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1、行业研究结直肠癌药物发展简史2021作者：西北、细嗅蔷薇声明本报告仅供美柏医健（以下简称“本公司”）客户使用，版权归本公司所有。未经授权的转载，本公司不承担任何责任。本报告资料能找到出处都尽量注明，如有遗漏请联系我们。本报告是美柏医健团队采用桌面研究、专家沟通、市场调查等研究方法制作。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但受调研方法及收集范围的限制，本公司不保证其准确性或完整性，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考，客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估。本公司不对使用本报告内容产生的任何直接或间接损失承担任何责任。目录前言4一、结直肠癌流行病学

2、分析41.东西方差异42.趋势5二、结直肠癌治疗策略6三、全球结直肠癌药物进展61.化疗药的应用进展62.分子靶向药研究进展73.免疫治疗研究进展104.全球 CRC 研发新兴靶点进展13四、中国结直肠癌疗法进展184链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新前言一、结直肠癌流行病学分析1.东西方差异结直肠癌（CRC）是全球易致死、最普遍的恶性肿瘤之一，由其致死的人数在 2018 年达到 88.1 万。手术和化疗长期以来被作为结直肠癌患者的首要选择。但是，结直肠癌的预后很差，尤其是发生转移后生存率极低。随后出现的靶向治疗是结直肠癌患者的一个新选择，它使患者的总体生存期延长了 1-2 倍。结直肠

3、癌患者的分子靶向药治疗，以西妥昔单抗（抗EGFR）和贝伐珠单抗（抗 VEGF）为主。随着靶向 PD-1 药物的成功上市，免疫疗法在肿瘤领域表现出了绝佳的潜力，也给结直肠癌患者带来了新希望。本文将总结、分析结直肠癌治疗药物的研发历程，以供广大读者参考。据 GLOBOCAN 统计，2020 年结直肠癌新发患者的比例达 10%，仅次于乳腺癌和肺癌，排第 3 位。2020 年因结直肠癌死亡癌症患者的比例达 9.4%，低于肺癌（18%），高于肝癌（8.3%），排第 2 位。中国结直肠癌的发病率排全国肿瘤发病率的第 3 位，死亡率排第 5 位。我国结直肠癌的发病率占全国肿瘤发病率的第3位，发病率上升比较明

4、显，而在欧美等国家目前开始呈下降或者是水平线的趋势。一方面原因是我们饮食习惯的改变，越来越多的人开始西方化饮食（高脂高糖快餐）；另外一方面是源于结直肠癌诊断治疗水平的逐渐提高，加快了结直肠癌的早期发现。东西方结直肠癌在发病年龄、发病率变化趋势、发病部位和治疗方式等均存在着区别，如表 1 示。表 1东西方结直肠癌发病特点差异来源：全球结直肠癌流行数据解读 J.中华流行病学杂志,2021,42(1):149-1525链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新2.趋势近年中、日、韩结直肠癌的发病率，总体上呈现增长的趋势。韩国结直肠癌的发病率增长最快，到 2012 年已经超过了中国和日本。男性结直肠癌

5、的发病率普遍高于女性。韩国男性 2012 年结直肠癌的发病率已经超过 50%，而女性发病率只有25%左右。中国男性结直肠癌发病率近年呈缓慢增长趋势，维持在 30%-32%左右，中国女性结直肠癌的发病率近年维持在 22%-23%左右。中、日、韩发病率情况具体如图 1 所示。随着医疗水平的提高，中、日、韩结直肠癌患者的五年生存率均呈上升的趋势。其中韩国五年生存率增长最快。2010-2014 年的五年生存率同比 2000-2004 年的增长 17.8%，而中国和日本的增长率分别为 13.5%、8.7%。图 1中、日、韩近年结直肠癌发病率趋势来源：ChinJCancerRes2020;32(2):12

6、9-139图 2近年中、日、韩结直肠癌患者（15-99 岁）年龄标化五年生存率对比来源：ChinJCancerRes2020;32(2):129-1396链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新结直肠癌目前的主要治疗方法是手术治疗、化疗和放疗。大多数结肠癌患者在被发现和诊断后，还具有手术治疗的机会。其中直肠癌主要以局部进展期直肠癌为主，在诊断后往往要进行术前放化疗。此外，可针对特定的基因型突变，给予分子靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗使结直肠癌患者的预后有了明显的改善，很大程度上提高了总体生存期。一些原来认为不可能治疗的情况，如结直肠癌的肝转移或肺转移，都可以进行分子靶向治疗和免疫治疗。针对转移

