1、靶向化疗精准制导，ADC药物迎来蓬勃发展期创新药前沿技术研究系列报告（一）证券分析师：张静含 A0230522080004研究支持：仰佳佳 A0230522100005 2核心结论核心结论支付端资金充足，供给端格局改善，新技术、大领域进展不断。2018年国家开展仿制药集采工作以来，国家医保资金结余逐年攀升，为创新药快速纳入医保工作提供了保障；供给端，由于政策端收紧、投融资热度下降，行业格局得到优化；全球前沿领进展不断，新技术（ADC、双抗、核药、mRNA）以及大的疾病治疗领域（NASH、减肥、阿尔兹海默症、痛风等）取得突破进展，驱动新一轮的创新研发热潮。抗体偶联药物（ADC）处于快速发展阶段，

2、行业已进入以第一三共为表达的第四代技术时代。自2011年首款ADC产品获批上市以来，目前全球已有15款ADC药物获批上市，2022年全球ADC药物市场达到76.42亿美金，行业增速为42%，ADC市场处于快速发展阶段。ADC技术涉及抗体药和化学药两个领域，关键环节包括抗体设计+linker及连接方式+小毒素分子，各个环节均有优化空间，因此产品差异化较大，目前行业已经进入到以第一三共为代表的第四代技术阶段，但仍有进一步的优化空间。ADC+免疫药物在多个早期临床已展现优异疗效，同时拥有免疫药物和ADC技术的企业更具开发优势。建议关注拥有多套linker和payload技术布局的平台型企业。随着第一

3、三共DS8201在国内的获批上市，提升了该领域的进入壁垒，国内部分企业也终止了上一代的ADC药物研发。我们认为ADC技术具有多层knowhow，不同的靶点需要采取不同的linker和payload策略，因此拥有多套linker和payload储备的企业更具优势，同时从研发策略角度来说，ADC+免疫展现潜力，因此同时拥有ADC和免疫药物的企业在临床开发层面具有更大的优势。建议关注：科伦博泰、恒瑞医药、乐普生物、迈威生物、浙江医药、百奥泰。风险提示：研发失败风险、技术迭代风险、退市风险QVjXkZVYhVhUoNpMtR8OaObRtRmMsQnOlOqQtQiNtQoO6MmNnNNZmMsPv

4、PrQoQ主要内容主要内容1.2022年创新药市场回顾2.ADC市场概况3.ADC热门靶点分析4.国内外相关ADC企业介绍5.投资分析意见41.1 1.1 支付端：医保基金结余充裕，创新药医保谈判降价温和支付端：医保基金结余充裕，创新药医保谈判降价温和医保基金结余充裕。2018年国家医保局组建以来，国家组织集采7批294种药品平均降价超50%，3批4类耗材平均降价超80%，叠加地方联盟集采，累计降低药耗费用4000亿。集采促使医保资金结余充足，从而支持医保资金覆盖创新药，2016年开始，国家医保局顺利开展了7次创新药医保谈判工作，因而加速了国内创新药的放量。2022年医保谈判降价趋向温和，国家

5、出台多举措鼓励谈判药品医保支付落地。2022年医保谈判药品于3月1号正式开始执行，此次医保谈判引入新的续约谈判规则，我们统计了4款国产PD-1的降价信息，降价较为温和，反应政策层面从过去的唯低价论转为综合考虑产业发展、研发投入和产品临床价值等因素。另外国家也出台包括双通道、谈判药品不纳入药占比等多举措来推进医保目录药品支付落地。年份君实信达降幅医保纳入适应症降幅医保纳入适应症2019年-64.00%霍奇金淋巴瘤2020年-71%黑色素瘤2021年-9%鼻咽癌和尿路上皮癌-62%NSCLC、肝癌2022年0%食管鳞癌、胃癌年份百济恒瑞降幅医保纳入适应症降幅医保纳入适应症2020年-79.60%霍

6、奇金淋巴瘤、尿路上皮癌-85%霍奇金淋巴瘤、非鳞NSCLC、肝癌、食管癌2L2021年-33%NSCLC 1L、肝癌2022年-5%非鳞NSCLC 1L；MSI-H/dMMR实体瘤；二线食管鳞癌；一线鼻咽癌-12.4%鼻咽癌、食管癌1L、鳞状NSCLC图1.历年来国家医保基金结存/支出情况表1.2022年国产PD-1医保续约谈判降价情况资料来源：国家医保局，申万宏源研究资料来源：米内网、国家医保局，申万宏源研究51.2 1.2 供给端供给端审评标准提升审评标准提升&投融资收紧倒逼行业格局优化投融资收紧倒逼行业格局优化政策端审评标准提升。2021年7月，CDE发布了以临床价值为导向的抗肿瘤药物临

7、床研发指导原则征求意见稿，2022年6月，CDE发布单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则的征求意见稿。内容上监管机构对药物研发企业提出了更高的研发要求和审评标准。投融资收紧，倒逼行业格局优化。鉴于过去行业内卷严重，投资同质化严重的项目无法给予投资人回报，2022年开始国内生物医药领域投融资收紧，倒逼行业进行产业升级和调整研发策略，一方面精简后期项目，加速推进企业核心项目，从而加速提升自身造血能力，另一方面加快差异化的早期项目布局。资料来源：动脉橙，申万宏源研究资料来源：insight，申万宏源研究图2.2018-2022年国内生物医药领域投融资总体表现图3.国内药企1类化药

8、与生物制品临床开展以及上市情况61.3 1.3 百花齐放，众多新领域实现研发突破百花齐放，众多新领域实现研发突破国内创新药行业技术革新实现突破。2021年和2022年，基于ADC、细胞治疗和双抗技术平台的国产创新药实现首次上市。海外创新百花齐放。NASH、阿尔兹海默症、减肥、ADC、核药、双抗等研发方向实现突破，为未来创新药市场的增长提供动力。表2.首个国产ADC、细胞治疗和双抗药物获批情况图4.2020年以来不同技术平台的临床布局时间领域进展2022/3/23核药诺华靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性药物Pluvicto获FDA批准治疗前列腺癌，标志着核药领域的又一个重大进展。202

9、2年6月ADCASCO会议上，第一三共HER2 ADC药物DS-8201 的 HER2 低表达三期临床DESTINY-Breast04 结果表明，DS-8201 可以提高总人群平均生存期 7 个月，正式宣告 HER2 低表达乳腺癌治疗进入一个全新的时代。2022/6/29双抗国家药监局批准康方生物卡度尼利单抗上市申请，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，这是全球首个PD-1/CTLA-4双抗2022/11/30阿尔兹海默症礼来宣布了 Donanemab 治疗阿尔茨海默症 3 期临床TRAILBLAZER-ALZ4的最新数据，与已经获批的Aducanumab 相比，Dona

10、nemab在组织学改善和脑部amyloid斑块方面，均显著优于Aducanumab 2022/12/13肿瘤疫苗莫德纳和默沙东公布了mRNA疫苗联合PD-1单抗keytruda的2b期联用数据，在对III/IV期黑色素瘤患者的完全切除术后辅助治疗中，与PD-1单抗单药疗法相比，mRNA疫苗联合PD-1单抗的辅助治疗使疾病复发或死亡的风险降低44%，证实了mRNA治疗黑色素瘤的潜力2022/12/19 NASHMadrigal Pharmaceuticals 宣布 Resmetirom 治疗NASH的 3 期临床试验 MAESTRO-NASH 达到主要终点和关键次要终点2022年减重领域2022

11、年诺华减重药物Wegovy 首个完整销售年的销售额达到8.77 亿美元，显示了该领域的强大市场前景，礼来披露了其减重创新药替尔泊肽全球III期临床试验SURMOUNT-1 的关键数据，72周可使受试者减少48公斤，显示强大减重疗效，国内也掀起了减重研发热潮表3.2022年全球创新突破梳理资料来源：申万宏源研究整理资料来源：insight，申万宏源研究药品名称公司技术路线首次获批上市时间适应症维迪西妥单抗 荣昌生物ADC2021年6月胃癌、尿路上皮癌瑞基奥仑赛药明巨诺 细胞治疗2021年9月复发或难治性大B细胞淋巴瘤、复发或难治性滤泡淋巴瘤卡度尼利单抗 康方生物双抗2022年6月宫颈癌资料来源：

12、国家药监局，申万宏源研究71.4 1.4 积极参与全球创新，积极参与全球创新，LincenseLincense outout模式加速创新药出海模式加速创新药出海积极参与全球创新。创新药价值最大化要求参与全球化，尤其是进入美国市场，小的Biotech可以通过lincense out的方式加快进入全球市场，2020年开始，国内企业lincense out交易呈现爆发式增长，2022年，中国前10大Lincense out交易总额高达145亿美金，高于2021年全部交易总额（30起，133亿美金），其中排名第一的是ADC项目交易，排名第二的是双抗项目的交易，由此可见，继免疫药物之后，ADC和双抗平台

