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1、行业研究乳腺癌药物发展简史2021作者:西北、细嗅蔷薇声明本报告仅供美柏医健(以下简称“本公司”)客户使用,版权归本公司所有。未经授权的转载,本公司不承担任何责任。本报告资料能找到出处都尽量注明,如有遗漏请联系我们。本报告是美柏医健团队采用桌面研究、专家沟通、市场调查等研究方法制作。本报告所载资料的来源被认为是可靠的,但受调研方法及收集范围的限制,本公司不保证其准确性或完整性,也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考,客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估。本公司不对使用本报告内容产生的任何直接或间接损失承担任何责任。目录前言4一、乳腺癌流行病学分析
2、4二、乳腺癌治疗概况6三、全球乳腺癌最新研究进展801、化疗药应用进展902、内分泌治疗历史903、靶向治疗10四、TNBC-仍未满足的临床需求1301、TNBC 靶向疗法进展1302、TNBC 免疫疗法研究进展16五、国内本土乳腺癌药物研究进展204链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新前言一、乳腺癌流行病学分析乳腺癌是严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤。男性乳腺癌属罕见的恶性肿瘤,约占所有乳腺癌的 1%。2018 年全球新确诊女性乳腺癌病例约 209 万,死亡人数约 63 万。世界各地区乳腺癌发病率各不相同,但均呈上升趋势。2015 年中国新发女性乳腺癌病例约 30.4 万例,死亡约 7
3、 万余例。在每年新发的乳腺癌病例中,约 3-10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者有 30%40%可发展为晚期,晚期的 5 年生存率仅 20%。晚期乳腺癌患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。本文着重讲述乳腺癌治疗的发展历程,涉及化疗、内分泌治疗、分子靶向及免疫疗法等,尤其针对TNBC 这一未满足的临床需求,对分子靶向及免疫开发重点进行阐述。(1)全球乳腺癌高发据GLOBOCAN2020年全球癌症报告显示,2020年新发乳腺癌2,261,419例,占总体癌症发病的11.7%,高居第1名,肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌紧随其后;2020 年有 687,111 人死于乳腺癌,占总体
4、癌症死亡的 6.9%,排第 5 名,前 4 名分别是肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌。(2)趋势乳腺癌发病率和死亡率有明显的种族差异。美国和澳大利亚乳腺癌的发病率远高于中国,2015 年美、澳两国乳腺癌发病率分别为中国的 4 倍和 3.95 倍。中国乳腺癌发病率在女性癌症患者中高居第 1 位,近年呈缓慢上升趋势,乳腺癌发病率从 2003 年的 21.17/100,000 增长到 2015 年的 31.54/100,000。2003-2015 年各国乳腺癌发病率的变化趋势见图 2。图 1全球 2020 年女性乳腺癌年龄标准化发病率(人/100,000)地图来源:WHOIARCGLOBOCAN20205
5、链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新乳腺癌在中国女性癌症中死亡率排第 3 名。美、澳两国的乳腺癌死亡率一直远高于中国,但近年呈明显下降趋势。2015年同比 2003 年,美、澳两国分别减少 20.21%和 19.76%。而中国乳腺癌死亡率从 2003 年的 4.87/100,000 逐步上升到2015 年的 6.67/100,000,升高 37%。各国乳腺癌 2003-2015 年死亡率变化趋势见图 3。(3)与女性其他癌症生存率对比据中国癌症数据统计,乳腺癌的五年生存率普遍高于女性生殖系统肿瘤,涉及子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌。生存率最低的是卵巢癌,只有 39.1%。乳腺癌的五年生存率分
6、别为子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌的 1.13 倍、1.37 倍和 2.1 倍。图 2中美澳 2003-2015 年乳腺癌发病率变化趋势(人/100,000)来源:女性乳腺癌流行病学趋势及危险因素研究进展 J.肿瘤防治研究,2021,48(1):87-92.图 3中美澳 2000-2015 年乳腺癌死亡率变化趋势(1/100,000)来源:女性乳腺癌流行病学趋势及危险因素研究进展 J.肿瘤防治研究,2021,48(1):87-92.6链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新乳腺癌分型,包括 HR+/HER2-、HER2+(HR+/HR-)和 TNBC(三阴性乳腺癌),各分型的人群占比为:70%、
7、15-分析其原因,可能包括 2 点:一是乳腺癌早期诊断率明显高于其他妇科肿瘤,有利于患者尽早治疗;另一点是,乳腺癌的发病率高居女性肿瘤第一位,市场潜力巨大,因此成为全球肿瘤药物研发的重点。全球针对乳腺癌和女性生殖系统癌症的药物研发数量对比见图 5。图 4中国 2003-2015 年癌症五年生存率(/%)的变化趋势来源:ChangingcancersurvivalinChinaduring2003-15:apooledanalysisof17population-basedcancerregistries.LancetGlobHealth.2018May;6(5):e555-e567.图 5全球
8、上市及临床在研药物数量对比来源:Pharmacodia(不统计临床终止、无进展,临床前及更早阶段品种)二、乳腺癌治疗概况7链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 1来源:BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.2019Jan22;321(3):288-300.备注:AC:阿霉素/环磷酰胺;AC-T:阿霉素/环磷酰胺紫杉醇;TC:多西紫杉醇/环磷酰胺;TH:紫杉醇/曲妥珠单抗;AC-THP:阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇/曲妥珠单抗 帕妥珠单抗;TCHP:多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗 帕妥珠单抗;AI:芳香化酶抑制剂20%和 15%。3 种分型中 TNBC 最为凶险,
