1、西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 2020年年6月月 从从ASCO会议梳理全球药物研发进展会议梳理全球药物研发进展 -肝癌肝癌 分析师：杜向阳 执业证号：02 电话： 邮箱： 1 ASCO肝癌研发总结肝癌研发总结 肝癌的药物研发以抗体类药物为主，其中PD-1/PD-L11和CTLA-42是抗体研发的主要靶点。化药研发 则以VEGFR3和BRAF4蛋白为主要研究靶点。 在一线治疗研发药物中，罗氏的阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联用，最有希望成为海外肝癌一线治疗 方案，泽璟制药（多纳非尼）有望成为国内一线。此外，我国自主研发的PD-1抑制剂派安普利单

2、抗 （康方生物）和安罗替尼（正大天晴）联合用药方案已经步入Ib/II期研究阶段，其安全性较好，对 肝癌患者也有不错疗效；在二线治疗研发药物中，恒瑞医药的阿帕替尼能显著提升肝癌患者总生存 期(OS)，有望成为新的肝癌二线疗法。 肝癌治疗中首次迎来核酸类药物。目前研究显示核酸药MTL-CEBPA安全性较好，其疗后续效值得期 待。 投资建议：建议重点关注恒瑞医药（阿帕替尼）、泽璟制药（多纳非尼）投资建议：建议重点关注恒瑞医药（阿帕替尼）、泽璟制药（多纳非尼） 、中国生物制药和康方生、中国生物制药和康方生 物（安罗替尼物（安罗替尼+派安普利单抗）等；其中阿帕替尼二线治疗肝癌适应症于派安普利单抗）等；其

3、中阿帕替尼二线治疗肝癌适应症于 2月月19日申报上市日申报上市，多纳非，多纳非 尼已于尼已于3月月20日提交新药上市申请。日提交新药上市申请。 风险提示：临床研究进展不达风险提示：临床研究进展不达预期。预期。 1.PD-1/ PD-L1：程序性死亡受体(配体) 1 2.CTLA-4：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 3.VEGFR：血管内皮生长因子受体 4.BRAF：鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1 pOsNoPpMtOpOvMoMxPnRxP7NdN6MtRoOoMpPfQrRqOfQrQqQbRqQyRxNmMmNvPnQtQ 2 肝癌治疗药物研发分布肝癌治疗药物研发分布 42% 50% 8% 化药

4、 抗体药 核酸药 50% 20% 30% 化药 化药+免疫疗法联用 免疫疗法 肝癌治疗的药物研发以抗体药为主肝癌治疗的药物研发以抗体药为主 肝癌的临床治疗方式以化药为主肝癌的临床治疗方式以化药为主 25% 37% 38% III期 II期 I期 临床临床I期和期和II期的肝癌药物研究较多期的肝癌药物研究较多 肝癌治疗主要靶点：肝癌治疗主要靶点：PD-1/PD-L1（抗（抗 体研究）和体研究）和VEGFR（化药研究）（化药研究） 12% 23% 35% 24% 6% CTLA-4 PD-1/PD-L1 VEGFR BRAF CEBPA 3 临床阶段临床阶段 临床临床 研究编号研究编号 ASCO

5、编号编号 试验组药物试验组药物 对照组药物对照组药物 治疗阶段治疗阶段 研发公司研发公司 结论结论 I II III IV III期对照研究 NCT02329860 4507 阿帕替尼 安慰剂 二线治疗 恒瑞医药 阿帕替尼能够显著增加肝癌患者的总生存期(OS)和无进 展生存时间(PFS)水平，并且能够被病人接受，安全性较 好。 III期对照研究 NCT03434379 4596 阿替利珠单抗+ 贝伐珠单抗 索拉非尼 一线治疗 罗氏 对于不可切除型肝癌患者，使用阿替利珠单抗+贝伐珠 单抗联用比索拉非尼单药疗效更好。 II/III对照研究 NCT02645981 4506 多纳非尼 索拉非尼 一线

6、治疗 泽璟制药 相比索拉非尼，多纳非尼显著改善了总生存期(OS)，并 且毒副作用较小，患者耐受度较高。多纳非尼是一个潜 在的用于晚期肝癌一线治疗的药。 II期对照研究 NCT03222076 4599 纳武单抗+ 伊匹单抗 纳武单抗 二线治疗 百时美施贵宝 研究达到了主要研究终点指标，说明给肝癌患者以纳武 单抗+伊匹单抗联用的方案是可行的。 II期对照研究 NCT02519348 4508 Tremelimumab 度伐鲁单抗 一线治疗 阿斯利康 Tremelimumab 300mg + 度伐鲁单抗联合用药的安全性、 疗效最好，正在进行将该方案作为肝癌患者一线治疗方 案的测试。 II期对照研究