13、有望成为下一个爆款领域。图5.国内药企 license-out 项目情况资料来源：insight，申万宏源研究资料来源：动脉橙，申万宏源研究表4.2022年中国前10大交易项目情况序号授权方受让方产品名称药物类型靶点适应症阶段权益范围交易金额1科伦药业MSD未披露ADC未披露肿瘤临床前全球范围内或在中国大陆、香港和澳门以外地区1.75亿美元首付款+93亿美元里程碑2康方生物SummitTherapeuticsAK112双抗PD1/VEGFNSCLC期美国、加拿大欧洲和日本5亿美元首付款+总金额50亿美元3科伦药业MSDSKB264ADCTrop 2局部晚期或转移性三阴乳腺癌期大中华区以外470

14、0万美元首付款+13.63亿美元的里程碑付款4石药集团ElevationOncology.lncSYSA1801ADCCLDN18.2胃癌、胰腺癌期大中华区以外2700万美元首付款+1.48亿美元研发里程碑+10.2亿美元销售里程碑5礼新医药Turning PointLM-302ADCCLDN18.2 晚期实体瘤期大中华区与韩国以外2500万美元首付款+10亿美元里程碑6科伦药业MSDSKB315ADCCLDN18.2 晚期实体瘤临床前全球3500万美元首付款+9.01亿美元里程碑7济煜医药(济民可信)Genetech(Roche)JMKX002992小分子降解剂雌激素受体(AR)前列腺癌临床

15、前全球6000万美元首付款+5.9亿美元里程碑8复宏汉霖OrganonHLX11单抗HER2乳腺癌已上市除中国以外全球7000万美元预付款+1.03亿美元研发里程碑+3.65亿美元销售里程碑HLX14单抗RANKL骨质疏松期9先声药业AlmirallSIM0278融合蛋白IL-2自身免疫疾病临床前大中华区以外1500万美元首付款+4.92亿美元开发和商业里程碑10和铂医药Moderna HCAb基因疗法/全球600万美元预付款+5亿美元里程碑主要内容主要内容1.2022年创新药市场回顾2.ADC市场概况3.ADC热门靶点分析4.国内外相关ADC企业介绍5.投资分析意见92.1 ADC2.1 A

16、DC药物的定义及发展历史药物的定义及发展历史ADC药物定义：抗体偶联药物（ADCs）是指将高选择性的抗体(Antibody)和强力细胞毒药物（Payload）通过连接链（linker）共价偶联而得的新型生物药。ADCs结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性和细胞毒药物的强大肿瘤杀伤能力，同时克服了单抗的细胞毒性弱和强效细胞毒药物系统毒性大的问题，具有巨大治疗优势。ADC药物发展历史：五十余年的基础和临床转化研究，ADC药物密集获批助推领域迈入爆发期。ADC概念首次提出于1967年，经过漫长的探索研究和Mylotarg撤市风波，2019年三款ADC药物的相继获批正式标志着该研发领域迈入爆发期。图6.ADC

17、 药物发展历史资料来源：nature，申万宏源研究102.2 ADC2.2 ADC全球获批情况全球获批情况截止到2023年1月13日，全球共有15款ADC药物获监管部门批准上市，其中13款为传统小分子payload linker。在这13款产品中，毒素方面，MMAE/MMAF类有6款，喜树碱类、卡奇霉素类、Maytansine类各有2款，PBD类1款；linker方面，采用可裂解linker的有10款，不可裂解linker的3款；偶联位点方面，通过抗体半胱氨酸偶联的有9款，赖氨酸偶联的4款。公司药物名称靶点payloadlinkerDAR适应症FDA获批时间NMPA获批时间辉瑞/惠氏Mylot

18、argCD33 卡奇霉素可裂解2-3急性髓系白血病2020年5月/武田和Seattle Genetics AdcrtrisCD30 MMAE可裂解4霍奇金淋巴瘤、PTCL2011/8/192020/5/12罗氏KadcylaHER2 DM1不裂解3.5HER2+乳腺癌2013/2/222020/1/21辉瑞/惠氏BesponsaCD22卡奇霉素可裂解5-7复发或难治性B细胞系急性成人淋巴细胞性白血病2017/8/172021/12/22阿斯利康LumoxitiCD22 PE38可裂解/包细胞白血病2018/9/13/罗氏PolivyCD79b MMAE可裂解3.5弥散性大B细胞淋巴瘤2019/

19、6/10/Seattle Genetics/安斯泰来PadcevNectin-4MMAE可裂解4尿路上皮癌2019/12/19/第一三共/阿斯利康Euhertu HER2 Dxd可裂解8HER2+乳腺癌、Her2阳性胃癌2019/12/20/ImmunomedicsTrodelvyTROP2 SN38可裂解8三阴乳腺癌2020/4/22/GSK BlenrepBCMA MMAF可裂解4多发性骨髓瘤2020/8/6/Rekuten MdicalAkaluxEGFR IRDye700Dx不裂解/头颈癌2020/9/25日本PMDA/ADC Therapeutics ZynlontaCD19 PBD

20、可裂解2.3弥散性大B细胞淋巴瘤2021/4/23/荣昌生物爱地希HER2 MMAE可裂解3.5HER2+胃癌/2021/6/9Genmab/SeagenTivdakTF MMAE可裂解4宫颈癌2021/8/20/ImmunoGenElahereFRDM4不裂解3.4FR阳性卵巢癌2022/11/14/表5.全球已获批上市ADC药物，截至2023年2月资料来源：医药魔方，申万宏源研究112.3 ADC2.3 ADC五大要素五大要素元素功能特征靶抗原为 ADC 识别肿瘤细胞提供了导航方向特异性：靶抗原应仅在或主要在肿瘤细胞中表达，正常组织中不表达或表达很少，以减少脱靶毒性非分泌性：分泌的抗原会结

21、合血液循环中的 ADC，这样会减少与病灶部位肿瘤结合的 ADC，从而导致对肿瘤靶向性降低并增加安全性问题。可有效内化：应为肿瘤细胞表面抗原而非细胞内抗原，以便被 ADC 所识别，ADC 药物的抗体识别靶抗原后可达到有效内化，使 ADC-抗原复合物进入肿瘤细胞内部抗体承担导航及毒素载体功能，对于 ADC 药物的疗效、药代动力学、药效学特征有重要影响。理想的抗体特性包括：对靶抗原的高结合亲和力（亲和力越高，内化越快），低免疫原性，较长的血浆半衰期；人源化抗体较早期的鼠源性抗体免疫原性低，从抗体类型来看，由于IgG天然结合位点多，对靶抗原亲和力高，血液循环中半衰期较长广泛应用于 ADC 的研发中，I

22、gG 有四种亚型（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4），IgG1 和 IgG3 相比 IgG2 和 IgG4 对 Fc受体的亲和力更高，可介导更强的激活抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应及补体依赖的细胞毒性（CDC）效应。IgG3 半衰期短（7天），易被清除，IgG2 则会形成二聚体诱发聚集导致 ADC 失效。接头将抗体与细胞毒性药物连接起来，决定 ADC 药物临床疗效和毒副作用的关键组分可切割接头：利用体循环和肿瘤细胞之间的环境差异分解并释放载药，1）化学敏感切割接头：腙键和二硫键，腙键是酸敏感接头，二硫键接头是还原性谷胱甘肽(GSH)敏感的化学敏感接头，2）基于肽键的酶敏感切割接头

23、，对溶酶体蛋白酶敏感，并已用于许多 ADC，批准的 ADC 药物中，14 种药物中有 9 种使用基于肽的接头。如溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶-B、磷酸酶和焦磷酸酶、-葡萄糖醛酸酶、-半乳糖苷酶、硫酸酯酶等，由于血液中存在蛋白酶抑制剂，酶依赖性连接子在体循环中通常是稳定的不可切割接头：不可切割接头依赖于蛋白酶对ADC中抗体成分的酶解，释放出与抗体降解产物中的氨基酸残基连接的有效载荷“复合物“，只有耐受化学修饰的小分子（例如，当药效团远离缀合位点时）才适用于基于硫醚的接头。不可切割接头对体内常见的化学和酶促环境呈惰性，因此脱靶毒性低，但这种切割方式常导致载药上的带电氨基酸保留从而影响其细胞通透性，阻止

24、载药扩散到周围细胞，因而不会产生“旁杀者效应”。常见的不可裂解连接子如硫醚连接子、酰胺类连接子等载药ADC 内化到肿瘤细胞后发挥细胞毒性的化学分子通常静脉注射给药只有大约 2%的 ADC 可以到达肿瘤部位，因此要求载药的毒性要足够强（IC50 值在 0.01-0.1nM、足够的水溶性、血清中的稳定性、具有与抗体共价结合的功能基团、作用靶点位于细胞内等。常用的载药主要包括强效微管蛋白抑制剂（auristatin 衍生物中的MMAE、MMAF，美登素衍生物 中的DM1 和 DM4）、DNA 损伤剂（毒性更高，加利车霉素、PBD、SN38、DXd）和免疫调节剂（TLR、STING）。偶联方式决定了