9、虽然早期五年生存率可达 85%,但是发生转移后的中位总体生存期(mOS)仅 1 年。TNBC 既对常用内分泌治疗无效,又对 HER2 靶向药无效,治疗选择十分有限,所以亟需上市疗效更好的药物。最普遍的 HR+/HER2-型,I 期五年生存率达 99%,转移后 mOS 可达 4-5 年。早期给予内分泌治疗和化疗;晚期采用芳香化酶抑制剂联用 CDK4/6 抑制剂作为一线疗法(mPFS 达 2 年)。HER2+乳腺癌患者,初期采用化疗联用 HER2 靶向药。HER2 阳性中的 HR+患者可采用内分泌治疗。针对转移晚期 HER2+患者,采用紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作一线疗法,mPFS 达 1.5
10、 年。HR+/HER2+晚期采用内分泌疗法联合 HER-2 靶向,mPFS 不足 1 年。表 1 从发病机制、流病、预后和治疗等方面比较了乳腺癌 3 种分型的具体情况。8链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 2来源:BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.2019Jan22;321(3):288-300.三、全球乳腺癌最新研究进展乳腺癌的常规治疗,主要包括三类:一是内分泌治疗,如雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂;二是细胞毒类化疗药,包括多西他赛、环磷酰胺和阿霉素等;三是 HER2 靶向药,如曲妥珠单抗。其中只有细胞毒类化疗药会引发患者的骨髓抑制;他莫昔芬等
11、激素受体调节剂,会导致极个别患者患子宫癌,且使血栓发作的风险提高 2.5%;而芳香化酶抑制剂,加大了骨质疏松症相关骨折的风险。表 2 将三类常规治疗药从作用机制、常见副作用和非常见副作用三个方面进行了对比整理。9链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 6近 40 年乳腺癌新辅助/辅助化疗方案的发展来源:BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.2019Jan22;321(3):288-300.01、化疗药应用进展1975-1985 年,CMF(环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶)化疗方案被应用于乳腺癌患者。1990 年,研究表明 AC(阿霉素/环磷酰胺)化疗方案
12、的治疗效果与 CMF 等效。1998 年,研究表明 AC 联用紫杉醇的效果优于 AC 单用。2006 年,TC4(多西紫杉醇/环磷酰胺*4 个周期)实现的 PFS 和 OS 都优于 AC4(阿霉素/环磷酰胺*4 个周期)。2017 年,TC6 非劣于各种 TaxAC 方案(阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇)。乳腺癌患者的化疗方案近 40 年的迭代史详见图 6。02、内分泌治疗历史乳腺癌的内分泌治疗已有百年历史。只有激素受体(HR)阳性(雌激素受体(ER)阳性或孕激素受体(PR)阳性)的乳腺癌患者才能从内分泌治疗中获益;而激素非依赖性乳腺癌患者对内分泌治疗无效。内分泌治疗主要通过降低体内雌激素水平,或者
13、抑制雌激素的合成来达到抑制激素依赖性肿瘤细胞生长的作用。临床上患者 ER 或者 PR 阳性程度越高,通常内分泌治疗效果越好。最开始的内分泌治疗,为切除卵巢、肾上腺或者脑垂体等外科手术的方式。直到 1977 年 TAM(他昔莫芬)的上市,才使内分泌治疗迈入药物治疗时代。他昔莫芬是一种雌激素受体调节剂,直接作用在雌激素受体上发挥抗肿瘤作用。随后第三代芳香化酶抑制剂(以来曲唑、依西美坦为代表)和雌激素受体下调剂药物(SERD)(如氟维司群)的上市,标志着内分泌治疗进入黄金期。图 7 标记了内分泌治疗百年发展史的主要里程碑事件。10链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 7乳腺癌内分泌治疗近百年
14、发展史美国 SEER 数据显示,ER+乳腺癌患者 5 年后复发和死亡风险依然较大,50%的复发和 67%的死亡发生在 5-15 年。2009 年,邵志敏教授针对 2200 多例中国人群 ER+早期乳腺癌术后复发高峰进行了研究,发现复发高峰出现在第 2 年和第 9.5 年。术后仅 5 年的内分泌治疗无法覆盖 ER 阳性乳腺癌 5 年后的复发高峰。临床研究表明,化疗后停经半年以上的患者 OS 明显改善,相对复发风险下降 30%,相对死亡风险下降 24%。因此,通过抑制卵巢功能使病人进入绝经状态可以实现生存获益。2014 年一项 SOFT 研究结果的公布,确立了 OFS(卵巢功能抑制)+TAM(他昔
15、莫芬)/AI(芳香化酶抑制剂)在早期 HR+中高危乳腺癌的金标准治疗地位。帕博替尼于 2016 年获批上市,用于 HR+/HER2 阴性乳腺癌的治疗。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗,与单纯的内分泌治疗相比显著提高了晚期乳腺癌的疗效,突破了无进展生存的 2 年关卡,标志着乳腺癌内分泌治疗靶向时代的到来。03、靶向治疗(1)HER2 阳性靶向疗法曲妥珠单抗(商品名 Hercepin),最早于 1998 年获得美国 FDA 的批准上市,联用紫杉醇治疗 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者的一线治疗。联用组与紫杉醇组的无进展生存期分别为:6.7 月 vs2.5 月。至此,乳腺癌患者的治疗进入靶向疗法时代