7、 NCT03838796 4580 经动脉化疗栓塞+ 仑伐替尼 经动脉化疗栓塞 一线治疗 卫材株式会社 相比单独的经导管动脉化疗栓塞术，经导管动脉化疗栓 塞术与仑伐替尼的联合治疗能增加患者无病生存期时间， 该药物安全有效。 II期单臂研究 ChiCTR-OOC- 17014182 4574 肝动脉灌注奥沙利 铂+雷替曲塞 - - 赛诺菲 阿斯利康 对肝癌患者使用肝动脉灌注奥沙利铂+雷替曲塞有一定 的疗效且副作用在安全范围内可接受。 II期单臂研究 NCT03033446 4590 Y90-放射性栓塞+ 纳武单抗联合治疗 - 二线治疗 百时美施贵宝 纳武单抗联合Y90-放射性栓塞治疗对亚洲晚期肝

8、癌患者 安全有效。 I期单臂研究 NCT04172571 4592 派安普利单抗 + 安罗替尼 - 一线治疗 康方生物 正大天晴 派安普利单抗和安罗替尼联合使用安全有效，它俩联用 有希望作为肝癌一线治疗。 I期对照研究 NCT02716012 4601 MTL-CEBPA和索 拉非尼同时服用 服用MTL-CEBPA 后服用索拉非尼 - MiNA Therapeutics 新药MTL-CEBPA的安全性较好，能与索拉非尼联用用 于肝癌患者治疗。 I期单臂研究 NCT03006926 4519 仑伐替尼+ 帕博利珠单抗 - 一线治疗 卫材株式会社 仑伐替尼+帕博利珠单抗有很好的治疗效果，并且安全

9、可靠。 恒瑞医药（阿帕替尼）、泽璟制药（多纳非尼）肝癌已申报上市恒瑞医药（阿帕替尼）、泽璟制药（多纳非尼）肝癌已申报上市 阿替利珠单抗和贝伐珠单抗有望成为肝癌一线新选择。多纳非尼和阿帕替尼有望成为国阿替利珠单抗和贝伐珠单抗有望成为肝癌一线新选择。多纳非尼和阿帕替尼有望成为国 内肝癌一、二线治疗新药。内肝癌一、二线治疗新药。 4 临床阶段临床阶段 临床临床 研究编号研究编号 ASCO 编号编号 试验组试验组 对照组对照组 治疗阶段治疗阶段 研发公司研发公司 研究可比关键数据研究可比关键数据 OS 试验试验 vs 对照对照 PFS 试验试验 vs 对照对照 OS HR ORR 试验试验 vs 对照

10、对照 3级以上不良级以上不良 反应率反应率 III期 对照研究 NCT03434379 4596 阿替利珠单抗+ 贝伐珠单抗 索拉非尼 一线治疗 罗氏 NE vs 13.2m （数据来源 ESMO2019） 6.8 vs 4.3 （数据来源 ESMO2019） 0.58 (p=0.0006) 27% vs 12% (p3级别不良反应率：35.71% 一线治疗药物研发 二线治疗药物研发 药物名称药物名称 研发公司研发公司 药物靶点药物靶点 药物研究阶段药物研究阶段 备注备注 索拉菲尼 拜耳 VEGFR、BRAF等 已上市 肝癌一线治疗药物（NCCN & CSCO） 仑伐替尼 卫材株式会社 VEG

11、FR1/2/3等 已上市 肝癌一线治疗药物（NCCN & CSCO） 阿帕替尼 恒瑞医药 VEGF2 III期 或成为新的二线治疗用药 多纳非尼 泽璟制药 VEGFR、BRAF 等多靶点 II/III期 或成为新一线治疗用药 安罗替尼 正大天晴 VEGFR、PDGFR、 FGFR等多靶点 Ib/II期 和派安普利单抗联用或成为新的一线治疗用药 药物名称药物名称 研发公司研发公司 药物靶点药物靶点 药物研究阶段药物研究阶段 备注备注 纳武单抗 百时美施贵宝 PD-1 已上市 肝癌二线治疗药物（NCCN） 帕博利珠单抗 默沙东 PD-1 已上市 肝癌二线治疗药物（NCCN） 阿替利珠单抗 罗氏 P

12、D-L1 III期（非小细胞肺癌 适应症中国获批上市） 与贝伐珠单抗联用或成为新的肝癌一线治疗用药 （中国优先审评审批） 伊匹单抗 百时美施贵宝 CTLA-4 II期 联合纳武单抗进行肝癌二线治疗； 获得FDA优先审评资格 Tremelimumab 阿斯利康 CTLA-4 II期 和度伐鲁单抗联合使用或成为新的一线治疗用药 度伐鲁单抗 阿斯利康 PD-L1 II期 和Tremelimumab联合使用或成为新的一线治疗用药 派安普利单抗 康方生物 PD-1 Ib/II期 和安罗替尼联用或成为新的一线治疗用药 化学小分子药物化学小分子药物 药物名称药物名称 研发公司研发公司 药物靶点药物靶点 药物

