1、提高罕见病药物研发成功率的四种方法生物技术行业在行动如今，人类已发现7,000多种罕见病，与基因相关的占71.9%。然而，其中只有5%的罕见病有治疗手段。罕见病药物的研发过程非常复杂，而且需要克服各种特殊的挑战。例如，许多罕见病的患者是儿童，这是由于有接近70%的罕见病仅在幼儿起病。任何一种罕见病的患者群往往非常有限，且患者通常分散在不同国家和地区，因此选择一家拥有出色的患者招募能力和全球运营能力的药物研发伙伴至关重要。在本电子书中，Parexel Biotech分享了关于如何最大程度提升罕见病药物研发成功率的洞见，旨在为研发过程中四项最重大的挑战提供我们的视角：减轻研究中心的试验负担，加强临

2、床工作人员的经验 确保儿科临床试验符合伦理原则，且对患者及家人具有可行性 借助自然史研究与真实世界证据，强化并加快药物上市进程 从既往的孤儿药适应症研发项目中汲取成功经验我们希望这些内容能够助力您的研发旅程。2|简介据估计，当前全球罕见病患者数量超3亿，占世界人口总数的3.5%-5.9%。Ubavka DeNoble 医学博士高级副总裁兼高级医学官Parexel Biotech洞见高质量的自然史研究是罕见病药物研发的战略性资产 4开展罕见病儿科临床试验的伦理与实际考量 7想要实现以患者为中心的罕见病临床试验？请重视研究中心的需求 9若想研发更多的罕见病药物，请从既往汲取经验 12撰稿人 16高

3、质量的自然史研究是罕见病药物研发的战略性资产David Brown副总裁，流行病学业务全球负责人4|高质量的自然史研究是罕见病药物研发的战略性资产随你怎么称呼它们自然史研究、流行病学研究、观察性研究、疾病登记、非干预性研究或真实世界证据（RWE）研究。实际上，这些术语描述的是同一个事物：患者从病理发病接受治疗到康复或死亡过程中的人口统计学与病程研究。那些能够从高质量自然史研究中获取数据的罕见病药物的开发者通常可以作出更加明智的战略性决策，了解更加高效的药物研发路径，从而为患者交付更加优质的产品。5|高质量的自然史研究是罕见病药物研发的战略性资产5 对罕见病而言，高质量的自然史研究对整个药物研发

4、策略会产生举足轻重的影响。这是因为我们对很多罕见病的确切病程所知甚少。但医药公司在决定如何设计并开展自然史研究时，必须平衡好数据质量、时间与成本之间的关系。针对罕见病的自然史研究，共有三种方法来收集真实世界证据（见表1）：1.医学文献搜索以及与关键意见领袖（KOL）的访谈2.对二级数据库（比如凯撒医疗集团的综合性医疗交付网络）的回顾性分析3.开展前瞻性研究，与研究中心合作，并对入组患者其进行长期跟进，询问具有科学价值的问题并收集相关答案（EMA）启动了 数据分析和真实世界询问网络（Data Analysis Real World Interrogation Network,DARWIN EU）

5、，旨在获取那些收集了关于“疾病、人口、药物用途及表现”的真实世界数据的数据库。这一工具能够让治疗罕见病的医师们公开发布他们的数据，从而推动临床合作。理想目标：外部对照试验对罕见病和超级罕见病而言（尤其对那些在儿童患者中迅速发展的病情），采用安慰剂或标准治疗（SOC）对照试验是不符合伦理规则、不便于实施或不合时宜的。但当申办方在数量较小的患者群体中开展单臂研究时，监管方就无法根据对照组药物来评估药物的风险-获益情况。前瞻性真实世界证据研究的力量 当一家公司找到一种对罕见病具有生物活性的药物的时候，接下来就应该计划开展自然史研究。对罕见病而言，收集自然史数据跟临床前研究或 I 期临床试验同样必不可