25、ADC 的DAR 和均一性随机偶联：不对抗体本身进行改造，直接利用其表面的赖氨酸残基（一个抗体分子中超过 80 个）的烷基化或酰化作用或通过还原二硫键（一个抗体分子中超过 16 个）释放半胱氨酸残基与连接子相连，偶联过程随机进行，偶联位置和载药数目不确定，产生的 ADC 是 DAR 不一的混合物。这些混合物稳定性差，易发生聚集，动力学性质不一，导致非治疗性毒副作用，治疗窗窄。定点偶联：通过对抗体本身进行改造实现在抗体特定位点连接载药，导致 ADC 的均一性大为提高，从而降低非治疗性毒副作用，拓宽治疗窗口，成为 ADC 开发的重要发展方向表6.ADC五大要素资料来源：nature，申万宏源研究1

26、22.4 ADC2.4 ADC药物经历四代技术迭代，未来仍有优化空间药物经历四代技术迭代，未来仍有优化空间目前ADC技术已经升级到第四代技术，以DS8201为代表的第四代ADC技术取得了巨大的进展，但仍有进一步优化的空间。1、payload作用机制相对单一，以细胞毒类化合物为主，选择比较少，且易引起耐药；2、linker在循环系统中稳定性不足，易引起系统毒性反应。3、ADC分子量大，肿瘤富集速度慢，渗透率低，且传统技术要求抗体能够内吞才能起效，非内吞抗体无法用于ADC的开发，使得抗体选择有限。下一代ADC创新方向：以现有ADC技术的缺点为切入点，通过对payload和linker的进一步优化，

27、通过增强ADC稳定性、提高毒素“利用率”、拓展新毒素等途径，增加ADC疗效，克服耐药性。研发策略改进点特点代表性药物第一代ADC鼠源抗体+高活性payload+不稳定linker+随机偶联属于早期探索阶段，对payload活性、linker性质、payload释放方式等关键问题的认识基本空白。免疫原性高，为不同DAR值组分的混合物，代谢不稳定，安全窗窄，成药挑战较高Mylotarg第二代ADC人源化抗体+高活性payload+稳定linker+随机偶联丰富了linker类型，不仅开发了利用组织蛋白酶B裂解的肽类linker和不可裂解linker；也开发了更多的偶联位点，包括半胱氨酸的巯基和赖氨

28、酸的氨基。免疫原性低，代谢稳定性大幅提高，治疗指数提高。与第一代ADC相比，二代ADC显示出良好的临床疗效和安全性Kadcyla和Adcetris第三代ADC定点定量偶联技术，采用低DAR值、高活性payload吸取了早期ADC的经验不均一性、不稳定性是影响ADC体内药效和毒性重要因素，高DAR值组分在体内稳定性差，影响ADC治疗窗口，所以采用了定点偶联及低DAR值的策略。这一代ADC的payload linker采用的是新一代定点偶联技术，ADC均一度高、稳定性好，由于DAR值较低，payload倾向于活性更强的毒素分子（如PBD、Tubulysin等），初步临床表现喜人，仍待进一步验证；A

29、RX788和四川科伦的A166第四代ADC高DAR值（4-8）、中低活性payloadPayload得到极大的改善（活性高，血浆清除率高，系统毒性低，高渗透性），linker方面也做了极大的更新payload具有较高的旁观者效应，对肿瘤表面抗原低表达和高表达抗原肿瘤都具有很好的疗效，疗效显著，未来拥有巨大的想象空间Enhertu、Trodelvy和四川科伦的SKB264资料来源：医药魔方、科伦博泰，申万宏源研究表7.四代ADC药物技术特点132.5 ADC2.5 ADC案例案例药效源于设计，药效源于设计，DS8201DS8201完胜完胜T T-DM1DM1疗效源于设计。相较于罗氏TDM-1，第

30、一三共DS8201在毒素和linker两个关键环节均做了较大的优化，具体设计差异见下表。DESTINY-Breast03验证了DS8201分子设计优势。2021年9月19日，DESTINY-Breast03数据公布，与TDM-1相比，在既往接受过曲妥珠单抗+紫杉烷治疗的不可切除/转移性的HER2阳性乳腺癌患者中，DS-8201组实现了两倍于TDM-1的ORR（79.7%vs 34.2%），PFS：28.8 vs 6.8（HR=0.33），DS-8201组的疾病进展/死亡风险降低了72%。DS8201碾压式的疗效很快让其取代TDM-1，成为HER-2阳性乳腺癌二线疗法新标。2022版的NCCN乳

31、腺癌指南将DS-8201的推荐级别高于TDM-1。表8.ADC分子设计TDM-1 vs DS8201TDM-1DS8201TDM-1DS8201首次上市时间20132019偶联位点赖氨酸链间半胱氨酸获批适应症晚期乳腺癌二线治疗、早期乳腺癌术后辅助治疗六个月内复发后的治疗HER2阳性乳腺癌二线/三线、HER2阳性胃癌二线、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性非小细胞肺癌二线定点偶联否是Target(antibody)HER2(trastuzumab)HER2(trastuzumab)均一性低高Antibody typeHumanized IgG1Humanized IgG1DAR值3.58payl

32、oadDM1Dxd，高透膜性Linker type不可剪切可剪切payload 作用机制抑制微管蛋白聚集抑制TOP-1旁观者效应无有游离payload半衰期3.3-10h0.9hIC50(ng/mL)111126.726.8linkerThioether SMCC linkerGGFG作用细胞类型HER2 免疫组化(IHC)1+、2+和 3+细胞HER2 3+细胞资料来源：中国医学杂志，申万宏源研究142.5 ADC2.5 ADC案例案例药效源于设计，药效源于设计，DS8201DS8201完胜完胜T T-DM1DM1DS8201突破HER2 ADC药物限制，对HER2低表达患者展现惊艳疗效。此

33、前HER2 ADC仅对HER2高表达患者有效，而对HER2低表达的患者无效，该类患者在临床中的占比高达55%。2022年ASCO会议上发布了DESTINY-Breast04研究的最终数据，对于前期接受过一线或二线治疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者，在所有患者（包括HR-和HR+）中，PFS：T-DXd vs TPC=9.9 vs 5.1个月，疾病进展或死亡风险显著降低50%，OS：T-DXd vs TPC=23.4 vs 16.8个月，死亡风险显著降低36%。FDA在8月5号加速批准了该适应症的上市申请，比预定的日期提前了4个月。根据2021年Nat

34、ure Reviews Drug Discovery发布的一篇文章预测，DS8201 2026年的销售额约在60亿美金，远高于TDM-1的20亿美金销售额。图7.DS8201乳腺癌布局资料来源：第一三共，申万宏源研究图8.2026年上市ADC药物销售预测资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，申万宏源研究152.6 2.6 国内掀起国内掀起ADCADC研发热潮研发热潮目前国内共有6款ADC药物获批上市，仅1款国产ADC药物上市，国产ADC尚处于起步阶段，从研发布局和合作交易层面看，近几年国内企业在ADC药物领域有较高的研发热情。时 间交 易/合 作 简 介交 易

35、金 额2018百力司康引进 Morphotek的专利 ADC技术用于开发 BB-1701-2018百济神州引进 Zymerworks的 HER2 双抗 ZW25及 HER2 双抗 ADCZW49 首付款 6 千万美元，里程碑付款 10.9 亿美元2019Ambrx 向浙江医药授予 HER2 ADC药物 ARX305-2019君实生物引进多禧生物的 Trop2 ADC DAC-002 首付款 3 千万元人民币，里程碑付款 2.7亿元人民币2020华东医药引进 Immunogen FR ADC药物 Mirvetuximab Soravtansine首付款 4 千万美元，里程碑付款 2.65 亿美元

36、2020基石药业引进 LegoChem公司的 ROR1 ADC药物 ABL202 首付款 1 千万美元，里程碑付款 3.5 亿美元2020领路药业与ADC Therapeutics组建合资公司，引进后者的四款ADC药物出资5000万美元，占合资公司51%股份2021荣昌生物向 Seagen 授权维迪西妥单抗首付款 2 亿美元，里程碑付款 24 亿美元2022Turning Point 引进礼新医药的 CLDN18.2 ADC 首付款0.25亿美金，最高10亿美元里程碑付款2022石药将Claudin 18.2 ADC药物 SYSA1801在大中华地区以外地区独家授权给Elevation Onc