13、研究阶段药物研究阶段 备注备注 MTL-CEBPA MiNA Therapeutics CEBPA Ib期 First in class类别的药物，新型核酸类药物，小激活RNA （small activating RNA） 抗体大分子药物抗体大分子药物 新型核酸类药物新型核酸类药物 肝癌单抗研发以肝癌单抗研发以PDPD- -L1/PDL1/PD- -1 1、CTLACTLA- -4 4为主要靶点，小分子为主要靶点，小分子以以VEGFRVEGFR和和BRAFBRAF为靶点为靶点 5 6 肝癌药物的荟萃、回顾性分析研究肝癌药物的荟萃、回顾性分析研究 研究方式研究方式 ASCO 编号编号 试验组药物

14、试验组药物 对照组药物对照组药物 研发公司研发公司 结论结论 荟萃分析研究 4584 纳武单抗 - 百时美施贵宝 相比有肝脏损伤的晚期肝癌患者而言，没有肝损 伤的患者对纳武单抗治疗不太敏感。 荟萃分析研究 4585 阿替利珠单抗+ 贝伐珠单抗 索拉非尼 罗氏 相比索拉非尼单药治疗，阿替利珠单抗+贝伐珠 单抗联合用药对肝癌患者的治疗效果更好 回顾性研究 4594 仑伐替尼 - 卫材株式会社 不可切除型肝癌患者使用仑伐替尼治疗8周后其 血液中血管表皮生长因子（VEGF）含量若显著 降低，那么其无进展生存时间(PFS)也得到提升， VEGF或能成为生物标记物。 回顾性研究 4595 mRECIST诊

15、断标准 RECIST 1.1 诊断标准 - mRECIST比RECIST 1.1诊断标准更好。使用 mRECIST诊断标准的肝癌患者，其临床科报告 范围和客观缓解率均比RECIST1.1标准更高。 探索性 数据分析 4644 雷莫芦单抗 安慰剂 礼来 雷莫芦单抗安全性好、副作用少，对肝癌患者有 生存获益（但需要考虑样本数目的局限性）。 荟萃荟萃/回顾性分析研究重要结论：回顾性分析研究重要结论： 在肝癌患者一线治疗中，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合用药（均为罗氏旗下药物）比索拉菲尼 单药有更好的临床疗效，其联合疗法或成为新的一线治疗方案。 目前肝癌的诊断评价有mRECIST和RECIST1.1两种

16、标准。目前临床上大多采用 RECIST 1.1 标准 评价化疗药物的有效性。该回顾性研究指出mRECIST标准或比RECIST 1.1 更适合用于肝癌患者 病情的诊断评价。 ASCO肝癌研究摘要目录肝癌研究摘要目录1（按编号排序）（按编号排序） ASCO 试验编号试验编号 试验组药物试验组药物 /检测方法检测方法 对照组药物对照组药物 /检测方法检测方法 研发公司研发公司 结论结论 4506 多纳非尼 索拉非尼 泽璟制药 相比索拉非尼，多纳非尼显著改善了总生存期(OS)，并 且毒副作用较小，患者耐受度较高。多纳非尼是一个潜 在的用于晚期肝癌一线治疗的药。 4507 阿帕替尼 安慰剂 恒瑞医药

17、阿帕替尼能够显著增加肝癌患者的总生存期(OS)和无进 展生存时间(PFS)水平，并且能够被病人接受，安全性较 好。 4508 Tremelimumab 度伐鲁单抗 阿斯利康 Tremelimumab 300mg + 度伐鲁单抗联合用药的安全性、 疗效最好，正在进行将该方案作为肝癌患者一线治疗方 案的测试。 4519 仑伐替尼+帕博 利珠单抗 - 卫材株式会社 仑伐替尼+帕博利珠单抗有很好的治疗效果，并且安全 可靠。 4574 肝动脉灌注奥沙 利铂+雷替曲塞 - 奥沙利铂：赛诺菲 雷替曲塞：阿斯利康 对肝癌患者使用肝动脉灌注奥沙利铂+雷替曲塞有一定 的疗效且副作用在安全范围内可接受。 4580

18、TACE+仑伐替尼 TACE 卫材株式会社 相比单独的经导管动脉化疗栓塞术，经导管动脉化疗栓 塞术与仑伐替尼的联合治疗能增加患者无病生存期 （DFS）时间，该药物安全有效。 4584 纳武单抗 - 百时美施贵宝 相比有肝脏损伤的晚期肝癌患者而言，没有肝损伤的患 者对纳武单抗治疗不太敏感。 4585 阿替利珠单抗+ 贝伐珠单抗 索拉非尼 阿替利珠单抗：罗氏 贝伐珠单抗：罗氏 相比单药治疗，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合用药对 肝癌患者的治疗效果更好 7 ASCO肝癌研究摘要目录肝癌研究摘要目录2（按编号排序）（按编号排序） 8 ASCO 试验编号试验编号 试验组药物试验组药物 /检测方法检测方法