7、性结直肠癌（mCRC）采用的靶向药物治疗策略，见图 3。目前针对 RAS 突变型 CRC 患者，主要使用抗血管增生类药物和免疫疗法，仍缺乏精准特效药。并且只有 dMMR 型 CRC 患者，才能从免疫疗法中获益，但是dMMR 型在 CRC 中占比仅 15%左右。也就是说 85%的 CRC 人群是无法受益于免疫疗法的。因此，亟需新靶向治疗药，以解决未满足的临床需求。CRC 的治疗包括手术、放化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等，其中化疗在 CRC 的应用，尤其是晚期 mCRC 治疗中占有重要地位。指南中均推荐 FOLFOX、CapeOx 和 FOLFIRI 作为一线化疗方案。化疗药虽然作为一线用药，但是

8、不同的患者会出现不同的严重副作用，或因为经济上不堪重负从而停止化疗。表 2 将三种化疗方案进行了对比。图 3转移性结直肠癌靶向治疗策略来源：Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer.SigTransductTargetTher5,22(2020)三、全球结直肠癌药物进展1.化疗药的应用进展二、结直肠癌治疗策略7链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新2.分子靶向药研究进展转移性结直肠癌（mCRC）的治疗以化疗为主，而靶向治疗的出现使得 mCRC 患者的生存期从之前的 6-12 个月延长到近30 个月。结直肠癌的靶向治疗检测

9、基因是通过 RAS 的情况来判断的，若是 RAS/BRAF 野生型，则使用化疗联用西妥昔单抗（抗EGFR）治疗；若是 RAS/BRAF 突变型，则使用化疗联用贝伐珠单抗（抗 VEGF）治疗。结直肠癌中 KRAS 突变率 30-40%。若是 HER2+，则采用曲妥珠单抗联用拉帕替尼或帕妥珠单抗。（1）抗血管增生类药物市场上治疗 mCRC 的抗血管增生类药物，包括贝伐珠单抗、阿柏西普等，详细信息见表 3。表 2CRC 一线化疗方案对比来源：CSCO 指南；转移性结直肠癌三种一线化疗方案的药物经济学评价 C./2017 年中国药学大会暨第十七届中国药师周论文集.2017:179-1868链 接 中

10、国 与 海 外 医 健 创 新表 3全球上市治疗 mCRC 的抗血管增生类药物来源：FDA 批准文件、CSCO 指南；Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer.SigTransductTargetTher5,22(2020)9链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 4全球上市治疗 mCRC 的抗 EGFR 及 EGFR 相关通路的药物来源：FDA 批准文件、CSCO 指南；Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer.SigTransductTarget

11、Ther5,22(2020).备注：WT，野生型。CETU，Cetuximab。（2）抗 EGFR 及 EGFR 相关通路类市场上治疗 mCRC 的靶向 EGFR 及相关通路的药物，包括西妥昔单抗、帕尼单抗、达拉菲尼等，详细信息见表 4。10链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新3.免疫治疗研究进展肿瘤免疫治疗在实体瘤如非小细胞肺癌、黑色素瘤等的研究，包括免疫检查点抑制剂治疗、肿瘤疫苗治疗、过继性 T 细胞疗法等。而结直肠癌免疫治疗主要集中在免疫检查点抑制剂领域，包括 PD-1、PD-L1 及 CTLA-4 抑制剂等。在结直肠癌领域，免疫检查点抑制剂在 dMMR/MSI-H 患者中，从晚期

12、疾病的后线治疗至一线治疗均展现出比较满意的疗效。（1）dMMR/MSI-H 结直肠癌结直肠癌（CRC）有 3 种致癌机制，其中一种是 DNA 错配修复（MMR，mismatchrepair）缺失导致，大约发生在 15%的 CRC 中。DNA 错配修复系统，会纠正 DNA 复制中 DNA 聚合酶引起的错配，构成其组成的 4 种蛋白质（MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2）任何一种缺失都会导致系统失活，这种突变会引起 dMMR/MSI-H 癌症。dMMR/MSI-H 是免疫治疗结直肠癌中有效的唯一亚型。结直肠癌患者通常有两种方法来诊断其是否为 dMMR/MSI-H 亚型。一种是免疫组化方法，