37、ology2700万美元的首付款，合同总金额11.95亿美金2022科伦博泰向 MSD授权9个大分子肿瘤药物共2.57亿美元首付款，里程碑付款115.64亿美元2022多禧生物授权强生 ADC技术，用于开发 5 个 ADC药物-2023康诺亚/乐普将claudin18.2 ADC全球独家权益6300万美元的预付款，11.25亿美元的研发和销售里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费2023石药将Nectin-4 ADC海外权益授权给Coherus750万美金预付款，合同总金额6.925亿美元表10.近年部分国内 ADC 合作及交易项目表9.国内上市ADC药物情况商品名药物名主要企业国内获

38、批时间靶点适应症医保情况Kadcyla恩美曲妥珠单抗罗氏2020.1HER2乳腺癌纳入2022年医保Adcetris维布妥昔单抗Seagen/武田2020.5CD30淋巴瘤纳入2022年医保爱地希维迪西妥单抗荣昌生物2021.6HER2胃癌、尿路上皮癌纳入2021年医保Besponsa奥加伊妥珠单抗辉瑞/惠氏2021.12CD22白血病尚未纳入医保Trodelvy戈沙妥珠单抗吉利德2022.6 TROP2三阴性乳腺癌尚未纳入医保优赫得德曲妥珠单抗第一三共/阿斯利康2023.2HER2乳腺癌尚未纳入医保资料来源：insight，米内、国家药监局，申万宏源研究162.6 2.6 国内掀起国内掀起A

39、DCADC研发热潮研发热潮图10.国内ADC申报者TOP20图11.国内ADC靶点布局TOP20图9.国内ADC药物进入不同临床阶段情况资料来源：insight，申万宏源研究公开实质审查授权第一三共182204291恒瑞863515多禧生物587690荣昌生物263329Armbx172462迈威13110科伦81316石药558启德医药3910资料来源：智慧芽，申万宏源研究表11.国内部分布局ADC企业专利申请情况资料来源：insight，申万宏源研究资料来源：insight，申万宏源研究主要内容主要内容1.2022年创新药市场回顾2.ADC市场概况3.ADC热门靶点分析4.国内外相关ADC

40、企业介绍5.投资分析意见183.1 ADC3.1 ADC热门靶点之热门靶点之HER2 ADCHER2 ADCHER2异常表达是多种癌症发生发展的主要原因。HER2为一种细胞表皮受体，在各种正常组织中的表达低，但可透过肿瘤细胞的过度表达得到异常激活，促进异常生长和存活，故导致BC及GI肿瘤，如GC、CRC及食道癌等各种癌症的发展。针对HER2开发的抗癌路径较多，如单抗药物、小分子抑制剂和ADC药物，经过多年的临床验证，ADC对于单抗和小分子药物治疗后进展的肿瘤仍旧能够发挥较好的治疗效果，甚至对于单抗和小分子药物治疗无效的HER2 低表达的肿瘤仍旧能够有较好的疗效。国内HER2 ADC药物市场处于

41、起步阶段，未来将呈现快速增长，市场规模预计将从2022年的3亿元增长到2030年的84亿元。图12.中国HER2 ADC的市场规模，2020年至2030年（预测）表12.HER2过表达主要癌种适应症过度表达BC15-30%GC10-30%CRC3-5%OC20-30%食道癌7-22%EC18-80%NSCLC13-20%资料来源：科伦博泰招股说明书，弗若斯特沙利文，申万宏源研究193.1 ADC3.1 ADC热门靶点之热门靶点之HER2 ADCHER2 ADC国内HER2 ADC研发热度较高，荣昌生物、乐普医疗、恒瑞医药、浙江医药临床试验布局数量较多；根据目前各家披露的早期数据来看，HER2

42、ADC可用于乳腺癌、肺癌、胃癌和尿路上皮癌等多个瘤种，从早期披露的数据来看，乳腺癌和胃癌领域，国内HER2 ADC尚未出现与DS8201疗效相似的产品，尿路上皮癌方面，荣昌和乐普的数据较为亮眼。另外HER2 ADC+PD-1/PD-L1的组合数据较为亮眼，是一个较有前景的研发策略。图13.国内HER2 ADC不同临床阶段布局情况图14.国内HER2 ADC申办者TOP20资料来源：insight，申万宏源研究资料来源：insight，申万宏源研究203.1 ADC3.1 ADC热门靶点之热门靶点之HER2 ADCHER2 ADC资料来源：SABCS，ASCO，CSCO，NEJM，申万宏源研究表

43、13.HER2 ADC临床数据概览适应症药品名企业分期人数(N)试验方案剂量ORRmPFS/月mOS/月乳腺癌乳腺癌HER2低表达，2L+DS8201第一三共557单药 vs 化疗5.4mg/kg52.3%vs 16.3%9.9 vs 5.123.4 vs 16.8乳腺癌HER2低表达MRG002乐普生物II49单药，单臂34.70%乳腺癌HER2低表达(IHC 2+/FISH-,或IHC 1+)RC-48荣昌生物I48单臂，单药39.60%5.7晚期/转移性三阴性乳腺癌（TNBC），1LDS8201第一三共b/DS8201+度伐利尤单抗，单臂56.90%HER2+乳腺癌，2LDS8201第一

44、三共III524DS8201 vs TDM-15.4 mg/kg 79.7%vs 34.2%25.1 vs 7.212个月OS率：94.1%vs 85.9%HER2+乳腺癌TDM-1罗氏991单药 vs 拉帕替尼+卡培他滨3.6 mg/kg43.6%vs 30.8%9.6 vs 6.430.9 vs 25.1HER2+乳腺癌，此前接受过TDM-1治疗，中位治疗线数为5ARX788浙江医药/新码生物II7单臂，单药71.40%转移性HER2+乳腺癌，中位治疗线数为469单臂，单药1.5mg/kg66%17.02HER2+乳腺癌，5L+FS-1502复星医药a6单臂，单药2.3 mg/kg 66.

45、7%13.9HER2高表达乳腺癌，5L+A166科伦博泰23单臂，单药4.8 mg/kg73.9%12.335单臂，单药6.0 mg/kg69%9.4HER2阳性RC-48荣昌生物I70单臂，单药1.5mg/kg22%4单臂，单药2.0mg/kg42.90%5.7单臂，单药2.5mg/kg40.00%6.3HER2阳性乳腺癌，7L+TAA013东曜药业22单臂，单药3.6mg/kg10%5肺癌在既往接受过治疗的 HER2 突变转移性非鳞状NSCLC，2L+DS8201第一三共II52单臂，单药5.4 mg/kg57.70%28单臂，单药6.4 mg/kg42.90%既往接受过治疗的转移性 HE

46、R2 过度表达NSCLC41单臂，单药5.4 mg/kg34.10%6.711.249单臂，单药6.4 mg/kg26.50%5.712.4胃癌3L+，HER2高表达DS8201第一三共II187单药 vs 化疗51.3%vs 14.3%12.5 vs 8.43L+，HER2高表达维迪西妥单抗荣昌生物127单臂，单药2.5mg/kg24%4.17.9HER2阳性，90%接受过赫赛汀治疗ARX788浙江医药/新码生物Ib27单臂，单药44%4.110.7晚期HER2+GCA166科伦博泰Ib16单臂，单药4.8 mg/kg31%4.6尿路上皮癌2L+，HER2高表达维迪西妥单抗荣昌生物43单臂，

47、单药2.0mg/kg51%6.913.92L+，HER2高表达64单臂，单药2.0mg/kg50%5.314.2常规化疗失败后HER2阴性晚期UC患者II19单臂，单药26%5.516.4HER2高表达Ib/II39单臂、联合君实PD-183%9.2一年OS率为85.9%2L+，HER2高表达，PD-1/PD-L1治疗失败患者MRG002美雅珂生物II单臂，单药2.0mg/kg63%6.42L+，HER2高表达43单臂，单药2.2mg/kg55%5.8HER2高表达（IHC2+/3+）DS8201第一三共1b期DS8201联合纳武利尤单抗36.70%213.2 ADC3.2 ADC热门靶点之热

48、门靶点之Trop2 ADCTrop2 ADCTROP2在多种癌种中过表达。TROP2是一种具有临床价值的ADC靶点，因为其在多种高发或难治癌症（包括可作用靶点有限的晚期肿瘤）中过度表达，异质性低。TROP2 ADC具有与其他治疗方式（如化疗、靶向治疗和免疫治疗）组成联合疗法的潜力，在各种临床前及临床研究中显示出协同抗肿瘤活性。国内TROP2 ADC药物市场处于起步阶段，未来将呈现快速增长，市场规模预计将从2022年的4亿元增长到2030年的253亿元。表14.TROP2过表达的主要癌种适应症过度表达BC80%NSCLC64-75%GC56%OC59%CRC68%UC83%PC55%CC89%C