19、对照组药物对照组药物 /检测方法检测方法 研发公司研发公司 结论结论 4590 Y90-放射性栓塞 +纳武单抗联合 治疗 - 百时美施贵宝 纳武单抗联合Y90-放射性栓塞治疗对亚洲晚期肝癌患 者安全有效。 4592 派安普利单抗 + 安罗替尼 - 派安普利单抗：康方 生物 安罗替尼：正大天晴 派安普利单抗和安罗替尼联合使用安全有效，它俩联 用有希望作为肝癌一线治疗。 4594 仑伐替尼 - 卫材株式会社 不可切除型肝癌患者使用仑伐替尼治疗8周后其血液 中VEGF含量如果显著降低，对应的无进展生存时间 (PFS)也得到提升。VEGF或能成为生物标记物。 4595 mRECIST 诊断标准 REC

20、IST 1.1 诊断标准 - mRECIST比RECIST 1.1更好，患者的CRR和客观缓解 率（ORR）更高 4596 阿替利珠单抗+ 贝伐珠单抗 索拉非尼 阿替利珠单抗：罗氏 贝伐珠单抗：罗氏 对于不可切除型肝癌患者，使用阿替利珠单抗+贝伐 珠单抗联用比索拉非尼单药疗效更好。 4599 纳武单抗(O药)+ 伊匹单抗 纳武单抗 百时美施贵宝 研究达到了主要研究终点指标，说明给肝癌患者以纳 武单抗+伊匹单抗联用的方案是可行的。 4601 MTL-CEBPA和 索拉非尼同时服 用 服用MTL- CEBPA后 服用索拉非 尼 MiNA Therapeutics 新药MTL-CEBPA的安全性较好

21、，能与索拉非尼联用。 4644 雷莫芦单抗 安慰剂 礼来 雷莫芦单抗安全、副作用少，对患者有生存获益（但 需要考虑样本数目的局限性）。 结论：相比索拉非尼，多纳非尼显著改善了总生存期结论：相比索拉非尼，多纳非尼显著改善了总生存期(OS)，并且毒副作用较小，患者耐受度较高。多，并且毒副作用较小，患者耐受度较高。多 纳非尼是一个潜在的用于晚期肝癌一线治疗的药。纳非尼是一个潜在的用于晚期肝癌一线治疗的药。 9 用药方案用药方案 多纳非尼（试验组） 索拉非尼（对照组） 研制公司研制公司 泽璟制药 拜耳 药物靶点药物靶点 多种蛋白激酶(1VEGFR、2BRAF等) 多种蛋白激酶（VEGFR、BRAF等）

22、 作用机制作用机制 可通过阻断VEGFR等介导的细胞信号传导 通路抑制肿瘤细胞的增殖 抑制VEGFR家族蛋白或丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶BRAF来抑制肿瘤 实验方法实验方法 每天接受2次多纳非尼（每次0.2g）治疗 每天接受2次索拉非尼（0.4g）治疗 患者数量患者数量 328 331 主要研究终点指标主要研究终点指标 总生存期 (OS) (95% CI) 12.1 10.3 风险比（HR） (95% CI) 0.831（0.6990.988） P值 0.0363 次要研究终点指标次要研究终点指标 治疗意向（ intention-to-treat，ITT） 12.0 10.1 风险比（HR） (

23、95% CI) 0.839（ 0.7060.996） P值 0.0446 无进展生存时间(PFS) (95% CI) 3.7 3.6 P值 0.2824 客观缓解率（ORR） (95% CI) 4.6% 2.7% P值 0.2448 疾病控制率（DCR） (95% CI) 30.8% 28.7% P值 0.5532 不良反应率 (AE) 57.4% 67.5% 严重不良反应率 16.5% 20.2% P值 0.2307 4506: II/III期对照实验期对照实验 ；索拉非尼和多纳非尼作为晚期肝癌患者一线疗法治疗的随机对照研究；索拉非尼和多纳非尼作为晚期肝癌患者一线疗法治疗的随机对照研究 1.