13、检测癌组织中 MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2 四种蛋白是否缺失，只要有一种蛋白缺失即为 dMMR 型，四种蛋白都不缺失才为 pMMR 型。另一种是 PCR 检测多个微卫星位点以判断是否存在 MSI（微卫星不稳定性）。MSI 的分类是基于不同单核或双核苷酸重复序列的改变，包括 5 个微卫星标志物（BAT25、BAT26、D5S346、D2S123 和 D17S250）。如果 2个（即 40%）发生改变，则定义为 MSI-H（高频度微卫星不稳定）；若有 1 个（即 40%）发生改变，则定义为MSI-L（低频度微卫星不稳定）；若均未发生改变，则定义为MSS（微卫星稳定）。dMMRCRC

14、伴随表达 PD-1 和 PD-L1 等免疫检查点，其耐药与 PD-L1 的表达有关。与 MSS 型相比，MSI-H 型 CRC具有较高的 PD-L1 表达水平。Kikuchi 等发现 MSI-H 肿瘤中 PD-L1 与 PD-L1 的 mRNA 表达水平升高。高表达肿瘤的PD-L1 与肿瘤细胞和微环境中的细胞上调的 PD-1 结合，影响细胞毒性 T 淋巴细胞的增殖从而产生 T 细胞衰竭，造成肿瘤细胞免疫逃逸，对奥沙利铂为基础的化疗会产生耐药性。（2）mCRC 后线免疫治疗K 药（Pembrolizumab）和 O 药（Nivolumab）单药或联用，均已获批用于后线 dMMR/MSI-H 型晚

15、期 mCRC 的治疗。相关的临床试验信息见表 5。11链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（3）mCRC 一线免疫治疗K 药和 O 药开展的一线 mCRC 临床试验，取得了一定进展。具体信息见表 6。表 5mCRC 后线免疫治疗临床试验一览备注：dMMR 指 MMR 基因缺陷；pMMR 指正常 MMR 基因。MSI-H：高频度微卫星不稳定；MSS：微卫星稳定。来源：ResearchProgressofImmuneCheckpointTherapyonColorectalCancer.JCancerResPrevTreat,2021,48(3):229-233表 6mCRC 一线免疫治疗临

16、床试验一览备注：FOLFOX 疗法包括 5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂 3 种药物；FOLFIRI 疗法包括伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶等；贝伐珠单抗（Bevacizumab），抗 VEGF-A；西妥昔单抗（Cetuximab），抗 EGFR。来源：ResearchProgressofImmuneCheckpointTherapyonColorectalCancer.JCancerResPrevTreat,2021,48(3):229-23312链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 7结直肠癌新辅助免疫治疗备注：*指放疗 50.4Gy，同期口服卡培他滨 1650mg/m2；MSS

17、：微卫星稳定；MSI-H：高频度微卫星不稳定。pCR：病理学完全缓解。来源：ResearchProgressofImmuneCheckpointTherapyonColorectalCancer.JCancerResPrevTreat,2021,48(3):229-233（4）CRC 新辅助免疫治疗与新辅助化疗相比，新辅助免疫治疗具有独特的优势。手术前进行免疫治疗时，会诱导发生系统性免疫反应，可使患者机体产生长期免疫记忆，来预防肿瘤复发。手术后患者因肿瘤的切除，无法产生免疫介导的持续抗肿瘤效应。而免疫治疗后的机体会产生免疫激活效应来消灭术后肿瘤微转移。新辅助免疫治疗产生的抗肿瘤效应可以让肿瘤缩

18、小，并且在手术行淋巴结清扫前最大化激活机体的抗肿瘤效应。相比术后初治患者有更好的耐受性和更强的系统性抗肿瘤 T 细胞反应。因此，新辅助免疫治疗可能增加其他治疗方式的抗肿瘤效应。免疫治疗作为新辅助治疗的一种手段，在肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌等多种癌种中都表现出一定的疗效。表 7 整理了新辅助免疫治疗应用于 CRC 的临床试验及结果。NICHE 研究显示，所有 dMMR 肿瘤患者在数据截止时均处于无病生存状态。在接受 Nivolumab+Ipilimumab 治疗的可评估患者中，切除的肿瘤均具有三级浸润性淋巴细胞（TILs）。经测定，dMMR 患者治疗后 TILs 显著

