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1、乳腺癌治疗药物发展报告Insight/Dec 2022概要乳腺癌的治疗药物可分为 4 类:化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗随着分子分型诊疗模式的建立及治疗药物的更新迭代,乳腺癌诊疗水平逐年提高,5 年生存率已高达 90%。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗在内的成熟体系。1991-2021 年间,FDA 批准了 24 种新的乳腺癌治疗药物(包括 18 种小分子、3 种单克隆抗体和 3 种 ADC),超过了任何其他类型的实体瘤。化疗药及内分泌药物在 2010 年之前占主导地位,2010 年后靶向药物占新批准的乳腺癌药物的大多数。乳腺癌 PROTAC 研发PRO
2、TAC 技术(proteolysis targeting chimera)是新兴的小分子新药研发利器之一,截至 2022 年,全球已有逾 20 款PROTAC 药物陆续进入了临床阶段。PROTAC 在乳腺癌领域探索较多,包括 ER 靶点、HER2 及 CDK 等。其中标志性的 ARV471(乳腺癌适应症)目前完成 II 临床试验,已公示 III 期临床。另外冰洲石生物也有一款 PROTAC 药物 AC682 进入临床 I 期。乳腺癌取代肺癌,成全球第一大癌症2020 年 WHO 国际癌症研究机构发布数据显示,2020 年女性乳腺癌首次超过肺癌诊断人数,成为全球第一大癌症。中国乳腺癌的病例及死亡
3、病例将持续增加。乳腺癌分型:HR+/HER2-、HER2+(HR+/HR-)及 TNBC(三阴性乳腺癌),人群占比分别为:70%、15-20%和 15%。乳腺癌市场规模巨大,且乳腺癌新药获批数量多(1991-2021,FDA 批准 24 种针对的乳腺癌的药物)。1.背景介绍2.乳腺癌常规治疗药物CONTENT3.乳腺癌 PROTAC 研发背景介绍011.1 乳腺癌取代肺癌,成全球第一大癌症 2020 年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球癌症数据表明 2020 年女性乳腺癌成为全球最常见的癌症类型:约 226 万女性被诊断为乳腺癌(约有 68.5 万人死于乳腺癌),首次超过肺癌诊
4、断人数 221 万,成为全球第一大癌症。其他几个新增较多的是结直肠癌 193 万,前列腺癌 141 万,胃癌 109 万,肝癌 91 万,宫颈癌 60 万。Cancer site No.Of new cases(%of all sites)No.Of new deaths(%of all sites)Female breast 2,261,419 (11.7)684,996(6.9)Lung 2,206,771 (11.4)1,796,144(18)Prostate 1,414,259(7.3)375,304(3.8)Nonmelanoma of skin 1,198,073(6.2)63,7
5、31(0.6)Colon 1,148,515(6)576,858(5.8)Stomach 1,089,103(5.6)768,793(7.7)Liver905,677(4.7)830,180(8.3)Rectum 732,210(3.8)339,022(3.4)Cervix uteri 604,127(3.1)341,831(3.4)Esophagus 604,100(3.1)544,076(5.5)All sites19,292,7899,958,133New Cases and Deaths for 36 Cancers and All Cancers Combined in 2020 来
6、源:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries(2020)2020 年世界范围内预新发病例2020 年 36 种癌新发及死亡病例(篇幅有限仅展示了前 10 种癌症)1.1 乳腺癌取代肺癌,成全球第一大癌症 全球 2020 年女性乳腺癌年龄标准化发病率情况。可以看出在发病率和死亡率存在着很大的地理差异。在全球范围内,发病率变化 23 倍(从不丹每 10 万人 5.0 人到比利时每 10 万人 113.2 人),死亡率变化 16 倍(从不丹每 10 万人 2.6 人到
7、巴巴多斯每 10 万人 42.2 人)。来源:Current and future burden of breast cancer:Global statistics for 2020 and 2040(2022)Age-standardized breast cancer incidence(top,blue)and mortality(bottom,red)rates per 100,000 females.Breast cancer cases and deaths by country 乳腺癌年龄标化发病率情况(左蓝色图)以及死亡率情况(右红色图)1.1 乳腺癌取代肺癌,成全球第一大癌
8、症在 2022 年一项新的研究中,WHO 国际癌症研究机构(IARC)和合作机构的研究人员提供了 2020 年乳腺癌负担的全球概览,并估计了该疾病在 2040 年将产生的影响。作者预测,到 2040 年,乳腺癌负担将增加到每年 300 多万例新病例(增长超 40%),每年 100 多万例死亡(增长超 50%)。预估从 2020 年到 2040 年发病率(左图)和死亡率(右图)的变化来源:Current and future burden of breast cancer:Global statistics for 2020 and 2040(2022)1.2 中国乳腺癌的病例及死亡病例将持续增
9、加 2000-2015 年中国不同年龄段发病率和死亡率的趋势以及 2016 年至 2030年的预测2015 年至 2030 年,中国乳腺癌病例和死亡病例总数变化情况来源:Breast cancer incidence and mortality in women in China:temporal trends and projections to 2030(2021)A 总发病率B 城市发病C 农村发病率D 总死亡率E 城市死亡率F 农村死亡率A 病例总数B 城市病例C 农村病例D 总死亡人数E 城市死亡人数F 农村死亡人数蓝线代表2015年至2030年预测的癌症病例或死亡;黑线表示通过应用