6、少。自然史研究并非是“有也不错”的可选项，而是实现高效药物研发的起点。自然史研究如果能与临床试验项目同时开展，其数据就可以为关键性研究的决策提供重要的参考信息。美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年发布的 罕见病自然史研究指南草案 中 阐明了机构审评人员所认定的最佳质量管理规范。通过前瞻性纵向研究能够获取关于患者人口统计学、疾病病程以及当前标准治疗（SOC）的最详细、最高质量的数据。因此，这类研究是一种极具价值的投资（见表1）。一项高质量的回顾性数据研究是那些无法开展前瞻性研究的公司的良好选择。在自然史研究过程中获取的真实世界证据能够提高临床试验的成功几率。近年来，二级数据库的质量和标准

7、化水平均有所提升，相信未来在信息技术发展的带动下将继续迈向新的水平。例如，在欧盟地区，欧洲药品管局“对罕见病而言，自然史研究数据并非是“有会更好”的可选项；相反，它是确保药物高效研发的起点。”6|高质量的自然史研究是罕见病药物研发的战略性资产外部对照试验（ECA）可根据自然史研究的数据进行设计，但将不同的数据库综合到一起并在临床实验中在大量协变量上一对一匹配患者是非常具有挑战性的。若想确保质量，一种方法是将观察性研究中的流行病学原理应用于外部对照试验的设计、方法与实施过程当中，然后系统地评估并解决潜在的偏差。此外，一种更好的方法是设计一项能够充当外部对照试验的高质量前瞻性自然史研究，从而为监管

8、以及卫生技术评估（HTA）机构提供可以用来评估有效性的数据。由于该方法能让每一位患者在临床实验中接受研究药物的积极治疗而非被分配到安慰剂对照组，因而它能够证明研究药物可为患者带来明显获益。依靠更有力度的证据，以更快速获批上市一个稳健的自然史研究有望让罕见病新药以更快的速度抵达目标患者的手中。同时，由于未被满足的需求和医疗负担得到更好的量化，此类新产品更有机会获得报销。方法优点缺点潜在用途医学文献搜索1以及和关键意见领袖（KOL）访谈成本最低，快速 获取有关这种罕见疾病一般信息的公开数据 可提供流行率、发病率、病程和总体存活率的粗略估计 确定KOL并建立关系关于罕见病和超级罕见病的同行审评数据稀

9、缺KOL诊断和治疗的患者可能很少可能并不能阐明当前的SOC发表的期刊文章可能已过时无法访问患者数据或获取丢失的数据 为临床试验方案的设计提供参考信息 辅助市场预测 确定KOL回顾性数据库分析2成本比前瞻性研究低快速 与文献审阅相比可对数据进行更加细致深入的解读 可对罕见病患者人群的规模和所在地区进行量化 可提供对不同医疗系统中当前SOC和患者护理路径的洞见 必须为每个数据库支付访问费 可能需要访问多个数据库以获取足够的患者数据 需要深厚的流行病学专业知识，来区分高质量和低质量的数据源 有缺陷的数据源可能无法进行数据解读或具有误导性 不同来源的数据编码和术语可能不同，从而使数据的可解读性受限 为

10、临床试验方案的设计提供参考信息 辅助市场预测 找到患者治疗的大概路径基于临床研究机构的（或直达受试者的）前瞻性队列研究3 产生高质量的、易于解读的数据 获得各地区和位置的当前SOC数据 对目标罕见病人口统计学信息进行精准量化 确定潜在生物标记物和研究终点/替代终点 确定与患者及照料者相关的PRO和QOL量表的指标 建立与患者倡导组织（PAG）的合作 为未来的临床试验建立关系 比文献审阅或数据库分析更贵 需要更长时间才能完成（根据不同的疾病，从几个月到几年不等）需要专业知识来设计和执行严谨的临床研究 为了获得回报，必须在研发早期启动 优化临床试验方案的设计 精准预测市场规模以及患者亚群 收集当地

11、/地区SOC和医疗负担数据来支持报销 与研究者和研究中心建立沟通并助其为研究做好准备 通过与患者倡导组织PAG合作加快患者招募 作为临床试验外部控制臂 帮助完成产品上市后的要求1 包括同行审评以及非同行审评文献2 包括具有电子健康档案（EHR）的综合医疗服务网络、国家或疾病登记处、保险索赔数据库、人口健康调查等3 前瞻性自然史研究可以是完全观察性的（非干预性的）或最小干预性的（增加诊断、程序或患者报告的结果）。它们可以是横断研究（急性医疗事件的快照，如中风），也可以是纵向研究（在预先指定的时间段内对病人进行跟踪，跟踪疾病的发展）。表1 收集关于某种罕见病自然史研究的真实世界证据的三个主要方法开

