1、2021华创 版权所有证证 券券 研研 究究 报报 告告证券研究报告|医药生物|2024年3月29日本报告由华创证券有限责任公司编制报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。诊断打通NASH临床解决方案的关键一环华创医疗器械随笔系列6华创医药首席分析师 郑辰华创医药高级分析师 李婵娟执业编号：S0360520110002邮箱：执业

2、编号：S0360520110004邮箱：证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载2摘要 大病种无药可治局面终被打破。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病谱中的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）可进展为肝硬化、肝细胞癌。根据Hepatology文献报道，2019年，全球20岁以上人群中NAFLD、NASH患病率分别达到32%、5%，患者基数巨大，并且患病率仍在提高。直到2024年3月14日，FDA才批准了第一个NASH药物Resmetirom，此外还有多家药企临床试验取得优异结果，NASH治疗开启新纪元。诊断是打通NASH临床解决方案的关键一环。虽

3、然已经出现了多种无创检测技术（Non-invasive tests，NIT），但是目前临床的金标准依然是肝活检，这也是NASH药物管线推进艰难的重要原因。随着技术的发展，NIT能够在入组、临床替代终点、随访三个阶段加速NASH药物的临床试验进展。并且上市NASH药物的商业化流程在初级诊断、进阶诊断、治疗效果监测阶段也都面临阻碍，NIT技术的进步有望打通药物上市后的商业化流程。多方合力推动NIT发展，组合式分级诊断方案最具潜力。药企、诊断公司、社会组织正在合力推动NIT的发展。当前全球NASH临床管线丰富，药企正通过合作、资产交易的方式发展NIT。对NIT的迫切需求也吸引了众多诊断公司进入NAS

4、H领域，目前已经出现了FibroScan、ELF等知名的商业化NIT产品。此外还有LITMUS与NIMBLE两个多方联合的项目推动着NIT在美国、欧洲监管部门的认证流程。我们认为纤维化指标是NASH诊断的关键，组合式分级诊断方案可在性能和成本上满足临床需求，最有可能率先获得监管部门、临床、患者和支付方的认可。风险提示：1、产品研发进展不及预期；2、行业竞争加剧；3、监管政策变化。OAiZmU8YkZlXkX7N9RaQmOpPtRsOiNnNmQkPqQnP7NnMqQwMpPsPMYnOwO大病种无药可治局面终被打破诊断是打通NASH临床解决方案的关键一环多方合力推动NIT发展，组合式分级诊

5、断方案最具潜力010203第一部分证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载4NAFLD疾病谱中的NASH可进展为肝硬化、肝细胞癌数据来源：Cornelius et al.The Potential Role of Cellular Senescence in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，Leen et al.Liver Fibrosis in Non-alcoholic Fatty Liver Disease:From Liver Biopsy to Non-invasive Biomarkers in

6、 Diagnosis and Treatment，华创证券 NAFLD疾病谱中的NASH可进展为肝硬化、肝细胞癌，NAFL和NASH是可逆的。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一系列慢性肝病状态的疾病谱总称，涵盖了非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。NAFLD疾病进展的主动驱动因素是肝细胞脂肪堆积和炎症，其发病开始于代谢异常导致肝脏中的脂肪过度蓄积，当肝脏中有超过5%的肝细胞出现脂肪变性时，就可以被认为进入到NAFLD的第一个阶段NAFL。当肝脏进一步出现肝细胞气球化、小叶炎症时，即进入到NASH阶段。在持续炎症带来的免疫反应影响下，

7、肝脏开始出现纤维化，随着纤维化程度的加深，患者将逐渐进展为肝硬化乃至肝细胞癌。NAFL和NASH阶段是可逆的，但当NASH患者的纤维化程度加重导致进展为肝硬化时，组织病理学将不可逆转，并可能进展为肝细胞癌。NAFLD的疾病进展健康肝脏NAFLNASH肝硬化肝细胞癌脂肪堆积脂肪变性+炎症纤维化肥胖代谢紊乱25-30%普通人群12-40%的NAFL人群15-25%的NASH人群0.2-0.5%的NAFLD人群进展为癌症证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载5NASH患者基数巨大，患病率仍在提高数据来源：Younossi et al.The gl

