1、 目录 一、罕见病用药因政策“不罕见”.1 1.1 助力-加速罕见病新药上市速度.1 1.2 门槛-罕见病药物研发及临床试验困难重重.10 1.3 羁绊-罕见病用药市场准入仍有困难.21 1.4 疑问-降低罕见病患者用药负担到底由谁来解决.29 二、“常见”罕见病市场现况.35 2.1“常见”罕见病流行病学研究及市场容量.35 2.2“常见”罕见病上市及在研产品.39 2.3“常见”罕见病仿制药上市情况.49 2.4“常见”罕见病当前市场竞争格局.57 三、看重机遇的企业及其投资产品布局.64 3.1 国外典型企业投资布局.64 3.2 国内典型企业管线布局.68 四、罕见病用药领域未来展望.

2、69 4.1 罕见病基础数据缺失导致各机构无法发力.69 4.2 新药研发压力巨大，市场利益驱动核心研发.69 4.3 仅有医保的罕见病缺少一个商保的“腿”.71 4.4 仿制药带量采购莫忘研发投入和未来市场空间.72 4.5 尚未有仿制药的“小众”罕见病用药，能走短缺药指定生产的路吗.73 4.6 罕见病是一条艰苦的路，企业准备好了吗.74 图片目录 图 1 纳入优先审评审批罕见病品种受理号时间间隔明细.2 图 2 2016-2019.10 罕见病药物 CDE 优先审评审批公示情况.3 图 3 已纳入优先审评审批的罕见病品种治疗领域.7 图 4 进口药品注册与科学简化后的审批流程对比.14

3、图 5 全球儿童临床试验现状.18 图 6 罕见病药物研发注册策略.19 图 7 2015-2019Q3 样本公立医院 2017 年谈判品种罕见病用药销售总金额.23 图 8 2016-2019Q3 样本公立医院 2017 年谈判品种罕见病用药最小制剂单位销售总量.24 图 9 2019 年中国罕见病患者综合社会调查结果.33 图 10 2018 年全球血友病用药市场情况及未来预测.36 图 11 2018 年全球血友病用药市场竞争格局.37 图 12 血友病疗法 2017 市场份额和预计 2027 年市场份额.37 图 13 特发性肺动脉高压 2016 年和 2026 年全球七大药品主要市场

4、情况及未来预期.38 图 14 肺动脉高压（特发性肺动脉高压）预计 2026 年各地区市场份额.38 图 15 全球特发性肺动脉高压治疗药物类别.42 图 16 2014-2019Q3 艾美达样本公立园数据库治疗血友病用药销售总金额及同比增长率.58 图 17 2015-2018 年艾美达样本公立医院治疗血友病用药销售总金额同比增长率.59 图 18 2014-2019Q3 艾美达样本公立医院治疗特发性肺动脉高压靶向药销售总金额及同比增长率.59 图 19 2014-2019Q3 艾美达样本公立医院治疗特发性肺动脉高压靶向药销售总金额同比增长率.60 图 20 2014-2019Q3 艾美达样

5、本公立医院血友病治疗药物归属企业性质销售总金额占比.61 图 21 2014-2019Q3 样本公立医院治疗特发性肺动脉高压靶向药归属企业性质销售总金额占比.62 图 22 2018 年临床 II 期到上市申请药物数量.70 表格目录 表 1 第一/二批临床急需境外新药在中国上市品种. 3 表 2 近年有关罕见病药物审评审批政策汇总.4 表 3 已纳入优先审评审批的罕见病品种.7 表 4 尚未纳入优先审评审批的罕见病品种.10 表 5 注射用重组人凝血因子 VIII-Fc 融合蛋白注册申报历程.11 表 6 境外已上市临床急需新药名单（一、二）中涉及罕见病药物.11 表 7 境外已上市临床急需