16、。2012 年罗氏的又一 HER2 单抗获得 FDA 上市批准,即帕妥珠单抗(商品名 Perjeta)。至此,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛成为 HER2 阳性乳腺癌的一线疗法。2013 年罗氏研发的 T-DM1(商品名 Kadcyla)作为全球首款 HER2 靶向 ADC 药物,获得 FDA 批准上市用于 HER2+转移性乳腺癌二线及以上治疗。它是将曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1(一种美登素衍生物)通过MCClinker连接而成。至此,罗氏在 HER2 阳性乳腺癌的市场格局中占据着主导地位。据报道,2019 年三大 HER2 靶向抗体品种(Hercepin、Perjeta和 Kadcyla)
17、为罗氏制药贡献了 1/5 的收入。11链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新(2)HR+/HER2 阴性靶向疗法辉瑞研发的帕博替尼,是全球首款上市的 CDK4/6 抑制剂。它于 2015 年获得美国 FDA 的批准,联合来曲唑用于 HR+/HER2 阴性绝经后晚期乳腺癌的一线治疗。联用组中位 PFS 达 20.2 月,来曲唑组中位 PFS 为 10.2 月。帕博替尼通过抑制 CDK4/6 活性,来抑制细胞 DNA 的合成进而阻断细胞由 G1 期进展到 S 期。奥拉帕尼,是阿斯利康研发的一款 PARP 抑制剂,于 2018 年初获得美国 FDA 的上市批准,用于治疗携带生殖系 BRCA 基因
18、突变的 HER2 阴性转移性乳腺癌。约 20%-25%的遗传性乳腺癌患者和 5%-10%的任何类型的乳腺癌患者都有 BRCA突变。表 3 整理了近 10 年上市的 CDK4/6、PARP、HER2 靶向药物,获批上市的适应症和疗效。图 8近 20 年上市 HER2 靶向乳腺癌时间轴来源:FDA/NMPA 及公开信息整理2019 年底,第二款 HER2 靶向 ADC 药物 Enhertu 获批上市。它由一种 4 肽链接子将曲妥珠单抗与依沙替康(拓扑异构酶抑制剂)的衍生物偶联而成。从此阿斯利康和第一三共制药开始强势进入 HER2 阳性乳腺癌市场。此外,拉帕替尼、吡咯替尼等 HER2 靶向 TKI,
19、也相继获批上市用于乳腺癌的二线或辅助治疗。近 20 年 HER2 靶向疗法上市时间线见图 8。12链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 3来源:FDA 批准 reviewNR,未到达;MBC,转移性乳腺癌;IDFS:无侵袭性疾病生存期,从随机分组到首次治疗失败(局部或远处复发或新发癌症或任何原因死亡)的时间。DFS:无病生存期,为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。13链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 4来源:BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.2019Jan22;321(3):288-300.备注:MBC:转移
20、性乳腺癌;AI:芳香化酶抑制剂四、TNBC-仍未满足的临床需求01、TNBC 靶向疗法进展a.PARP 抑制剂TNBC 的病理类型通常为基底样型,具有较强的侵袭性,于诊断后 3 年即可出现远处复发峰值。gBRCA1/2 突变(生殖系 BRCA1/2 突变)在 TNBC 中占比 15%,因此 DNA 修复缺陷可能成为 TNBC 患者的潜在治疗靶点。PARP 抑制剂利用DNA 修复缺陷选择性致死同源重组修复缺陷的细胞,尤其针对 BRCA1/2 突变的患者。PARP 抑制剂 Olaparib 已被证实对gBRCA 突变的肿瘤(乳腺癌和卵巢癌等)有效,但是其是否可用于非 gBRCA 突变相关的晚期 T
21、NBC 患者仍有待临床研究。(3)缺少靶向药、预后极差的晚期 TNBC乳腺癌的三种分型中,晚期 TNBC 的中位 OS 只有 1 年左右。晚期转移性 TNBC 的一线疗法,目前不涉及任何靶向药和免疫疗法,只包括常见化疗药,如紫杉醇类和铂类,能达到的 ORR 只有 30%左右。而 HR+/HER2-分型晚期乳腺癌患者,采用 AI 联合 CDK4/6 抑制剂作为一线疗法,能获得近 60%的 ORR,超 2 年的中位 PFS。HER2+分型的晚期乳腺癌患者,采用化疗+HER2 靶向作一线的 ORR 高达 80%。因此,TNBC 晚期转移性患者,存在着极大的临床需求,以进一步的提高患者的 ORR 和生
22、存期。14链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 9TROP-2 信号通路传导来源:Oncotarget.2018;9(48):28989-29006.目前 PARP 抑制剂与化疗、免疫抑制剂及其他靶点(如血管内皮生长因子受体(VEGFR)、热休克蛋白 90(Hsp90)、P13K/AKT/mTOR 等)抑制剂联合治疗 TNBC 的临床研究正在开展。(1)PARP 抑制剂与化疗的联用Veliparib(维拉帕利),是由 Abbvie 开发的一款临床在研 PARP 抑制剂,目前处于临床三期。此前开展了一项二期临床(NCT02595905),旨在研究顺铂 维拉帕利治疗转移性 TNBC 和 B
23、RCA 突变的乳腺癌的疗效和安全性。PARP 抑制剂是 BRCA 突变相关转移性乳腺癌(MBC)的有效抑制剂。目前还没有研究评价 PARP 联用铂类化疗治疗BRCA 野生型(wt)TNBC 的疗效。有近一半的 BRCAwt-TNBC 表现出同源重组缺陷(HRD),导致 BRCA 样表型,可能使其对 PARP 抑制剂敏感。该试验比较了 gBRCA+、BRCA 样和非 BRCA 样 3 组 MBC 使用顺铂+维拉帕利或安慰剂的疗效。共入组 248/335 名受试者,均为晚期 TNBC 患者,其中包括 37 名 gBRCA 阳性、101 名 BRCA 样型、110 名非BRCA 样型。结果显示:gB
24、RCA+组,PFS 得到改善,但是不具有统计学意义;BRCA 样组,联用 PARP 后 mPFS 得到改善(5.7 月 vs4.3 月),mOS 提高(13.7 月 vs12.1 月),ORR 增高(45%vs35%)。非 BRCA 样组联用 PARP 后并无PFS获益,同样未分类组(75名缺乏生物标记物检测)也没有PFS获益。联用PARP后,3/4级中性粒细胞减少(46%vs19%)和贫血(23%vs7%)发生率增高。因此,铂类+PARP 抑制剂在 TNBC 治疗中的联合用药有待于进一步临床探索。(2)PARP 抑制剂与 PD-L1 的联用DanaFarber 癌症中心的一项研究表明,在 B