19、增加；而 pMMR 患者并无明显的 TILs 增加。TILs 在多种癌症中与预后改善有关。因此现有的 CT 影像学评估，并不能准确反映患者的病理改善情况。VOLTAGE-A 研究中，采用放化疗序贯免疫治疗模式，pCR 率达 30%，与强化的新辅助治疗所取得的 pCR 率相似。但是，此项研究中 II 期肠癌患者占比极高（77%），所以能否将该结果放大至局部肿瘤负荷较大（如 T4/N2）、以及合并其他复发高危因素的患者，仍需进一步临床研究试验。综上所述，PD-1/L1 抑制剂在 dMMR/MSI-HCRC 中不仅取得了高的总体缓解率，还延长了 PFS 和 OS。此外，免疫治疗与传统化疗、分子靶向联

20、合治疗，有望在 CRC 治疗上取得新突破。13链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 4结直肠癌潜在的靶点或通路来源：Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer.SigTransductTargetTher5,22(2020)目前 CRC 分子靶向药研发领域，取得一定进展的药物有 KRAS 抑制剂和 WNT/-catenin 信号通路等。与此同时，某些靶点在 CRC 的临床研究，以失败（或无进展）告终，如 IGF/IGF1R。表 8 整理了全球范围内针对 CRC 进行开发的新兴靶点的竞争格局。4.全球 CRC 研发新兴靶

21、点进展CRC 靶向药目前获批上市的主要有 EGFR、VEGFR，和 PD-1/L1 等。临床在研的新兴靶点，涉及 WNT/-catenin 通路、Notch 通路和 IGF/IGF1R 等，针对 CRC 开发的潜在的靶点通路信息见图 4。14链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新15链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 8全球针对 CRC 开发的新兴靶点药品来源：Cortellis 数据库；其他公开信息整理备注：此表已剔除已上市生物制品（如贝伐珠单抗等）的 biosimilar 及 CAR-T、TCR-T 等细胞疗法，并剔除 EGFR、VEGFR 等成熟靶标的品种，此表着重呈现 C

22、RC 临床开发的新兴靶点。如有其他新靶点的遗漏，欢迎读者交流。16链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 5KRAS 信号通路来源：Krasinmetastaticcolorectalcancer.JSwissMedWkly.2010;140:w13112（1）KRAS 抑制剂针对 CRC 的临床进展RAS 是人类癌症中最常发生突变的致癌基因之一，而 KRAS 则是 RAS 家族中最常发生突变的亚型，其中多数为 12 位密码子的突变。KRAS 突变使细胞的生长、增殖不受控制，进而导致癌症的发生与发展。尽管经过了 30 多年的努力，但直接靶向 KRAS 活性位点的药物开发均以失败告终。由于

23、 KRAS 与 GTP 的亲和力极强，同时细胞中 GTP 浓度较高，以至于使KRAS 成为“不可成药”靶点。KRAS 上下游相关信号通路见图 5。但是随着日前安进的 KRAS 抑制剂 Sotorasib 在美国 FDA 获得加速批准上市，KRAS 领域已然迎来重大突破。它的批准是基于一项二期临床结果，接受 Sotorasib 治疗的 KRASG12C 突变阳性 NSCLC 患者，ORR 达 36%，DOR 达 10 个月。安进此前披露了CRC患者的一期疗效数据，显示接受Sotorasib治疗的42例KRASG12C突变型结直肠癌（大肠癌）患者，缓解率 7.1%，疾病控制率达 76.2%。绝大多