6、新药名单（一、二）中已获批上市的罕见病药物.13 表 8 我国与美国罕见病药物临床试验时长.15 表 9 我国和世界科技强国 2015 年 R 亨廷顿氏舞蹈 症 23LomitapideAegerion Pharmaceuticals Inc2012/12/21 纯合子家族性高胆固醇血症; 高 胆固醇血症 24Mipomersen SodiumGenzyme Corp2013/1/29纯合子家族性高胆固醇血症 25SiltuximabJanssen Biotech, Inc.2014/4/23多中心卡斯特莱曼病 26NusinersenBIOGENIDECINC2016/12/23脊髓性肌萎缩

7、 27 Cenegermin（Recombinant Human Nerve Growth Factor） Dompe farmaceutici s.p.a.2017/7/6神经营养性角膜炎 28RilonaceptRegeneron2008/2/27 冷吡啉相关的周期性综合征,穆- 韦二氏综合征,家族性寒冷型自 身炎症综合征,家族性乳糜微粒 血症 29TafamidisPfizer Ltd2011/11/16 转甲状腺素蛋白家族性淀粉样 多发性神经病,甲状腺素运载蛋 白淀粉样变性 30CanakinumabNovartis Pharmaceuticals Corporation2009/6/

8、17 系统性幼年特发性关节炎,冷吡 啉相关的周期性综合征， 高免疫 球蛋白 D 综合征,家族性地中海 热,肿瘤坏死因子受体相关周期 性综合症,关节炎 13 31Radicava (Edaravone)Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation2015/6/1肌萎缩侧索硬化 32Vigadrone(vigabatrin)Lundbeck Inc.2009/8/21 1 个月到 2 岁婴儿的婴儿痉挛症 （IS）；与其他疗法一起用于治 疗 10 岁及以上成年人和儿童的 顽固性复合部分发作性癫痫 （CPS） 33 ALPROLIX Coagulation Factor I

9、X (Recombinant), Fc Fusion Protein Bioverativ Therapeutics Inc2014/3/28乙型血友病 34 Biopten Granules 10%，2.5% （sapropterin hydrochloride） Daiichi Sankyo Co., Ltd.2013/8/20 1. 降低因二氢喋啶合成酶和二 氢喋啶还原酶缺乏导致的高苯 丙氨酸血症患者的血清苯丙氨 酸水平 （a 型高苯丙氨酸血症） 。 2. 降低四氢喋啶反应性高苯丙 氨酸血症患者的血清苯丙氨酸 水平 （BH4 反应性高苯丙氨酸血 症）。 35 NORDITROPIN (s

10、omatropin) injection NOVO NORDISK INC 1.Noonan 适应症 于 2007 年批准 2.Prader-Willi 适应 症于 2018 年批准 1.Noonan 综合症 2.Prader-Willi 综合症 36Crysvita (Burosumab)Kyowa Kirin Limited2018/2/19X 连锁低磷佝偻病 37 Increlex (Mecasermin rDNA origin) Injection IPSEN INC2005/8/30 儿童严重原发性胰岛素样因子 1 缺乏；生长激素受体基因缺陷； 体内出现生长激素中和和抗体 导致的生长

11、不足的患儿。 数据来源：临床急需境外新药名单（第一、二批） 对于列入临床急需境外新药名单的品种，可按照临床急需境外新药审评审批工作程序提交相关资料，直接提出 上市申请， 且 CDE 建立了专门通道加快审评， 对罕见病治疗药品， 在受理后 3 个月内完成技术审评。 在上述名单中， 截止到 2019 年 11 月 8 日，陆续已有 6 个品种获批上市，省去了国内临床的时间，大大缩短了境外罕见病药物在我 国上市时间。 表表 7 境外已上市临床急需新药名单（一、二）中已获批上市的罕见病药物境外已上市临床急需新药名单（一、二）中已获批上市的罕见病药物 序号药品名称（活性成分）适应症 申报时间 （承办日）

12、 上市时间时长备注 1Selexipag肺动脉高压2017/3/132018/12/721 个月2018.10 月，临床 急需境外新药审评 审批工作程序发 布， 此 3 个品种根据 各自情况提出书面 申请。 2 Tracleer 32 mg dispersible tablets 肺动脉高压2018/7/192019/9/514 个月 3Nusinersen脊髓性肌萎缩2018/9/52019/2/225 个月 14 4Fingolimod Hcl Ora Lcapsules多发性硬化症2019/4/102019/7/123 个月 5Elosulfase AlfaIVA 型黏多糖贮积症2019