10、2015年特定年龄的发病率或死亡率估计的乳腺癌总病例或死亡人数。乳腺癌三种分型的发病机制、人群占比、预后和治疗等方面的对比来源:Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019Hormone Receptor (HR)+/ERBB2ERBB2+(HR+or HR)Triple-Negative Pathological definition1%Of tumor cells stain positive for estrogen receptor or progesterone receptor proteinsTumor cells stain strong
11、ly(3+)for ERBB2 protein or ERBB2 gene is amplified in tumor cells.Approximately half of ERBB2+tumors are also HR+Tumor does not meet any pathologic criteria for positivity of estrogen receptor,progesterone receptor,or ERBB2Molecular pathogenesisEstrogen receptor (asteroid hormone receptor)activates
12、oncogenic growth pathwaysThe oncogene ERBB2,encoding ERBB2 receptor tyrosine kinase from the epidermal growth factorreceptor family,is overactiveUnknown(likely various)Percentage of breast cancer cases,%7015-20 15PrognosisStage I(5-y breast cancerspecific survival),%99 94 85Metastatic(median overall
13、 survival)4-5 y5 y10-13 moTypical systemic therapies for nonmetastatic disease(agents,route,and duration)Endocrine therapy(all patients):Tamoxifen,letrozole,anastrozole,or exemestane Oral therapy 5-10 y Chemotherapy(some patients):Adriamycin/cyclophosphamide(AC)Adriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel
14、(AC-T)Docetaxel/cyclophosphamide(TC)Intravenous therapy 12-20 wk Chemotherapy plus ERBB2-targeted therapy(all patients):Paclitaxel/trastuzumab(TH)Adriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel/trastuzumab pertuzumab(AC-THP)Docetaxel/carboplatin/trastuzumabpertuzumab(TCHP)Intravenous therapy 12-20 wk of chem
15、otherapy;1 y of ERBB2-targeted therapy Endocrine therapy(if also hormone receptor positive)Tamoxifen,letrozole,anastrozole,or exemestane Oral therapy 5-10 y Chemotherapy(all patients):AC AC-T TC Intravenous therapy 12-20 wk乳腺癌分型:HR+/HER2-、HER2+(HR+/HR-)及TNBC(三阴性乳腺癌),人群占比分别为:70%、15-20%和 15%。HR+/HER2-
16、型最普遍(人群占比 70%)I期五年生存率达 99%,转移后的中位总体生存期(mOS)是 4-5 年。早期采用内分泌治疗、化疗;晚期采用 AI+CDK4/6 抑制剂(mPFS:2 年)HER2+(HR+/HR-)型(人群占比 15-20%)早期采用化疗+HER2 靶向药,晚期可采用紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(mPFS:18.5 月)。HER2+/HR+患者,早期可采用内分泌治疗,晚期可采用内分泌疗法联合 HER2 靶向药(mPFS:9.6 月)TNBC 型最凶险(人群占比 15%)I 期五年生存率可达 85%,但转移后 mOS 仅 1 年左右。且对内分泌治疗无效,对 HER2 靶向药也无效
17、,选择有限,因此缺少靶向药、预后极差的晚期 TNBC,亟需更好的药物出现。1.3 乳腺癌的分型、人群占比、预后 1.4 乳腺癌市场规模巨大-全球 全球乳腺癌药物市场从 2015 年的 194 亿美元增长至 2019 年的 292 亿美元,复合年增长率为 10.8%。全球乳腺癌药物市场预计将在 2024 年增长至 434 亿美元,并在 2030 年达到 699 亿美元。来源:弗若斯特沙利文报告(2022)1.4 乳腺癌市场规模巨大-中国 中国乳腺癌药物市场呈快速增长趋势,包括曲妥珠单抗在内的靶向治疗药物在中国陆续获批并进入国家医保目录,从 2015 年的 269 亿元增长到 2019 年的 45
18、0 亿元,复合年增长率为 13.7%。预计中国乳腺癌市场将会以比全球更高的增速在 2024 年增长至 739 亿元,并在 2030 年增长至 1,223 亿元。来源:弗若斯特沙利文报告(2022)1.5 乳腺癌新药获批数量多 下图显示在过去的 31 年里(1991-2021年),FDA 批准的实体肿瘤治疗药物的数量情况,其中针对乳腺癌获批数量最多,占比 20%,达到了 24 种。来源:Small-molecule inhibitors,immune checkpoint inhibitors,and more:FDA-approved novel therapeutic drugs for s