24、数患者耐受性良好，并未发现严重或致命的不良反应事件。另一个取得进展的 KRAS 抑制剂，为美国制药公司 Mirati 研发的 Adagrasib。临床一期/二期（NCT03785249）数据显示，接受 Adagrasib 单药治疗的 KRASG12C 突变阳性 CRC 患者，整体缓解率达 17%，疾病控制率达 94%。常见的不良事件包括恶心、腹泻、呕吐和疲劳等。此外，MiratiTherapeutics 正在开展 Adagrasib 联用西妥昔单抗治疗 CRC 的三期临床，以及与 SHP-2 抑制剂（TNO-155）联用治疗 CRC 的一期/二期临床。随着 KRAS 抑制剂的成功上市，国内药企

25、再鼎加快了 KRAS 布局，虽然此前没有自研品种，但是已经与 MiratiTherapeutics 签订了合作协议，负责 KRAS 抑制剂 Adagrasib 在大中华地区的研发、生产和独家商业化。此项合作协议总金额超 3 亿美元。国内 KRAS 研发处于领先的药企主要有益方生物、加科思和贝达药业。它们的 KRAS 抑制剂均在国内获批临床。并且益方生物已经开展了临床一期/二期的国际多中心试验。加科思日前宣布马上启动中美的同步临床试验。相关研究表明，CRC 患者发生 KRAS 突变的比例达 30%-40%之间，突变型的 KRAS 无需 EGFR 接受信号就能够自动17链 接 中 国 与 海 外

26、医 健 创 新图 6WNT信号通路抑制剂来源：WNTSignalingandColorectalCancer.JCurrColorectalCancerRep(2017)13:101110活化该通路，并启动下游信号的传导，因此只有野生型 KRAS 基因的患者才能从抗 EGFR（西妥昔单抗）的治疗中获益，而突变型则不能。所以长久以来，KRAS 突变型 CRC 患者除了使用抗血管增生类药物（抗 VEGF 类）和免疫疗法（抗PD-1/L1）外，还没有精准靶向药。安进 KRAS 抑制剂的上市，有望打破这一局面，给 KRAS 突变型 CRC 患者带来新治疗药物。（2）WNT/-catenin 通路在 C

27、RC 上的进展WNT 信号通路的突变、过度激活和-catenin 的异常表达在 CRC 的发生及发展中发挥着重要作用。在超过 80%的 CRC患者中，都发生了 WNT/-catenin信号激活所导致的核内-catenin累积，而高水平的核-catenin 会导致 CRC 患者预后不良。这是因为异常激活 WNT/-catenin 通路对抗肿瘤药的耐药性、消化道肿瘤的上皮-间质转化（EMT）、肿瘤干细胞的自我更新等方面具有重要影响。因此通过抑制 WNT 信号通路活性可以抑制 CRC 的发生发展。即该通路可能是治疗 CRC 的有效靶点。研 究 表 明，PD-1 只 对 MSI-H 型CRC 有 效，

28、但 是 MSI-H 型 只 占CRC 的 15%，也就是说 85%都是非 MSI-H 型，而这类患者并不能从 PD-1 疗法中获益。这是因为非MSI-H 型患者，肿瘤突变较少，通常不会受到免疫系统的攻击；相反，这类患者的 WNT 信号传导呈激活突变状态，随着 WNT 信号增加，结肠癌中的免疫细胞浸润减少。这表明 WNT 信号传导抑制剂可能刺激免疫细胞浸润，使得这类肿瘤可以对免疫治疗产生反应。因此，WNT 通路抑制剂不管是单用、还是与 PD-1联用均有望在 CRC 领域取得重大突破。WNT 信 号 通 路 抑 制 剂，包 括PORCN 抑 制 剂、RSPO3 抑 制剂、FZD 抑制剂，TNKS

29、抑制剂和-catenin 抑制剂，信号通路抑制汇总见图 6。18链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新在 WNT 信号通路中，PORCN 靶标目前有品种开展了针对 CRC 的临床研究，但均处于一期/二期的早期研究阶段，因此还没有披露相关临床结果。Porcupine（PORCN）蛋白是一类跨膜酰基转移酶，其可在 WNT 蛋白上加入一个棕榈酰基团，对 WNT 的信号传导能力至关重要，是 WNT 分泌所必需的。PORCN 抑制剂可以阻滞 WNT 的分泌，从而抑制下游 WNT信号传导。此靶点是近年抗肿瘤领域兴起的新靶标之一，并且迄今为止全球还没有上市药物。国内药企中，目前只有广州源生医药在开发 W