13、/2/112019/5/213 个月 6Radicava (Edaravone)肌萎缩侧索硬化2019/4/122019/7/253 个月 数据来源：艾美达、蛋壳研究院 此前，国际制药企业在我国申报罕见病药物上市需按照进口药品注册审批流程，产品周期长。以特发性肺纤维化治 疗药物尼达尼布来说，自 2007 年起，勃林格殷格翰曾多次向我国原 CFDA 提出有关本品的临床申请，开展多项临 床研究。直至 2017 年 4 月，勃林格殷格翰向我国 CFDA 提出上市申请，纳入优先审评，于 2017 年 9 月获批上市。 该品种从提出上市申请至获批不超过半年，在我国开展临床试验近十年，它的获批也见证了我国

14、 CDE 对临床治疗优 势的新药加快审批这一利好政策的深化。 图图 4 进口药品注册与科学简化后的审批流程对比进口药品注册与科学简化后的审批流程对比 数据来源：艾美达、蛋壳研究院 （3）美国罕见病药物临床试验平均总时长缩短美国罕见病药物临床试验平均总时长缩短 美国孤儿药的临床试验总时长平均为 5.1 年，非孤儿药为 6.9 年。而且孤儿药很多情况是进行单一的临床试验，单 臂试验设计 1。整体来看孤儿药的临床试验时间相对非孤儿药会有所减少。 Nusinersen 是由美国 Ionis 制药和百健公司共同开发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是全球首个上市的脊髓性肌萎缩症 治疗药物。该药物拥有孤儿药、快速通

15、道、优先审评等多个加速审评资格，2016 年 9 月 26 日完成 BLA 滚动申请， 同年 12 月 23 日获批，创下了 FDA 快速审批的新记录 2。该品种距离其 2011 年首次开始临床试验仅过去 5 年时间。 当然， 并不是罕见病药物在临床和上市过程都像 Nusinersen这样顺利， 能够获得快速批准。 如 Amicus公司的 Galafold （Migalastat hydrochloride），该品种最先在欧盟上市（2016 年 5 月），2018 年 8 月在美国上市。自 2009 年起， Migalastat 在美国、欧盟多国相继开展了多项临床研究。2016 年 11 月

16、FDA 曾拒绝 migalastat 的上市申请（数据不 足）。2018 年 2 月，美国 FDA 重新接受了法布雷病新药（migalastat）的新药申请，并授予其优先审评资格。 （4）我国与美国罕见病药物临床试验时长对比我国与美国罕见病药物临床试验时长对比 未来很长一段时间内，我国罕见病用药将仍以进口为主。一方面，国际医药企业以“境外数据申请”上市，省去了 在国内做临床的时间，大大缩短了境外罕见病药物在我国上市时间；另一方面，我国企业在开发罕见病药物临床方 面也有多项利好政策，减轻企业负担。如 2017 年 12 月，原国家食品药品监督管理总局发布关于鼓励药品创新 1 1 药学进展编辑部药

17、学进展编辑部“首届中国孤儿药研发论坛首届中国孤儿药研发论坛”专家观点专家观点JJ药学进展，药学进展，20152015，39(5)39(5)：-334 2 2 杨臻峥杨臻峥, , 孙友松孙友松, , 邢爱敏邢爱敏, , etet al.al. 20162016 年全球获批上市的原创新药年全球获批上市的原创新药: :回顾与展望回顾与展望J. J. 中国新药杂志中国新药杂志, , 2017(06):5-17.2017(06):5-17. 15 实行优先审评审批的意见（食药监药化管2017126 号 ），文件进一步修订并明确了对治疗罕见病的药品注册 申请予以优先审评审批，并允许在申