19、olid tumors from 1991 to 2021 (2022)过去 31 年 FDA 批准的实体肿瘤治疗药物乳腺癌常规治疗药物02内分泌药物化疗药物靶向药物免疫治疗乳腺癌的治疗药物来源:盘点2022丨马飞教授:2022年度乳腺癌治疗进展(2022)随着分子分型诊疗模式的建立及治疗药物的更新迭代,乳腺癌诊疗水平逐年提高,5 年生存率已高达 90%。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗在内的成熟体系。化学治疗靶向治疗内分泌治疗免疫治疗乳腺癌综合治疗的重要组成部分,可显著延长患者生存,改善预后。化疗耐药、药物不良反应发生率高、耐受性欠佳等仍是目前亟待解决的问题
20、紫杉类药物是乳腺癌治疗中最常用的药物之一,广泛应用于乳腺癌的新辅助、辅助及晚期治疗等多个阶段。节拍化疗是近年来新型的治疗模式,剂量密集化疗也在研究和探索中抗 HER2 靶向治疗HER2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的 20%,具有侵袭性强、预后差等特点。抗 HER2 靶向药物,显着改善了 HER2 阳性乳腺癌的预后。HER2 低表达乳腺癌,约占乳腺癌患者的 45%55%,无法从传统的抗 HER2 靶向治疗中获益。新型 ADC 出现,改变了 HER2 低表达乳腺癌的治疗前景抗 HER3 靶向治疗HER3 是 HER 家族成员之一,研究显示乳腺癌原发肿瘤的 HER3 表达率为 30%,而转移癌则高达
21、60%。积极的数据将为 HER3-DXd 的临床研究和实践奠定了基础抗 Trop-2 靶向治疗Trop-2 是一种跨膜钙信号转导子,与肿瘤进展和预后不良有关。Trop-2 在多种实体瘤中高表达,其中乳腺癌高表达比例约为 78%已获批的抗 Trop-2 靶向治疗药物可为 CDK4/6 抑制剂耐药且多线治疗失败的 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者提供新的治疗选择内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗策略之一,主要适用于HR阳性的乳腺癌患者新辅助内分泌治疗 作为治疗激素依赖性乳腺癌的潜在替代方式逐渐受到重视辅助内分泌治疗 是早期乳腺癌治疗的重要组成部分,强化辅助内分泌治疗则可以进一步降低乳腺癌患者的复
22、发风险,延长患者的 DFS 和OS。对于绝经前HR阳性早期乳腺癌患者,OFS 联合内分泌治疗方案已成为国内外各大指南推荐的中高危患者的首选辅助治疗方案晚期内分泌治疗 雌激素受体下调剂氟维司群是乳腺癌内分泌治疗的重要选择,但由于注射剂型可能限制这类疗法的使用范围,因此口服SERD 应运而生 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已经成为 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的标准治疗策略 PI3K/AKT/mTOR 信号通路 是 HR 阳性乳腺癌中最常见的突变通路,此通路的过度活化与内分泌耐药高度相关.患者在内分泌联合 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂中获益近年来,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治
23、疗在乳腺癌中不断取得重大突破,多项临床研究证实,PD-1/PD-L1 抑制剂单药还是联合化疗,均呈现出较好的生存获益新辅助免疫治疗已获批的 PD-1/PD-L1 为 TNBC 新辅助治疗提供了新的选择晚期免疫治疗免疫治疗的出现,使晚期 TNBC 患者看到了更多获益免疫检查点抑制剂尚未在 HR 阳性晚期乳腺癌中得到广泛研究 FDA 批准的乳腺癌治疗药物(1991-2021)1991-2021 年间,FDA 批准了 24 种新的乳腺癌治疗药物(包括 18 种小分子、3 种单克隆抗体和 3 种ADC),超过了任何其他类型的实体瘤。化疗药及内分泌药物在 2010 年之前占主导地位2010 年后靶向药物
24、占了新批准的乳腺癌药物的大多数微管抑制剂多西他赛 1996伊沙匹隆 2007艾立布林 2010抗代谢药物卡培他滨 1998DNA拓扑异构酶抑制剂盐酸表柔比星 1999芳香化酶抑制剂阿那曲唑 1995来曲唑 1997依西美坦1999ER抑制剂托瑞米芬 1997氟维司群 2002 CDK4/6 抑制剂哌柏西利 2015利柏西利 2017阿贝西利 2017HER2 单抗曲妥珠单抗 1998帕妥珠单抗 2012马吉妥昔单抗 2020HER2 ADC恩美曲妥珠单抗 2013德曲妥珠单抗 2019HER2 抑制剂拉帕替尼 2007奈拉替尼 2017图卡替尼 2020PARP 抑制剂他唑来膦 2018PI3
25、K 抑制剂阿吡利塞 2019Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗 2020来源:Small-molecule inhibitors,immune checkpoint inhibitors,and more:FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021 (2022)2.1 乳腺癌-化疗药物及方案CMF(环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶)化疗方案被应用于乳腺癌患者环磷酰胺的联用显著降低复发1976 年1990 年AC4(阿霉素/环磷酰胺*4 周期)化疗方案的治疗效果与 CMF 等效AC-T(AC 联用紫
26、杉醇)的效果优于 AC单用1998 年2003 年2006 年TC4(多西紫杉醇/环磷酰胺*4 周期)的 PFS 和 OS 都优于 AC4剂量密度策略每 2 周给药化疗比每 3 周给药有更好的无病生存期和总生存期2017 年TC6(阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇)非劣于各种 TaxAC 方案乳腺癌化疗标准化现代方案建立的主要前瞻性试验如下图所示来源:Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA;2019,盘点2022丨马飞教授:2022年度乳腺癌治疗进展;2022CSCO乳腺癌指南节拍化疗是近年来新型的治疗模式通过低剂量(通常为最大耐受剂量的 1/3 1/2)、高频率、
