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1、SS0880521070001 101020304 mWiXuWpZmWdU9W9UvYcV9PaO9PpNmMpNmPjMrRsQeRoOnMaQnNyQuOrMqMvPmPoR201 3Bispecific monoclonal antibody,BsAbNature Reviews Drug DiscoveryPubmed重链轻链链间二硫键铰链区可变区恒定区VLVHVHVLCLCH1CH1CLCH2CH2CH3CH30101 40101602014CrossMabPubmed 5CMCCMC/0101Pubmed 6FCFClgGlgGscFvVHHDARTTandAbMacroGeni
2、csAffimedBi-nanobodyBiTEFcADCCCDCADCPFcFcRnFcFcDuomabscFv-Fab IgGKIH-IgGCrossmabBiTE-MicrometDART-MacroGenicsTandAb-AffimedKIH-Genentech 0101Pubmed 712.e.g.TNKBlinatumomab,CD3*CD19Emicizumab,FX*FIXa0101Nature Reviews 801011+12 CMC 2014AmgenKIHscFvVHH010203 902 1020220102DLL4/VEGFATR-009 Abl BioEGFR/
3、HER3SI-B001 BCMA/CD3EElranatamab F10/F9Mim8 C5/Gefurulimab AZPD-1/VEGF AK112 HER2KN026 PDL1/CTLA-4KN046 EpCAM/CD3Catumaxomab PD1/Lag-3 MGD013 Macrogenics/VEGF/DLL4Navicixizumab BMSHER2ZW25 Zymeworks/TGF-/PD-L1Bintrafusp alfa CD20/CD3Odronextamab 9202262022+BlinatumomabAMGENCD19/CD32014/12/3ALLEmiciz
4、umabRocheFIXa/FX2017/11/16AAmivantamabJANSSENEGFR/MET2021/12/10EGFR202L NSCLCTebentafuspIMMUNOCOREgp100/CD32022/1/26FaricimabRocheAng-2/VEGF-A2022/1/28AMD/DMEMosunetuzumabBiogen/RocheCD20/CD32022/6/8CadonilimabPD-1/CTLA-42022/6/292L/3L TeclistamabJANSSENBCMA/CD32022/8/24OzoralizumabTNF-/HSA2022/9/26
5、49Talquetamab GPRC5D/CD3RRMMGlofitamab CD20/CD3Epcoritamab CD20/CD3AK104(PD1/CTLAS-4)AK112(PD1/VEGF)2L PD12022.6.29AK104ORR 33%vs KORR 15%2022.12AK112SUMMIT550 11 FaricimabAMD/DME0102FaricimabFaricimabVEGF-AAng-2FaricimabVEGFVEGF-A AAngAng-2 2 w-AMDDME Faricimab-2(Ang-2)-A(VEGF-A)AMDDME4/
6、14w-AMDDME1-22022.1.28wet-AMD42(Q8W)3(Q12W)4(Q16W)DME1414262FDA Faricimabw-AMDCRVOBRVO临床一期临床二期临床三期申请上市已上市DME计划2023年申报上市Approved in US 22Q1 and EU 22Q3BALATONCOMINO计划2023年申报上市Approved in US 22Q1 and EU 22Q3Pubmed 1280%120102AMD50AMDAMD(CNV)AMD8085%10%-15%AMDAMDAMDAMD1520%VEGFLucentisBeovuEYLEA36.41.9
