners with Roche to Develop Next-Generation AAV Gene Therapy Vectors for Ocular DiseasesAvista Therapeutics罗氏制药合作2022/7/19Gene Therapy交易总额：1000百万美元首付款：7.5百万美元里程

46、碑付款：未披露特许权使用费：未披露JUNIPER BIOLOGICS ACQUIRES CELL-MEDIATED GENE THERAPY TG-C LD FOR TREATMENT OF KNEE OSTEOARTHRITISKolon Life ScienceJuniper Biologics授权/许可2022/4/12Gene Therapy交易总额：600百万美元Acadia Pharmaceuticals and Stoke Therapeutics Announce Collaboration to Pursue Multiple RNA-based Treatments for

47、 Severe and Rare Genetic Neurodevelopmental DiseasesStoke TherapeuticsAcadia Pharmaceuticals授权/许可合作2022/1/10RNA首付款：60百万美元里程碑付款：907百万美元特许权使用费：50%Novartis Bolsters Retinal Gene Therapy Position with$1.5 Billion AcquisitionGyroscope Therapeutics诺华制药转让/收购2021/12/22Gene Therapy交易总额：1500百万美元首付款：800百万美元里程碑

48、付款：700百万美元Lineage Establishes Exclusive Worldwide Collaboration With Genentech for the Development and Commercialization of OpRegen RPE Cell Therapy for the Treatment of Ocular DisordersLineage Cell Therapeutics罗氏制药合作授权/许可2021/12/20Cell Therapy首付款：50百万美元里程碑付款：620百万美元Ionis and AstraZeneca Commit to A

49、TTR Collaboration Valued at$2.9 BillionIonis Pharmaceuticals阿斯利康制药授权/许可2021/12/07Gene Therapy交易总额：2900百万美元首付款：200百万美元里程碑付款：485百万美元特许权使用费：未披露Arrowhead Pharmaceuticals Enters Exclusive License Agreement with GSK for ARO-HSDArrowhead Pharmaceuticals葛兰素史克制药授权/许可2021/11/22siRNA首付款：120百万美元里程碑付款：910百万美元特许权

50、使用费：未披露Novo Nordisk to acquire Dicerna Pharmaceuticals including the RNAi research technology platformDicerna Pharmaceuticals诺和诺德制药转让/收购2021/11/18RNA交易总额：3300百万美元来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初2.4 全球CGT投资市场-大额交易交易名称转让方受让方交易类型交易时间技术类别交易金额Arrowhead Pharmaceuticals and Horizon Therapeutics Announce Collabor

51、ation to Develop RNAi Therapeutic for Uncontrolled GoutArrowhead Pharmaceuticals地平线制药公司授权/许可2021/6/21siRNA首付款：40百万美元里程碑付款：6600百万美元Heartseed and Novo Nordisk enter into global collaboration and licence agreement for stem cell-based therapy for heart failure Heartseed诺和诺德制药合作授权/许可2021/6/1Stem Cell The

52、rapy交易总额：598百万美元首付款：55百万美元Dicerna Announces Boehringer Ingelheims Acceptance of Candidate for Development Under RNAi Research Collaboration and License AgreementDicerna Pharmaceuticals勃林格殷格翰制药合作授权/许可2021/5/24siRNA里程碑付款：1700百万美元LogicBio Therapeutics 宣布与 CANbridge Pharmaceuticals 利用基因编辑和基因传递平台达成战略合作和期

53、权协议LogicBio Therapeutics北海康成（北京）医药科技有限公司授权/许可期权2021/4/27Gene Therapy里程碑付款：581百万美元Ensoma Announces Strategic Collaboration with Takeda to Accelerate Next-Generation In Vivo Gene TherapiesEnsoma武田药品工业株式会社授权/许可投资2021/2/11Gene Therapy首付款：100百万美元里程碑付款：1250百万美元特许权使用费：未披露其他交易额：10百万美元Artiva Biotherapeutics

54、Announces Exclusive Worldwide Collaboration and License Agreement with Merck to Develop Candidate CAR-NK Cell TherapiesArtiva Biotherapeutics默沙东制药合作期权2021/1/28CAR-NK 首付款：30百万美元里程碑付款：612百万美元特许权使用费：未披露其他交易额：15百万美元KSQ Therapeutics and Takeda Enter Broad Strategic Collaboration to Research,Develop and C

55、ommercialize Novel Immuno-Oncology TherapiesKSQ Therapeutics武田授权/许可期权2021/1/13Cell and non-Cell therapy 里程碑付款：500百万美元特许权使用费：未披露KaliVir Immunotherapeutics and Astellas Enter Worldwide Exclusive Licensing Agreement for Development and Commercialization of VET2-L2 Novel Oncolytic VirusKaliVir Immunothe

56、rapeutics安斯泰来制药授权/许可2020/12/7Gene Therapy首付款：56百万美元里程碑付款：578百万美元Bayer and Atara Biotherapeutics Enter Strategic Collaboration for Mesothelin-Targeted CAR T-cell Therapies for Solid Tumors（交易终止）Atara Biotherapeutics拜耳授权/许可2020/12/6CAR-TMSLN UCAR-T首付款：60百万美元里程碑付款：610百万美元特许权使用费：未披露Mesoblast Enters Glob

57、al Collaboration for Development,Manufacture and Commercialization of Remestemcel-LMesoblast Ltd诺华制药授权/许可2020/11/19Stem Cell Therapy交易总额：505百万美元首付款：50百万美元其他交易额：750百万美元Takeda and Arrowhead Collaborate to Co-Develop and Co-Commercialize ARO-AAT for Alpha-1 Antitrypsin-Associated Liver DiseaseArrowhead