27、无明显间歇期的给药方式,长时间维持相对较低且有效的血药浓度,以延长疾病控制时间,同时降低药物毒副作用。2022 年 ESMO 年会上,METEORA-II 研究报告了口服长春瑞滨+环磷酰胺+卡培他滨(VEX)节拍化疗对比紫杉醇(P)周疗一线或二线治疗 ER 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌的疗效及安全性。结果显示,与 P 周疗相比,VEX 方案显著改善了患者至治疗失败时间(time to failure,TTF)(中位:8.3 个月 vs 5.7 个月,HR=0.61,P=0.008)和 PFS 时间(中位:11.1 个月 vs 6.9 个月,HR=0.67,P=0.03),而两组 OS 无明
28、显差异(HR=0.98;95%CI:0.591.63)该研究提示节拍化疗 VEX 方案可考虑作为一线化疗方案,为节拍化疗增添了新的循证医学证据。2022 年 CSCO 乳腺癌指南中还增加了 SYSUCC-001 研究的介绍,即卡培他滨节拍化疗的强化模式研究提示三阴性乳腺癌患者标准化疗后继续一年的卡培他滨节拍化疗可降低患者的复发风险。2.2 乳腺癌-内分泌药物及方案1977 年他莫昔芬上市开启乳腺癌的内分泌药物治疗第三代芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦为代表)和雌激素受体下调剂药物SERD(如氟维司群)的上市。2014 年 SOFT 研究,OFS(卵巢功能抑制)+TAM(他昔莫芬)/A
29、I(芳香化酶抑制剂)成为早期 HR+中高危乳腺癌的金标准1995 年2015 年2017 年 FDA批准时间成分词(商品名)企业MOA适应症12/30/1977他莫昔芬(Nolvadex)阿斯利康激素受体调节剂已撤市12/27/1995 阿那曲唑(Arimidex)Ani pharms芳香化酶抑制剂Advanced breast cancer in post-menopausal women07/25/1997 来曲唑(Femara)诺华芳香化酶抑制剂Advanced breast cancer 10/21/1999 依西美坦(Aromasin)辉瑞芳香化酶抑制剂ER-positive ear
30、ly breast cancer 04/25/2002 氟维司群(Faslodex)阿斯利康激素受体调节剂HR-positive metastatic breast cancer02/03/2015哌柏西利(Ibrance)辉瑞CDK4/6 抑制剂HER2-negative and HR-positive advanced or metastatic breast cancer03/13/2017 利柏西利(Kisqali)诺华CDK4/6 抑制剂HR-positive,HER2-negative breast cancer09/28/2017阿贝西利(Verzenio)礼来CDK4/6 抑制
31、剂HR-positive,HER2-negative breast cancer激素受体阳性(HR+)的乳腺癌患者能从内分泌治疗中获益,即雌激素受体阳性(ER+)或孕激素受体阳性(PR+)才能获益,而内分泌治疗对 HR-乳腺癌患者无效。哌柏西利获批上市用于治疗 HER2-/HR+乳腺癌。CDK4/6抑制剂(靶向药物)联合内分泌治疗与单纯的内分泌治疗相比显著提高了晚期乳腺癌的疗效。靶向和内分泌治疗联用的开始。利柏西利、阿贝西利也获FDA批准上市(2 款 CDK4/6 抑制剂)来源:Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019靶向药物,可与内分泌联用内分泌+
32、靶向药(CDK4/6 抑制剂)联合治疗2.2 乳腺癌-内分泌+治疗近期重磅研究来源:张剑教授:“内分泌+”时代 HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新进展(2022);Insight 数据库RIGHT Choice 研究独创一格,利柏西利一线治疗突破桎梏既往针对伴有症状性内脏转移或内脏危象的HR+晚期乳腺癌患者,临床上通常首选联合化疗(CT)方案进行治疗,而 期 RIGHT Choice 研究的成果将有助于我们突破这一桎梏。研究发现,一线利柏西利+内分泌治疗相较于联合 CT 显著延长了 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的 PFS 长达 12 个月之久(24.0 个 月 vs 12.3 个月)结果公
33、布于 2022 SABCS 会议RIGHT Choice 试验具有历史性的意义,是奠定CDK4/6 抑制剂霸主地位、动摇化疗在内脏危象人群中治疗地位的一项关键研究。入组N=222来源:张剑教授:“内分泌+”时代 HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新进展 2022;Insight 数据库;阿斯利康官网;Menarini 官网;2022 SABCS丨EMERALD 研究结果更新SERENA-2 研究氟维司群作为目前唯一获批用于乳腺癌治疗的 SERD 药物,只能通过肌注给药。目前全球范围已有多家企业在开发口服 SERD 药物,口服 SERD 药物开发难度较高,目前赛诺菲的 Amcenestrant 和
34、罗氏的 Giredestrant 未达主要终点。在 2022 SABCS 会议中多项重磅研究发布使得口服 SERD 再现曙光。将口服 SERD 药物 Camizestrant 与氟维司群进行了头对头的比较,结果显示,在基线特征平衡的情况下,75mg 组和 150mg Camizestrant 组患者的 PFS 分别为 7.2 个月和 7.7 个月,而氟维司群组患者的 PFS 仅为 3.7 个月。两种剂量水平下,Camizestrant 组取得了翻倍的PFS 数据。EMERALD 研究EMERALD 是目前唯一一项口服 SERD 单药治疗关键性III期试验,入组所有患者均接受过CDK4/6i 预
35、治疗。研究结果证明在既往内分泌治疗联合 CDK4/6i 治疗后发生进展的ER+/HER2-转移性乳腺癌(MBC)患者中,与标准内分泌治疗(SoC)相比,Elacestrant(艾拉司群)显著延长了患者无进展生存期(PFS),且安全性可控。2.2 乳腺癌-内分泌+治疗近期重磅研究CAPItello-291 研究研究数据惊艳,AKT 抑制剂绽放异彩HR+/HER2-乳腺癌患者在接受一线内分泌治疗或CDK4/6 抑制剂治疗后发生耐药,其进一步治疗的选择有限,亟需新型治疗方案。期安慰剂对照试验 FAKTION 证实,在氟维司群的基础上联用泛 AKT 抑制剂 Capivasertib 能显著改善芳香化酶