8、obal epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and nonalcoholic steatohepatitis(NASH):a systematic review，华创证券 2019年，全球20岁以上人群中NAFLD、NASH患病率分别达到32%、5%，患者基数巨大。根据Younossi等人的研究，2019年，全球20岁以上人群中NAFLD、NASH患病率分别达到32%、5%，NAFLD患者数达到16.6亿人，NASH患者数达到2.7亿人。分区域来看，北非及中东、北美及澳大利亚、拉丁美洲的NAFLD患病率较高，分别达到4

9、2.6%、38.5%、34.5%；拉丁美洲、北非及中东、南亚的NASH患病率较高，分别达到7.1%、5.9%、5.4%。患病率仍在提高。根据Teng等人的预测，随着全球肥胖和糖尿病患病人数的增长，未来各国的NAFLD患病率将继续上升，其中中国的NAFLD患者数将从2016年的2.44亿人增长至2030年的3.15亿人。预计未来NASH患病率也将随着NAFLD患病率一同提高，患者基数持续扩大。2019年20岁以上人群NAFLD患病率2019年20岁以上人群NASH患病率NAFLD患病率预测数据来源：Margaret et al.Global incidence and prevalence of

10、 nonalcoholic fatty liver disease32.2%42.6%38.5%34.5%32.5%32.3%29.8%29.3%24.3%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%20岁以上人群NAFLD患病率5.3%7.1%5.9%5.4%5.3%5.0%4.8%4.5%4.0%0%1%2%3%4%5%6%7%8%20岁以上人群NASH患病率证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载6大病种无药可治局面终被打破数据来源：Madrigal官网，华创证券 Madrigal公司的NASH药物Rezdiffra（Res

11、metirom）带来转机。NASH作为尚无有效治疗药物的大病种，吸引了众多药企布局研发管线，但多年来没有NASH药物获得FDA批准，直到2022年，NASH药物研发才出现转机。2022年1月，Madrigal发布了THR-激动剂Resmetirom首个III期试验MAESTRO-NAFLD-1的积极数据。12月，Madrigal宣布Resmetirom的第二个临床III期研究MAESTRO-NASH达到双重主要终点及关键次要终点，该试验的双重主要终点是根据肝活检判断NASH缓解即NAS（NAFLD活动评分）降低2分且纤维化没有恶化，或纤维化程度减少1分且NAS评分没有恶化，达到任一终点都被认为

12、是达到主要终点，关键的次要终点是LDL-C的降低。2022年8月，Madrigal启动了MAESTRO-NASH-OUTCOMES试验，涉及约700名早期NASH肝硬化患者，这项研究有可能将Resmetirom的适应症扩大至代偿良好的NASH肝硬化患者。MAESTRO-NASH试验结果Resmetirom完善的临床试验布局证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载7大病种无药可治局面终被打破数据来源：Madrigal官网，华创证券 Madrigal公司的NASH药物Resmetirom获得FDA批准，NASH大病种无药可治局面终被打破。2024

13、年3月14日，FDA批准Resmetirom药物用于治疗患有F2-F3纤维化阶段（非肝硬化，伴有中期至晚期肝纤维化）的NASH成人患者，Resmetirom成为首个获得FDA批准的NASH治疗药物，NASH大病种无药可治局面从此被改写。后续如果MAESTRO-NASH-OUTCOMES试验出现积极结果，Resmetirom的适应症有望进一步扩展，用于治疗代偿良好的NASH肝硬化患者（F4C阶段）。NASH各阶段的治疗方式注：欧洲脂肪肝协作组提出的SAF积分将NAFLD分为单纯性脂肪肝、早期NASH（F0，F1）、纤维化性NASH（F2，F3）以及NASH肝硬化（F4）。证监会审核华创证券投资咨