58、 Pharmaceuticals武田药品工业株式会社合作授权/许可2020/10/8Gene Therapy交易总额：1040百万美元首付款：300百万美元里程碑付款：740百万美元Sangamo Announces Global Collaboration With Novartis to Develop Genomic Medicines for Autism and Other Neurodevelopmental DisordersSangamo Therapeutics诺华制药合作授权/许可2020/7/30Gene Therapy首付款：75百万美元里程碑付款：720百万美元特许权

59、使用费：未披露来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初2.4 全球CGT投资市场-大额交易交易名称转让方受让方交易类型交易时间技术类别交易金额Sanofi to develop and commercialize Kiadis K-NK-cell programs for multiple myeloma and blood cancer worldwideKiadis Pharma赛诺菲制药授权/许可2020/7/8K-NK首付款：17.5百万欧元(19.1百万美元)里程碑付款：857.5百万欧元(935.88百万美元)特许权使用费：未披露uniQure Announces Li

60、cense Agreement with CSL Behring to Commercialize Hemophilia B Gene TherapyuniQure biopharmaCSL Behring授权/许可2020/6/24Gene Therapy首付款：450百万美元里程碑付款：1600百万美元特许权使用费：20%Carmine Therapeutics and Takeda Collaborate to Discover and Develop Rare Disease Gene Therapies Using Novel Red Blood Cell Extracellular

61、 Vesicles PlatformCarmine Therapeutics武田药品工业株式会社合作期权2020/6/30Gene Therapy首付款：未披露里程碑付款：900百万美元特许权使用费：未披露Innovent and Roche Enter into A Strategic Collaboration to Discover and Develop Multiple Products including Cellular Therapies and Bispecific Antibodies信达生物罗氏合作期权2020/6/8T-cell bispecific antibodie

62、s and UCAR-T 首付款：140百万美元里程碑付款：1960百万美元特许权使用费：未披露Vertex Pharmaceuticals and Affinia Therapeutics Establish Multi-Year Collaboration to Discover and Develop Novel AAV Capsids for Genetic TherapiesAffinia TherapeuticsVertex Pharmaceuticals授权/许可期权2020/4/27Gene Therapy里程碑付款：1600百万美元特许权使用费：未披露Fate Therape

63、utics Announces Worldwide Collaboration with Janssen for Novel iPSC-derived Cell-based Cancer ImmunotherapiesFate TherapeuticsJanssen Biotech合作期权投资2020/4/2Stem Cell Therapy首付款：50百万美元里程碑付款：3000百万美元其他交易额：50百万美元Biogen and Sangamo Announce Global Collaboration to Develop Gene Regulation Therapies for Al

64、zheimers,Parkinsons,Neuromuscular,and Other Neurological DiseasesSangamo Therapeutics渤健制药授权/许可2020/2/27Gene Therapy首付款：350百万美元里程碑付款：2370百万美元特许权使用费：未披露Immatics and GSK Partner to Develop Novel Adoptive Cell TherapiesImmatics葛兰素史克制药授权/许可期权2020/2/20Cell Therapy首付款：45百万欧元(49.11百万美元)里程碑付款：1100百万美元特许权使用费：

65、未披露Astellas and Adaptimmune Enter into Agreement to Co-Develop and Co-Commercialize Stem-Cell Derived Allogeneic CAR-T and TCR T-Cell TherapiesAdaptimmune TherapeuticsUniversal Cells合作期权2020/1/14Stem Cell TherapyCAR-T TCR交易总额：897.5百万美元首付款：50百万美元里程碑付款：未披露特许权使用费：未披露Gilead and Kyverna to develop engine

66、ered T cell therapies targeting autoimmune diseasesKyverna Therapeutics吉利德制药期权合作2020/1/13T Cell Therapy首付款：17.5百万美元里程碑付款：570百万美元Empirico Announces Strategic Collaboration to Harness Human Genetics for the Discovery and Development of Novel Antisense Oligonucleotide TherapeuticsEmpiricoIonis Pharmace

67、uticals合作投资2020/1/9Gene Therapy交易总额：620百万美元里程碑付款：30百万美元其他交易额：10百万美元来源:Insight数据库 数据截止2022年9月初创新趋势&开发策略03基因治疗免疫细胞治疗干细胞治疗创新趋势及开发策略基因治疗主要涉及到目的基因、载体和靶细胞三方面的内容。靶细胞分体细胞和生殖细胞两大类,用精子、卵子和合子等生殖细胞作为靶细胞受到伦理限制进展缓慢;体细胞易获得、来源丰富，因此体细胞基因治疗发展更迅速3.1 基因治疗体外途径:分离患者体细胞进行体外培养,将目的基因转导进细胞进行修饰后，将细胞重新输回患者体内开展治疗体外培养细胞的转染效率高,外源

68、基因可直接作用于细胞中的染色体,能长期稳定表达,并随着细胞分裂稳定遗传给子细胞1体内途径:直接将基因通过载体导入患者目的体细胞进行基因修饰2不需要改变器官组织结构，但由于机体体积大、细胞量多和体液环境复杂,所以转染效率低,且不易控制 （1）用正常基因补偿突变的基因，如治疗血友病可用正常的凝血因子VIII或凝血因子IX基因分别补偿变异的FVIII或FIX基因实现基因治疗（2）修复体内突变的基因，对于单碱基突变类型的遗传病如I型酪氨酸血症、镰状细胞病、杜氏肌营养不良症都可以通过修复突变碱基来恢复基因功能（3）使功能异常的致病基因失活/激活，如对于家族性高胆固醇血症、遗传性耳聋等疾病可对致病基因进行