36、抑制剂(AI)耐药的绝经后 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS和总生存期(OS)本研究在总体患者和 AKT 通路变异的患者中,Capivasertib 联合氟维司群相较于氟维司群单药治疗能为其带来具有统计学显著性和有临床意义的PFS改善,研究达到(双)主要终点。值得关注的是,无论患者既往是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗、基线时是否伴有肝转移,Capivasertib 联合治疗均能为其带来一致的生存获益。未来,Capivasertib 联合氟维司群方案有望成为这部分患者的有效治疗选择。来源:张剑教授:“内分泌+”时代 HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新进展 2022;Insight 数
37、据库;阿斯利康官网2.2 乳腺癌-内分泌+治疗近期重磅研究2.3 乳腺癌-靶向药物及方案(HER2+)FDA批准时间成分词(商品名)企业MOA适应症09/25/1998 曲妥珠单抗(Herceptin)罗氏HER2 单抗HER2-positive breast cancer 03/13/2007 拉帕替尼(Tykerb)诺华HER2 抑制剂Advanced or metastatic breast cancer06/08/2012 帕妥珠单抗(Perjeta)罗氏HER2 单抗HER2-positive metastatic breast cancer02/22/2013恩美曲妥珠单抗(Kad
38、cyla)罗氏HER2 ADCHER2-positive metastatic breast cancer 07/17/2017奈拉替尼(Nerlynx)Puma BiotechHER2 抑制剂HER2-overexpressed breast cancer 12/20/2019德曲妥珠单抗(Enhertu)第一三共HER2 ADCHER2-positive breast cancer 04/17/2020图卡替尼(Tukysa)SeagenHER2 抑制剂HER2-positive breast cancer 12/16/2020马吉妥昔单抗(Margenza)MacroGenicsHER2
39、 单抗HER2-positive breast cancer1998 年2012 年曲妥珠单抗(Hercepin,罗氏)获FDA的批准上市联用紫杉醇治疗HER2 阳性的晚期乳腺癌患者的一线治疗。联用组与紫杉醇组的无进展生存期分别为:6.7 月vs 2.5 月关于 Enhertu 及 Kadcyla 等 ADC 内容,可参见 Insight 数据库抗体偶联药物(ADC)报告繁荣中的隐忧。除了晚期 HER2 乳癌的治疗外,抗HER2 治疗已经提前至 HER2 阳性乳癌的新辅助、辅助和辅助后的巩固治疗。帕妥珠单抗(Perjeta,罗氏)曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛成为HER2 阳性乳腺癌的一线疗
40、法2013 年Kadcyla(罗氏)首款 HER2 靶向 ADC 药物,获得 FDA批准用于 HER2+转移性乳腺癌二线及以上治疗2019 年Enhertu(第一三共/阿斯利康)作为第二个 HER2 靶向 ADC 药物获批上市 2021 年 11 月,Enhertu 代替 Kadcyla 成为HER2+乳腺癌的二线疗法的首选方案来源:Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019;Insight 数据库2.3 乳腺癌-靶向药物及方案(HER2-/HR+)FDA批准时间成分词(商品名)企业MOA适应症02/03/2015哌柏西利(Ibrance)辉瑞CDK4
41、/6 抑制剂HER2-negative and HR-positive advanced or metastatic breast cancer03/13/2017 利柏西利(Kisqali)诺华CDK4/6 抑制剂HR-positive,HER2-negative breast cancer09/28/2017阿贝西利(Verzenio)礼来CDK4/6 抑制剂HR-positive,HER2-negative breast cancer01/12/2018奥拉帕利(Lynparza)阿斯利康PARP 抑制剂BRCA-mutated,HER2-negative breast cancer10
42、/16/2018 他唑来膦(Talzenna)辉瑞PARP 抑制剂BRCA-mutated,HER2-negative breast cancer05/24/2019 阿吡利塞(Piqray)诺华PI3K 抑制剂PI3K-altered,HR-positive,and HER2-negative breast cancer 2015 年哌柏西利(CDK4/6 抑制剂)获 FDA 批准上市开启乳腺癌的内分泌药物治疗,联合来曲唑,用于 HER2-/HR+的绝经后晚期乳腺癌的一线治疗。联用组中位 PFS 达 20.2 月,来曲唑组中位PFS 为 10.2 月2017 年Kisqali 和 Verze
43、nio(2 款CDK4/6 抑制剂)获 FDA 批准上市2018 年奥拉帕利(PARP 抑制剂)及他唑来膦(PARP 抑制剂)获 FDA批准上市,用于治疗 BRCA 突变和 HER2-乳腺癌2019 年阿吡利塞(PI3K 抑制剂)获FDA 批准上市,用于治疗 PI3K突变、HR+和 HER-的乳腺癌来源:Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019;Insight 数据库2.3 乳腺癌-靶向药物及方案(TNBC)晚期 TNBC 的中位 OS 是 10-13 个月,晚期转移性三阴性乳腺癌 TNBC 的一线疗法主要是化疗。近年来已获批的 PD-1/PD-L1