30、NT 通路抑制剂。它研发的 CGX-1321（磷酸源生萘啶）已经在美国、中国及台湾地区开展了一期临床试验。临床开发适应症包括胃肠道肿瘤和结直肠癌。针对结直肠癌的开发，它采取了联用策略。一是与默沙东的 K 药联合应用治疗 MSS 型 CRC，已经开展了一期临床，暂无披露相关结果；另一种是与靶向药联用治疗特定基因型突变的 CRC，如 RSPO 或 RNF43 突变，目前还没有开展临床试验。研究表明，WNT 通路抑制剂对 PD-1 无效的 MSS 型 CRC 有疗效，有望给这类患者带来新的治疗选择。我们从源生医药的股东名单中发现了美国默沙东药厂。相信凭借着与默沙东的合作，不久的将来能实现 WNT 通

31、路抑制剂的突破。-Catenin 也是 WNT 信号通路的重要靶点之一。Napabucasin 是一种-catenin 抑制剂（也是 STAT3转录因子抑制剂），一项国际多中心针对 CRC 的临床三期试验（NCT03522649）正在招募，以评估 Napabucasin 联用 FOLFIRI对比Napabucasin 单用，在标准化疗失败后的 CRC 患者中的疗效与安全性。预计 2021 年底公布初步临床结果。WNT 信号通路上其他靶标，在 CRC 临床开发上均没有进展（无相关临床研究），因此不在此赘述。（3）其他全球 Notch 抑制剂品种均处于早期阶段，且针对 CRC 的临床也处于一期，后

32、续可跟踪相关进展情况。Hedgehog 和 IGF/IGF1R靶标领域，针对CRC的临床开发大部分终止（无进展），且并没有披露终止的具体原因。猜测应该是疗效上没有达标，或者出现严重的或致死的不良反应事件。国内本土药企，针对 mCRC 开展了多项临床研究，主要聚焦在小分子靶向药（多靶点激酶抑制剂、VEGFR 等）和免疫疗法上（PD-1/L1）。最近实现了重大突破的 KRAS 抑制剂，以及新兴的 WNT 通路抑制剂，国内药企也均有管线布局，不管是通过自研方式，还是通过 licensein 的方式，国内药企的 CRC 开发热点均紧跟国际趋势，甚至个别品种的定位是全球First-in-class，有弯

33、道超车的趋势。国内本土药企针对 CRC 开发的品种信息概括见表 9。四、中国结直肠癌疗法进展19链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新和黄医药20链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新21链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 9国内本土结直肠癌临床在研的 1 类创新药来源：ClinicalTrials.gov、公开信息整理备注：mFOLFOX6，指 Calciumfolate+5-FU+Oxaliplatin；FOLFIRI，指 Calciumfolate+5-FU+Irinotecan；XELOX，指Oxaliplatin+Capecitabine；此表只统计 1 类化药和

34、1 类生物制品，生物类似物、其他改良新药不在此表呈现。此表收录的品种偏向于临床开发后期阶段和上市的品种，因此会有早期开发品种的遗漏，欢迎读者补充。a.在小分子靶向药领域，多靶点激酶抑制剂多被用于 CRC 的临床研究。用于 CRC 治疗的经典多靶点激酶抑制剂，当属瑞格非尼。它在美国获批上市治疗多种癌症，包括结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌，于 2017 年在中国获批上市治疗标准化疗失败的 mCRC。多靶点激酶抑制剂中，国内本土药企进度最快的是和黄医药研发的呋喹替尼，它是一种 pan-VEGFR 抑制剂，于 2018 年 9 月中国获批上市，治疗 2L 及以上标准化疗失败的 mCRC。临床结果显示，呋

35、喹替尼与安慰剂相比，使 CRC 病人的总体生存期延长 2.7 个月（9.3 月 vs6.6 月）。此外，正大天晴的安罗替尼已经开展了针对 mCRC 的三期临床。安罗替尼作用在多靶点激酶上（FGFR/PDGFR/VEGFR/c-Kit），并于 2018 年在中国获批上市治疗 NSCLC。b.KRAS 突变广泛的存在于 CRC 患者中，大约占 30%-40%。目前临床应用于 KRAS 突变 CRC 的药物主要是抗血管增生类药物和化疗药，即缺乏精准治疗的特效药。但是随着全球首个 KRAS 抑制剂的成功上市，此靶点在 CRC 的治疗上或能迎来重大突破。中国本土药企在 KRAS 领域有数家进行了管线布局