7、91.2001720192021AMDVEGF Lucentis Eylea Beovu3/8/3/8-12/3/Q8WFaricimab4/2024Q16W(45%)Q12W(33%)Q8W(22%)40/44/48BCVABCVA40/44/48BCVAFDAamprofilmAMDFaricimab(TENAYALUCERNE)1370%120102Lucentis2006/6/30wet-AMD2010/6/22RVO2015/2/6DME2015/2/6DR2017/1/5mCNVEylea2011/11/18wet-AMD2012/9/2
8、1CRVO2014/10/6BRVO2014/10/6DME2015/3/25DRBeovu2019/10/7wet-AMD2022/5/27DMEDMEDME12%128%2VEGF*DMEVEGFDMEVEGFFaricimab(YOSEMITERHINE)Arm 1:5/Q8W,Arm 2:Faricimab6/Q8WArm 3:Faricimab/4CST1648/52/56BCVA1.2.52Faricimab50%1670%12DMEPubmed 14渤健/罗氏 Mosunetuzumab:首个获批的CD3/CD20双抗,在3L FL展现持续缓解靶向恶性B细胞表面的CD20抗原关键
9、临床:GO29781研究(Ph1/2)与T细胞表面CD3抗原结合3L+FL2L+DLBCL3L+CLLSLE临床一期临床二期临床三期申请上市已上市1L DLBCL2L+FL预计2025年及之后申报上市预计2025年及之后申报上市mosunetuzumab+mosunetuzumab+Polivy(CD79b-ADC)Ph1/2Ph1/22022.062022.12Mosunetuzumab治疗3L FL展现高缓解率、持久性、安全性多个适应症临床积极开展作用机制:通过CD3重定位T细胞靶向恶性B细胞N=90R/RFL8CR88PR/SD1753%CD20()9018.3monORR80%CR60
10、%mPFS17.9monCRS(any Grade)44.4%CRS(Grade3)2.2%AE4.4%AE2.2%FL约占NHL的20%,尚无法治愈,易复发 Mosun展现高缓解率:CR达60%,客观缓解率ORR达80%(此前3L FL缓解率约14%)持久缓解潜力:应答者的中位缓解持续时间为22.8个月 安全性佳:最常见AE为CRS,常为低级别,并在治疗结束消退 给药方便:初始剂量为门诊给药,相对CART无需个性化制备FDAROCHE2021 ASH临床意义 15药名Yescarta倍诺达BREYANZILunsumio药物类型CD19 CAR-TCD19 CAR-TCD19 CAR-TCD
11、20/CD3 双抗研发公司Gilead药明巨诺BMSBiogen/Roche药物价格$37.3万/针¥129万/针$41.03万/针$18.0万/年FL适应症获批时间2021.03(FDA)2022.02 NDA获受理(CN)未获批FL,计划2023读出2022.06(EMA)/2022.12(FDA)适应症成人R/R FL(三线及以后)成人R/R FL(三线及以后)成人R/R FL(三线及以后)成人R/R FL(三线及以后)试验名称ZUMA-5JWCAR029-001TRANSCEND FLGO29781分期phase 2单臂phase 2单臂phase 2单臂phase 2单臂中位随访期1
12、4.5个月11.9个月-12.9个月中位年龄61yr(34-79)54.5yr(36-71)-60yr(29-90)入排要求此前接受线数此前至少2线此前至少2线-此前至少2线剂量2x106/kg100 x106或150 x106-8周期给药样本量8427-90ORR91%100%-80%CR60%92.6%-60%12mon-PFS74%-65.4%mPFSNRNR-17.9个月12mon-OSNA-mOSNRNR-NR3级及以上CRS8%0(all are Gr1)-2.2%3级及以上神经毒性21%0(all are Gr1)-CD19与CD20靶向药均可用于治疗FL:CD19和CD20表达
13、在B细胞成熟的不同阶段,并在部分时期共同表达;FL细胞即表达CD19、CD20、CD10和BCL-6,目前已有CD19/CD20/CD3三抗和CD19/CD20双靶点CAR-T在研。双抗疗效相当,且较CAR-T有一定优势:无需患者等待2周的制备时间、门诊给药无需强制住院、价格更低Mosunetuzumab对已获批FL的CAR-T疗法发起挑战Pubmed 16强生 Teclistamab:靶向BCMA/CD3,皮下注射,首个治疗多发性骨髓瘤的双抗临床一期临床二期临床三期申请上市已上市5L RRMM(US)4L RRMM(EU)MM 1-3PLs1L MM自体干细胞移植后的维持治疗作用机制:通过C