44、 免疫治疗为 TNBC 治疗提供了新的选择。针对 TNBC 晚期转移性患者,还是存在着极大的未满足的临床需求,以进一步的提高患者的 ORR 和生存期。2020 年 4 月 22 日,FDA 加速批准戈沙妥珠单抗(Trodelvy)用于既往已接受过 2 线治疗的不可切除局部晚期或转移性 TNBC 成人患者拓达维(戈沙妥珠单抗)是一款同类首创的抗体偶联药物,靶点为 Trop-2 受体,这是一种在许多类型肿瘤(包括超过 90%的乳腺癌和膀胱癌)中均过度表达的细胞表面抗原。拓达维专门有一个可与有效载荷拓扑异构酶 I 抑制剂 SN-38 相连的可水解连接子。这种独特的设计保证了在 Trop-2 表达细胞
45、和邻近微环境中的有效活性。2019 年 3 月 8 日,FDA 加速批准阿替利珠单抗(Tecentriq)联合白蛋白结合型紫杉醇用于 PD-L1 阳性不可切除的局部晚期或转移性 TNBC该组合成为首个被批准用于乳腺癌的癌症免疫治疗方案,不过在21年8月罗氏自愿撤回该项加速批准适应症。该决定仅影响美国的 mTNBC 适应症,不影响 Tecentriq 在美国和美国以外的其他批准适应症,包括 mTNBC。2020 年 11 月 13 日,FDA 批准帕博利珠单抗(Keytruda)与化疗联合用于局部复发性不可切除或转移性 TNBC 患者(肿瘤表达 PD-L1(综合阳性评分(CPS)10)来源:Br
46、east Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019;Insight 数据库2.4 乳腺癌新辅助治疗来源:2022 CSCO;2022 CSCO BC|江泽飞教授:CSCO 乳腺癌诊疗指南(2022 版)要点解读;乳腺癌诊疗指南(2022 年版)2022.04;乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识(2020版);Insight 数据库新辅助治疗是乳腺癌整体治疗的重要部分,对适宜行新辅助治疗的乳腺癌患者采用术前全身治疗,使肿瘤体积缩小、分期降低,从而使不可手术的乳腺癌患者获得手术治疗的机会,或是让原本不适合保乳手术的患者获得保乳机会,并可观察肿瘤对药物的敏感性,指导后续
47、辅助治疗。随着临床试验进展和治疗理念更新,目前乳腺癌新辅助治疗包括化疗、靶向治疗联合化疗、内分泌治疗等。CSCO 乳腺癌诊疗指南(2022 版)对新辅助/辅助治疗专业术语进行了规范(下左图),对新辅助治疗的适应症及各类型乳腺癌新辅助治疗进行了不同证据级别的推荐(具体可参考CSCO 乳腺癌指南(2022版)。在卫健委发布的乳腺癌诊疗指南 2022 版中对新辅助化疗方案的选择进行了介绍(下右图)术前完成的治疗包括:新辅助(又称:诱导治疗、术前新辅助治疗)术后治疗包括:辅助治疗;辅助治疗的后续强化治疗:是指在完成标准的辅助治疗后接受的治疗复发转移治疗包括:解救治疗;解救治疗后的维持治疗、巩固治疗乳腺
48、癌治疗的不同阶段治疗新辅助化疗方案的选择对于 HR 阳性/HER2 阴性的乳腺癌患者:有降期或保乳等需求的,优先推荐辅助化疗提前到新辅助阶段对于 HER2 阳性和三阴性乳腺癌患者,可适当放宽新辅助治疗适应证,通过新辅助治疗早期评价治疗疗效,并通过术后是否病理完全缓解制定升/降阶梯辅助治疗对于 HER2 阳性的乳腺癌患者,符合新辅助适应证的,应采用含蒽环联合紫杉方案或非蒽环方案联合曲妥珠单抗帕妥珠单抗进行新辅助治疗。加用帕妥珠单抗会进一步提高 pCR 率,在 HR 阴性、淋巴结阳性的患者获益更多对于三阴性乳腺癌患者,新辅助推荐含蒽环类和紫杉类的常规方案。铂类可作为三阴性患者新辅助治疗方案的一部分
49、,以增加肿瘤退缩的概率和 pCR 的可能性,但决策加铂类应该权衡潜在的获益与伤害。对于有心脏基础疾患的患者,可以考虑单纯紫杉类+铂类的新辅助治疗。PD-1*/PD-L1 抗体在国内尚未获得相关适应证,远期毒性和获益未明,不常规推荐在该类患者新辅助治疗中添加免疫检查点抑制剂*注:帕博利珠单抗已于 2022 年 10 月在国内获批 TNBC 新辅助适应症6312 6577 6831 6779 6861 7152 7146 6079 3997 Herceptin,2944 380.64324.3360 353 999 1498 1868 2239 2838 3545 4159 Perjeta,432
50、2 253 583 797 841 932 1002 1402 1869 Kadcyla,2166 29.36283.02Enhertu,732120 Tukysa,334 249605392Ibrance,543776235480687Kisqali,93794281776Lynparza,2348116320Piqray,32949Trodelvy,38000400050006000700080002012年2013年2014年2015年2016年2017年2018年2019年2020年2021年百万美元2.5 乳腺癌药物销
51、售数据全球首款获批用作癌症疗法的 CDK4/6 抑制剂(辉瑞)针对 HER2 靶点的单抗药物(罗氏)针对 HER2 靶点的单抗药物(罗氏)HER2-ADC 药物(罗氏)全球上市的首个 PARP 抑制剂AZ/MSDCDK4/6 抑制剂(诺华)HER2-ADC 药物(第一三共/AZ)TROP2-ADC 药物(吉利德)HER2-TKI 药物(Seagen)PI3K 抑制剂(诺华)乳腺癌药物历年销售数据数据来源:Insight 数据库注:数据根据年报披露数据整理,多家企业共同销售数据未做叠加药品成分研发机构最高状态中国 BC*获批时间 境外 BC 获批时间BC 适应症获批时间差(月)中国获批 BC 类
52、型成分类别戈沙妥珠单抗中国:批准上市 2022-06-07全球:批准上市 2020-04-222022/6/72020/4/2226 TNBC抗体偶联物(ADC)达尔西利中国:批准上市 2021-12-31全球:临床I期2021/12/31-HR+、HER2-化药优替德隆中国:批准上市 2021-03-11全球:临床II期2021/3/11-乳腺癌化药阿贝西利中国:批准上市 2020-12-29全球:批准上市 2017-09-282020/12/292017/9/2840 HR+、HER2-化药伊尼妥单抗中国:批准上市 2020-06-17全球:无进展2020/6/17-HER2+单特异性抗体