18、报临床试验时即可提出减少临床试验病例数或免做临床试验的申请。 表表 8 我国我国与美国罕见病药物临床试验时长与美国罕见病药物临床试验时长 分类临床平均时长 中国国产创新药/ 中国进口原研药以“境外数据申请”上市，国内免做临床；此前，自获批临床到提交上市申请需 7-8 年的时间 美国5.1 年 数据来源：艾美达、蛋壳研究院 在美国，对于孤儿药的临床开发，FDA 可提供药物研究和试验设计特别协助、临床研究费用免税优惠，除此之外相 关申请费用也可减免（美国现有处方药申请者付费法案制度，费用昂贵，一个新药申请（NDA）费用 2019 年 已超过 250 万美元 3）；各项利好政策推动美国罕见病药物的开

19、发。美国孤儿药的临床试验总时长平均为 5.1 年， 孤儿药从期临床到上市平均要 3 4 年，相比非孤儿药，可以减少 1.52 年上市时间或临床试验时间；且孤儿药 审批的成功率在 90% 以上。在孤儿药研发领域,美国仍占据着主要地位。 1.2.21.2.2 罕见病药物研发面临的困境罕见病药物研发面临的困境 近两年，在国家政策的鼓励下，罕见病药物研发、诊治规范和患者关怀越发受到重视。我国罕见病领域药物研发起 步晚，无论在新药研发还是临床治疗都面临诸多挑战。 （1）基础研究相对薄弱，转化能力不足基础研究相对薄弱，转化能力不足 中国尚处于创新转型期，新药研发能力薄弱。陈凯先院士在张江科技评论“我国新药

20、研发正在迎来新的发展机遇” 中提到：“基础研究薄弱，缺乏原始性的创新和核心技术，是我国药物研究和医药产业发展长期受制于人的根本原 因”。我国在基础研究投入时间短，经费少，与国外差距甚大，且转化能力不足。 从国际比较看，根据美国国家科学基金会( NSF) 发布的2018 科学与工程指标( 2018 Science TFPI, tissue factor pathway inhibitor 数据来源：Nature Reviews Drug Discovery、AdisInsight、ClinicalTrials.gov. 截至时间：2019 年 11 月 21 日 基因疗法基因疗法 目前有几种在研

21、基因疗法试图恢复内源 FVIII 和 FIX 的表达，从而减少出血事件。如 BioMarin 公司开发的 BMN270 （Valoctocogene roxaparvovec），已进入 III 期临床，通过非复制的非整合病毒递送载体（例如腺伴随病毒（AAV） ） 将编码缺失因子的基因递送至肝细胞核。FDA 已授予 A 型血友病基因疗法 BMN270 突破性药物资格。Sangamo 公 司锌指磷酸酶介导的基因编辑技术 SB-FIX 可以改变内源基因特定位点，已进入 I/II 期临床。 不过基因疗法也有它自己的风险，通常对于产生 FVIII 和 FIX 抑制剂的患者来说，这些基因疗法并不适用。 非

22、因子、非基因治疗非因子、非基因治疗 Fitusiran 由 Alnylam 和 Sanofi 联合开发，是一种针对内源性抗凝血酶 III (ATIII）的 siRNA 疗法。通过降低 ATIII 的生 成，fitusiran 可以提高血液的凝结能力。Fitusiran 与罗氏已上市 Hemlibra 的一样，可以通过皮下注射给药。Fitusiran 的适用性更为广泛，它可以用于治疗 A 型和 B 型血友病患者（体内已产生或未产生抑制剂均适用）。 此外，针对组织因子途径抑制物（TFPI）的药物正在开发。该类药物也可以用于治疗 A 型和 B 型患者，不需考虑抑 制剂生成的问题。目前领先的在研疗法是

23、诺和诺德的 Concizumab 和辉瑞的 PF-06741086，目前在 III 期临床试验。 （2）特发性肺动脉高压上市及在研品种情况特发性肺动脉高压上市及在研品种情况 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压药物治疗的长征之路药物治疗的长征之路 目前临床治疗肺动脉高压的药物主要有前列腺素类药物、内皮素受体拮抗剂、5 型磷酸二酯酶抑制剂及可溶性鸟苷 酸环化酶激动剂。1995 年以前无任何 PAH 靶向治疗药物，依前列醇结束了 PAH 无特效靶向药物治疗的历史，标志 PAH 靶向治疗时代的来临，同类药物也相继上市，里程碑式改变了肺动脉高压患者的预后差的问题 24。随后内皮素 受体拮抗剂、5 型磷酸二