12、展罕见病儿科临床试验的伦理与实际考量Shipra Patel 医学博士儿科业务全球负责人当Mateo*被确诊患有一种罕见的儿童癌症-朗格罕斯组织细胞增生症（LCH）时，他的母亲曾花费大量时间在网上搜索相关信息。她所面临的是一种普遍的现实：Mateo的医生从没听说过或遇到过患有这种疾病的病人。于是，Mateo的母亲便踏上了一条众多此类患者及其照料者所面临的罕见病治疗旅程：学习医学期刊中的专业术语，与罕见病社区成员建立联系，学习临床研究是如何开展的，如何配合参与临床试验所要求完成的流程和多次访视；与此同时，她还要处理该疾病的日常问题及并发症等问题。这位母亲的艰难旅程凸显了罕见病临床研究与其它治疗领

13、域的区别。由于70%的罕见病仅在幼儿起病，因此相关的临床研究通常围绕着非常年幼的儿童及其家人的生活展开。临床试验的设计者在考量将试验方案的特定相关活动纳入到这些患者及其照料者本已艰难的生活中时，需同时考虑不会增加他们任何不必要的负担。另外，他们还必须顾及和满足患者分散在各地的各项区域化需求。为此，我们向精鼎儿科业务的全球负责人Shipra Patel医学博士提问道：如何为儿童设计出符合伦理原则且可行的罕见病临床试验？7|开展罕见病儿科临床试验的伦理与实际考量*为保护患者隐私，相关姓名已被更改。儿科罕见病的临床试验有何特别之处？对很多尚无有效疗法或治疗对策的罕见病而言，试验性治疗方案对于四处寻找

14、方法以帮自己的孩子提高生活质量的父母们可能意味着唯一的希望。因此，罕见病患儿的家人常常与相应的患者社区保持着密切沟通，并紧密追踪最新开展的临床试验及其详细进展。他们不远万里，不惧漫长等待，只为能参与可让自己的孩子以及更多罕见病患者获益的临床试验。在知情同意过程中，研究者必须就临床试验的潜在风险与获益、以及研究程序与家属进行讨论，同时以敏锐的感知力处理好家属的期望以及错误认识。清晰、透明且具有教育意义的试验介绍材料能够让患者及其家属对试验建立合理的预期。您是如何为儿童设计并实施一项符合伦理要求的罕见病临床试验的？首先，务必确保针对儿童罕见病患者的临床试 验是以患者及家人为中心的。患有罕见病的儿童

15、及家人无法再承担因临床试验方案充满各种“可有可无”的研究终点而带来的额外负担。临床试验的设计者必须多花些功夫对试验设计进行精简优化，尽可能将数据收集以及中心访视程序做到最简化，但能满足可生成能解读的安全性及有效性数据要求即可。其次，该试验必须处理好各种细节及细微事项以减少患者及家属的负担。比如，抽血似乎是一项低负担的常规试验活动，但对儿童而言则是一次痛苦的、甚至会造成创伤的经历，对患有皮肤罕见病的患者尤为如此。临床试验方案应当仅包含必要的采血活动。试验的设计者可以优化试验方案，以确保所需进行的试验数据测量及评估活动是合理的。尽管整个行业均在聚焦实现以患者为中心的临床试验，但高负担依旧是临床试验

16、的一个严重问题。根据一项最近由精鼎与临床研究参与信息和研究中心（CISCRP）联合开展的调研（Parexel-CISCRP survey）显示，59%的参与临床试验的孩子的父母认为，高负担问题“严重扰乱”或“有些扰乱”其日常活动。这些家长认为，前往研究中心、实验室检查、研究访视的时长、健康调查问卷以及诊断性检测带给他们的负担最重。针对儿科罕见病临床研究的伦理原则内容包括：细致优化试验方案，尊重所研究病症患者的各种生理、心理及情感的特有负担，对临床研究的目的及局限性的公开透明以及对患者的同理心。新型技术和远程智能临床试验能否令儿科罕见病临床试验更符合伦理要求？新技术（如：电子知情同意、APP、移