69、敲除以达到治疗的目的（4）将新的基因或修饰了的基因导入体内进行疾病治疗，如利用基因修饰后的CAR-T疗法治疗癌症基因治疗的常见四种机制来源:公开资料整理基因之类的递送载体分病毒载体和非病毒载体3.1 基因治疗病毒载体:可以高效地感染人类细胞,具有传递其基因组进入细胞的分子机制,因此病毒作为递送载体的利用率远高于非病毒载体,约70%的基因治疗方案采用病毒作为递送载体。然而,大多数病毒具有致病性,必须经过人为改造,只保留其本身DNA整合的功能元件,而剔除原有的致病功能元件非病毒载体有阳离子多聚物载体、脂质体载体、纳米颗粒载体常见的病毒载体有腺相关病毒、腺病毒、逆转录病毒和慢病毒，其他还有牛痘苗病毒

70、、单纯孢疹病毒、噬菌体载体等。其中,单纯疱疹病毒具有滴度高、宿主范围广、外源基因容量大、对神经细胞具有特异性等特点,但毒性和免疫原性还需更多验证，因此未被广泛利用非病毒载体:可携带DNA穿透细胞膜；保护DNA在进入细胞前不被DNA酶降解,进入细胞后不被溶酶体和酶降解；可通过生物降解从细胞中清除；无细胞毒性等。21来源：中国药事（2021）据Research and Markets数据，全球90+制造病毒企业，由于北美大量的临床试验，全球50%以上的工厂在北美，其中80%产能仅供临床试验，40%供应来源是学术机构和非营利组织，但缺乏工业规模扩大方面的能力；仅有20%企业有商业化规模生产病毒载体的

71、能力18.46%17.54%15.43%9.49%8.12%6.96%4.06%3.38%1.74%14.81%腺病毒逆转录病毒裸质粒DNA 慢病毒腺相关病毒痘病毒脂质单纯疱疹病毒RNA转染其他载体基因治疗载体分类占比3.1 基因治疗名称定义 优点缺点逆转录病毒逆转录病毒是一种正链RNA病毒,在受染细胞中可逆转录产生DNA互补链,互补DNA随机整合到宿主细胞基因组中并能长期稳定表达仅具备单次感染性,降低致病性，感染效率高、毒性小,被感染的细胞不产生病变,可建立长期表达目的基因的稳转细胞株;只能感染分裂细胞,可能会激活致癌基因或插入突变,具有一定致癌风险,另外逆转录病毒可包装的外源基因小于8 k

72、b,因此目前只适用于体外的细胞感染腺病毒腺病毒是一种双链无包膜的非整合型DNA病毒,人类细胞是腺病毒的自然宿主腺病毒可以感染分裂和不分裂的多种人类细胞,适用于几乎所有细胞系和原代细胞,也可以介导多种组织细胞的基因递送,如肝、肺、脑、血管、神经系统等,同时这一类病毒载体没有包膜,不易被其补体所灭活,也相对安全腺病毒在分裂旺盛的细胞中不能长期表达目的基因,需要多次感染才能达到修复效果,但是重复处理会导致机体产生的免疫应答增多,从而影响基因表达和基因治疗的效果腺相关病毒(AAV)经过改造的AAV载体已经不需要腺病毒的辅助,不插入宿主基因组,而是呈卫星状态游离于宿主细胞基因之外长期稳定表达生物安全级别

73、高、宿主范围广、表达时间长和免疫原性低外源基因容量(4.7 kb)受限慢病毒(lentivirus,LV)慢病毒载体也是逆转录病毒的一种,为二倍体RNA病毒,因其潜伏期长而被称为慢病毒感染宿主范围广,对于一些较难转染的细胞如原代细胞、干细胞和不分化的细胞也有很高的转染效率,这使得外源基因整合进宿主基因组的几率大大提高。容量更大,能携带更大、更复杂的基因组但同时这种半随机整合的特性也会导致引发突变的潜在安全隐患来源：公开资料整理基因治疗病毒载体比较3.2 免疫细胞治疗免疫细胞治疗历经技术迭代，已从第一代LAK细胞治疗发展到第五代CAR-T细胞治疗：非特异性细胞治疗DC、NK、CIK、LAK特异性

74、细胞治疗CAR-Macrophages、CAR-NK、TIL、TCR-T、CAR-T第一代升级第五代抗原特异性、靶向性杀伤性、持久性第一代CAR-T不包含共刺激分子,抗肿瘤效果较弱，体内扩增有限，无法大规模杀灭肿瘤第二代CAR-T增加一个共刺激分子,杀伤肿瘤能力提升，但疗效仍不持久第三代CAR-T增加第二个共刺激分子，但对比二代CAR-T没有显著的临床优异性第四代CAR-T将在 CAR 与靶向抗原结合时能释放改造基因的产品到肿瘤组织中第五代CAR-T能同时激活 TCR，共激域 CD28，和细胞因子三重信号，增强 T 细胞的增值、存活以及抗肿瘤效果CAR 由四个模块组成：抗原识别区、细胞外铰链区

75、、跨膜结构域和胞内T 细胞信号结构域。这些元素中的每一个都具有不同的功能，并且可以通过组成蛋白质结构域的许多变化来实现 CAR 的最佳分子设计。CAR 结构模块及常见设计来源：Nature reviews Clinical oncologyCAR-T技术迭代3.3 干细胞治疗来源：日本JMT机构2020年全球干细胞市场规模为94.2亿美元，预计2022年全球市场规模将接近115.0亿美元。中国干细胞治疗行业发展起步时间较晚，2006年中国才将干细胞研究技术列入重大科技发展规划中，但在国家政策的大力支持下，我国干细胞治疗行业发展迅速，行业标准不断完善，行业逐渐进入了快速发展阶段。中国干细胞医疗市