14、询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载8NASH治疗开启新纪元数据来源：Akero官网，华创证券 多家药企临床试验取得优异结果，NASH领域有望出现更多获批药物。除Madrigal外，还有多家药企的NASH药物临床试验出现积极结果。Viking公司的VK2809药物在2b期临床试验中表现出优异的肝脏减脂效果，成功达到了其主要终点，与安慰剂相比，接受VK2809治疗的NASH患者从基线到第12周的肝脏脂肪含量在统计学上显著降低，在患有2型糖尿病或处于F2-F3纤维化阶段的NASH患者中，VK2809的治疗也能够带来肝脏脂肪的显著降低。另一家药企Akero的药物efr

15、uxifermin（EFX）也在2b期临床试验中达到其主要终点，治疗24周后纤维化改善1期且NASH无恶化的患者比例分别为39%（28mg EFX）和41%（50mgEFX），在第96周时，该比例提高至46%和75%，并且31%（28mg EFX）和36%（50mg EFX）的患者出现了纤维化改善2期且NASH无恶化。此外，还有诺和诺德、礼来、Terns（拓臻生物）、89bio、Sagimet、Inventiva等药企的NASH药物管线均在推进，可以预见，在Resmetirom获批后，更多NASH治疗药物有望实现上市，NASH治疗的新纪元已经开启。Viking公司的VK2809显著降低肝脏脂肪

16、含量Akero公司的efruxifermin在临床2b期达到主要终点数据来源：Viking官网，华创证券大病种无药可治局面终被打破诊断是打通NASH临床解决方案的关键一环多方合力推动NIT发展，组合式分级诊断方案最具潜力010203第二部分证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载10无创检测技术众多，金标准依然是肝活检数据来源：Rinella et al.AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver d

17、isease，华创证券 无创检测技术众多，金标准依然是肝活检。传统上对于NASH检测的金标准是肝活检，但肝活检成本昂贵，具有侵入性，可能导致手术并发症，并且取样部位和病理分析人员的不同都会导致同一患者的结果出现差异。因此需求推动着多种无创检测技术（Non-invasive tests，NIT）的出现，临床上在NAFLD发展的各个阶段都已经开始使用NIT进行初步诊断。但是目前还没有NIT被证明能够与肝活检等效，临床的金标准依然是肝活检。NASH无创检测技术梳理使用场景使用场景NIT分类分类技术名称技术名称介绍介绍脂肪堆积脂肪堆积影像检测超声属于半定量评估：轻度/中度/重度；在脂肪变性较轻的情况下

18、敏感性低；脂肪变性可具有与晚期纤维化相似的超声特征FibroScan（CAP，受控衰减参数）利用超声波在脂肪变性的肝脏中传播出现显著衰减的特征，通过CAP评估肝脏脂肪变性程度，对脂肪肝诊断的敏感性优于传统B超；缺点是不能定量MRI-PDFF磁共振质子密度脂肪分数，应用磁共振技术测量脂肪的成像方法，可对整个肝脏中的脂肪进行定量评估；敏感度最高，能够准确评估动态变化；成本高，难以普及高危高危NASH（纤（纤维化阶段维化阶段F2）影像与血液检测结合FAST评分FibroScan检查结果与血液标记物的结合，0.35分以下的灵敏度为90%，0.67分以上的特异性为90%MASTMRI-PDFF、MRE（

19、磁共振弹性成像）和血清天冬氨酸转氨酶的综合评分MEFIBFIB-4和MRE的结合，按序检测发现F2以上NASH患者的阳性预测值达到90%以上影像检测MRI-cT1还需要进一步炎症晚期纤维化晚期纤维化血液检测FIB-4临床评估肝纤维化进展的指数，无额外费用，对于年龄 35 岁患者不准确NFSNAFLD纤维化评分，无额外费用，对于年龄 F2)尚未得到广泛认知；治疗资源有限监测（进展、治疗反应）监测（进展、治疗反应）NIT没有广泛普及；过时的指南；测试覆盖率低13NIT的突破有望打通上市NASH药物的商业化流程 上市NASH药物的商业化流程在初级诊断、进阶诊断、治疗效果监测阶段都面临阻碍，NIT技术