25、RCA 缺陷 TNBC 模型中,PARP 抑制剂的功效依赖于瘤内 STING 通路激活诱导的 CD8+T 细胞募集。这一发现为联合 PARP 抑制剂与免疫疗法治疗 TNBC 提供了理论基础。一项名为 DORA 的二期临床(NCT03167619)正在进行,旨在评估 Durvalumab(上市 PD-L1)联合 Olaparib(首个上市 PARP 抑制剂)对比单药 Olaparib 作为铂类敏感晚期 TNBC 的维持治疗。主要终点为 PFS,次要终点为 OS 和 ORR。我们可关注后续的试验进展。b.TROP-2 靶向 ADCTROP-2 是从人滋养层细胞中发现的一种跨膜糖蛋白,参与细胞内的多
26、种信号通路。TROP-2 在胚胎器官的发育过程中起着重要的作用,但同时它也是一种与恶性肿瘤的发生、侵袭和转移有关的癌基因。TROP-2 在乳腺癌、结肠癌、食管鳞状细胞癌等上皮细胞癌中过度表达,但在正常组织中低表达。因此可以作为 TNBC 等上皮细胞癌的天然候选靶点。TROP-2 以广泛异质的方式存在于乳腺癌肿瘤细胞内,它的信号功能通过抗体介导的细胞表面分子交联或通过膜内切割激活。TROP-2 激活状态是乳腺癌肿瘤进展的关键决定因素,是乳腺癌患者生存的有力指标。研究发现细胞膜定位和成熟糖基化的 TROP-2与癌症患者生存率的降低有关,而细胞内滞留的TROP-2与疾病复发率的降低和生存率的提高有关
27、。15链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 5来源:FDA 批准 reviewNR,未到达;MBC,转移性乳腺癌;IDFS:无侵袭性疾病生存期,从随机分组到首次治疗失败(局部或远处复发或新发癌症或任何原因死亡)的时间。DFS:无病生存期,为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。2020年美国FDA批准上市了一款靶向TROP-2的ADC药物,用于转移性TNBC的三线疗法,即Sacituzumabgovitecan(商品名 Trodelvy)。它是 Immunomedics 公司(被吉利德收购)原研的一款 ADC 药物,由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgGl
28、抗体与伊立替康的代谢活性产物 SN-38 偶联而成。一项国际多中心临床试验(ASCENT:NCT02574455),将 Trodelvy 与艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨做对照比较疗效和安全性。结果显示,Trodelvy 优于化疗药,延长了 mPFS(4.8vs1.7 月)和 mOS(11.8vs6.9 月)。Trodelvy 针对 HR+/HER2 阴性乳腺癌的临床 TROPICS-02 处于三期,HER2 阴性乳腺癌临床(SASCIA)正在进行中。全球范围内以 TROP-2 为靶点的抗体和 ADC 等多种药物正处于研发中。c.CDK4/6 抑制剂CDK4/6 抑制剂极大提升了 HR
29、+/HER2 阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期,帕博替尼的获批上市标志着乳腺癌从内分泌治疗时代正式进入靶向联合内分泌疗法新时代。截至目前,全球共上市了 4 款 CDK4/6 抑制剂(见表 3),其中只有 Trilaciclib 正在开展针对 TNBC 的三期临床。Trilaciclib 于 2021 年 2 月获批上市,用于降低广泛期小细胞肺癌患者在接受化疗时出现的骨髓抑制频率。它是全球首个且唯一的在化疗期间保护骨髓和免疫系统功能的预防性给药。美国 FDA 于同年 7 月授予 Trilaciclib 与化疗联用治疗局部晚期或转移性 TNBC 的快速通道资格。一项双盲、国际多中心、安慰
30、剂对照的三期临床试验(NCT04799249)正在开展,旨在评价 Trilaciclib 在一线或二线接受化疗(吉西他滨和卡铂)的不可切除、局部晚期或转移性 TNBC 患者中的疗效(二线化疗指之前接受了 PD-1/L1 的免疫治疗)。预计 2024 年 10 月完成。此前完成的二期临床(G1T28-04)结果显示,Trilaciclib 联用化疗治疗转移性 TNBC 患者的 mOS,相较于化疗单用时显著提高(19.8vs12.6 月)。先声药业于 2020 年获得了该品种在大中华地区的开发及商业化权利,交易总额达1.7亿美元。Trilaciclib针对TNBC的三期临床如果取得成功,将会开启
31、CDK4/6 抑制剂在 TNBC 领域的新篇章。国内CDK4/6抑制剂在研的药企,涉及恒瑞、嘉和药业、贝达药业,翰森药业和正大天晴等。其中恒瑞的SHR6390(通用名:Dalpiciclib)已提交上市申请,适应症为联用氟维司群治疗 HR+/HER2 阴性的、经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌。嘉和药业获批了2项三期临床,一项是一线联用来曲唑治疗既往未经治疗的HR+/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌,16链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 10与 TNBC 有关的分子信号通路、潜在靶点及靶向治疗药物来源:三阴性乳腺癌的精准治疗药物研究进展.ChineseJoumalofPhan
32、naceuticals2020,5l(10)02、TNBC 免疫疗法研究进展a.PD-1/L1疗法晚期 TNBC 较其他分型乳腺癌的治疗手段少、生存期短、预后差。TNBC 肿瘤细胞上存在 PD-L1 高表达,PD-L1 表达水平和肿瘤浸润淋巴细胞相关,并且结合其受体 PD-1 来参与免疫。免疫疗法如 PD-1/L1 单抗有望延长晚期 TNBC 患者的生存时间,但是多项临床研究发现 PD-1/L1 抑制剂单药治疗的有效率较低。而免疫疗法与化疗的联用能够显著提高单用化疗时的疗效。晚期 TNBC 患者中,PD-L1 阳性占比约 40%,即 40%的 TNBC 患者理论上可以从免疫治疗中获益。PD-1