76、场规模逐渐由2016年占据全球市场规模的18.6%上涨至2020年的22.1%，2020年中国干细胞医疗市场规模约为140.2亿元，预计2022年市场规模将接近190.0亿元637.7 140.2 778.6 190.0 0 200 400 600 800 1,000 全球中国20202022全球&中国干细胞治疗市场规模干细胞疗法，是指把健康的干细胞移植到患者体内，从而修复病变细胞或再建正常的细胞或组织。在临床上较常使用的干细胞种类主要有间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞、脂肪干细胞等。干细胞凭借其多向分化、免疫调节以及分泌细胞因子等功能，成为细胞治疗研究的核心领域据

77、clinicaltrials.gov统计，干细胞治疗占全球总细胞治疗比例的62%，CAT-T疗法占全球细胞治疗比例为23%，其余细胞治疗手段总占比仅为15%，由此可见，全球范围内干细胞治疗和CAR-T治疗仍将在细胞治疗中担当重任，作为研究重心在短期内不会发生根本性变化。干细胞治疗,62%CAT-T疗法,23%其余细胞疗法,15%细胞治疗技术占比来源：2022-2026年干细胞治疗现状及投资前景预测报告干细胞分类3.4 创新趋势及开发策略通用CAR-T多靶点CAR-TTIL/TCR-T抗体+免疫细胞联合疗法干细胞+免疫细胞联合疗法CGT是继小分子、大分子之后的又一重磅药物类型，技术上持续迭代升级

78、，通过不同靶点的选择与叠加，联合抗体蛋白药物，大幅提高肿瘤治疗效果。比如从每个病人外周血内抽取细胞再基因改造，到提前制备好通用型CAR-T细胞冷冻保存，大幅节省治疗时间和成本；从单靶点细胞治疗到双靶点、三靶点免疫细胞治疗设计，不仅增强杀伤效率、扩大治疗范围还能减少肿瘤免疫逃逸几率；从CAR-T主要治疗血液肿瘤到TCR-T/TIL还能对付难治的实体瘤，扩大适应症范围和受益患者群体；从免疫细胞联合抗体或联合干细胞共同杀伤肿瘤，一次次的突破创新，都是对原有技术的升级迭代，旨在不断提高诊疗效率、提高治疗效果的同时减少成本解决治疗费用高痛点解决免疫逃逸痛点提升杀灭肿瘤细胞效率解决治疗实体瘤痛点减化免疫细

79、胞制造步骤3.4 创新趋势及开发策略解决费用高痛点：CAR-T疗法定价高的原因之一是个性化生产，每种细胞只针对独立个体，生存、储存、运输成本都奇高。通用/定制化CAR-T（UCAR-T)解决脱靶毒性、细胞因子风暴等安全性问题、制备工艺复杂、T细胞衰竭、适应症局限以及尤为突出的费用昂贵的问题，有望率先纳入医保UCAR-T基本生产流程是，从健康供体内分离T淋巴细胞，通过病毒载体将CAR基因或重组基因（如自杀基因或共刺激受体基因）插入细胞中，并敲除会引起抗宿主反应（GvHD）和免疫系统排斥的相关基因（TCRHLA），再使用抗CD3/抗CD28磁珠和细胞因子扩增T细胞，最后冷冻储存细胞产品，在需要时将

80、细胞产品运送到医院，UCAR-T由此也被称为现货CAR-T疗法，具有工业化批量生产、周期短、成本低等优势。通用型CAR-T还可以进行针对不同靶点CAR-T细胞的混合治疗，患者可同时施用多种不同现货型CAR-T来提升疗效，减少耐药个性化CAR-T通用型CAR-T成本昂贵成本很低长达3周即用型质控难，因人而异质控简单、质量稳定个体化，不能治疗婴儿、老人适用所有人T细胞杀伤能力差T细胞杀伤能力很强UCAR-T生产流程来源：Nature Reviews|Drug Discovery通用型CAR-T可通过规模化的生产，预计可将耗材总成本从6万美元降为2000美元，将QC费用从3万美元降为1000美元，从

81、而将生产成本从定制CAR-T的95780美元降低至4460美元个性化CAR-T与通用型CAR-T区别解决免疫逃逸痛点：双靶点/三靶点CAR-T细胞能有效避免因抗原逃逸引起的肿瘤复发，改善细胞治疗效率，避免同质化市场竞争。研究较多的双靶点CAR-T细胞体外表现出比单一靶点CAR-T更高的细胞毒性和增殖能力，能克服单一靶点容易丢失、反应下降、异质细胞负面影响等问题3.4 创新趋势及开发策略BCMA/CD38双靶点CAR-T结构示意BCMA-OR-CD38-Tan-CAR或CD38-OR-BCMA-Tan-CAR的抗原结合域由抗BCMA单链抗体（VL连接子VH）和抗CD38单链抗体（VH连接子VL）

82、组成，通过连接肽（Gly4Ser）4串联连接。亘喜生物研发的CD19/BCMA双靶点CAR-T GC012F,早期临床试验完全缓解率近100%，治疗治疗 r/r B-NHL及 r/r MM CD19/CD20/CD22三靶点CAR-T基因结构三靶点与单CD19靶点CAR-T细胞相比，能与更多靶细胞结合，并触发癌细胞凋亡，杀伤频率更高，杀伤细胞数量更多。其他三叉戟CAR-T细胞还有针对ER2,IL13Ra2,EphA2的三个肿瘤抗原靶标，研究均处于临床早期阶段来源：Leukemia来源：Science Translational Medicine 3.4 创新趋势及开发策略解决治疗实体瘤痛点：T

83、IL/TCR-T细胞疗法能更好狙击实体瘤，弥补CAR-T针对血液肿瘤的作用TIL疗法：TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，经体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法，由于来源肿瘤，所以识别肿瘤的能力高于来源于血液的免疫细胞。在晚期癌症，如胆管癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤等恶性肿瘤中有巨大潜力TCR-T疗法：TCR-T是相比TIL针对性更强的细胞免疫疗法，机制是向T细胞中引入新基因，让工程T细胞表达有效识别肿瘤抗原的受体TCR，引导T细胞杀死肿瘤。目前TCR-T 在肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤中已有明显疗效，但对食管癌和多发性骨髓瘤等实体瘤的疗效尚待验证来