24、VEGFR:血管内皮生长因子受体 2.BRAF：鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1 10 结论：阿帕替尼能够显著增加肝癌患者的总生存期结论：阿帕替尼能够显著增加肝癌患者的总生存期(OS)和无进展生存时间和无进展生存时间(PFS)水平，并且能够被病水平，并且能够被病 人接受，安全性较好。人接受，安全性较好。 用药方案用药方案 阿帕替尼（试验组） 安慰剂（对照组） 研制公司研制公司 恒瑞医药 - 药物靶点药物靶点 血管内皮生长因子受体2（VEGF2） - 作用机制作用机制 阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可选 择性抑制VEGF2从而抑制癌细胞的血管生 成。 - 实验方法实验方法 每日口服750mg的阿帕

25、替尼 接受安慰剂治疗 患者数量患者数量 261 132 主要研究终点指标主要研究终点指标 总生存期(OS) (95% CI) 8.7 (7.5-9.8) 6.8 (5.7-9.1) 风险比（HR） (95% CI) 0.785（0.617-0.998） P值 0.0476 次要研究终点指标次要研究终点指标 无进展生存时间(PFS) (95% CI) 4.5（3.9-4.7） 1.9（1.9-2.0） 风险比（HR） (95% CI) 0.471（0.369-0.601） P值 p0.0001 客观缓解率（ORR） (95% CI) 10.7%（7.2-15.1%） 1.5% （0.2-5.4%

26、） 治疗相关不良反应人数（不良反应率） 250(97.3%) 92(70.8%) 4507: III期随机对照双盲实验；评价阿帕替尼对晚期肝癌患者的安全性、有效性期随机对照双盲实验；评价阿帕替尼对晚期肝癌患者的安全性、有效性 11 结论：结论：T药药300mg+D药的治疗方法的安全性、疗效最好。药的治疗方法的安全性、疗效最好。 T药药300mg+D药正在进行作为肝癌患者一线药正在进行作为肝癌患者一线 治疗方案的测试。治疗方案的测试。 用药方案用药方案 1T药300mg+D药 （试验组） T药75mg+D药 （试验组） T药550mg （试验组） 2D药（对照组） 研制公司研制公司 Tremel

27、imumab（T药）：阿斯利康 阿斯利康 药物靶点药物靶点 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）蛋白 程序性死亡受体-配 体1（PD-L1） 作用机制作用机制 Tremelimumab和D药属于免疫检查点阻断剂, 能够与各自的靶蛋白相结合，阻断癌细胞的免 疫逃逸功能，促进T细胞将癌细胞消灭 实验方法实验方法 免疫检查位点未突变的晚期肝癌患者接受索拉非尼治疗后无效后，被随机分配进各个组别 之中。 A组：T药 300mg + D药 1500mg ；B组：T药 75mg+D药1500mg； C组：单独给D药1500mg，D组：单独给T药 550mg；上述组别病人均每4周给药1次。 患者数量患者

28、数量 75 84 69 104 主要研究终点主要研究终点 3/4级不良反应率(AEs) 35.1% 24.4% 42% 17.8% 严重不良反应率 13.5% 11% 21.7% 10.9% 5级不良反应人数 0 1 0 3 因不良反应导致的实验中断率 10.8% 6.1% 11.6% 7.9% 次要研究终点次要研究终点 总生存期(OS) (95% CI) 18.7 (10.8-NR) 11.3 (8.4-14.6) 17.1 (10.9-NR) 11.7 (8.5-16.9) 客观缓解率（ORR） (95% CI) 22.7 (13.8-33.8) 9.5 (4.2-17.9) 7.2 (2

29、.4-16.1) 9.6 (4.7-17.0) 缓解持续时间（DOR） 未达到 13.2 24 14.8 4508: II期研究，评价期研究，评价Tremelimumab抗体和杜伐鲁单抗联用对晚期肝癌患者的疗效抗体和杜伐鲁单抗联用对晚期肝癌患者的疗效 1.T药：Tremelimumab 2.D药：度伐鲁单抗 12 结论：仑伐替尼结论：仑伐替尼+帕博利珠单抗联用对肝癌患者有很好的治疗效果，并且安全可靠。帕博利珠单抗联用对肝癌患者有很好的治疗效果，并且安全可靠。 用药方案用药方案 仑伐替尼（主要研究药物）+ 帕博利珠单抗 研制公司研制公司 卫材株式会社 药物靶点药物靶点 1VEGFR1，VEGFR

30、2和VEGFR3 作用机制作用机制 仑伐替尼是一种酪氨酸多激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受体 1/2/3（VEGF1/2/3），从而抑制癌细胞的血管生成 实验方法实验方法 体重大于60kg的HCC病人每天服用12mg仑伐替尼，小于60kg的病人每天服用 8mg。患者每21天注射帕博利珠单抗200mg。 患者数量患者数量 100 主要研究终点主要研究终点 客观缓解率（ORR） (95% CI) 36%（26.646.2%） 3级用药相关不良反应（TRAEs） 85% 次要研究终点次要研究终点 治疗时期中位数 7.9 总生存期(OS) (95% CI) 22.0（20.4无法估计） 无进展