17、动设备及远程医疗）在推动儿科罕见病临床研究的发展方面具有巨大潜力。例如，电子知情同意是一个有助于让情况复杂（例如患者父母离异、居住地距离遥远、或监护人为出行不便的祖父母）的患者及照料者同意参加临床试验的有效工具。申办方可通过视频或互动型多媒体的形式展示相关信息，令临床试验的要求更加易于理解。然而，由于不同国家的监管规定有所差异（比如欧盟地区的数据隐私法案等），因而远程技术可能不适合跨国应用。由监管机构、机构评审委员会以及伦理委员会批准的、设计完善的APP能更好地吸引并存留年幼患者。为临床试验增添一些类似游戏的元素能够提升患者的依从性，并更易于让患者及照料者做好日志记录。但它们需要有稳定的网络连

18、接，患者自备或由中心发放的相关设备，另外他们可能因此还需要技术支持。远程医疗能够帮患者家属降低出行负担，减少患者及父母的学校或工作缺席天数。同时，如果远程医疗能够建立起与面对面访视一样的信任和信心，则同样会富有成效。此外，患者附近的家庭看护关系网对确保研究依从性以及数据质量而言也是至为关键的。8|开展罕见病儿科临床试验的伦理与实际考量“临床试验设计者必须多花些功夫对试验设计进行精简优化，尽可能将数据收集以及中心访视程序做到最简化，但能满足可生成能解读的安全性及有效性数据的要求即可。”“在知情同意过程中，研究者必须就临床试验的潜在风险与获益、以及研究程序与家属进行讨论，同时以敏锐的感知力处理好患

19、者的预期及错误认识。”想要实现以患者为中心的罕见病临床试验？请重视研究中心的需求自2013年以来，精鼎一直致力于以临床研究中心战略合作联盟（Site Alliance）的名义，与全球经验最丰富的多治疗领域的临床研究和医疗机构建立长期的战略伙伴关系，携手推动临床项目的成功交付，并让精鼎成为临床研究中心更易于合作的战略伙伴。目前，该联盟汇聚了来自全球各地500多家医疗机构的两万多名研究者。该临床研究中心联盟由谙熟临床试验每一步流程的、具备深厚专业知识的精鼎专属研究中心运作经理（Site Alliance Manager）负责进行积极管理。他们与各联盟机构指定的联络人（SPOC）密切协作，与联盟机构

20、的研究者合作协调进行临床研究项目的方案评估、研究中心启动、患者招募策略的制定等工作。9|想要实现以患者为中心的罕见病临床试验？请重视研究中心的需求我们要在以患者为中心的同时充分重视研究中心的需求。医院、诊所和临床研究中心工作处在招募患者的最前线。那些致力于减轻研究中心负担并提升研究人员体验的开发者将更容易获得临床试验的成功。尽管大多数临床研究中心在罕见病临床试验方面并未招募许多患者，但他们依旧承担着沉重的后勤和行政负担。这些研究中心参与罕见病临床试验的初衷并不仅仅为了获得投资回报，而更是为了患者的需求；他们渴望帮助患者，为其提供研究药物这一他们唯一可能的治疗选择，或针对疾病发表学术文章，以此推

21、广对疾病的认识并推进信息共享。我们邀请了来自全球研究中心战略合作联盟项目（Site Alliance由超过500家与精鼎合作开展临床试验的研究和医疗机构组成的全球网络）的专家Agnieszka Gackowska来分享开展以研究中心为中心的临床试验的最佳实践。Agnieszka Gackowska临床研究中心解决方案事业部全球负责人10|想要实现以患者为中心的罕见病临床试验？请重视研究中心的需求您在设计临床试验方案时遇到过什么挑战？在罕见病领域，医师、研究中心工作人员以及患者家属之间关系密切；并且，由于彼此之间需要相互合作来进行病症的诊断与治疗，因而他们之间需要直接、紧密的沟通。例如，一名主治