20、的进步有望打通商业化流程。除了临床试验阶段，诊断对NASH临床解决方案的约束还体现在药物获批后的商业化阶段。当前NASH药物商业化流程的初级诊断、进阶诊断、治疗效果监测阶段都存在阻碍。在初级诊断中，由于肝脏健康意识较低，检测率偏低，NIT没有广泛普及，此前指南中没有认识到早期诊断/治疗的价值。在进阶诊断中，首先来自初级诊断的转诊率低，其次进阶诊断的医疗资源有限，医保覆盖有限制。在治疗后监测中，也存在检测率偏低、NIT没有广泛普及、此前指南中没有认识到早期诊断/治疗的价值等问题。患者使用上市NASH药物过程中的障碍数据来源：IQVIA，华创证券大病种无药可治局面终被打破诊断是打通NASH临床解决

21、方案的关键一环多方合力推动NIT发展，组合式分级诊断方案最具潜力010203第三部分证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载15多方合力推动NIT发展 NASH临床管线丰富，药企通过合作、资产交易的方式发展NIT。全球药企在NASH领域布局形成了丰富的药物管线，根据IQVIA的统计，截至2023年12月，全球NASH管线达到80条。为了提高临床效率，药企通过合作、资产交易的方式实现在NASH诊断领域的技术储备。例如诺和诺德与Echosens（产品为FibroScan）、Hepion与诊断公司HepQuant、Sagimet与诊断公司OWL、G

22、SK与PathAI都形成了药物-诊断合作关并且随着更多NASH药物的上市，这种合作关系还将持续，合作目的将从加快临床进程转变为打通药物的商业化流程。系，旨在加快药企临床管线的进程，药企与诊断公司还会通过资产交易的形式进行合作，2015-2023年间，全球NASH领域的资产交易中有9%是药企与诊断公司之间的交易。此外FDA也明确鼓励药企发展NIT，药企发起的生物标志物资格认证申请若获得FDA的鉴定和同意，则可以用NIT替代肝活检。全球NASH药物各阶段管线统计（截至2023年12月）全球NASH领域资产交易统计数据来源：IQVIA，华创证券药企、诊断公司、社会组织正在合力推动NIT的发展2747

23、530354045501期2期3期NDA管线数量6253020002120222023其他交易药企与诊断公司间的交易证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载16多方合力推动NIT发展 对NIT的迫切需求吸引了众多诊断公司进入NASH领域。目前知名度较高的商业化NASH诊断产品包括Echosense（福瑞股份子公司）的FibroScan、西门子医疗的ELF、Genfit/Labcorp的NIS4、OWL的OWLiv

24、er Panel、Nordic的PRO-C3、Perspectum的LiverMultiScan。LITMUS与NIMBLE项目推动NIT在监管部门的认证流程。目前NIT面临的主要问题是缺乏足够证据证明其诊断效果等同于肝活检，有两个多方联合的项目旨在推动解决NIT所面临的认证资格问题，分别是欧洲的LITMUS项目（肝脏研究：检测脂肪性肝炎标志物的可用性）和美国的NIMBLE项目（代谢肝脏疾病NIT），2023年10月，两家机构已经联合向FDA提交了数种NIT的初始认证申请资料。知名商业化NASH NIT产品梳理数据来源：IQVIA，华创证券药企、诊断公司、社会组织正在合力推动NIT的发展公司公

25、司商业化商业化NIT产品产品介绍介绍Genfit/LabcorpNIS4血液检测，用于识别高危（F2）NASH患者西门子医疗ELF测量纤维化的三个直接标志物，评估晚期纤维化F3-F4患者的风险Echosense（福瑞股份子公司）FibroScan使用基于超声波的振动控制瞬态弹性成像(VCTE)技术、CAP(受控衰减参数)分别测量肝脏硬度和脂肪含量，VCTE得到的肝脏硬度结合循环生物标志物天冬氨酸转氨酶(AST)水平可以得到FAST(纤维扫描-AST)评分，用于识别高危NASH患者OWLOWLiver Panel基于空腹血液样本脂质组学分析的无创体外诊断测试，通过评估反映肝脏脂肪含量、炎症和纤维