33、单抗K药(Pembrolizumab)治疗此前接受过化疗的TNBC患者,PD-L1阳性(CPS10)组,与化疗对照的ORR为:17.7%vs9.2%;mOS 为 12.7 月 vs11.6 月。K 药单用治疗 TNBC,与化疗药相比并没有显著提高患者的总体生存期。随后,默沙东开展了 K 药联合化疗药在 TNBC 的三期临床。最终于 2020 年 11 月 K 药获得美国 FDA 的上市批准,联合化疗一线治疗局部复发不可切除的 PD-L1 阳性(CPS 10)的转移性 TNBC。此次批准主要根据 KEYNOTE-355 临床试验(NCT02819518)的阳性结果。K 药联用化疗与安慰剂联用化疗
34、作对照,mPFS 得到改善:9.7 月 vs5.6 月。另外,2021 年 7 月底,默沙东宣布美国 FDA 批准 K 药联和化疗用于高危早期 TNBC 患者术前的新辅助治疗,且术后单用K药作辅助治疗。这是全球首次批准治疗高危早期TNBC的免疫疗法。此次批准主要基于一项三期试验(KEYNOTE-522),结果表明 K 药联用化疗在未经治疗的高危早期 TNBC 患者中的疗效明显优于单用化疗。K 药联用组与化疗单用组相比,病理完全缓解率(pCR)提高:63%vs55.6%;无事件生存期(EFS)显著延长,将疾病进展风险降低了 37%。早 在 2019 年 3 月,基 因 泰 克 研 发 的 Tec
35、entriq(Atezolizumab,PD-L1)联 合 Abraxane(白 蛋 白 紫 杉 醇),获另一项是二线联用氟维司群治疗经过内分泌治疗后进展的 HR+/HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌,计划于 2021 年底完成首位患者入组。由于我国乳腺癌 HR+/HER2 阴性分型患者的占比最高,超 60%,而美国已批准了 3款 CDK4/6 抑制剂用于此分型乳腺癌患者的治疗。所以目前国内药企针对 CDK4/6 抑制剂开展的乳腺癌临床集中在HR+/HER2阴性分型,还不涉及 TNBC。d.潜在的其他靶标寻找有前景的靶向疗法,仍然是 TNBC临床治疗领域的重要挑战。理论上多种分子靶向疗法均
36、对 TNBC 具有活性,包括 WNT/-catenin通路、Hedgehog通路、PI3K/AKT/mTOR 等。17链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 6来源:CancerImmunolImmunother70,607617(2021).https:/doi.org/10.1007/s00262-020-02736-z备注:AC:阿霉素/环磷酰胺;EC:表柔比星/环磷酰胺;nab-PXL:白蛋白结合型紫杉醇;PXL:紫杉醇得美国 FDA 的上市加速批准,治疗 PD-L1 阳性、不可手术切除的、局部晚期或转移性 TNBC。此次获批主要基于IMpassion-130(NCT024258
37、91)临床试验,在 PD-L1(IC 1%)患者中 PD-L1 与 Abraxane 的联用,与 Abraxane对比延长了 mPFS,使得 mOS 显著提高(mPFS:7.4 月 vs4.8 月;mOS:25.4 月 vs17.9 月)。然而,2020 年 8 月冲击一线疗法的 IMpassion131 临床三期试验,最终以失败告终。结果显示,在 PD-L1 阳性患者群体中 Tecentriq+紫杉醇方案与安慰剂+紫杉醇相比,在 PFS 方面没有达到统计学意义的改善。2020 年 6 月,罗氏针对早期 TNBC 患者的三期临床 IMpassion031 到达主要终点。Tecentriq+化疗
38、(包含 Abraxane)方案用于新辅助(术前)治疗时,与安慰剂+化疗方案相比病理完全缓解率(pCR)显著提高(不论 PD-L1 的表达如何)。表 6 归纳了 K 药和 Tecentriq 针对 TNBC 已完成的三期临床试验方案和临床结果。18链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 7 归纳了 K 药和 Tecentriq 针对 TNBC 正在开展的三期临床的试验方案及终点。大多为免疫疗法与多种化疗方案联用作辅助疗法,或者晚期转移性 TNBC 的治疗;个别试验中,免疫疗法在联用化疗的基础上,联用了小分子靶向药,如奥拉帕尼(PARP 抑制剂,已上市)和 ipatasertib(AKT 抑
39、制剂,三期)。表 7来源:REF备注:PXL:紫杉醇;nab-PXL:白蛋白结合型紫杉醇;AC:多柔比星+环磷酰胺;EC:表柔比星+环磷酰胺;FEC:氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺;dd:剂量密度,指在短间隔内给予一种或多种化疗药物;PFS:无进展生存期;OS:总体生存期;pCR:病理完全缓解;EFS:无事件生存率;IDFS:无浸润性肿瘤复发生存率。All:所有受试者。乳腺癌TNM分期是指:T指原发肿瘤,T2即肿瘤最大直径大于2cm,但小于5cm;T3即肿瘤最长径超过5cm;T4:不管原发肿瘤大小,直接侵犯胸壁或皮肤。N 是指局部淋巴结、腋窝淋巴结是否有侵犯,N0 指没有侵犯;N1 指同侧腋窝淋
40、巴结有转移;N2 指同侧腋窝淋巴结出现相互融合;N3 指出现了同侧锁骨下淋巴结转移。M 指的是最远处转移的情况,M0 指无远处转移;M1 指有远处转移。19链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新最新研究表明抗血管生成药物不仅可以抑制肿瘤生长,还可以增强免疫治疗的疗效。抗血管增生类靶向药与 PD-1/L1 抑制剂联用治疗具有协同增效性,有望给晚期 TNBC 患者提供一种新治疗方案,改善患者的预后。2020 年 5 月,全球首个免疫疗法联合抗血管增生药物治疗 TNBC 的临床二期试验取得了阳性结果。此项试验(NCT03394287)在中国中山大学孙逸仙纪念医院进行。结果显示,卡瑞利珠单抗(恒瑞
41、 PD-1,已上市)联合阿帕替尼(VEGFR-2 抑制剂)可以让晚期TNBC 患者显著获益:ORR 为 43.3%,DCR 为 63.3%,PFS 达到 3.7 个月。当排除中途退出、不可评估的患者后,ORR达 46.4%。据文献统计,PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗 TNBC 疗效并不理想,ORR 仅为 5.2%18.5%。因此,此项临床的结果显示免疫疗法联用抗血管增生药物在 TNBC 的治疗上增效显著。b.CD47 疗法CD47(白细胞分化抗原 47),属于免疫球蛋白超家族成员。研究表明 CD47 在多种肿瘤细胞中高表达,并且在多种恶性肿瘤中 CD47 过表达与预后不良相关。CD47