84、源:无癌家园免疫细胞治疗技术原理特点TCR-T通过输注能识别特异靶标的基因修饰T细胞，赋予免疫系统新的非自然免疫活性需要抗原呈递，并能识别加工呈递的抗原，能识别胞浆内的抗原，治疗实体瘤CAR-T通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异受体的T细胞，能以MHC方式识别和杀伤肿瘤细胞不需要抗原呈递，靶向性克服免疫逃逸，存活时间较长TCR-T和CAR-T比较TCR-T和CAR-T原理及特点3.4 创新趋势及开发策略提升杀灭肿瘤细胞效率：免疫细胞与抗体联合治疗，能大幅提升抗癌效率，节省治疗成本，为细胞免疫治疗提供一种新思路举例：NK细胞与单抗联合，NK细胞对隐藏MHC ClassI 分子的癌细胞有强识别和

85、杀伤能力，能与DC、CTL细胞免疫疗法相补充。抗体与癌细胞结合后，NK细胞通过Fc受体识别抗体，集中攻击癌细胞，称为“抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用”，即ADCCp CAR-Tp NKp 巨噬细胞免疫细胞p PD1/PDL1抑制剂p CTLA-4抑制剂p ADCC类抗体：曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗p 双特异性抗体抗体抗体联合NK细胞治疗示意图来源：医药医学举例：科研人员设计出一种双特异性特体，该抗体有两个臂，一个臂可以，结合在T细胞或NK细胞上，另一个臂可以与肿瘤标志物结合。当这种双特异性抗体注入患者体内时，可以桥接免疫细胞和癌细胞，因此免疫细胞可以像CAR细胞一样攻击癌细胞。其优点是

86、这类双抗可以提前量产双抗联合细胞疗法来源：Science3.4 创新趋势及开发策略减化免疫细胞制造步骤：干细胞联合免疫疗法核心思路，由体外干细胞分化培养成CAR-T、NK、DC等免疫细胞，再回输病人体内。优势是实现大规模量产、降低成本，减少患者自体细胞提取生产的步骤举例：德琪医药与Celularity（专注于开发胎盘衍生的同种异体细胞疗法的临床开发公司）达成合作，共同评估德琪医药的双特异性抗体联合Celularity由人类胎盘造血干细胞衍生而成的冻存自然杀伤（NK）细胞疗法的协同治疗潜力设计原理：在肿瘤微环境中，双特异性抗体可在免疫检查点抑制剂发生交联的同时激活NK细胞，实现与针对肿瘤抗原的抗

87、体药物协同增强抗肿瘤应答。同时抗体药物可增强NK细胞的增殖，并增加其在肿瘤微环境中的持久性。诱导干细胞分化为NK细胞来源：Mendus AB官网iPSCNK细胞双抗结合NK细胞结合免疫检查点抑制剂举例:Mendus AB公司使用从外部供体获得的免疫细胞，而非患者自己的细胞。通过提取自身的单核细胞在体外诱导分化为DC细胞，并负载特异性的肿瘤/病毒抗原，诱导DC细胞成熟后回输患者体内，可以激活人体的免疫系统，使其更具有靶向性，在人体内发挥杀灭肿瘤细胞和抗病毒作用，使用的同种异体细胞来代替自身移植的细胞疗法，可以很容易地扩大制造规模、降低制备成本。Mendus AB公布该癌症免疫疗法在11的治疗患者

88、中根除了肾脏肿瘤诱导干细胞分化为DC细胞应对监管&成本挑战04各国CGT监管政策降低CGT成本路径美国是基因细胞治疗领域的先驱，监管体系完整且更为保守、谨慎。2017年FDA才批准首款基因治疗产品，比欧盟晚了5年。早于1984年，美国即提出对CGT行业进行监管，由NIH和FDA开展双监管。自1999年发生杰西死亡事故后，美国加强行业监管，FDA和NIH先后颁布多项CGT行业监管法令。2018年为了推动行业发展，FDA重启发布3份针对特定疾病（血友病、视网膜病、罕见病）的开发新指南，并更新了3个现有指南，以解决与基因细胞疗法相关的生产问题欧盟是由欧盟药物管理局（European Medicine

89、sAgency，EMA）对CGT按照人用药品进行管理。将基因治疗、细胞治疗产品和组织工程产品定义为先进医疗产品（Advanced Therapy Medicinal Produces，ATMP），对基因细胞治疗按照药品申报，由EMA下设的ATMP委员会审评，审评意见提交人用药品委员会CHMP（Committee for Medicinal Products for Human Use）作出最后决议，最终由EMA批准。至今，欧盟已颁布了多项与安全性监管相关的指导原则中国在CGT领域的基础研究和临床试验方面开展相对较早，监管政策法规相对滞后，内容较简单。对相关研究开发的多个环节所涉及的具体问题没有

90、详细说明和规定，法规约束性不强，审批相对宽松。2018年，受“世界首例基因编辑婴儿事件”影响，我国开始加强生物安全、基因技术和生物医学等领域的立法。2019年颁布生物安全法、中华人民共和国人类资源遗传管理条例，2020将基因编辑、克隆人类胚胎植入人体或动物体内的行为列入刑法，“情节严重的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金；情节特别严重的，处三年以上七年以下有期徒刑，并处罚金”2021年施行的民法典也明确表明“从事与人体基因、人体胚胎等有关的医学和科研活动，应当遵守法律、行政法规和国家有关规定，不得危害人体健康，不得违背伦理道德，不得损害公共利益。”从监管层面明显趋严及更加规范4.1 各国C