49、RPC89%HNSCC43%EC84%图15.中国TROP2 ADC的市场规模，2022年（预测）至2030年（预测）资料来源：科伦博泰招股说明书，弗若斯特沙利文，申万宏源研究223.2 ADC3.2 ADC热门靶点之热门靶点之Trop2 ADCTrop2 ADC国内TROP2 ADC布局格局目前较好，适应症布局上聚焦在乳腺癌、肺癌和尿路上皮癌领域。国产企业中，科伦较快，已经推进到III期临床，且在早期的临床试验中展现了best in class潜力。图16.国内TROP2 ADC申办者TOP20资料来源：ESMO，SABCS、ASCO、JCO，申万宏源研究表15.TROP2 ADC的临床数据

50、概览资料来源：insight，申万宏源研究领域适应症药品名企业分期人数(N)试验方案ORRmPFS/月mOS/月乳腺癌TNBC，3L+IMMU-132,SGImmunomedics108单药，单臂33.30%5.513TNBC，5L+DS-1062第一三共/阿斯利康44单药，单臂32%4.413.5TNBC，4L+SKB264科伦博泰55（拟）单药，单臂43.6%5.714.6TNBC，4L+，TROP2高表达SKB264科伦博泰29单药，单臂55.2%TNBC，1LDS-1062第一三共/阿斯利康Ib/II61与Imfinzi联合使用74%TNBC，1LSKB264科伦博泰7联合A16786

51、%HR+/HER2-BC，3L+IMMU-132,SGImmunomedics单药，单臂21.00%HR+/HER2-BCDS-1062第一三共/阿斯利康单药，单臂27%HR+/HER2-BCSKB264科伦博泰28单药，单臂43%肺癌晚期NSCLCIMMU-132,SGImmunomedicsII47单药，单臂19%5.29.5晚期无AGA NSCLC，一线DS-1062第一三共和阿斯利康b13双联（+K药)62%20三联（+K药+化疗）50%NSCLC经TKI治疗失败后线治疗34单药，单臂35%晚期无AGA NSCLC，2L+25双联（+K药)24%17三联（+K药+化疗）29%尿路上皮癌

52、既往含铂方案及免疫治疗失败后的晚期UCIMMU-132,SGImmunomedicsII单药，单臂27%10.9既往铂类治疗失败后的晚期UC41联合K药，单臂34%233.3 ADC3.3 ADC热门靶点之热门靶点之Claudin18.2 ADCClaudin18.2 ADCClaudin18.2是一种细胞连接蛋白，其表达严格限于胃黏膜或胃壁的最内层，在正常情况下，很大程度上无法与靶向抗体接触。然而，在癌症发展过程中细胞连接被破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。目前全球尚无claudin18.2 ADC获批上市，从初步的数据看，与单抗和cart相比，ADC

53、技术路径具有安全性更好和价格更便宜的优势。表16.Claudin18.2经常过度表达的主要癌症适应症过度表达PC60-90%GC42-86%食道腺癌30%粘液性卵巢囊腺癌91%图17.中国Claudin18.2 ADC申办者TOP20适应症类别产品名企业分期人数(N)试验方案ORRmPFS/月mOS/月3级TRAEs发生率Claudin 18.2阳性、HER2阴性的胃癌一线单抗IMAB-362 安斯泰来565IMAB-362+化疗 vs 安慰剂+化疗60.7%vs 62.1%10.61 vs 8.6718.23 vs 15.5444.8%vs 43.5%CLDN18.2表达比例70%9 vs

54、5.716.5 vs 8.940%CLDN18.269%4.3 vs 4.18.3 vs 7.4Claudin18.2阳性胃癌胃食管结合部腺癌患者中ADCCMG901康诺亚/乐普a8单臂，单药75%11.10%CLDN18.2阳性GC/GEJ，此前接受过至少两种前线系统治疗Car-tCT041科济药业I5单臂，单药60%至少二线治疗失败或不耐受的CLDN18.2阳性的晚期GC/GEJCT041科济药业I/II14单臂，单药57.10%5.610.8表17.Claudin18.2 ADC的临床数据概览资料来源：ASCO，申万宏源研究资料来源：科伦博泰招股说明书，弗若斯特沙利文，申万宏源研究资料来

55、源：insight，申万宏源研究243.4 ADC3.4 ADC热门靶点之热门靶点之Nectin4 ADCNectin4 ADCNectin-4 是一种 I 型跨膜糖蛋白，属于Nectin家族的Ig超家族蛋白分子。作为一类新颖的细胞黏附蛋白，与钙粘蛋白一起参与粘附连接的形成和维持，共同作用或者单独调节细胞连接，影响细胞的成型、增殖、异化。作为肿瘤相关抗原，Nectin-4 在60%的膀胱癌和53%的乳腺癌患者中属于中重度表达，在60%的肺癌脑转移和77%的卵巢癌脑转移患者中表达，而在正常成人组织中几乎不表达（人胚胎细胞中除外），是一种理想的 ADC 药物靶点。目前全球仅一款Nectin4 AD

56、C获批上市，主要用于治疗尿路上皮癌，国内进入临床阶段的Nectin4 ADC较少，格局较优。表18.Nectin4 ADC的临床数据概览适应症药品名企业分期人数试验方案ORRmPFS/月mOS/月接受免疫治疗但不能接受顺铂的局部晚期或转移性UCPadcevAstellas/Seagen608Padcev vs 化疗40.6%vs 17.9%5.6 vs 3.712.9 vs 9先前接受过PD-(L)1和含铂化疗方案治疗的UCII125单药、单臂44%5.811.7晚期或转移性UC一线1b/276联合K药，单臂65%12.31b/2单药、单臂45%资料来源：ESMO，申万宏源研究图18.中国Ne

57、ctin4 ADC申办者TOP20资料来源：insight，申万宏源研究253.5 ADC3.5 ADC热门靶点之热门靶点之HER3 ADCHER3 ADCHER3是受体酪氨酸激酶EGFR家族成员，与细胞异常增殖和存活有关。据估计约83%的NSCLC肿瘤表达HER3蛋白，目前，还没有HER3指导药物被批准用于癌症治疗。第一三共是全球最早布局HER3ADC的公司，其早期数据显示在乳腺癌和肺癌领域的应用潜力，另外国内百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC早期数据亮眼，引发市场对双抗ADC的关注。图19.中国HER3 ADC申办者TOP20适应症药品名企业分期人数(N)试验方案ORRmPFS/月mO

58、S/月乳腺癌HER3高表达/低表达HR+/HER2-乳腺癌UC-1402（HER3 ADC）第一三共和阿斯利康/11.3单药，单臂30.10%7.414.6HER3高表达TNBC5422.60%5.514.6HER2+乳腺癌1442.90%1119.5肺癌无常见 EGFR 突变（EX19del、L858R、L861Q 或 G719X）de NSCLCI2128.60%10.8无确定驱动基因改变的局部晚期或转移性NSCLCI2626.90%耐药性EGFR突变的NSCLCI5739%8.2EGFR突变NSCLC患者I102单药，单臂40%6.415.8既往接受过第三代EGFR TKI抑制剂和铂类化

59、疗治疗I78单药，单臂41%6.416.2NSCLC，4L+BL-B01D1（EGFR/HER3 双抗ADC）百利天恒I31单药，单臂61.3%NSCLC，4L+，EGFR突变I1687.5%资料来源：ASCO，公司招股书，申万宏源研究表19.HER3 ADC的临床数据概览资料来源：insight，申万宏源研究主要内容主要内容1.2022年创新药市场回顾2.ADC市场概况3.ADC热门靶点分析4.国内外相关ADC企业介绍5.投资分析意见274.1 4.1 第一三共第一三共全球全球ADCADC龙头龙头第一三共是目前全球公认的ADC龙头，公司拥有独特的抗体偶联技术，名为DXdADC的抗体偶联技术，

60、使用新型四肽接头，将新型拓扑异构酶1抑制剂与靶向特定靶点的抗体偶联在一起，同时可以控制偶联在一个抗体蛋白上的细胞毒素的数目。使用该技术开发的HER2 ADC（DS-8201）在治疗HER2阳性乳腺癌患者中表现出了卓越的疗效，得到了业界人士的广泛关注。阿斯利康也与第一三共达成69亿美元的研发协议，共同开发这一创新ADC。基于公司Dxd ADC技术，公司现有三款核心资产，分别针对HER2、Trop2和HER3靶点，聚焦乳腺癌和肺癌适应症新型拓扑异构酶1抑制剂特点高效载荷高药物抗体比全身半衰期短的有效载荷稳定的链接器有效载荷肿瘤选择性可切割接头旁观者抗肿瘤作用图21.DS8201结构资料来源：第一三