42、又被称为整合素相关蛋白,与 PD-1/L1 同为肿瘤免疫疗法靶标。区别在于:CD47 抗体调节巨噬细胞,而 PD-1 抗体调节 T 淋巴细胞。CD47 通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白(SIRP)结合从而抑制巨噬细胞的吞噬作用。因此靶向 CD47 的抑制剂,可通过激活巨噬细胞来激活先天免疫,同时激活特异性 CD8+T 细胞以激活适应性免疫系统,发挥双重作用。CD47 的信号通路见图 11。目前靶向 CD47的抑制剂主要包括单抗、双抗、核酸类药物与小分子抑制剂等。图 11CD47-SIRPa 信号通路抗肿瘤作用机制来源:CurrOpinImmunol.2012Apr;24(2):225-23220
43、链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新由于 CD47 在红细胞和大多数肿瘤细胞的表面高表达,CD47 抗体发挥抑制肿瘤细胞功能的同时,也会损害红细胞进而导致严重的贫血等副作用。因此,如何在最大限度杀伤肿瘤细胞的同时保护红细胞是CD47抑制剂抗肿瘤治疗急需攻克的难题。目前可通过构建 CD47 低亲和力+肿瘤特异性抗原高亲和力双抗(如信达在研的 CD47/PD-L1 双抗产品 IBI322,临床一期;宜明昂科国内获批临床的 CD47/HER2 双抗产品 IMM2902),与低剂量抗 CD47 单抗清除老化红细胞等方法降低抗CD47 疗法对正常细胞的损伤。目前全球范围内虽然没有 CD47 抑制剂
44、获批上市,但是有近 50 个靶向 CD47 的疗法在研,CD47 在肿瘤免疫疗法中具有极大潜力。TNBC预后极差,是乳腺癌中最易致死的一种分型。研究发现,TNBC肿瘤细胞中CD47的表达明显高于其他亚型的乳腺癌。因此 CD47 是一种潜在的抗 TNBC 靶标。Magrolimab 是一种靶向 CD47 的单克隆抗体,它最早由 FortySeven 研发。因其在 2019 年亮眼的 MDS(骨髓增生异常综合征)临床数据,给 CD47 的抗肿瘤开发带来新希望。吉利德更是于 2020 年以 49 亿美元的高价收购了 FortySeven。目前该品种针对 MDS 的研究处于临床三期。吉利德于 2021
45、 年开展了针对转移性 TNBC 的临床二期试验(NCT04958785),旨在评价 Magrolimab 联用化疗药(白蛋白紫杉醇或紫杉醇)与化疗单用做对照的疗效和安全性。计划招募 110 人,目前尚未招募。主要终点为 PFS,预计 2024 年完成试验。国内在研的 CD47 抑制剂产品种类包括单抗、双抗及融合蛋白等,公司涉及信达、恒瑞、天境生物、再鼎医药、尚健生物及宜明昂科等。但目前均未开展针对乳腺癌的临床研究。我们可持续关注 CD47 抑制剂在 TNBC 的临床进展。TNBC是乳腺癌最为凶险的分型,患者预后极差。紫杉醇和铂类等化疗药以及与部分免疫疗法联用是目前TNBC的临床用药。但是 TN
46、BC 患者化疗药的 ORR 只有 30%左右,晚期转移患者的整体生存期只有 1 年,因此 TNBC 仍然有巨大的临床需求,以更进一步的提高患者的生存期和改善预后。国内乳腺癌创新药临床管线,主要围绕在:PD-1/L1 等免疫疗法、HER2 靶向抗体药物(ADC 及双抗),抗血管增生类药物和 TROP-2 等靶向疗法等。(1)国内 PD-1/L1 在 TNBC 领域的进展PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗 TNBC 的 ORR 低于 20%,因此其与其他药物的联用成为 TNBC 免疫疗法开发的主要趋势。国际上获批上市治疗 TNBC 的免疫疗法,均为 PD-1/PD-L1 与化疗药的联用。2019
47、 年罗氏的 PD-L1(Tecentriq)联用白蛋白紫杉醇获批治疗 PD-L1 高表达的晚期 TNBC。2020 年底默沙东的 PD-1 抗体(俗称 K 药)联用化疗获批治疗局部晚期不可切除的PD-L1阳性TNBC,后于2021年7月底获批联用化疗用于未经治疗的高危早期TNBC患者的新辅助治疗。国内的免疫疗法开发也紧跟国际趋势。以信达、百济神州等为代表的本土药企,围绕着乳腺癌进行了免疫疗法的多项临床开发布局。其中不乏通过联用化疗药或 HER2-靶向药冲击特定分型的一线疗法。表 8 概括了国内本土针对 TNBC 所进行的免疫疗法单用或者联用开发的竞争格局。五、国内本土乳腺癌药物研究进展21链
48、接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 8来源:ChiCTR 中国临床试验注册中心,及其他公开信息,品种或有遗漏,欢迎读者补充交流备注:DLT,剂量限制性毒性;RP2D,二期推荐剂量;MTD,最大耐受剂量。22链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新目前国内共上市了 4 个自主研发的 PD-1 单抗。其中只有恒瑞和君实针对自家上市的 PD-1 进行了 TNBC 临床布局。君实生物和石药集团共同开展了一项三期临床,旨在研究 JS001(特瑞普利单抗)联用白蛋白紫杉醇用于一线 TNBC 疗法的有效性和安全性。恒瑞针对 TNBC 开展了 2 项三期临床和 1 项 1b 期,分别为:卡瑞利珠单抗+
49、白蛋白紫杉醇、卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+阿帕替尼、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+氟唑帕利。阿帕替尼(VEGFR2)和氟唑帕利(PARP)均为恒瑞自主研发在国内上市的品种。预计 2 年内或能迎来国内 PD-1 疗法在 TNBC 领域的突破。由复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授团队开展的一项二期试验(FUTURE-C-plus,NCT04129996),针对恒瑞的两个品种法米替尼、卡瑞利珠单抗,与化疗作联用一线治疗免疫调节型 TNBC。共入组了 48 名受试者,为初治免疫调节型(IM亚型,即 CD8 阳性)不可切除的局部晚期或转移性 TNBC。其中 39 例达到客观缓解,其中 5 例 CR,34 例 P