31、生存时间(PFS) (95% CI) 8.6（7.19.7） 4519: Ib期临床实验；研究仑伐替尼和帕博利珠单抗联用对肝癌患者的安全有效性期临床实验；研究仑伐替尼和帕博利珠单抗联用对肝癌患者的安全有效性 1.VEGFR：血管内皮生长因子受体 13 用药方案用药方案 肝动脉灌注奥沙利铂+雷替曲塞 研制公司研制公司 奥沙利铂：赛诺菲 雷替曲塞：阿斯利康 药物靶点药物靶点 奥沙利铂：DNA分子（无选择性） 雷替曲塞：胸苷酸合酶 作用机制作用机制 奥沙利铂以DNA为靶作用部位，抑制一切DNA的复制和转录； 雷替曲塞主要通过抑制胸苷酸合酶，进而抑制DNA复制。 实验方法实验方法 给不可切除肝癌患者每

32、三周进行一次肝动脉灌注奥沙利铂 (100 mg/m2 for 4 hours) 和雷 替曲塞(3 mg/m2 for 1 hour)，一旦出现疾病进展则停止。 患者类型患者类型 不可切除肝细胞癌(转移性肝癌) 患者数量患者数量 39 主要研究终点指标主要研究终点指标 客观缓解率（客观缓解率 ORR） 51.40% 次要研究终点指标次要研究终点指标 部分有效人数 17 疾病稳定人数 13 总有效人数 18 疾病控制人数 31 结论：对肝癌患者使用肝动脉灌注奥沙利铂结论：对肝癌患者使用肝动脉灌注奥沙利铂+雷替曲塞有一定的疗效且副作用在安全范围内可接受。雷替曲塞有一定的疗效且副作用在安全范围内可接受

33、。 4574: II期单臂研究，研究肝动脉灌注期单臂研究，研究肝动脉灌注【奥沙利铂奥沙利铂+雷替曲塞雷替曲塞 (Raltitrexed)】对不可切除对不可切除 肝细胞癌患者的疗效肝细胞癌患者的疗效 患者处理患者处理 1TACE+仑伐替尼（试验组） TACE（对照组） 研制公司研制公司 卫材株式会社 - 药物靶点药物靶点 2VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3 - 作用机制作用机制 仑伐替尼是一种酪氨酸多激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受 体1/2/3（VEGF1/2/3），从而抑制癌细胞的血管生成 - 实验方法实验方法 每天给与肝癌患者仑伐替尼(体重60kg给与12 mg ) - 患

34、者数量患者数量 45 45 主要研究终点指标主要研究终点指标 无病生存期（DFS） 12 , 95% CI 8.0-NA 8.0 , 95% CI 6.0-12.0 风险比（HR） 0.5, 95% CI 0.3-1.0 结论：结论： 相比单独的经导管动脉化疗栓塞术，经导管动脉化疗栓塞术与仑伐替尼的联合治疗能增加肝相比单独的经导管动脉化疗栓塞术，经导管动脉化疗栓塞术与仑伐替尼的联合治疗能增加肝 癌患者无病生存期（癌患者无病生存期（DFS）时间，该药物安全有效。）时间，该药物安全有效。 4580: II期对照实验；研究仑伐替尼和经导管动脉化疗栓塞术联用对肝癌患者的安全有效性期对照实验；研究仑伐替

35、尼和经导管动脉化疗栓塞术联用对肝癌患者的安全有效性 1.TACE：经导管动脉化疗栓塞术 2.VEGFR：血管内皮生长因子受体 14 结论：相比有肝脏损伤的晚期肝癌患者而言，没有肝损伤的患者对纳武单抗治疗不太敏感。结论：相比有肝脏损伤的晚期肝癌患者而言，没有肝损伤的患者对纳武单抗治疗不太敏感。 用药方案用药方案 纳武单抗 研制公司研制公司 百时美施贵宝 药物靶点药物靶点 程序性死亡受体1（PD-1） 作用机制作用机制 纳武单抗属于免疫检查点阻断剂, 能够与PD-1结合 阻断癌细胞的免疫逃逸功能，促进T细胞将癌细胞消灭。 实验方法实验方法 纳入261名接受过纳武单抗治疗的晚期肝癌患者，分析了超过8

36、0项临床病理学因子， 评价这些因素对生存期的影响 患者数量患者数量 261 主要研究终点指标主要研究终点指标 无进展生存时间(PFS) 2.3；95% CI, 1.8-2.8 总生存期(OS) 6.3；95% CI, 5.0-8.2 客观缓解率（ORR） 15% 4584: 利用荟萃分析利用荟萃分析III期临床实验中纳武单抗对晚期肝癌患者的功效期临床实验中纳武单抗对晚期肝癌患者的功效 15 结论：相比索拉菲尼或纳武单抗单药治疗，阿替利珠单抗结论：相比索拉菲尼或纳武单抗单药治疗，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合用药对肝癌患者的治疗效贝伐珠单抗联合用药对肝癌患者的治疗效 果更好。果更好。 用药方案用药