61、共，申万宏源研究图20.第一三共三款核心ADC资产284.1 4.1 第一三共第一三共全球全球ADCADC龙头龙头ADC管线研发策略：拓展更多靶点ADC产品、不断扩展临床应用领域、从后线治疗推向前线治疗，探索与免疫药物或靶向药物联合治疗的潜力。资料来源：第一三共，申万宏源研究图22.第一三共ADC产品管线及管线拓展策略294.2 4.2 荣昌生物荣昌生物维迪西妥单抗是首个上市的国产维迪西妥单抗是首个上市的国产ADCADC药物药物公司自主研发的HER2 ADC药物维迪西妥单抗是首个上市的国产ADC药物，目前国内已获批用于治疗HER2阳性胃癌和尿路上皮癌。从披露的早期数据来看，维迪西妥单抗在尿路上

62、皮癌上的疗效具有全球竞争力，安全性上，无DS8201的间质性肺炎副作用，毒素与DS8201属于不同的机制，无交叉耐药性。公司目前正在积极推进维迪西妥单抗在乳腺癌适应症上的III期临床，另外也在积极探索与PD-1联用的临床。2021年公司维迪西妥单抗以总包26亿美金的交易价格将海外权益授权给Seagen。资料来源：临床试验网，申万宏源研究产品靶点适应症进度试验地区状态开始时间维迪西妥单抗HER2HER2表达胃癌获批中国2021年3月HER2表达尿路上皮癌获批中国2021年12月HER2低表达乳腺癌III中国2020/5/22二线HER2表达尿路上皮癌II美国2021/5/10HER2表达胃癌（G

63、C）IND批准美国2020年10月HER2 阳性乳腺癌伴或不伴肝转移（BC）II/III中国2018/4/18一线HER2表达的尿路上皮癌III中国2022/3/31HER2阳性晚期黑色素瘤II中国2021/11/26HER2 表达，肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)II中国2022/3/28HER2 表达（HER2 阳性和 HER2 低表达）妇科恶性肿瘤II中国2021/7/16HER2低及不表达尿路上皮癌II中国2019/8/29HER2过表达胆道癌II中国2020/4/1HER2表达非小细胞肺癌I/II中国2020/3/17RC88间皮素（MSLN）胸膜间皮瘤和 MSLN 阳性晚期恶性实体瘤I

64、/II中国2019/11/25RC108c-METc-Met 阳性晚期恶性实体瘤a中国2022/9/8RC118Claudin18.2局部晚期不可切除或转移性Claudin 18.2表达阳性的恶性实体瘤I/II中国2022/1/25多种实体瘤I澳大利亚2021/6/4表20.荣昌生物ADC管线布局304.3 4.3 科伦博泰科伦博泰搭建了多样化的搭建了多样化的ADCADC核心元件库核心元件库搭建了丰富的ADC核心元件库。2022年公司在ADC项目上与默沙东达成了里程碑款超100亿美金的合作项目，刷新了国内Biotech出海记录，也是对科伦ADC技术平台的认可。公司在ADC开发方面积累了超过10

65、年的经验，建立了全面一体化ADC平台OptiDC，具有多样化的ADC核心元件库，已经对超过800名患者进行测试和验证。未来的研发方向包括：i)进一步优化有效载荷连接器技术；ii)开发双特异性ADC，以提高临床疗效；iii)开发其他新型ADC设计，如免疫刺激ADC(iADC)、放射性核素药物偶联物(RDC)、双效ADC；iv)开发非细胞毒性有效载荷的ADC以靶向非肿瘤疾病。核心产品SKB264属于全球最新的一代TROP2 ADC。设计上通过结合一种不可逆转抗体偶联新技术、一种pH敏感型毒素释放机制和一种同源搭载、DAR为7.4的中等强效毒素（KL610023是一种新型贝洛替康衍生的TOPO1抑制

66、剂）。图24.科伦Trop ADC分子设计资料来源：招股说明书，申万宏源研究图23.科伦Trop ADC分子设计资料来源：招股说明书，申万宏源研究314.3 4.3 科伦博泰科伦博泰搭建了多样化的搭建了多样化的ADCADC核心元件库核心元件库适应症（治疗方法）试验阶段单药联合疗法试验状态（预期）试验开始日地点晚期TNBC（三線以上）3期单药正在进行2022年4月中国EGFR突变型NSCLC（TKI无效）3期单药已完成药审中心咨询（2023年上半年）中国TNBC（一线）2期联合或不联合A167正在进行2022年7月中国晚期EGFR野生型（一线）及EGFR突变型NSCLC（TKI无效）2期联合A1

67、67联合或不联合铂类化疗正在进行2022年5月中国晚期EGFR野生型（一线）2期联合K药、奥希替尼及化疗中国：获批IND中国：（2023年上半年）中国晚期EGFR野生型（一线、EGFR突变型（TKI无效）及EGFR突变型（一线）NSCLC）EGFR突变型NSCLC（二三线）2期单药正在进行2022年11月中国NPC（PD-(L)1复发或难治性）晚期实体瘤1/2期单药已完成：剂量递增；正在进行：剂量扩展中国：2020年6月美国：2019年11月中国、美国晚期实体瘤2期联合K药中国及美国：正在进行中国及美国：2022年12月全球适应症（治疗方法）试验阶段试验状态（预期）试验开始日晚期HER2+BC

68、（三线+）3期CDE咨询（2023年上半年）晚期HER2+BC（三线+）2期正在进行2021年8月晚期HER2+GC(二线+)1b期正在进行2021年8月晚期HER2+CRC(三线+)1b期正在进行2021年12月晚期HER2+实体瘤1期已完成：剂量递增正在进行：剂量扩展2018年8月表21.科伦HER2 ADC临床布局表22.科伦 Trop 2 ADC临床布局资料来源：临床试验网，申万宏源研究资料来源：临床试验网，申万宏源研究TROP2 ADC在2022年SABCS展现了best in class潜力，单药治疗晚期末线TNBC的ORR达到43.6%，mOS达到14.6个月。目前公司正在积极推

69、进治疗TNBC的国内III期临床，同时也在探索与免疫药物联合的临床潜力。324.4 4.4 恒瑞恒瑞关注关注4 4月月AACRAACR会议数据发布，会议数据发布，ADCADC平台即将验平台即将验证证即将公布最新一代ADC平台药物数据，对标DS8201SHR-A1811是恒瑞最新一代的ADC技术平台研发的HER2 ADC，将在4月份的AACR会议上以摘要的形式公布I期临床数据，包括乳腺癌和肺癌初步数据。设计上，SHR-1181采用的payload是依喜替康类似物（9106-IM-2），与DS-8201采用的DXd毒素几近一致，linker均为可裂解linker，均能被组织蛋白酶裂解，差异点在于药

70、物抗体比（DAR值）上，另外基于对DS-8201存在较高的间质性肺炎发生率以及病人较难以耐受的乏力症状的考虑，SHR-A1811DAR值设计为5.5，而DS-8201为8，提高了SHR-1181的安全性。SHR-A1811也在2023年2月份被CDE拟纳入突破性治疗品种公示名单，另外SHR-A1811治疗HER2阳性和低表达乳腺癌的适应症也被拟纳入突破性疗法认定。产品编号靶点适应症进度状态开始时间SHR-A1811HER2-ADCHER2异常的晚期非小细胞肺癌获批b/期临床2022/7/26HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌Ib/II2023/2/15HER2阳性转移性乳腺癌III2022/

71、6/16HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌Ib/II2023/1/6HER2异常的晚期非小细胞肺癌b/2022/7/25晚期非小细胞肺癌I/II2021/3/26HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌b/2022/4/26HER2阳性胃癌结直肠癌I2020/8/14HER2表达或突变的晚期实体瘤I2020/6/24SHR-A1921TROP2 ADC晚期实体瘤b/2023/2/17注射用SHR-A2009HER3 adc晚期实体瘤I2022/5/16SHR-A1904Claudin 18.2 ADC晚期实体瘤I2021/5/17晚期实体瘤I/II2022/3/14晚期胰腺癌I2021/6/8SH

72、R-A2102晚期实体瘤I2023/2/16SHR-A1912CD79b ADCB细胞淋巴瘤I2021/11/23SHR-A1307EGFR表23.恒瑞ADC管线临床试验布局资料来源：临床试验网，申万宏源研究334.5 4.5 乐普生物乐普生物公司计划公司计划20232023年提交年提交HER2 ADCHER2 ADC上市申上市申请请通过收购上海美雅珂进入ADC领域，公司ADC平台布局较为全面：包括(i)抗体、链接体及有效载荷的工艺开发；(ii)先进的偶联技术；(iii)实现对DAR进行精确控制的优化技术；(iv)抗体、链接体及有效载荷的优质分析及评估；及(v)符合cGMP标准的ADCDS及D

73、P制造及质量控制。根据公司招股书，公司计划2023年提交HER2 ADC的上市申请，MRG002由糖修饰曲妥珠单抗通过可裂解的vc链接体与MMAE偶联而成，来自MRG002临床研究的初步数据显示，安全性方面暂未出现间质性肺炎及眼部事件等严重不良事件。产品靶点进度适应症状态开始时间CMG901Claudin 18.2I期晚期实体瘤2020/12/9MRG002HER2III期既往接受过含铂化疗和PD 1/PD-L1抑制剂治疗的无法手术切除的HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌2023/1/29I/II期联合PD-1，HER2表达的晚期恶性实体瘤2022/3/11II期存在肝转移的HER2阳性乳