50、R;ORR 高达 81.3%,中位应答时间为 1.8 个月。这是迄今为止晚期 TNBC 一线治疗观察到的最高 ORR 数值。在此项针对免疫调节型晚期 TNBC 试验中,法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇表现出颇具潜力的疗效和安全性。另一项针对此联用组合的对照试验 FUTURE-SUPER 正在开展中。针对 PD-L1 抗体,国内药企正大天晴、康宁杰瑞、来凯医药和智翔进行了 TNBC 开发临床布局。正大天晴已经开展了一项定位于一线 TNBC 的三期临床,即 TQB2450(PD-L1)联用安罗替尼与白蛋白紫杉醇作对照。TQB2450 还没有获批上市,而安罗替尼是正大天晴研发的一款多靶点激酶(V
51、EGFR/PDGFR/FGFR/c-Kit)抑制剂,已在国内获批上市治疗NSCLC。来凯医药和智翔开展的 TNBC 临床处于二期,稍落后于正大天晴。来凯医药的开发策略是:PD-L1+化疗+AKT抑制剂。AKT 抑制剂在全球范围内并没有上市药物。来凯医药联用的 AKT 抑制剂 Afuresertib,由葛兰素史克原研,授权来凯医药开发,目前处于临床二期(卵巢癌)。康宁杰瑞的双抗 KN046,特异性靶向 PD-L1 和 CTLA-4。国际上并没有 PD-L1/CTLA-4 双抗获批上市,且国内目前只有康宁杰瑞进行了 TNBC 的临床布局,此前开展了一项 1b/2 期临床,KN046 单用或者联用白
52、蛋白紫杉醇冲击 TNBC 的一线/二线疗法。除了 KN046,康宁杰瑞管线中还有一款 HER2 双特异性抗体(KN026),在针对 HER2 阳性乳腺癌作临床开发,目前处于临床二期。因此,康宁杰瑞有希望实现双抗在乳腺癌领域的新突破。(2)HER2 靶向抗体在乳腺癌的进展HER2 靶向抗体药物,自曲妥珠单抗 1998 年上市以来,一直在 HER2 阳性乳腺癌的治疗中占据着主导地位。2013 年随着首个 HER2-ADC 品种 T-DM1 在美国的获批上市,揭开了乳腺癌 ADC 市场的新篇章。经过 8 年时间的努力,国内本土自主研发的 HER2-ADC 药物 RC-48 也顺利在国内获批上市用于胃
53、癌的 3 线治疗。其针对 HER2+乳腺癌的 1b 期试验也取得了积极结果,目前已经开展了与标准化疗药作头对头的三期临床。至此乳腺癌的 HER2-ADC 领域掀起了前所未有的新浪潮。表 9 整理了 HER2-抗体乳腺癌的竞争格局。23链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新24链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 9来源:Cortellis 数据库,不包括临床终止及无进展品种,不涉及临床前较早期开发品种,或有遗漏,欢迎读者交流补充。a.HER2 靶向 ADCEnhertu(DS-8201)是全球上市的第二款 HER2 靶向 ADC 品种。由阿斯利康和第一三共制药共同研发,于 2019
54、 年底获得 FDA 批准上市用于乳腺癌的 3 线及后线治疗。此次获批基于的临床指标为:ORR60.3%,mDOR:14.8 月。在 2021年 ASCO 大会上 Enhertu 更进一步的疗效终点被公布,即 mOS 达 24.6 月,mPFS 达 19.4 月。其 mPFS 结果远超 T-DM1即:19.4 月 vs9.6 月(DS-8201vsT-DM1)。RC48(维迪西妥单抗)是国内自主研发上市的首个 ADC 药物。它于 2021 年 6 月获批上市用于胃癌的 3 线治疗。荣昌生物针对 RC48 开展了多项临床研究,囊括了胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌,肺癌等。荣昌生物在 2021 年 ASC
55、O 大会上公布了乳腺癌一期的临床结果。1 期 HER2 阳性乳腺癌受试者的低中高三个剂量组的 ORR 分别为:22.2%、42.9%、40%;mPFS 分别为 4 个月、5.7 个月和 6.3 月。HER2 低表达组的 ORR:39.6%;mPFS 达 5.7 月。目前正在开展一项三期临床,与紫杉醇/多西紫杉醇/长春瑞滨/卡培他滨等标准疗法作对照,针对晚期乳腺癌(包含 HER2 低表达)患者的后线治疗。我们可持续关注三期临床进展,荣昌生物的 RC48 不仅填补了国内自主研发的 ADC 药物在胃癌市场的空白,也有潜力填补后线 HER2 阳性乳腺癌和 HER2 低表达的临床空白。东曜药业针对 TA
56、A-013 品种开展了一项三期临床,拉帕替尼联合卡培他滨作对照组,在经曲妥珠单抗治疗失败、不可切除的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者中的有效性和安全性。东曜药业此前在 2020 年 12 月的圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上发布了该品种的一期临床(CTR20181642)结果。结果显示 TAA013 安全耐受性良好,在接受过多线抗 HER2 靶向药物治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者中看到了初步的疗效:3.6m/kg 的剂量下,ORR 为 10%,DCR 达70%,mPFS 超过 5 个月,1 例受试者治疗已经超过 500 天。新码生物、科伦药业和上海美雅珂生物的进度相似,均处于临
57、床二期。临床前阶段的 ADC 品种研发公司,涉及嘉和生物、安科生物、海正药业、天广实生物和齐鲁制药等。预计未来 2 年会迎来 HER2-ADC 品种在国内的上市高峰。b.HER2 双抗在乳腺癌的研发进展国内目前有 2 家药企在乳腺癌管线布局中涉及 HER2 双特异性抗体品种,即康宁杰瑞和百济神州。康宁杰瑞有一款自主研发的 HER2 双特异性抗体 KN-026,目前有 3 项乳腺癌的临床试验,涉及了 HER2 阳性、HER2 低表达的 2 线或后线疗法,25链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新以及 HER2 阳性早期和晚期乳腺癌的新辅助疗法。2020 年 6 月 9 日,江苏康宁杰瑞生物制