22、医生可能在某段时期只见过一两名患者，则可能因此就记录了患者的名字及其家庭情况。相比之下，一名糖尿病专科医生所治疗的患者数量要多得多。因此，当我们针对罕见病临床试验决定是否选择某个研究中心加入时，我们并不依赖标准的绩效指标如试验完成周期和过去的入组率去做判断。我们的做法是尝试尽早与研究中心的工作人员进行沟通，提前了解他们的专业知识水平，评估他们与患者之间的关系，并询问他们对临床试验方案的设计及策略的意见。如果一家研究中心认为试验药物或研究不会为其患者带来益处或负担过重，就不太可能参与项目。我们探索了各种方法，让研究中心工作人员和患者在试验方案定稿前就参与到如何降低临床试验负担的讨论工作中来。将研

23、究中心和医疗机构视作研究合作伙伴践行研究中心为先的理念需要以最敏捷高效的方式从中心工作人员那里收集反馈并采取行动，解决他们所担心的问题。例如，Parexel Biotech在试验中引入了更加数字化的设备，基于风险的新型先进监测系统以及平台。我们从未想过研究中心的工作人员会乐意接受这些新技术和新系统。在采用新的试验方法、医疗设备或远程工具之前，我们会通过联盟项目与我们的临床研究合作伙伴进行讨论。同时，我们还会向各个研究中心的专家委员会、护士咨询委员会（详见方框内介绍）、研究中心以及患者顾问小组进行咨询。例如，新冠疫情爆发时，我们曾与美国和欧洲的研究中心和患者顾问见面，讨论如何克服临床试验中患者安

24、全与治疗持续性这两大挑战。患者和研究中心均表达了他们对由新冠疫情造成的相关问题的担忧，包括因疫情封锁导致与医生联系减少、研究中心资源受限、研究药物的运输和分配延误等。患者顾问的反馈因治疗疾病的不同而各不相同；患者和医院针对肿瘤、糖尿病、呼吸系统疾病和罕见病临床试验的主要诉求点也不一样。通过从各方收集意见能帮助我们针对每个群体更好地改进研究。将研究中心当作伙伴来进行合作，并通过对试验的改进来完成正在进行中的临床试验，帮助每一个人安然度过了这场疫情。建立研究中心枢纽，让更多的患者参与临床试验 很多罕见病临床试验希望让新确诊的、既往未接受过治疗的患者入组。由于大多数罕见病代表着未被满足的需求，临床试

25、验往往是这些患者的唯一治疗选择。但是，很多医生对正在进行的临床试验或新的治疗方法并不了解，对于他们几乎从未见过的病症尤为如此。假设医生、全科医师和专科医师在诊断时就为患者提供参加临床试验的机会，这种情况下，研究者便能够通过患者推荐项目或资源网络更快地招募到更加符合入组资格的罕见病患者。为实现这一点，需要更多的医师和护士了解正在进行的临床试验，不仅仅是那些临床研究中心或罕见病示范治疗中心的医生和护士，并将这些正在进行的临床试验作为治疗选项经常推荐给患者。为此，在精鼎，我们建立了一个罕见病资源中心，将患者组织代表、健康与临床研究专业人士、员工以及志愿者汇集到一家研究中心。我们的研究中心联盟团队正在

26、围绕着一个“旗舰研究中心（flagship site）”构建一个研究中心特别网络，旨在帮助研究人员与能够接触到患者并参与筛选活动以及远程医学操作的医师建立联系。11|想要实现以患者为中心的罕见病临床试验？请重视研究中心的需求提升研究中心客户经理的作用 临床试验对研究中心的后勤和运营工作带来了很大挑战，总有许多问题需要解决。申办方或者负责管理临床试验的CRO公司需要一位有能力的客户经理，善于处理随时发生的问题并找出解决方案。一名经验丰富的、能在中心层面（而非项目层面）发挥作用的专职客户经理能够评估中心正在进行的所有临床试验，加快推进研究启动，帮助客户找到患者入组的挑战及顾虑，并妥善解决相关问题。