91、GT监管政策4.1 各国CGT监管政策美国欧盟序号机构指导原则题目年份1FDAChemistry,Manufacturing and Control(CMC)information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications(INDs),Draft Guidance for Industry20182FDATesting of Retrouiral Vector-Based Human Gene Therapy Prducts for Peplication Competent Retrovirus During P

92、roduces Manufacture and Patients Follow-up:Draft Guidance fot Industry20183FDALong Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products20184FDARecommendations for Microbial Vectors Used for Gene Theravy,Guidence for Industry20165FDAPoteny tests for Cellular and Gene Therapy Products201

93、16FDAGuidence for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy19987EMAQuality Non-clinical and Clinical Requirements for Investigational Advanced Therapy Mdeicinal Produces in Clinical Trial20198EMAQuality Preclinical and Clinical Aspests of Gene Therapy Medicinal Produces20189EMAQuality Non-clinical

94、 and Clinical Acpects of Medical Products Containing genernally Modified Cells201810EMADesign Modifications of Gene Therapy Medicinal Products during Development201211EMAQuatity Non-clinical and Clinical Issues Relating Specifically to Recombinat Adeno-associated Viral Vectors2010来源：中国药事4.1 各国CGT监管政

95、策由于我国政府主管机构目前对“人体干细胞、基因诊断和治疗技术”和“细胞治疗药物研发与生产”中例外情形的具体范围尚未出台明确的解释，在产业实践中，呈现认识和执行口径不一的业态。比如，多数CAR-T细胞治疗公司，基于对法规适用的谨慎考量，在上市时会选择VIE结构，如传奇生物上市披露口径是“应不属于禁止”，而药明巨诺上市披露口径是“属于禁止类”针对CGT的外商投资监管要求来源：德恒律所分类外商监管干细胞治疗禁止CAR-T、TCR-T监管部门未明确、上市公司实证案例对拟上市企业具有参考价值其他细胞治疗概括性鼓励基因治疗禁止中国CGT产品涉及的核心法律制度调整阶段（2016）规范化发展阶段（2017-至

96、今）自由发展阶段（1993-2015）中国：近年来从国家层面相继出台多个产业鼓励政策，多次提到“基因治疗”、“细胞治疗”等关键技术，大力支持CGT行业发展，旨在构建具有国际竞争力的医药生物技术产业体系中国CGT产业监管相对滞后，但经过自由发展、调整阶段目前已进入到规范化发展阶段，鼓励推动政策的方向不会变，但需要引导产业健康稳定地发展4.1 各国CGT监管政策时间部门文件名称内容简要2022年5月国家发改委“十四五”生物经济发展规划明确指出要重点发展基因诊疗、干细胞治疗、免疫细胞治疗等新技术2022年1月国家九部门联合“十四五”医药工业发展规划支持重点发展免疫细胞、干细胞、基因治疗等产品2021

97、年5月国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见重点支持生物制品（疫苗）、基因药物、细胞药物等领域的监管科学研究，加快新产品研发上市2020年7月CDE免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）为细胞治疗药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南2019年11月国家发展改革委产业结构调整指导目录（2019 年本）将基因治疗药物和细胞治疗药物写入指导目录2019年国家知识产权局知识产权重点支持产业目录（2018 年本）将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗、基因治疗划为国家重点发展和亟需知识产权支 持的重点产业之一2018年5月国务院“十三五”国家战略

98、性新兴产业发展规划开发新型抗体和疫苗、基因治疗、细胞治疗等生物制品和制剂，推动化学药物创新和高端制剂开发，加速特色创新中药研发，实现重大疾病防治药物原始创新2017年12月食药监总局细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）为规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价工作2017年6月科技部、卫计委等六部“十三五”卫生与健康科技创新专项规划加强干细胞和再生医学免疫治疗、基因治疗、细胞治疗等关键技术研究，加快生物治疗前沿技术的临床应用，创新治疗技术，提高临床救治水平2017年1月国家发改委“十三五”生物产业发展规划立足基因技术和细胞工程等先进技术带来的革命性转变，加快新药研发速度，提

99、升药物品质2016年8月国务院“十三五”国家科技创新规划开展基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医学等关键技术研究，研发一批创新医药生物制品，构建具有国际竞争力的医药生物技术产业体系来源:公开资料整理国家药监局与药物评审中心近年来，对基因治疗、细胞治疗行业密集发布多份政策法规，CGT行业快速走向规范化道路。CGT相关产业在“十三五”，“十四五”计划中均受到重点鼓励，屡次被发改委，知识产权局等政府部门的发展规划中列为重点鼓励产业中国近年鼓励政策4.1 各国CGT监管政策2022年5月，CDE连发三文（体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）的通告（2022年第31号）、免疫细胞治疗产品药学

100、研究与评价技术指导原则（试行）的通告（2022年第30号）、体外基因修饰药学研究与评价技术指导原则（试行）的通告（2022年第29号），旨在为解决不同CGT药物在原料、生产工艺和质量控制方面的差异和复杂性问题，CDE连续出台三条原则，规范和指导CGT药物按照药品管理规范进行研发和评价解读从CDE新发布的指南内容分析，目前内容仍属于宽泛性框架指导，三份文件明确指出“本指导原则不具有强制性，若有可替代或适用的其他研究方法，申请人/持有人也可基于具体情况提供合理说明”。总体而言，CGT非临床试验操作的风险点可归纳为：1、具体问题具体分析；2、选择合适的基因载体及设计对照组；3、动物模型的选择及使用相