74、腺癌2022/1/24II期HER2阳性/低表达的局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界处癌2021/11/1II/III期HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌2021/5/31II期HER2低表达局部晚期或转移性乳腺癌2021/2/22MRG003EGFRIII期既往接受过PD-1（L1）抑制剂和铂类药物治疗失败的复发或转移性头颈鳞癌2022/12/23I/II期联合PD-1，EGFR阳性的局部晚期或转移性实体瘤2022/5/16II期EGFR阳性、HER2阴性的晚期胃癌2021/8/16II期复发转移性鼻咽癌2021/5/12II期经一线或以上含标准治疗失败的EGFR阳性无法手术切除的

75、局部晚期或转移性胆道腺癌2020/11/3II期EGFR阳性晚期非小细胞肺癌2020/9/28MRG004ATFI/II期在组织因子阳性的晚期或转移性实体瘤2022/7/7MRG001CD20I期CD20阳性复发或难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤2019/5/5表24.乐普生物ADC管线临床试验布局资料来源：临床试验网，申万宏源研究资料来源：乐普生物，申万宏源研究图25.乐普生物HER2 ADC结构设计344.6 4.6 浙江医药浙江医药另辟蹊径，定位另辟蹊径，定位DSDS-82018201耐药患者耐药患者浙江医药控制子公司新码生物通过与美国Ambrx合作，获得两款ADC药物。设计上首创利用非天然氨

76、基酸插入蛋白质技术，实现毒素在单抗分子上的精确偶联，公司积极开展非天然氨基酸技术平台由仿向创的探索，目前完成两大系列全新非天然氨基酸的筛选，更多的新功能非天然氨基酸正在筛选中。ARX788定位DS-8201耐药患者ARX788由抗HER2单抗和毒素小分子AS269两部分组成，二者通过装配入抗体的非天然氨基酸产生定点偶联，之后能够在肿瘤细胞内释放出微管抑制剂pAF-AS269。ARX788在HER-2阳性胃癌领域疗效显著，已经获得了FDA孤儿药资格。2023年3月1日，浙江医药公告ARX788治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的随机、开放、对照、II/III期多中心临床研究已达期中分析界值，

77、对照组为拉帕替尼联合卡培他滨，提前终止ARX788-211研究并提交新药上市申请。海外市场2022年10月，Ambrx公司主动宣布暂停了ARX788的研发工作，基于HER-2 ADC药物的市场格局发生了变化，转而进军DS8201耐药市场，初步的临床数据显示，针对12个月内使用DS-8201耐药的患者，ARX788有效率约25%，另外ARX788对于TDM-1耐药的患者早期展示了71.4%的有效率仍展现出不错的疗效。产品靶点适应症进度状态开始时间试验方案ARX788her2HER2阳性晚期胃癌和胃食管连接部腺癌二线患者II/III期2021/7/12 ARX788 vs 化疗HER2表达或突变晚

78、期实体瘤I期2022/9/9 联合特瑞普利单抗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（既往针对复发或转移性疾病接受过2线化疗（不包括激素治疗）的受试者）II/III 期结束2023/3/1ARX788 vs 拉帕替尼+卡培他滨ARX305CD70CD70表达的晚期肿瘤I期2022/8/29表25.浙江医药ADC管线临床试验布局资料来源：临床试验网，申万宏源研究354.7 4.7 迈威生物迈威生物Nectin4 ADCNectin4 ADC国内进度最快国内进度最快公司开发了两项第三代抗体偶联药物技术桥连定点偶联技术和分散型定点偶联技术依据桥连定点偶联技术连接子，将所获得的具有内吞功能的人源化抗Nec

79、tin-4 单克隆抗体和 MMAE 连接获得 9MW2821，通过结构解析表明，该分子不仅纯度高（SEC98%）、产品均一（DAR 4比例95%）、且碎片峰少（碎片峰比例3%）。通过血浆中稳定性实验证明，9MW2821的Payload脱落率远低于已上市的Padcev，三阴乳腺癌、肺癌等动物模型中显示其抗肿瘤活性优于Padcev，在食蟹猴、小鼠体内的安全性均优于Padcev，具有更好的治疗窗口，提示可能具有差异化临床应用价值，具备同类最优（BIC）的潜质。公司在国家药品监督管理局的登记备案平台上登记的I/II期的临床受试者规模是208例，目前在积极地推进入组工作。两种不同的偶联技术均可针对不同类

80、型的高活性小分子药物进行 ADC 药物开发。桥连定点偶联技术可定点偶联 4 个药物分子，适合于高毒性化合物如微管抑制剂等，分散型定点偶联技术可定点偶联 8 个药物分子，载量更高，更适合于较低毒性高疏水性小分子化合物如拓扑异构酶抑制剂及小分子激动剂。两种不同的偶联技术均适用于普通抗体IgG1，可直接使用天然抗体序列。同为第三代的非天然氨基酸定点偶联技术和酶催化定点偶联技术，前者需在抗体表达过程中引入非天然氨基酸，抗体表达量经优化后仍低于2g/L，后者则依赖抗体 Fc 片段特定分子序列，大大降低了抗体筛选过程中的多样性，与之相比，公司的桥连定点偶联技术和分散型定点偶联技术适用于普通抗体 IgG1，

81、具有更广泛的适用性。两种不同的偶联技术均已就连接子提交了专利申请，偶联药物均具有优秀的均一性，工艺简化，质量控制易于实现，均能显著扩大治疗窗口。公司与桥状连接子技术，与同类技术相比，偶联过程可靠，偶联产物更加均一，反应后经纯化获得的抗体偶联物终产品碎片峰低于3%，优于其他桥连定点技术开发的ADC 药物；与其他类型的抗体偶联药物相比，具有更优的药代动力学和药理毒理特征。图26.迈威生物ADC技术平台特点图27.迈威Nectin4 ADC设计特点资料来源：迈威生物，申万宏源研究资料来源：迈威生物，申万宏源研究364.8 4.8 石药石药claudin18.2 ADCclaudin18.2 ADC授

82、权出海授权出海石药集团ADC平台由美国子公司德丰开发，拥有自主知识产权，采用酶法定点偶联的技术，具有稳定性好、均一性高的特点。通过采用公司专有的酶催化定点抗体偶联技术，毒素采用微管抑制剂MMAE，石药集团自主研发的HER2 ADC 药物DP303c已开始展开治疗末线HER2阳性乳腺癌患者的关键性临床。2018年2月，DP303c获得FDA颁发就治疗胃癌（包括胃食管结合部肿瘤）的孤儿药资格认定，Claudin 18.2ADC药物 SYSA1801也处于全球第一梯队。于2019年6月获国家药监局批准临床，目前处于I期临床。在2020年11月和2021年5月，SYSA1801分别获得美国FDA颁发就

83、治疗胃癌、胰腺癌的孤儿药资格认定。2022年7月，石药将SYSA1801大中华以外地区开发和商业化权利授权给Elevation Oncology,Inc.，石药获得2700万美元首付款+11.68亿美金研发和销售里程碑，以及高至双位数的销售提成。产品名靶点适应症进度首次公示日期DP303cHER2HER2阳性的无法切除局部晚期、复发或转移性乳腺癌II期2022/4/1不可切除的局部晚期、复发或转移性胃癌II期2021/4/30HER2表达晚期卵巢癌II期2021/3/29HER2阳性晚期实体瘤I期2019/10/29SYSA1801Claudin 18.2晚期恶性实体瘤I期2021/8/16S

84、YS6002Nectin-4晚期实体瘤I期2022/11/15CPO102Claudin 18.2晚期恶性实体瘤I期2021/9/14CPO204/局部晚期或转移性泌尿道上皮癌美国获批临床2022/11/29资料来源：临床试验网，申万宏源研究表26.石药ADC管线临床试验布局374.9 4.9 百奥泰百奥泰终止上一代技术后，迅速布局下一代技术终止上一代技术后，迅速布局下一代技术终止上一代ADC技术。百奥泰是国内布局ADC平台较早的生物医药公司，上一代HER2 ADC药物的三期临床数据未显示较HER2小分子药物具有更优的疗效，因此公司在2021年终止了上一代HER2 ADC药物开发，此后又终止了

85、TROP2 ADC产品。新一代ADC技术平台搭建完毕，3款产品进入临床。新一代ADC药物主要通过自主研发的可剪切连接子，将抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂连接而成，具有高效抗肿瘤活性、良好的稳定性和安全性，上一代毒素小分子主要采用的是与T-DM1类似的美登素衍生物，毒性不及拓扑异构酶抑制剂。公司利用自主研发的ADC新平台开发的三个ADC于报告期内相继获批临床，是公司肿瘤领域创新药研发的重要标志。其中，BAT8006为靶向叶酸受体（FR）的抗体药物偶联物（ADC），BAT8009为靶向B7H3的抗体药物偶联物（ADC），BAT8010为靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），均拟开发用于实