14、D3重定位T细胞靶向BCMA高表达B细胞Teclistamab为BCMA/CD3双抗。BCMA为B细胞成熟抗原,在多发性骨髓瘤细胞上高水平表达。Teclistamab 将 CD3 阳性 T 细胞重定向至表达 BCMA 的骨髓瘤细胞,以诱导杀死肿瘤细胞。多个适应症临床积极开展关键临床:MajesTEC-1研究(Ph1、Ph2)BCMAORR165(Ph1 n=40,Ph2 n=125)5(2-14)16514.1monORR63.0%CR/sCR39.4%mPFS11.3monmOS18.3monCRS(any Grade)72.1%CRS(Grade3)0.6%3AE94.5%临床意义Tecl
15、istamab可能成为更为持久高效的治疗选择2022.082022.10PLPrior LineTeclistamabvs 是强生获批的第4个治疗MM的药物,此外另一款治疗RRMM的双抗talquetamab(GPRC5D/CD3)已申报上市 是全球获批的第3个靶向BCMA的免疫疗法(此前获批的BCMA-ADC已撤市,已获批的两款为CAR-T)在长期随访(14个月)之下,依旧表现出深度且持续的缓解 给药方便:皮下注射的现货药物,相对CART无需个性化制备Pubmed 17Teclistamab对已获批的BCMA CAR-T构成挑战药名Abecmaclita-celCT053CT103ATecl
16、istamab药物类型BCMA CAR-TBCMA CAR-TBCMA CAR-TBCMA CAR-TBCMA/CD3 双抗研发公司BMS/蓝鸟传奇生物/杨森科济药业驯鹿杨森药物价格$41.95万美金/$3.9万美金/月RRMM获批时间2021.03(FDA)2022.02(FDA)22Q3在中国递交上市申请22Q2在中国递交上市申请2022.08(EU)/2022.10(FDA)适应症成人R/R MM(五线及以后治疗)成人R/R MM(US:五线及以后治疗,EU/JP:四线及以后)成人R/R MM(拟四线治疗)成人R/R MM成人R/R MM(US:五线及以后;EU:四线及以后)试验名称Ka
17、rMMaCARTITUDE-1Lummicar-1Fumanba-1MajesTEC-1分期Phase 2Phase 1/2Phase 1/2phase 1/2Phase 1/2中位随访期13.3mo21.7mo227d(7.5mo)4.9 mo14.1mo中位年龄61yr61yr58yr64yr入排要求此前接受线数此前至少3线此前至少3线此前至少3线此前至少3线剂量1504501060.75106/kg1.5x1081 0 x106/kg队列0.06mg/kg或0.3mg/kg(起始剂量)1.5mg/kg QW(维持剂量)样本量65ORR73%97.9%92.8%94%
18、63%CR33%(CR/sCR)82.5%(sCR)42.2%(CR/sCR)50.7%(CR)39.4%(CR/sCR)12mon-PFS(约36%)24mon-PFS 60.5%-mPFS8.8moNRNR-11.3mon12mon-OS78%24mon-OS 74.0%-mOS19.4moNR-18.3mon3级及以上CRS5%4%6.9%2.8%0.6%3级及以上神经毒性3%9%0%NA0.6%Teclistamab在mOS上与Abecma相当,目前来看,传奇/杨森的BCMA-CART能提供比Teclistamab更为深度的缓解,MM患者在用药时面临同靶点双抗和CART的选择双抗较CA
19、R-T的优势:主要在双抗为现货型产品、门诊给药无需强制住院、价格更低;在CAR-T有更好疗效优势的前提下,我们预计两者可形成互补。BCMA-ADC2020.08FDAR/R MM2022.11DREAMM-3(BCMA ADC vs+)PFSGSKPubmed 18Tebentafusp临床进程(UM)UM3%-5%79%-81%UM50%6-12UMTebentafuspOS2022Q4 Ph2/3作用机制:TCR/Anti-CD3双特异性融合蛋白靶向gp100Tebentafusp(Kimmtrak)双靶机制:T细胞上的CD3受体gp100 peptide-HLA-A*02:01:是存在于
20、癌细胞表面的复合物,gp100分子在癌细胞表达高于正常细胞,而一些癌细胞表面的H LA-A02:01分子会呈递gp100Tebentafusp是首个用于治疗葡萄膜黑色素瘤的药物OS关键临床:IMCgp100-202研究(Ph2)临床意义Investigators ChoiceN=252N=126mOS21.7mon16.0monmPFS3.3mon2.9monORR9.1%4.8%CRS(any Grade)89%2.7%CRS(Grade3)0.8%0%Immunocore Tebentafusp:双特异性融合蛋白治疗一线葡萄膜黑素瘤UCIRFDA临床一期临床二期临床三期申请上市已上市1L