26、化的28种代谢物来评估NAFLD的阶段。NordicPRO-C3检测III型胶原（NAFLD纤维化阶段的预测因子）的形成，用于识别晚期纤维化和活跃纤维化进展期的NASH患者PerspectumLiverMultiScan基于MRI的测试，提供肝脏健康的全面视图，并准确评估肝脏疾病的迹象，例如肝脂肪、铁浓度或纤维炎症证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载17组合式分级诊断方案最具潜力 哪种NIT方案最有可能率先获得监管部门、临床、患者和支付方的认可？纤维化指标是NASH诊断的关键。从检测目标来看，NASH相关的诊断主要有三个检测指标：是否患有

27、NAFLD（脂肪变性）、是否患有NASH（炎症相关指标）、纤维化情况（涉及到量化）。在NASH的组织学特征中，纤维化被认为是不良临床结果(包括死亡率增加、移植和肝脏相关事件)的主要预测因子。当前获批药物Resmetirom的适应症也是以纤维化程度来区别，因此具备纤维化指标是NIT方案得到认可临床需求的必要条件。不同纤维化水平的生存曲线数据来源：FDA，华创证券证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载18组合式分级诊断方案最具潜力 组合式分级诊断方案最具潜力，可在性能和成本上满足临床需求。1、组合：由于单个生物标志物难以在敏感性、特异性、可靠性

28、、考察指标等各个参数上都满足要求，所以多种生物标志物（包括血液和影响标志物）的组合会是未来的发展方向，例如目前已经出现的ELF、FAST、NIS4等NIT产品。2、分级：在依据晚期纤维化风险指标的情况下，利用NIT设计分级诊断流程，能够有效的降低医疗成本，缓解医疗资源的紧缺。预计分级诊断流程是首先通过B超、肝功、病史等检测确定是否患有NAFLD。确定NAFLD后再通过成本低、操作简单的FIB-4、NFS等纤维化评分指标缩小筛查范围，本步骤选取的NIT技术应具备高的阴性预测值和较低成本，从较高基数的人群中筛选出有晚期纤维化高风险的患者人群转诊到专科医生处，进一步判断是否需要肝活检。对于评分在中间

29、范围的人群，需要再用Fibroscan、ELF等NIT方法做进一步评估。组合式分级诊断方案示意数据来源：Stuart et al.Quality Standards for the Management of NAFLD:Consensus Recommendations from the British Association for the Study of the Liver(BASL)and British Society of Gastroenterology(BSG)NAFLD Special Interest Group，Fasiha et al.ClinicalCare Pat

30、hway for the Risk Stratification and Management of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease，华创证券鉴定是否为NAFLD：B超、肝功能检查、病史、其他原因排查纤维化初步诊断：FIB-4、NAS等具备高阴性预测值、成本低的NIT纤维化进阶诊断：Fibroscan、ELF等进一步鉴别纤维化的NIT晚期纤维化高风险晚期纤维化低风险晚期纤维化中度风险晚期纤维化中度风险转诊至肝脏专科医生确认纤维化阶段，考虑采取肝活检考虑采取肝活检、MRE进一步确诊，或2-3年内重新评估风险2-3年内重新使用NIT评估

31、风险证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载19风险提示1、产品研发进展不及预期；2、行业竞争加剧；3、监管政策变化。证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载20免责声明分析师声明每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的分析师在此作以下声明：分析师在本报告中对所提及的证券或发行人发表的任何建议和观点均准确地反映了其个人对该证券或发行人的看法和判断；分析师对任何其他券商发布的所有可能存在雷同的研究报告不负有任何直接或者间接的可能责任。免责声明。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告所载

32、资料的来源被认为是可靠的，但本公司不保证其准确性或完整性。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。本公司在知晓范围内履行披露义务。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对具体证券买卖的出价或询价。本报告所载信息不构成对所涉及证券的个人投资建议，也未考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需求。客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况，自主作出投资决策并自行承担投资风险，任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。本报告中提及的投资价格和价值以及这些投资带来的预期收入可能会波动。本报告版权仅为本公司所有，本公司对本报告保留一切权利。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发表或引用本报告的任何部分。如征得本公司许可进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“华创证券研究”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。证券市场是一个风险无时不在的市场，请您务必对盈亏风险有清醒的认识，认真考虑是否进行证券交易。市场有风险，投资需谨慎。