27、此外，他们还能向研究中心提供关于新的临床试验的最新信息。例如，远程智能临床试验（DCT）需要一套新的方法，包括远程监控、远程医疗以及真实世界数据的获取。研究中心客户经理能够帮助引入和利用DCT技术，并为研究机构和研究中心网络提供技术支持。该角色需要具备一系列技能，包括广泛的临床试验知识、战略性思维、建立关系的能力以及以客户服务为导向的理念。通过聚焦于研究中心，可以让医生和护士对临床试验的程序更容易上手，从而能够提升患者的体验和依从性，让临床试验流程的执行更高效、更有效。充分发挥研究护士的知识和经验 研究护士和研究协调员对临床试验患者的需求、偏好以及所面临的挑战有着最直接的了解。但是，研究护士和

28、研究协调员往往未能参与到他们所协助开展的临床试验的设计当中。精鼎决定通过建立一个护士顾问专家组来改变这一模式，目前这个专家组由70名经验丰富的研究护士和研究协调员组成。为此，我们邀请了来自精鼎全球研究中心战略合作联盟项目医院的、在各个治疗领域（包括肿瘤学、罕见病、心脏病）拥有5年到30年以上经验的护士。该专家组中的研究护士向我们分享了他们的三项需求：1.被翻译成多种语言的日志和调查问卷2.更简单的招募工具3.针对研究进展进行更好的沟通我们学到的经验是：要在方案开发的早期与研究中心进行沟通，这样研究中心可提出修改意见，让方案更加符合研究中心和患者的需求。设计更加合理的试验方案有助于扫除患者招募的

29、障碍，减轻患者与研究中心参加试验的负担，并减少后续的方案修订次数。“当我们针对罕见病临床试验判断是否让一家研究中心加入时，我们并不基于标准的绩效指标如试验完成的周期和过去的入组率去做评估。”12|若想研发更多的罕见病药物，请从既往汲取经验若想研发更多的罕见病药物，请从既往汲取经验Lucas Kempf 医学博士副总裁，法规业务为了加快罕见病治疗药物的研发速度，监管机构、患者倡导组织以及工业界需要相互协作来构建一个具有凝聚力且坚固的合作框架，从而让开发者能从以往的孤儿药开发项目中汲取经验。前FDA新药办公室罕见病项目总监Lucas Kempf曾负责过几十个罕见病的申报项目，并就申办方应如何避免常

30、见错误给出了建议。13|若想研发更多的罕见病药物，请从既往汲取经验2020年，孤儿药（见表2）在FDA批准的新药和生物制品中首次占到了多数比例（55%）。多年来，孤儿药的获批数量一直处于上升趋势。一项由美国罕见疾病组织（NORD）委托开展的最新研究发现，FDA在1983年到2020年7月期间共有599个孤儿药产品获得了FDA的上市批准。尽管孤儿药的审批取得了一系列突破，但仍有几千种罕见病还没有任何有效的治疗方案。一项针对2006-2015临床药物研发成功率的分析显示，大约75%的进入 I 期临床试验的罕见病药物未能上市。为帮助提升罕见病药物的上市成功率，我们在此提供五条经验供您参考。对新型生物

31、标记物予以论证2020年FDA批准的孤儿药和生物制品中有78%（25/32）是靶向疗法（见表2）。采用生物标记物来开发并提供靶向治疗方案是可行的；一项最新研究表明，采用生物标记物的临床试验的成功率是不采用生物标记物的临床试验的两倍。但对罕见病而言，通常没有验证过的生物标记物可用于患者筛选或诊断、预测其疾病进程或评估患者对治疗方案的反应。当开发者发现一种有用（或可能有用）但未经验证的生物标记物时，必须设计一个生物标记物策略并就论点和论据向监管部门征询建议。FDA愿意就采用新型生物标记物作为研究终点或甚至替代终点进行提前沟通；EMA也可以就生物标记物的资格验证事宜提供早期科学建议。对那些致力于开发