21、葡萄膜黑素瘤Approved in US 22Q1 and EU 22Q2晚期黑色素瘤PD-1 19大正制药 Ozoralizumab:双特异性三价纳米抗体,攻克类风湿关节炎作用机制:双特异性三价NanobodyOzoralizumab研究进展数据来源:公司公告,Arthritis Rheumatol,国泰君安证券研究。Ozoralizumab为首个获批双特异性纳米抗体,与传统意义的双抗不同,其获批标志着双特异性纳米抗体进驻风湿领域 试验结果显示,Ozoralizumab在治疗16周后,ACR20应答率显著高于安慰剂,在治疗24周后,SHS评分较基线变化显著低于安慰剂组,预示可预防/减少结构性
22、损伤注:SHS评分旨在评估类风关患者手腕部骨破坏情况的方法,评分越低,则破坏情况越轻Ozoralizumab结构:含有3个人源化纳米抗体结构域,分别有2个靶向TNF-、1个靶向人HSA的纳米抗体构成作用机制:结合HAS可延长半衰期;结合TNF-可抑制TNF-受体,治疗自免相关疾病 Ozoralizumab(Nanozora)AblynxAblynxNANOBODY20183920229Ozoralizumabclinicaltrial.govOzoralizumab(TS-152)(Phase3)Placebo+MTXOzoralizumab 30 mg+MTXOzoralizumab 80
23、mg+MTXN=75N=152N=15416ACR2037.379.675.3P 0.001P 0.00124SHS0.80.60.4P=0.359P=0.117关键临床:OHZORA试验(Ph2/3)(MTX)16(ACR20)24Sharp/van der Heijde(SHS)临床意义Ozoralizumab为全球首款上市双特异性纳米抗体药物 2003 21 BiTECD3产品名适应症结构靶点进展blinatumomab急性淋巴细胞白血病BiTECD19*CD3phase3Rozibafusp alfa系统性红斑狼疮bsabICOSL*BAFFphase2AMG 340前列腺癌BiTEP
24、SMA*CD3Phase1AMG 199胃癌/结肠癌/胰腺癌HLE BiTEMUC17*CD3 Phase1AMG 427急性髓性白血病HLE BiTEFLT3*CD3Phase1AMG 757小细胞肺癌HLE BiTEDLL3*CD3Phase2AMG 757神经内分泌前列腺癌HLE BiTEDLL3*CD3Phase1AMG 509前列腺癌XmAbSTEAP1*CD3 phase1AMG 160前列腺癌HLE BiTEPSMA*CD3phase1非小细胞肺癌HLE BiTEPSMA*CD3phase1AMG 330急性髓性白血病BiTECD33*CD3Phase1(中止)AMG 701多发
25、性骨髓瘤HLE BiTEBCMA*CD3 Phase1(中止)2022AMG 160AMG 3402022AMG330AMLBiTEBiTEBiTEHLE BiTEXmAb BiTEbispecific T-cell engagerT,TBiTETCD3BiTEhalf-life extended(HLE)BiTEBiTEFc安进的双抗研究主要集中在BiTE领域,通过2012年收购构建BiTE技术的Micromet公司成为全球双抗领军企业,2014年安进第一代BiTE产品Blincyto(Blinatumomab,CD3*CD19)FDA获批上市,用于治疗FDA由于BiTE缺乏Fc片段,因此半
26、衰期较短,为此安进正在开发半衰期延长的第二代BiTE抗体。除BiTE之外,安进与XencorXmAb新型XmAbXmAbXencorAMG 509TFabSTEAP1 FabCD3 scFvFcFcFcRn0103 223.2(Chugai)200201 ART-lg 技术共同轻链重链电荷差异CH3改造02 TRAB 技术CD3x TA基于ART-lg01 FAST-Ig 技术摒弃共同轻链重轻链皆用电荷差异构建灵活度更高02 第二代TRAB 技术Switch Antibody01竞争性结合双抗抗原A和B非同时结合时空顺序性Emicizumab于2017年上市ERY974 正在phase 1NX