101、同动物模型做毒理学和药代动力学研究；4、预防基因编辑脱靶效应；5、关键安全性试验应符合GLP要求；6、非临床试验评价涉及主要药效学试验概念验证研究、安全药理学研究、药代动力学研究、临床前毒理学研究等。只有当非临床试验符合技术指导原则，才能继续开展临床试验来源：中国药事序号机构指导原则题目年份1卫生部药政局人体细胞及基因治疗临床研究考虑要点19932卫生部人类辅助生殖技术的管理措施20013国家食品药品监督管理总局人类基因治疗研究和剂型质量控制技术指导原则20034国家食品药品监督管理总局人类重组DNA 产品质量控制考虑要点20035国家食品药品监督管理总局人类单克隆抗体质量控制技术指导原则20

102、036卫生部药品生产质量管理规范20107卫生部人类辅助生殖技术规范20138卫生部人类辅助生殖技术伦理学原则和人类精子库20139卫生部人类胚胎干细胞研究的伦理学指导原则201310国家卫生和计划委员会和国家食品药品监督管理总局干细胞临床研究管理措施201511国家卫生和计划生育委员会干细胞制备质量控制和临床前研究指导原则201512国家卫生和计划生育委员会涉及人类受试者的生物医学研究伦理学审查的措施201613国家食品药品监督管理总局生物技术研究和开发的安全性管理的措施201714国家卫生和健康委员会医学技术临床应用的管理措施201815国务院医疗纠纷预防和处理的法规201816国务院中华

103、人民共和国药品管理法实施的法规201917国务院人类遗传资源管理的法规2019全国人民代表大会常务委员会中华人民共和国药品管理法201919国家药品监督管理局基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则201920国家药典委员会关于人用基因治疗制品总论（草案）公示201921国家药品监督管理局基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）202022国家药品监督管理局基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）202023全国人民代表大会常务委员会中华人民共和国刑法修正案（十一）202024国家药品监督管理局基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（征求意见稿）2021中国近年监

104、管政策18%,Materials8%,Facilities4%,Mterials48%,Manufacturing16%,QC16%,QA11%,SCM9%,Other Labor 71%4.2 降低CGT成本路径生产角度p 供应链管理p 设立GMP封闭环境p 数字化实时监控流程p 应用自动化设备p CDMO企业合作支付角度p 分期付款p 按疗效付费p 专项基金模式p 通用CAR-Tp 免疫细胞联合抗体p 免疫细胞联合干细胞技术角度降低CGT药物成本，减轻患者负担，提高药物可及性可从三大方面着手：技术角度，包括通用CAR-T等较成熟手段前文已提及不再赘述；生产角度，包括加入数字化、自动化设备，

105、科学管理供应链及与外包企业合作等，压缩生产制造成本；支付角度，如分期付款模式可将基因治疗一次性产生的费用支付分摊到一段时期，在短期内降低了对卫生体系的冲击；而按疗效付费模式则将基因治疗药物在安全性、有效性方面带来的不确定性风险分摊到了付费方和制药厂商，由两方共同承担；专项基金模式提高药物可及性71%：人工18%：材料8%：厂房设施4%：仪器设备48%：生产制造16%：QA16%：QC供应链管理：11%其他：9%来源：细胞基因治疗产品的成本构成4.2 降低CGT成本路径-生产角度p 供应链管理供应链科学管理改进包括从集成规划到分布式制造，将供应链每个环节进行拆解，最终让患者就近治疗，降低集中生产

106、和储存成本p 设立GMP封闭环境在GMP实验室操作能降低污染风险，GMP对场所、设备、培训、员工的个人卫生以及每个步骤都有详细规范。一个完全封闭的系统，不需要操作员与细胞直接交互，并且可以控制温度、二氧化碳、湿度等，并能对在制造过程中与细胞直接接触的每个环节进行消毒p 数字化实时监控流程数字化途径，从细胞运输起始到病床旁注射结束，实时监控温度和历史记录，获得最适宜运输、存储条件，通过监控简化流程p 应用自动化设备集成自动化设备如 Miltenyi 的 prodigy 或 Lonza 的 Cocoon。两者都旨在“封闭盒中 GMP”自动化装置中操作降低制造成本，并最大限度地降低污染。最终让基础设

107、施成本下降 50%、材料成本下降 30%p CDMO企业合作 利于标准化操作流程的建立国内重要公司介绍05百奥赛图科济药业传奇生物 中源协和药明生基5.1 国内重要公司介绍百奥赛图致力于抗体等新药研发，建设完全独立知识产权的全人抗体RenMiceTM平台（RenMab和RenLite小鼠）、单细胞抗体发现技术平台、基因编辑模型开发平台、规模化动物模型供应平台、动物体内外药效评价平台。公司现有单克隆抗体、双特异性抗体、ADC药物等十多条研发管线，涉及肿瘤、免疫、代谢及感染等多个领域百奥赛图建立三大基因编辑技术体系p 基 于 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 的ESC/HR技术，小鼠胚胎干细胞系可以经过

108、近100次的传代仍然具有发育全能性，允许在同一染色体进行多轮基因改造pEGE技术，将CRISPR/Cas9介导的基因敲进效率提高近20倍pSUPCE技术，不受DNA片段长度限制，最多通过3次的小鼠胚胎干细胞操作，即可一次性整合人源化超大基因片段抗体基因可变区人源化替换的FISH检测结果来源：公司官网传奇生物的BCMA CAR-T产品，是首个国内自主研发在海外获批上市的细胞疗法，也是是本土创新药成功出海的代表。2022年2月，传奇生物 Carvykti 用于治疗4线治疗成人多发性骨髓瘤，在美国有多中心临床数据并获得FDAODD资格、优先审评、突破性治疗。CARVYKTI 预计累计投入超过10亿美