32、罕见病疗法的公司而言，得到监管方资深审评人员的指导的可能性越来越大尤其是当其产品被认定为突破性疗法的时候（在2020年FDA批准的孤儿药适应症中占67%）。尽管FDA的生物标记物资格认定项目（Biomarker Qualification Program）可以提供一定帮助，但其对长期研究项目更适用；相比而言，与监管方进行面对面的协商速度更快。监管方与开发者的目标是双方能基于科学对研究药物的主要方面达成共识，从而帮助降低开发风险、指导理性研发、为监管审批提供支持，同时向支付方、处方医师以及患者证明该疗法的价值。一个未经验证的生物标记物只要能在一个设计完善的临床研究获得良好的科学与数据支撑，则监管

33、方是可以考虑接受的当然理想的情况是专家能够对其临床实用性达成共识。FDA期望各公司能主动探索使用新方法，只要这些方法能够被充分论证。因此在这方面切不可守株待兔，期望监管方采取主动帮你找到解决方案。验证你的检测方法一家公司一旦决定采用生物标记物，则必须选择最佳的检测和技术平台进行临床研发。用于生物标记物检测的平台技术一直在不断发展，这些技术不仅可用于（针对患者选择的）伴随诊断，还可用于（针对改善疾病管理、早期诊断、危险度分级和监测的）辅助诊断。14|若想研发更多的罕见病药物，请从既往汲取经验监管方会对检测技术进行个案的具体评估，而不是青睐某一种检测方法。但不管是何种检测技术，其本身是要达到监管方

34、的质量要求的，而从研究用检测法转向商业检测方法的过程中可能就会出现一些问题。比如，最近一家公司使用研究用生物标记物检测启动了临床项目，但在试验进行过程中，该公司开始采用了一种新上市的商业检测方法。所得到的结果是一混合数据包早期试验采用的是研究用检测法，后来的临床试验采用的商业检测法。那么，这家公司必须进行桥接试验来证明前后两次检测结果具有等效性。避免在未验证可靠性的前提下，采用诊断检测来测量终点变化。比如，新生儿一般需要进行威尔森氏症的常规筛查。这种罕见遗传病会造成有毒的铜堆积，从而导致患者出现精神障碍、行为问题以及眼部和肝脏疾病。用于诊断威尔森氏症（以及其他酮代谢疾病）的检测方法并不能可靠地

35、定量测量铜离子水平，且从未经过敏感性和特异性的测试。采用这些方法来检测临床试验活动的公司必须在研发过程中对该检测法进行重新验证。设计一项高质量的自然史研究确保标准治疗的正确性是非常重要的，因为你要向支付方证明你的论据，就必须证明它相对当前标准治疗有明显改进。在卫生技术评估机构提出要求后再去获取数据不仅困难，而且昂贵。相比之下，在临床试验之前的自然史研究中收集这些数据要简单得多。从自然史研究中获取的数据应被用于精准地找出能够从该治疗方案中获益最多的患者，特别是当一个药物有特定的机制时。只选择那些最有可能在临床试验特定时间点在设定的研究终点上获益的患者入组，可以帮助你更快地对候选药物做出取舍。在长

36、达十年借助自然史研究对罕见病药物的NDA和BLA进行审批之后，FDA终于在2019年发布了 罕见病自然史研究指南草案。监管方不能使用那些来自有严重质量问题的自然史研究的数据，该指南草案为避免这一问题提供了一个路线图。充分利用与监管方召开的pre-IND会议从 I 期到 III 期临床试验的传统模式正在让步于能够突然加速至提交NDA的无缝、灵的 I 期/II 期临床设计。缩短药物开发的进程意味着需要申办方尽早着手进行规划和信息采集工作，这一点尤为重要。比如，与FDA的Pre-IND会议不再是启动首次人体试验过程中的一个粗略的小环节，对于罕见病药物开发而言，它现在已成为申办方向监管方提问并获得监管