36、。进度较快的包括益方生物、北京加科思、贝达药业和必贝特医药等，开发的临床适应症专门针对 KRAS 突变的晚期实体瘤，主要涉及 CRC 和 NSCLC 等。此外，再鼎医药通过licensein 模式迅速加入 KRAS 战局。它获得授权的品种 Adagrasib 国际上已经开展了 CRC 三期临床。再鼎的加入，会加快KRAS抑制剂在中国的开发及商业化进程。中国也有多家药企的KRAS抑制剂处于临床前及更早期开发阶段，涉及艾力斯、德琪医药和上海璎黎药业等。22链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新c.WNT 通路抑制剂，与 PD-1 单抗联用在 CRC 治疗上具有高协同作用。研究表明，WNT 通路

37、抑制剂或能使非 MSI-H型 CRC 患者，对免疫治疗产生反应。目前全球范围内均无 WNT 抑制剂获批上市。针对 CRC 开发的 WNT 抑制剂，主要为 PORCN 抑制剂。国内只有广州源生医药开发了一款 PORCN 抑制剂，目前与默沙东合作开展了联用 K 药（PD-1）治疗晚期 CRC 的一期临床试验。PORCN 抑制剂国际上的开发进度均偏临床早期，且均未披露相关疗效数据。源生医药的PORCN 抑制剂在全球范围内属于 First-in-class 创新药，未来一旦成功上市，将会拓宽 CRC 免疫疗法的获益人群，给非MSI-H 型 CRC 患者带来新选择。d.在免疫疗法领域，国际上 K 药（P

38、embrolizumab）于 2020 年 6 月获得美国 FDA 批准批上市，用于一线治疗不可切除或转移性 MSI-H/dMMRCRC 患者。这是首次批准的不需要与化疗联用的一线免疫疗法。临床结果显示 K 药组无进展生存期优于化疗组（mPFS：16.5vs8.2 月）。此次获批开创了免疫疗法在一线治疗 CRC 的新篇章。而国内的 PD-1 研发紧跟国际趋势。国内本土药企如恒瑞、君实生物等，针对 CRC 对其自身管线进行了联用（PD-1 和 RTK 小分子抑制剂）临床研究。但也有部分药企的 PD-1 布局依然聚焦在肺癌、胃癌上。恒瑞医药加快了国内免疫疗法在结直肠癌应用的步伐。其开展了多项 CR

39、C 临床研究，分别是单用、联合小分子药物治疗、联用自家管线中贝伐珠单抗 biosimilar 的临床研究。预计未来两年内恒瑞会披露相应的临床进展。e.全球迄今为止只批准上市了 3 款双抗品种（卡妥索单抗(CD3/EpCAM)因市场惨淡退市，此处个数不包括）。安进生物研发的 Blincyto（Blinatumomab，CD3/CD19）于 2014 年获得美国 FDA 批准上市，用于治疗急性 B 淋巴细胞白血病。随后美国 FDA 又于 2017 年批准罗氏研发的 Emicizumab（靶向凝血因子 X 和因子 IXa），治疗血友病。2021 年，全球第3 款双抗药物获批上市，即强生研发的 Ami

40、vantamab（c-MET/EGFR），用于治疗铂类基础化疗后进展的 EGFR 外显子20 插入突变的晚期 NSCLC。目前中国开发 c-MET/EGFR 双抗品种的公司涉及岸迈生物、贝达药业和嘉和生物等。目前全球上市的双抗产品的获批适应症并未涉及 CRC。国内专门针对 CRC 作临床开发的双抗品种目前较少，大部分双抗优先开展了肺癌、胃癌等临床试验。贝达药业与 Merus达成战略合作协议，获得靶向 c-MET/EGFR 双抗 MCLA-129 的独家授权许可其在中国开发、商业化，目前开展了一项针对晚期实体瘤的一期/二期临床研究，入组人群中包括 CRC 患者。（1）PD-L1/TGF-双抗恒瑞