109、元，更多适应症前移的临床试验仍在推进，研发投入将进一步放大，但截至2022年6月底，CARVYKTI 销售净额约2400万美元5.1 国内重要公司介绍传奇生物研发管线来源：公司官网Carvykti是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，使用嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的T细胞进行修饰，以识别和消除表达BCMA的细胞。BCMA主要表达于恶性多发性骨髓瘤B细胞、晚期B细胞和浆细胞的表面。Carvykti的CAR蛋白具有2种BCMA靶向单域抗体，对表达BCMA的细胞具有高亲和力，在与BCMA表达细胞结合后，CAR可促进T细胞活化、扩增，继而清除靶细胞多

110、发性骨髓瘤市场预计2027年将达到290亿美元针对BCMA开发的免疫疗法有三类：1、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，百时美施贵宝/蓝鸟生物、诺华为代表）2、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）3、抗体药物偶联物（ADC，GSK为代表）。5.1 国内重要公司介绍来源：国盛证券国内CAR-T代表性产品比较科济药业是全球实体瘤CAR-T研发领军企业，核心产品CT041用于CLDN18.2阳性消化道肿瘤治疗可产生高应答率和持续缓解，耐受性良好，有望成为晚期胃癌末线颠覆性疗法。预计于2024年先后在中国、美国两地提交上市申请，峰值销售可达77亿元科济药业布局的下一代平台CycloCAR：共表达细胞因

111、子IL-7和趋化因子CCL21，简化清淋预处理过程、定向富集免疫细胞、能增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效来源：公司官网产品CT041研发进程预期5.1 国内重要公司介绍该款干细胞新药在慢性牙周炎治疗和牙周组织再生领域取得创新突破，相比传统治疗具有治疗应用安全、疗效确定和适应症广等优点。其有效成分是人牙髓间充质干细胞，取自健康志愿者拔除的智齿或正畸牙的牙髓腔，具有较强的组织再生和免疫调节等生物学及免疫学特性，局部注射后会在牙周组织中发挥其特性，促进患者牙周组织的再生和修复。在治疗方式上通过微创的局部注射操作，更便于医生操作。一期试验结果显示牙髓干细胞对牙龈修复效果显著，对牙周炎治疗效果明显，预

112、计在2021-2022 年进行药物申报来源：方正证券中源协会业务范围中源协会拥有专属干细胞牌照2011年三有利和与首都医科大学签合同2017年药监局受理临床研究2018年对22病例开展自体牙髓干细胞医治疗2019年通过卫健委临床试验项目备案2020年项目在首都医科大学正式启动2020年8月正式开展临床试验中源协和参股公司三有利和泽生物的“人牙髓间充质干细胞注射液”是中国首个用于慢性牙周炎的间充质干细胞治疗药物国家干细胞工程产品产业化基地国家计委2000年国家干细胞工程技术研究中心科技部2002年细胞产品国际工程研究中心国家发展与改革委员会2004年新生儿细胞存储脐带血造血干细胞脐带间充质干细胞

113、胎盘亚全能干细胞成人细胞存储免疫细胞脂肪干细胞牙髓干细胞体外诊断试剂病理诊断生化诊断分子诊断科研试剂生物基因、蛋白、抗体，医药中间体，及原材料产品的成品或定制开发基因检测服务无创产前、安全用药指导、疾病遗传、疾病易感等基因检测服务干细胞治疗干细胞项目备案干细胞药物免疫细胞治疗免疫细胞药物精准预防精准治疗精准诊断精准医疗产业链5.1 国内重要公司介绍药明生基是药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，致力于加速和变革细胞治疗、基因治疗及其他高端治疗的开发、测试、制造和商业化2022年8月，药明生基与杨森制药合作，授权杨森使用TESSA专利技术。TESSA技术是一种用于制造腺相关病毒载体（AA

114、V）的高性能系统，通过其生产的AAV是基于传统方法生产的10倍。AAV载体能够转导多种细胞和组织类型。药明生基的TESSA技术将AAV生产规模提升至200L，与传统质粒方法相比，可生产超过10倍产量，且完整包装的AAV比例显著提升，大幅降低了AAV的总生产成本，满足行业对大规模AAV生产的需求药明生基采用一次性生物反应器，悬浮培养生产AAV载体，生产规模50200L并大幅降低污染病毒载体悬浮工艺生产流程来源：药明生基官网病毒载体转导过程来源：医麦客4321丁香园Insight数据库作为真实可溯源的全球医药数据情报分析平台，专注于医药行业 16 年，为药企、投资公司、CRO等国内外 3000+家

115、企业提供申报进度、临床试验、上市产品、一致性评价、市场准入等国内外药品全生命周期基础数据以及品种筛选、企业分析、全球新药、临床试验结果等整合分析解决方案，助力企业决策更精准，工作更高效。丁香园 Insight 数据库真实可溯源成熟的底层数据建设，实现 3.7w+新药，14w+国内药物全生命周期数据可追溯。信息全覆盖覆盖 6000+数据源，包含国内外药监、企业官网、新闻、文献、会议等数据源。更新速度快实现核心数据源 24 h更新，全量数据源 7 日内更新，为情报分析提供时效保障。功能多样化提供 600+个性化筛选条件、多数据源关联分析以及可视化图表展示。查药品全生命周期数据上 Insight 数据库添加试用助手，获得试用机会感谢聆听！声明本报告所发布的信息以及所表达的意见仅为提供信息参考之目的，不构成决策建议理由和依据报告中所包含的信息是我们于发布之时从我们认为可靠的渠道获得，但我们对本报告所发布的信息、观点以及数据的准确性、可靠性、时效性及完整性不作任何明确或隐含的保证报告所发布的信息、观点以及数据有可能发布日之后的情势或其他因素的变更而不再准确或失效，在相关信息进行变更或更新时不会另行通知或更新报告报告解读回顾视频:https:/dxy.me/jJybIl