37、方就如何改善开发计划给出高质量回答的一个关键性机会。“与FDA的Pre-IND会议不再是启动首次人体试验过程中的一个粗略的小环节，对于罕见病药物开发而言，它现在已成为申办方向监管方提问并获得监管方就如何改善开发计划给出高质量回答的一个关键性机会。”“罕见病患者往往是其所患病症方面的唯一真正专家，他们能够提供文献搜索或KOL所无法给与的洞见。”15|若想研发更多的罕见病药物，请从既往汲取经验FDA意识到高质量的Pre-IND会议对罕见病开发具有重要意义，于是针对如何让Pre-IND会议更加高效和更具成效制定了指南草案。FDA对已获批的罕见病新药申请以及生物制品许可申请的Pre-IND会议纪要的进

38、行了内部审核，由此推动了该草案的诞生。这个只针对成功获批产品的分析总结道，很多公司提交的Pre-IND材料都不足以让监管方给出良好的科学建议或对所提问题进行澄清（比如：验证生物标记物所需条件，哪些内容对临床试验设计是可行的，如何为临床研究增加统计效力）。更高质量的Pre-IND会议将帮助监管方更好地提供科学建议，并缩短其审评时间；而认真、精心准备Pre-IND会议的申报材料可使申办方与监管方的沟通更具成效。让患者成为您的专家级合作方罕见病患者往往是其所患病症方面的唯一真正专家，他们能够提供文献搜索或KOL访谈所无法给予的洞见。在某些病症方面，KOL可能仅治疗过四五位患者。申办方或许可以通过与患

39、者及其照料者的直接沟通，更好地洞悉如何设计具有临床意义和可行性的临床试验的建议。表2.2020年FDA孤儿药审批的相关数字1 2020年,FDA药品审评与研究中心(CDER)批准的53个新药中有31个为孤儿药(58%),FDA生物制品审评与研究中心(CBER)批准的5个新生物制品中有1个为孤儿药产品(20%)。因此，获批的新药和生物制品中有55%(32/58)获得了孤儿药资格认定。2 包括 31 个 CDER 批准和 1 个 CBER 批准（CAR T 细胞疗法 Tecartus）。其中一个药物Gavreto 被批准用于两种不同罕见癌症的治疗。3 小型企业定义为在批准时员工人数少于500 名的

40、公司；中型企业 500-2,000 名员工；大型企业多于2,000 名员工。2020年获批的32个孤儿药中，14个（44%）由小公司开发，5个（15%）由中型公司开发，13个（41%）由大公司开发。孤儿药在FDA新药和生物制品审批中占比高达55%(32/58)132款新药和生物制品获批，涉及33个孤儿药适应症244%(14/32)的产品由小型公司开发，41%由大型公司开发，5 个产品由中型公司开发352%(17/33)的产品的适应症为癌症，遗传性疾病占24%(8)，传染病占12%(4)，自身免疫性疾病占 9%(3)，代谢性疾病/内分泌疾病占3%(1)78%(25/32)的产品为靶向疗法82%(

41、27/33)的产品获得优先审评，67%(22)为获得突破性疗法认定 39%(13)获加速批准，39%(13)进入快速通道21%(7/33)获得儿科罕见病优先审评券16|撰稿人撰稿人Agnieszka Gackowska 研究中心解决方案全球负责人Parexel联系AgnieszkaLucas Kempf 医学博士 副总裁，法规业务 Parexel联系Lucas Shipra Patel 医学博士 儿科业务全球负责人 Parexel联系Shipra David Brown副总裁，流行病学与真实世界科学业务全球负责人 Parexel联系 David 17|CHAPTER TITLE前瞻性地整合临床

42、策略与监管策略，以精简药物研发过程的每一步 若想与快速增长的生物技术市场保持同步，需要开发者具备足够的专业知识能在研发挑战出现之前对其进行预判并及时做出调整。Parexel Biotech致力于为您提供所需的经验与指导，助力您在研发旅程中顺利完成每一步研发目标。无论什么样的开发项目，Parexel Biotech都将从项目的开始为您制定一个一体化的、可灵活调整的开发模式，帮助您真正做到“以患者为中心”。然后我们的服务团队将与您携手应对临床开发旅程中的每一个决策、接触点和里程碑，最终帮您实现最重要的终点即以更快的速度将您的创新成果从实验室转化为临床运用，最终交付到最需要它们的患者手中。本电子文件可在P上获得，其使用将全面受到P使用条款的约束： 2022 Parexel International Corporation