27、T007 正在phase 101 KIH 技术解决重链-重链的错配问题02 CrossMab 技术解决重链-轻链的错配问题(Genetech)1990Faricimab(Ang-2 x EGF-A)于2022Q1在US获批治疗AMD/DME在AMD和DME适应症中,表现出非劣效于阿柏西普,且具备更长的给药间隔。01 DutaMab技术与PDS装置结合使用Dutalys 2014RG7921:(wAME)RG6120(VEGF/Ang2):wAMEphase103 2:1 TCB FormatCD3T cell2:1Glofitamab(CD20 x CD3):3L+DLBCL适应症,欧洲已递交
28、上市申请 罗氏多款双抗获批或在申报中EmicizumabFIXa/FXAPhase 32017.11 FDAFaricimabAng-2/VEGF-ADMEAMDPhase 32022.01 FDAmosunetuzumabCD20/CD33L FLPhase 32022.06 EUGlofitamabCD20/CD33L+DLBCLPhase 3EU0103 23国内双抗公司进展AK104PD-1/CTLA-42L/3L CN2022.6.292022.7.05100ORR=33.0%2L/3L USPre-NDAFDA1L CNPhase3+PFSOS2021.06202320241L G
29、C/GEJCNPhase3+OS2022.0880%2324OSn=98,mOS=17.4monHCCCNPhase3RFS22H2AK112PD1/VEGFEGFR-TKINSCLCCNPhase3+PFS2022.0570%23H123H2n=19,ORR=68.4%,mPFS=8.5mon1L PDL1NSCLCCNPhase3PFS2022.11K2024H1n=41,ORR=63.4%,6mon-PFS 89.5%NSCLCUSNANA2023Q2KN046PD-L1/CTLA-41L sqNSCLCCNPre-NDAKN046+()PFSOSPFSOS23Q3OS2021ASCO2
30、022ESMO(22ESMO)KN046+1L sqNSCLCmOS=26.6mon,1L nsqNSCLC mOS=27.2mon1L CNPhase3KN046+OS90%23H22021ASCO31ORR 45.2%DCR 93.5%ORR20-30%/KN026HER22L GC/GEJCNPhase3KN026+2022.04 FPI382021ASCO/2022ASCOKN02625HER2-highORR 56%,mPFS 8.3mon,mOS 16.3mon;14HER2-lowORR 14%,mPFS 1.4mon,mOS9.6mon1L GC/GEJCNPhase3KN02
31、6+KN046IND2022 ESMOKN046+KN026,n=31,ORR 77.8%,mDOR 12.6mon,18mon-OS 84.7%1L HER2+BCCNPhase2KN026+(mPFS 18.5mon,mOS56.5mon),3-42022 SABCSKN026+n=57,ORR 76.4%,DCR 100%,mPFS 25.4mon,24 mon-OS 91.2%数据来源:公司公告,国泰君安证券研究。24OdronextamabCD20 xCD3B-NHLCNPh222H2B-NHLFL/DLBCLUSNDA23H2SHR-1701PD-L1/TGF-EGFR-TKIns
32、qNSCLCCNPhase3+2021.122024.121L CNPhase3+2022.022024.031L GC/GEJCNPhase3+2021.122025.031L mCRCCNPhase2/3+2021.062022.11GCCNPhase2/3+2022.012027.07IBI-322PDL1/CD47CN/USPhase1202220231bPOCIBI-323LAG-3/PD-L1CNPhase12023.06IBI-363PD-1/IL-2IOCNPhase12023H2IBI-389CLDN18.2/CD3CNPhase1/PD12023H2CD19/CD3ALLCNZW25HER2AsianPhase3+PD1+AsianPhase2tarlatamabDLL3/CD3SCLCCNPhase2AMG 994NACNPhase1AMG 256PD-1/IL21CNPhase1AMG 509STEAP1/CD3CNPhase1AMG 199MUC17/CD3GC/GEJCNPhase1国内双抗公司进展数据来源:公司公告,国泰君安证券研究。2504 26