86、体肿瘤治疗。产品靶点适应症进度首次公示日期BAT8006FR晚期实体瘤I期2022/6/1BAT8009B7H3晚期实体瘤I期2022/7/7BAT8010 Her2晚期实体瘤I期2022/8/19资料来源：临床试验网，申万宏源研究表27.百奥泰ADC管线临床试验布局主要内容主要内容1.2022年创新药市场回顾2.ADC市场概况3.ADC热门靶点分析4.国内外相关ADC企业介绍5.投资分析意见395.1 5.1 投资分析意见投资分析意见支付端资金充足，供给端格局改善，新技术、大领域进展不断。2018年国家开展仿制药集采工作以来，国家医保资金结余逐年攀升，为创新药快速纳入医保工作提供了保障；供给

87、端，由于政策端收紧、投融资热度下降，行业格局得到优化；全球前沿领进展不断，新技术（ADC、双抗、核药、mRNA）以及大的疾病治疗领域（NASH、减肥、阿尔兹海默症、痛风等）取得突破进展，驱动新一轮的创新研发热潮。抗体偶联药物（ADC）处于快速发展阶段，行业已进入以第一三共为表达的第四代技术时代。自2011年首款ADC产品获批上市以来，目前全球已有15款ADC药物获批上市，2022年全球ADC药物市场达到76.42亿美金，行业增速为42%，ADC市场处于快速发展阶段。ADC技术涉及抗体药和化学药两个领域，关键环节包括抗体设计+linker及连接方式+小毒素分子，各个环节均有优化空间，因此产品差异

88、化较大，目前行业已经进入到以第一三共为代表的第四代技术阶段，但仍有进一步的优化空间。ADC+免疫药物在多个早期临床已展现优异疗效，同时拥有免疫药物和ADC技术的企业更具开发优势。建议关注拥有多套linker和payload技术布局的平台型企业。随着第一三共DS8201在国内的获批上市，提升了该领域的进入壁垒，国内部分企业也终止了上一代的ADC药物研发。我们认为ADC技术具有多层knowhow，不同的靶点需要采取不同的linker和payload策略，因此拥有多套linker和payload储备的企业更具优势，同时从研发策略角度来说，ADC+免疫展现潜力，因此同时拥有ADC和免疫药物的企业在临床

89、开发层面具有更大的优势。建议关注：科伦博泰、恒瑞医药、乐普生物、迈威生物、浙江医药、百奥泰。风险提示：研发失败风险、技术迭代风险、退市风险405.2 5.2 风险提示风险提示研发失败风险：创新药研发的技术要求高、开发难度大、研发周期长且研发投入大，研发过程中常伴随着一定程度的失败风险。产品迭代风险：尽管ADC药物已经升级到第四代技术，但仍有较大优化空间，未来的第五代技术有可能展现比第四代技术更优的疗效和安全性，第四代药物面临被下一代药物替代的风险。退市风险：创新药上市后随着大范围的临床使用，可能发现此前未发现的严重不良反应从而面临退市风险。415.3 5.3 涉及上市公司估值表涉及上市公司估值

90、表表28.涉及A股上市公司估值表资料来源：WIND，申万宏源研究注：盈利预测取WIND一致性预期，部分企业空白表示无一致性预测数据证券代码证券简称2023/3/28预测EPS(元）PE收盘价(元)总市值（亿元）2021A2022E2023E2024E2021A2022E2023E2024E002422.SZ科伦药业28.084120.781.141.411.50276.SH恒瑞医药43.002,7430.710.660.760.92662.SH迈威生物19.1777-2.57-1.57-0.47688177.SH百奥泰25.291050.201266

91、88180.SH君实药业49.10484-0.81-0.960.041106688235.SH百济神州132.151,793-8.08-5.43-3.34688331.SH荣昌生物63.513460.57-1.15-0.68111600216.SH浙江医药12.431201.090.580.901.00963.SZ华东医药45.598001.321.491.782.88506.SH百利天恒66.80268-0.28-0.68-0.70600196.SH复星医药32.388651.852.062.565.SH复旦张江9.99103

92、0.2050601607.SH上海医药20.517591.791.531.732.00963.SZ华东医药45.598001.321.491.782.00267.SH海正药业42信息披露证券分析师承诺本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法，使用合法合规的信息，独立、客观地出具本报告,并对本报告的内容和观点负责。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。与公司有关的信息披露本公司隶属于申万宏源证券有限公司。本公司经中国证券监督管理

93、委员会核准，取得证券投资咨询业务许可。本公司关联机构在法律许可情况下可能持有或交易本报告提到的投资标的，还可能为或争取为这些标的提供投资银行服务。本公司在知晓范围内依法合规地履行披露义务。客户可通过索取有关披露资料或登录信息披露栏目查询从业人员资质情况、静默期安排及其他有关的信息披露。机构销售团队联系人华东A组茅炯021-华东B组谢文霓华北组肖霞华南组李昇A股投资评级说明证券的投资评级：以报告日后的6个月内，证券相对于市场基准指数的涨跌幅为标准，定义如下：买入（Buy）：相对强于市场表现20以上；增持（Outperform）：相对强于市场表现520；中性(Neutral)：相对市场表现在55之

94、间波动；减持(Underperform)：相对弱于市场表现5以下。行业的投资评级：以报告日后的6个月内，行业相对于市场基准指数的涨跌幅为标准，定义如下：看好（Overweight）：行业超越整体市场表现；中性(Neutral)：行业与整体市场表现基本持平；看淡(Underweight)：行业弱于整体市场表现。本报告采用的基准指数：沪深300指数港股投资评级说明证券的投资评级：以报告日后的6个月内，证券相对于市场基准指数的涨跌幅为标准，定义如下：买入（BUY）：股价预计将上涨20%以上；增持（Outperform）：股价预计将上涨10-20%；持有（Hold）：股价变动幅度预计在-10%和+10

95、%之间；减持（Underperform）：股价预计将下跌10-20%；卖出（SELL）：股价预计将下跌20%以上。行业的投资评级：以报告日后的6个月内，行业相对于市场基准指数的涨跌幅为标准，定义如下：看好（Overweight）：行业超越整体市场表现；中性(Neutral)：行业与整体市场表现基本持平；看淡（Underweight）：行业弱于整体市场表现。本报告采用的基准指数：恒生中国企业指数（HSCEI）我们在此提醒您，不同证券研究机构采用不同的评级术语及评级标准。我们采用的是相对评级体系，表示投资的相对比重建议；投资者买入或者卖出证券的决定取决于个人的实际情况，比如当前的持仓结构以及其他需

96、要考虑的因素。投资者应阅读整篇报告，以获取比较完整的观点与信息，不应仅仅依靠投资评级来推断结论。申银万国使用自己的行业分类体系，如果您对我们的行业分类有兴趣，可以向我们的销售员索取。43法律声明本报告由上海申银万国证券研究所有限公司（隶属于申万宏源证券有限公司，以下简称“本公司”）在中华人民共和国内地（香港、澳门、台湾除外）发布，仅供本公司的客户（包括合格的境外机构投资者等合法合规的客户）使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。有关本报告的短信提示、电话推荐等只是研究观点的简要沟通，需以本公司http:/网站刊载的完整报告为准，本公司并接受客户的后续问询。本报告上海品茶列示的联系人，除非另

97、有说明，仅作为本公司就本报告与客户的联络人，承担联络工作，不从事任何证券投资咨询服务业务。本报告是基于已公开信息撰写，但本公司不保证该等信息的准确性或完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用，并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突，不应视本报告为作出投资决策的惟一因素。客户应自主作出投资决策并自行承

98、担投资风险。本公司特别提示,本公司不会与任何客户以任何形式分享证券投资收益或分担证券投资损失，任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户，不构成客户私人咨询建议。本公司未确保本报告充分考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需要。本公司建议客户应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况，以及（若有必要）咨询独立投资顾问。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。在任何情况下，本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。市场有风险，投资需谨慎。若本报告的接收人非本公司的

99、客户，应在基于本报告作出任何投资决定或就本报告要求任何解释前咨询独立投资顾问。本报告的版权归本公司所有，属于非公开资料。本公司对本报告保留一切权利。除非另有书面显示，否则本报告中的所有材料的版权均属本公司。未经本公司事先书面授权，本报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。所有本报告中使用的商标、服务标记及标记均为本公司的商标、服务标记及标记，未获本公司同意，任何人均无权在任何情况下使用他们。简单金融 成就梦想A Virtue of Simple Finance44上海申银万国证券研究所有限公司(隶属于申万宏源证券有限公司）张静含