37、方案 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 （试验组） 索拉非尼（对照组） 纳武单抗（对照组） 研制公司研制公司 阿替利珠单抗：罗氏 贝伐珠单抗：罗氏 拜耳 百时美施贵宝 药物靶点药物靶点 阿替利珠单抗：1PD-L1 贝伐珠单抗: 2VEGF 多种蛋白激酶（如VEGFR、 3BRAF等） 程序性死亡受体1(PD-1) 作用机制作用机制 贝伐珠单抗：和VEGF从而抑制 肿瘤血管生成。阿替利珠单抗： 作用机制同纳武单抗。 抑制VEGFR家族蛋白或丝氨酸/苏 氨酸蛋白激酶BRAF来抑制肿瘤 纳武单抗属于免疫检查点阻断剂, 能够与PD-1结合，阻断癌细胞的 免疫逃逸功能，促进T细胞将癌细 胞消灭。 实验方法实验方

38、法 荟萃分析研究了55项已有临床研究, 对总生存期(OS)、无进展生存时间(PFS)等指标进行了分析 患者数量患者数量 - - - 主要研究终点指标主要研究终点指标 无进展生存时间(PFS) 风险比 （HR，对照组vs试验组） 0.91（相对索拉菲尼）； 0.63（相对纳武单抗） 针对无进展生存时间(PFS)指 标，试验组更好的概率 61.5%（相对索拉菲尼）；85.5%（相对纳武单抗） 总生存期(OS) 风险比 （HR，对照组vs试验组） 0.63（相对索拉菲尼）；0.68（相对纳武单抗） 针对总生存期(OS)指标，试 验组更好的概率 93.7%（相对索拉菲尼）；90.3%（相对纳武单抗）

39、4585: 利用荟萃分析研究利用荟萃分析研究【阿替利珠单抗和贝伐珠单抗阿替利珠单抗和贝伐珠单抗】联用、索拉非尼、纳武单抗单药对肝联用、索拉非尼、纳武单抗单药对肝 癌患者的疗效癌患者的疗效 1.PD-L1：程序性死亡受体配体1 2.VEGF：血管内皮生长因子 3.BRAF：鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1 16 17 结论：纳武单抗联合结论：纳武单抗联合Y90-放射性栓塞治疗对亚洲晚期肝癌患者安全有效。放射性栓塞治疗对亚洲晚期肝癌患者安全有效。 用药方案用药方案 Y90-放射性栓塞+纳武单抗联合治疗 研制公司研制公司 百时美施贵宝 药物靶点药物靶点 程序性死亡受体1（PD1） 作用机制作用机制 纳武

40、单抗属于免疫检查点阻断剂, 能够与PD-1结合，阻断癌细胞的免疫逃逸功能，促进T细 胞将癌细胞消灭。 实验方法实验方法 患者在进行Y90-放射性栓塞（RE）治疗后用O药240mg，3周后进行RE治疗，以后每两周1 次。 患者数量患者数量 36 主要研究终点指标主要研究终点指标 疾病控制率（DCR） 58.3% 无进展生存时间(PFS) 4.6 (95% CI: 2.3 - 8.4) 总生存期(OS) 15.1(95%CI: 7.8- N) 6月无进展生存时间(PFS)率 44.2% (95% CI: 27.3% - 59.9%) 12月无进展生存时间(PFS)率 26.1% (95% CI:

41、11.2% - 43.8%) 客观缓解率（ORR） 31% (95% CI: 16.4 - 48.1%) 4590: II期单臂研究；放射性栓塞期单臂研究；放射性栓塞+纳武单抗联合疗法对亚洲晚期肝癌患者的疗效纳武单抗联合疗法对亚洲晚期肝癌患者的疗效 18 结论：派安普利单抗和安罗替尼联合使用安全有效，它俩联用有希望作为肝癌一线治疗。结论：派安普利单抗和安罗替尼联合使用安全有效，它俩联用有希望作为肝癌一线治疗。 用药方案用药方案 派安普利单抗 + 安罗替尼 研制公司研制公司 派安普利单抗：康方生物 安罗替尼：正大天晴 药物靶点药物靶点 派安普利单抗：PD-1 安罗替尼：多靶点酪氨酸激酶抑制剂 作

42、用机制作用机制 派安普利单抗能与PD-1结合，阻断癌细胞的免疫逃逸功能，促进T细胞将癌细胞消灭。 安罗替尼能与多种酪氨酸激酶结合，抑制肿瘤细胞生长增殖。 实验方法实验方法 患者每三周使用1次200mg 派安普利单抗；每天使用8mg安罗替尼 （每使用两周，停用1周） 患者数量患者数量 25 主要研究终点指标主要研究终点指标 客观缓解率（ORR） 24% 次要研究终点指标次要研究终点指标 疾病控制率(疾病控制率（DCR）) 84% 缓解持续时间(缓解持续时间（DOR）) 1.46.9月 疾病进展时间(TTP) 63%；95% CI：38% to 81% 4592: Ib/II期单臂研究；研究派安普