41、医药研发了一款 PD-L1/TGF-双抗（SHR-1701），开展了一项二期/三期临床试验，研究其联合贝伐珠单抗生物类似药（BP102）及化疗药 XELOX 一线治疗 CRC 患者的有效性。此临床研究目前尚未开始招募。国际上德国默克研发的双抗 M7824 具有相同的靶点，不久前其与 K 药的头对头一线治疗 PD-L1 高表达的晚期 NSCLC 的三期临床，以失败告终。目前开展了一项与其他免疫疗法联用治疗 CRC 的临床二期试验，正在招募中。TGF-和 PD-1 一样，都是肿瘤免疫逃逸的一种通路。双特异性抗体同时阻断两种逃逸通路，以实现单抗药物或联合用药不能兼具的疾病治疗作用。SHR-1701

42、作为首个进入临床阶段的国产 PD-L1/TGF-双特异性抗体，它针对 CRC 的临床结果我们拭目以待。此外，国内普米斯生物、正大天晴均有 PD-L1/TGF-双抗品种，处于临床一期，入组适应症暂未涉及 CRC。武汉友芝友、创胜集团和礼进生物等均有 PD-L1/TGF-双抗品种处于临床前阶段。表 10 汇总了 PD-L1/TGF-双抗的竞争格局。23链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（2）CEA/CD3 双抗绿叶制药子公司博安生物，开发了一款靶向 CEA/CD3 的双特异性抗体 ABP-140，正在针对实体瘤进行研究。据文献报道，此品种在人源化小鼠结直肠癌模型中，显示出了良好的抗肿瘤活性

43、，且与 Tecentriq（atezolizumab）联用起到了协同增效抗肿瘤作用。ABP-140 与 PD-L1 单用的肿瘤生长抑制率分别为：66.83%和 43.05%，联用后增加到 87.55%。全球范围内针对 CEA/CD3 双抗作研发的药企，目前只有 2 家为罗氏和博安生物。罗氏的 CEA/CD3 双抗 RG7802，目前处于临床二期（NSCLC），曾开展了针对 CRC 的临床一期试验。临床结果显示，RG7802 单用客观应答率（ORR）为表 10PD-L1/TGF-双特异性抗体研究概况来源：Cortellis 数据库，公开信息整理备注：临床前或更早期阶段品种因信息披露少，或有遗漏，

44、欢迎读者交流。24链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新45%；与 Tecentriq 联用的 ORR 提高到 82%。几乎 90%的胃肠道恶性肿瘤存在 CEA 过表达，涉及结直肠癌、胃癌和胰腺癌。而 CD3 作为一种白细胞分化抗原存在于 T细胞表面，功能是转导 TCR 识别抗原所产生的活化信号。CEA/CD3 双抗能够特异性结合肿瘤细胞上的 CEA 和 T 细胞表面的 CD3。不管在人源化小鼠肿瘤模型中，还是人体的临床研究中，CEA/CD3 双抗均体现出了良好的抗 CRC 作用，且具有显著的协同 PD-L1 抗体抗肿瘤作用。因此，CEA/CD3 双抗有潜力成为 CRC 的又一重磅靶标。【

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52、nsulting)、许可交易顾问(In/Out Licensing Advisor)、投融资顾问(Financing Advisor)、并购顾问(M&A Advisor)四大业务。跨境BD咨询License-In/Out交易顾问，独创“CDD服务模型”(Consulting咨询服务、Deal Sourcing全球项目对接、Deal Making交易促成)。许可交易顾问专业的医药博士团队，深度挖掘优质资产，我们对中国及全球医药市场有深刻的理解，卓越的谈判能力，最终为客户提供最大价值。投融资顾问专业的项目评估能力，丰富的投资者关系，为客户提供股权配售、投资尽调、估值模型搭建及测算等业务。并购(M&A)顾问包含海外人才及项目在中国设立合资公司(joint venture)，以及公司的出售、剥离或合并等。关于美柏资本助力中国药企 对接全球项目联系我们张晓嘉刘文正扫码关注美柏医健、了解全球医健资讯扫码关注美柏资本、获取行研报告电子版美柏医健全球办公室旧金山、休斯顿、赫尔辛基、伦敦、波哥大、利马、北京、上海、深圳、南京、苏州、西安网址：https:/