58、药有限公司与赛诺菲(中国)投资有限公司订立独家选择权协议以进行战略合作,通过联合赛诺菲的产品泰索帝(多西他赛注射液),以推进 KN026的临床研究。江苏康宁杰瑞负责正在进行的 KN026 临床试验以及 KN026 和泰索帝的新联合研究,由赛诺菲提供泰索帝以进行 HER2 阳性乳腺癌临床试验。在达到特定临床里程碑后,赛诺菲将有权在独占期内协商获得 KN026 的独家许可权。值得关注的是,康宁杰瑞管线中另一个双抗品种 KN046(PD-L1/CTLA-4),正在开展一项 1b/2 期临床,旨在单用或者联用白蛋白紫杉醇冲击 TNBC 的一线/二线疗法。而两个双抗品种 KN-026 与 KN046 的
59、联用治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的二期临床正在进行中。至此,康宁杰瑞围绕乳腺癌的管线布局已初步构成,有望打破双抗产品在乳腺癌治疗领域的空白。百济神州同样重视双抗产品的开发,先后从Zymeworks公司引进了两款HER2抗体品种:ZW25(Zanidatamab,HER2双抗)和 ZW49(Zanidatamabzovodotin,HER2 双抗 ADC)。ZW25 在美国已开展了针对 HER2 阳性、HR 阳性乳腺癌的 2a期临床,旨在评价其与帕博西尼和氟维司群联用的疗效和安全性;而在国内百济神州目前只开展了针对胃癌的 1/2 期临床。ZW49 针对 HER2 阳性晚期实体瘤的一期临床,
60、由百济神州在国内开展。不管是康宁杰瑞自主研发的双抗,还是百济神州引进的双抗,目前均没有在国际上获批上市。并且全球范围内也都没有HER2 双抗的获批上市。因此,在全球范围内两家公司针对乳腺癌作的双抗布局,都居于领先地位。在两家公司的引领下,乳腺癌治疗的下一个重磅品种极有可能在 HER2 双抗领域诞生。此外,宜明昂科研发了全球首款靶向 CD47/HER2 双抗产品 IMM2902,于 2021 年 6 月底在国内获批临床。IMM2902 基于 mAb-Trap 技术平台开发,通过 HER2 的高亲和力优先与肿瘤细胞结合,同时避免其与红细胞结合而导致的副作用。这是目前药企为了规避CD47抗体药物血液
61、毒性的主要开发策略之一。IMM2902主要的适应症包括HER2阳性乳腺癌、胃癌、肺癌等实体瘤,目前还未开展针对乳腺癌的临床试验。综上,国内众多生物技术公司加入 HER2 抗体在乳腺癌领域的战局,但是开发风险依然较大。至今国内本土研发的 ADC药物只有荣昌生物 1 家获批上市。然而终止开发的 ADC 品种多不胜数。2021 年初百奥泰宣布终止 HER2 靶向 ADC 药物BAT8001 的临床开发。它采用的定点偶联技术不同于 T-DM1。它的研发进度曾经甚至超过了荣昌生物的 RC-48,成为首个开展乳腺癌三期临床的 ADC 药物。但是三期临床显示,BAT8001 相比对照组(拉帕替尼+卡培他滨)
62、没有达到预设的优效目标。该品种研发投入破 2 亿元人民币。它的失败给其他 ADC 研发药企带来了很大的警示作用。但是国际上已经有 2 款 HER2 靶向 ADC 获批上市治疗乳腺癌,并且 HER2 靶点在乳腺癌领域已经有超过 20 年的历史。因此在技术工艺过关的前提下,国内或将迎来基于 HER2 靶向抗体的多特异性产品在乳腺癌领域的破冰。(3)TROP-2 靶向 ADC 国内格局全球目前只有 1 个靶向 TROP-2 的 ADC 获批上市,用于治疗 TNBC。表 10 整理了国内靶向 TROP-2 的 ADC 的竞争格局。26链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 10来源:Cortel
63、lis 数据库及公开信息整理,不包括临床终止开发及临床前较早期开发品种。如有遗漏,欢迎读者补充交流全球范围内 TROP 靶向药物,只有 1 个品种获批上市,即 Sacituzumabgovitecan。云顶新耀于 2019年以 8.35亿美元,获得了该品种大中华区、韩国及部分东南亚地区的独家权益。目前正在进行一项针对 TNBC 的单臂二期临床试验,入组受试者为既往接受过至少 2 线治疗。针对 HR+/HER2 阴性晚期乳腺癌的三期试验,旨在比较其与医生选择治疗(TPC)的疗效和安全性,定位仍然是 3 线。其针对尿路上皮癌患者的三期临床正在进行中。该品种此前已经获得美国 FDA 的批准上市治疗
64、TNBC,因此预计在不久的将来能实现在国内的上市。国内针对 TROP-2 抗体作自主研发的药企中,科伦制药进度最快,目前已进入临床二期。杭州多禧生物和君实生物联合开发的 DAC-002 已进入临床一期。复宏汉霖、启德医药、东曜药业和复旦张江生物医药等公司研究的 TROP-2 品种处于早期临床前阶段。作为一个已得到上市药物验证的靶点,国内在未来几年或将迎来 TROP-2 在 TNBC 领域的新高峰。27链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新【参考文献】1.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(202
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73、ncer:Apooledanalysisoftwostudies.JournalofClinicalOncology202139:15_suppl,1022-1022服务客户核心业务美柏资本是一家专注于中国医疗健康领域的跨境咨询投行,是美柏医健旗下重要的业务组成部分。业务涵盖跨境BD咨询(Cross-border BD Consulting)、许可交易顾问(In/Out Licensing Advisor)、投融资顾问(Financing Advisor)、并购顾问(M&A Advisor)四大业务。跨境BD咨询License-In/Out交易顾问,独创“CDD服务模型”(Consulting
74、咨询服务、Deal Sourcing全球项目对接、Deal Making交易促成)。许可交易顾问专业的医药博士团队,深度挖掘优质资产,我们对中国及全球医药市场有深刻的理解,卓越的谈判能力,最终为客户提供最大价值。投融资顾问专业的项目评估能力,丰富的投资者关系,为客户提供股权配售、投资尽调、估值模型搭建及测算等业务。并购(M&A)顾问包含海外人才及项目在中国设立合资公司(joint venture),以及公司的出售、剥离或合并等。关于美柏资本助力中国药企 对接全球项目联系我们张晓嘉刘文正扫码关注美柏医健、了解全球医健资讯扫码关注美柏资本、获取行研报告电子版美柏医健全球办公室旧金山、休斯顿、赫尔辛基、伦敦、波哥大、利马、北京、上海、深圳、南京、苏州、西安网址:https:/