53、奈拉替尼1中国:批准上市 2020-04-27全球:批准上市 2017-07-172020/4/272017/7/1734 HER2+化药恩美曲妥珠单抗中国:批准上市 2020-01-21全球:批准上市 2013-02-222020/1/212013/2/2284 HER2+抗体偶联物(ADC)乳腺癌国内获批新药数据(20172022)*BC(乳腺癌)12018 年北海康成宣布与 Puma Biotechnology 签署协议获得 NERLYNX 在中国大陆、台湾、香港和澳门进行开发和商业化的独占许可协议。来源:Insight 数据库,数据截止时间 2022 年 12 月药品成分研发机构最高状
54、态中国 BC 获批时间 境外 BC 获批时间BC 适应症获批时间差(月)中国获批 BC 类型成分类别艾立布林中国:批准上市 2019-07-12全球:批准上市 2010-11-152019/7/122010/11/15105 乳腺癌化药帕妥珠单抗 中国:批准上市 2018-12-17 全球:批准上市 2012-06-082018/12/172012/6/879 HER2+单特异性抗体吡咯替尼中国:批准上市 2018-08-12全球:临床III期2018/8/12-HER2+化药哌柏西利中国:批准上市 2018-07-31全球:批准上市 2015-02-032018/7/312015/2/342
55、 HR+、HER2-化药帕博利珠单抗中国:批准上市 2018-07-20全球:批准上市 2014-09-042022/11/72020/11/1324 TNBC单特异性抗体乳腺癌国内获批新药数据(20172022)来源:Insight 数据库,数据截止时间 2022 年 12 月乳腺癌 PROTAC 研发03PROTACs:是乳腺癌患者的希望吗?虽然单抗、ADC 等大分子药物研发热门,但小分子有其独特优势,依旧是研发的主战场,PROTAC 技术(proteolysis targeting chimera)是新兴的小分子新药研发利器之一,截至 2022 年,全球已有逾 20 款 PROTAC 药
56、物陆续进入了临床阶段。(2)PROTAC 降解靶蛋白的过程:PROTAC 分子一端结合靶蛋白(POI),另一端招募 E3 连接酶,形成三元复合物,于是靶蛋白就被打上泛素化标签,泛素化的靶蛋白被细胞内的蛋白酶体识别并降解,且 PROTAC 分子被释放后可继续发挥作用。并且,PROTAC 技术只需要具备与靶蛋白结合的活性,不需要有直接抑制靶蛋白的活性。(1)PROTAC 是一种异双功能分子,一端连接结合靶蛋白的配体(POI),一端连接 E3 连接酶的配体,中间通过 Linker 相连。图片来源:XVIVO PROTAC 介导靶向蛋白降解的过程 PROTAC 技术发展及展望PROTAC 技术发展阶段
57、(右图):(1)2001-2018:技术发展的基础阶段。2001 年首个 PROTAC 分子被报道,随着技术发展(见左图下),PROTAC 领域研究指数级上升,针对的靶点数量也不断增多(左图上)。(2)2019-2020:临床转化阶段。标志性的 PROTAC 化合物 ARV-110 和 ARV-471 进入临床I期阶段,且获得临床结果验证。(3)2021-2041:成药阶段。更多的分子进入临床阶段,如 NX2127,KT-474,DT2216 等 PROTAC 分子,ARV471 目前完成II临床,开展 III 期。来源:PROTAC targeted protein degraders:th
58、e past is prologue(2022)来源:PROTACs Past,present and future 20193.1 乳腺癌-PROTAC 探索(ER 靶点)HR+/HER2-型乳腺癌患者最普遍(人群占比 70%),其中雌激素受体 ER 是重要靶点,针对该靶点,设计了一系列的 PROTAC 化合物2011 年,Itoh 等人:(ER 配体)雌酮-linker-苯丁抑制素(E3 配体),获得 ER-PROTAC 分子2012年,Demizu等人,(ER 配体)4-羟基他莫昔芬-linker-苯丁抑制素(E3配体)。2019 年,Hu 等人设计了 ER-PROTAC 分子,经过优化
59、,成功得到优秀的针对 ER 靶点 PROTAC 化合物7。2019 年,Kargbo 等人设计的 PROTAC 分子,其中化合物 8对 ER 蛋白的降解效果较好。2019 年,靶向 ER 的PROTAC 分子 ARV-471 进入期临床,初步显示 ARV-471 展现了抗肿瘤活性以及良好的安全性。ARV-471 是乳腺癌领域第一个进入临床阶段的 PROTAC 药物。2021 年,冰洲石生物的 ER-PROTAC 分子 AC682 获 FDA 批准并启动 I 期临床,2022 年 3 月在中国获批临床。2011年2012年2019年2021年针对乳腺癌治疗的 PROTACs 研究进展(2020)
60、3.2 乳腺癌-ARV471(临床II期)Arvinas 公司,由 Crews 教授在 2013 年创立,是最早做 PROTAC 的公司之一,开发的蛋白降解技术主要用于癌症和神经系统类疾病的治疗。ARV-471(治疗乳腺癌)已完成 II 期临床试验,临床 III 期已公示。2022 年 12 月,ARV-471 临床 II 期数据在 2022 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)中公布,所有接受 CDK4/6 抑制剂预处理患者(n=71)的 CBR 为 38%,在 ESR1 突变患者(n=41)中,CBR 为 51.2%。2021 年 7 月 22日,辉瑞与 Arvinas 达成协议,共同开
61、发并商业化 ER 降解剂ARV-471。根据协议,Arvinas 将获得6.5 亿美元的前期付款,以及长达 14 亿美元的里程碑付款,辉瑞还将对 Arvinas进行 3.5 亿美元的股权投资。国内进展:2022 年 8 月辉瑞 ARV-471 片的临床试验申请获 CDE 受理,2022-10-14 获批临床。2022-12-23 一期临床公示,适应症为 ER+,HER2 乳腺癌。来源:nature reviews 2022来源:2022 SABCS,Insight 数据库3.2 乳腺癌-ARV471(临床III期)2022 年 12 月 16 日,辉瑞和 Arvinas 公示 ARV-471
62、三期临床试验(NCT05654623),计划入组 560 例晚期复发性乳腺癌患者,与氟维司群头对头对照,预计在 2024 年初步完成 ARV-471 三期临床的主要指标,预计 2028 年完成临床试验。3 期 VERITAC-2 试验设计 Women or men=18 years Confirmed diagnosis of ER+/HER2-breast cancer One line of CDK4/6 inhibitor therapy in combination with endocrine therapy 1 endocrine therapy in addition to CD