43、利单抗和安罗替尼联用作为肝癌一线疗法的安全有效性期单臂研究；研究派安普利单抗和安罗替尼联用作为肝癌一线疗法的安全有效性 19 结论：不可切除型肝癌患者使用仑伐替尼治疗结论：不可切除型肝癌患者使用仑伐替尼治疗8周后其血液中血管表皮生长因子（周后其血液中血管表皮生长因子（VEGF）含量若显）含量若显 著降低，那么其无进展生存时间著降低，那么其无进展生存时间(PFS)也得到提升，也得到提升，VEGF或能成为生物标记物。或能成为生物标记物。 用药方案用药方案 仑伐替尼 研制公司研制公司 卫材株式会社 药物靶点药物靶点 血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR1/2/3） 作用机制作用机制 仑伐替尼是

44、一种酪氨酸多激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子 受体1/2/3（VEGF1/2/3）从而抑制癌细胞的血管生成 实验方法实验方法 46名不可切除型肝癌患者给药乐伐替尼8周后检测其血浆中VEGF和AFP蛋白的浓度 跟踪患者总生存期(OS)、无进展生存时间(PFS)、客观缓解率（ORR）等指标。 患者数量患者数量 46 主要研究终点指标主要研究终点指标 总生存期(OS) 未达到 次要研究终点指标次要研究终点指标 无进展生存时间(PFS) 5.9 客观缓解率（ORR） 43.5% 疾病控制率(疾病控制率（DCR）) 82.6% 其他指标其他指标 患者生存期 低VEGF 7.1 月 vs 高VEGF

45、 5.0月 p值 0.014 4594: 回顾性研究，仑伐替尼对不可切除型肝癌患者的疗效以及用药后患者血浆中回顾性研究，仑伐替尼对不可切除型肝癌患者的疗效以及用药后患者血浆中VEGF含量的变化含量的变化 20 结论：本研究对比了结论：本研究对比了mRECIST 和和 RECIST 1.1 标准对晚期肝癌患者治疗效果标准对晚期肝癌患者治疗效果。mRECIST 更看重用更看重用 CT/MRI等方式检测活性癌组织大小等方式检测活性癌组织大小，而而RECIST 1.1看重利用形态学检测肿瘤大小而非肿瘤活性看重利用形态学检测肿瘤大小而非肿瘤活性。 研究发现：研究发现：mRECIST比比RECIST 1.

46、1更好更好，患者的患者的CRR和客观缓解率和客观缓解率（ORR）更高更高 。 检测手段检测手段 mRECIST（试验组） RECIST 1.1 （对照组） 实验方案实验方案 回顾分析了多中心III期临床实验,比较不同方法下患者的各类临床终点指标的差异 患者数量患者数量 1682 完全响应(CR) 111 46 部分响应(PR) 1497 966 疾病平稳(SD) 1994 2661 疾病进展(PD) 2509 2457 无法评估(NE) 48 29 客观缓解率（ORR） 26.1% 16.41% 完全响应比率(CRR) 1.8% 0.7% 4595: 临床临床III期回顾性研究；比较期回顾性研

47、究；比较mRECIST和和RECIST 1.1评价标准对晚期肝癌患者的疗效差异评价标准对晚期肝癌患者的疗效差异 21 结论：对于不可切除型肝癌患者，使用阿替利珠单抗结论：对于不可切除型肝癌患者，使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联用比索拉非尼单药疗效更好。贝伐珠单抗联用比索拉非尼单药疗效更好。 用药方案用药方案 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（试验组） 索拉非尼（对照组） 研制公司研制公司 阿替利珠单抗：罗氏 贝伐珠单抗：罗氏 拜耳 药物靶点药物靶点 阿替利珠单抗：1PD-L1 贝伐珠单抗: 2VEGF 多种蛋白激酶（如VEGFR、3BRAF） 作用机制作用机制 贝伐珠单抗：和VEGF结合，主要抑制肿瘤血

48、 管生成。Atezolimab：与PD-1结合，阻断癌细 胞的免疫逃逸功能，促进T细胞将癌细胞消灭。 抑制VEGFR家族蛋白或丝氨酸/苏氨酸蛋白 激酶BRAF来抑制肿瘤 实验方法实验方法 阿替利珠单抗（1200mg）+ 贝伐珠单抗 （15mg/kg）治疗，每3周1次 索拉非尼 400mg/次，每日两次。 患者数量患者数量 336 165 主要研究终点指标主要研究终点指标 总生存期(OS) 风险比（HR） 0.58 (95%CI:0.42,0.79) p-value p=0.0006 无进展生存时间(PFS) 风险比（HR） 0.59 (95%CI:0.47,0.76) p-value P0.0001 次要研究终点指标次要研究终点指标 客观缓解