63、K4/6 inhibitor with ET Most recent endocrine treatment duration must have been given for 6 months prior to disease progression Radiological progression during or after the last line of therapy No prior fulvestrant No prior chemotherapy for advanced/metastatic disease主要纳排标准RANDOMIZE1:1ARV-471orally,o
64、nce daily on a 28-day continuous dosing scheduleFulvestrantintramuscularly on Days 1 and 15 of Cycle 1 and then on Day 1 of each cycle starting from C2D1(28-day cycle)首要终点指标PFS by BICR in-ITT population-ESR1 mutant population 次要终点指标OS,ORR,DOR,CBRAEsQol来源:clinicaltrials.gov,Insight 数据库3.3 乳腺癌-AC682(临
65、床I期)冰洲石生物是一家 AI 新药研发的生物科技公司,AC682 是该公司基于 AI 药物发现平台开发的一款雌激素受体(ER)降解剂,用于治疗 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌。AC682(治疗乳腺癌)目前处于 I 期临床试验阶段(美国及中国)。2020 年,AC682 的临床前数据在第 43 届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上发布,AC682 已被证明对 Er 野生型和突变型具有强效、选择性的蛋白降解能力,在 ER 阳性动物肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤活性。2021 年 9 月,AC682 已经获 FDA 批准并启动 I 期临床(登记号:NCT05080842),并于 2021
66、年 12 月完成了 I 期临床首例患者给药;2022 年 1 月,冰洲石生物的 AC682 在国内申报临床;2022 年 3 月,国内获批临床;2022 年 7 月,国内首次公示临床;2022 年 10 月,国内 CTR20221967 首例入组。3.4 乳腺癌-PROTAC 探索(其他靶点)除 ER 靶点外,还有研究者就 HER2、CDK 等乳腺癌相关靶点设计合成 PROTAC 分子,PROTAC 分子在乳腺癌领域有广阔的应用前景。2014 年,Ohoka 等人合成靶向 TACC3 的PROTAC 分子,该分子能有效降解 MCF-7 细胞中的 TACC3 蛋白水平,并诱导 MCF-7 细胞凋
67、亡,但活性不高,2015 年,Bondeson 等人用 ERR 配体噻唑烷二酮设计 PROTAC 分子,其可以明显降低MCF-7 细胞内 ERR 蛋白水平。2020 年,Naro 等人开发了一种光控PROTAC 分子 9,该分子是在上述靶向 ERR的 PROTAC 分子基础上对其 E3 连接酶配体部分安装上一个光敏基团。该化合物在黑暗中,无活性,在光照下,光敏基团脱落,游离出的 PROTAC 分子,可以降解 ERR 蛋白,实现蛋白质降解的光学控制。2018 年,Burslem 等人以拉帕替尼和 VHL 配体构成 PROTAC 分子,发现其在 ER-、HER2过表达的乳腺癌细胞 SKBr3 中显
68、著降低 HER2 蛋白水平,并能有效抑制 SKBr3 细胞增殖。2019 年,Zhao 等人以帕博西尼(靶向 CDK 配体),泊马度胺(E3 连接酶配体),合成 PROTAC分子 10。研究发现,在三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞中,化合物 10 能够在纳摩尔浓度下选择性有效降解 CDK4/6。2019 年,Zhao 等人合成了一种靶向 PARP1 的PROTAC 分子 11,在MDA-MB-231 细胞中,有效诱导 PARP1 的显著裂解和细胞凋亡从而抑制癌细胞增殖。2017 年,Bai 等人合成一种BET 蛋白降解剂 PROTAC 分子12。在 TNBC 细胞系中,高效、选择性地降
69、解 BET 蛋白。同时在 TNBC异种移植小鼠肿瘤模型有较好表现,表明靶向 BET 蛋白降解有望为治疗 TNBC 提供新策略2019,Noblejas-Lpez 等发现BET-PROTAC 分子在 TNBC 及耐药性 TNBA 中均能有效地降解BRD4,具有较强的抗癌细胞增殖作用。2022 年,Yang 等发现CDK12/13-PROTAC 分子,文中的最佳化合物7f在 MDA-MB-231 乳腺癌细胞中有效降解CDK12 和 CDK13,化合物 7f 显著抑制包括MFM223 在内的多种TNBC 细胞系的增殖.对于 TNBC 靶向治疗的潜在优势。CDK12/13BET 有望成为三阴性乳腺癌(
70、TNBC)新策略PARP1CDK4/6HER2ERRTACC3来源:针对乳腺癌治疗的 PROTACs 研究进展,2020;Discovery of a Highly Potent and Selective Dual PROTAC Degrader of CDK12 and CDK13(2022)CDK12/13-PROTAC 分子对于 TNBC 靶向治疗的潜在优势BET感谢聆听!声明本报告所发布的信息以及所表达的意见仅为提供信息参考之目的,不构成决策建议理由和依据;报告中所包含的信息是我们于发布之时从我们认为可靠的渠道获得,但我们对本报告所发布的信息、观点以及数据的准确性、可靠性、时效性及完整性不作任何明确或隐含的保证;报告所发布的信息、观点以及数据有可能发布日之后的情势或其他因素的变更而不再准确或失效,在相关信息进行变更或更新时不会另行通知或更新报告。扫码添加 Insight 数据库助手小音可申请 Insight 数据库免费试用与获取每日医药新闻