24、酯酶抑制剂相继问世，极大程度改变了治疗 PAH 的窘境。 表表 20 全球特发性肺动脉高压上市治疗药物全球特发性肺动脉高压上市治疗药物 序号英文名称中文名称药物类别企业获批时间 1Epoprostenol依前列醇前列环素类药物Actelion Pharmaceuticals1995 年 2Beraprost贝前列素前列环素类药物Toray Industries1999 年（日本） 24 荆志成荆志成. 攻克攻克“肺动脉高压肺动脉高压”的长征之路的长征之路J. 前进论坛前进论坛, 2011, 52(9):628-630. 42 3Bosentan波生坦内皮素受体拮抗剂Actelion Pharm

25、aceuticals2001 年 4Treprostinil曲前列尼尔前列环素类药物 United Therapeutics Corporation 2002 年 5Iloprost伊洛前列素前列环素类药物Actelion Pharmaceuticals2004 年 6Sildenafil 西地那非 （商品名： Revatio） 磷酸二酯酶 5 抑制剂Pfizer2005 年 7Ambrisentan安立生坦内皮素受体拮抗剂 Gilead Sciences/GlaxoSmithKline 2007 年 8Tadalafil 他达拉非 （商品名： Adcirca） 磷酸二酯酶 5 抑制剂Eli

26、Lilly III 期（国际多中心试验） 3SelexipagActelion PharmaceuticalsII 期（国际多中心试验） 适应症：儿童肺 动脉高压 4TPN171H 中国科学院上海药物研究所;上海特化医药;山东特珐曼 药业;苏州旺山旺水生物医药; Ib 期（国内试验） 数据来源：CDE、药物临床试验登记与信息公示平台；截止时间：2019 年 11 月 21 日 Selexipag 用于儿童用于儿童 PAH 适应症研究适应症研究 波生坦分散片是国内唯一儿童 PAH 治疗药物（2019 年 9 月获批）。Selexipag 在我国开展儿童肺动脉高压适应症 II 期临床研究，旨在评估

27、本品在 2-18 岁 PAH 患者中的安全性、耐受性和药代动力学。未来或可成为我国儿童 PAH 临床治疗的又一选择。 我国我国 1 类新药类新药 TPN171H TPN171H 是我国中科院上海药物研究所研制的国家一类新药，以天然产物淫羊藿黄酮为先导，经结构优化获得。临 床前结果表明，TPN171H 为高活性及选择性 PDE5 抑制剂；I 期临床研究显示出良好的安全性及耐受性，目前正在 开展 Ib 期临床试验。国外十年前已获批口服 PDE5 抑制剂用于 PAH 临床治疗，国内已有该类产品上市，虽然尚获 批该适应症，临床也已经使用 27。相比已有 PDE5 抑制剂来说，TPN171H 若能在临床

28、有效性及安全性上有所突破， 未来或将在市场上有所成绩。 2.2.3 国外国外“常见常见”罕见病药物引进国内情况罕见病药物引进国内情况 （1）血友病血友病 我国进口血友病治疗药物已有 8 个品种，以二代重组凝血因子、A 型血友病治疗为主。辉瑞公司的贝赋是在我国唯 一获批的只针对乙型血友病治疗的产品。2012-2018 年期间境外企业一直无新品种在我国申报上市，自药品审评审 批改革后，陆续有国外已上市新品种获批。 罗氏的血友病新药-Emicizumab Injection（艾美赛珠单抗注射液）作为我国第一批临床急需品种，被纳入优先审评 程序加快审评审批。 2018 年 11 月， 在我国获批上市，

29、 距该药物在美国上市仅差一年时间。 目前已获批用于具有 FVIII 抑制物的 HA 患者的预防治疗。其他如针对组织因子通路抑制剂（TFPI）的完全人源化单克隆抗体以及 RNAi 疗法 等，目前也都处于不同的临床试验阶段。 48 表表 26 血友病治疗药物进口上市品种信息血友病治疗药物进口上市品种信息 序号全称企业商品名首次进口时间适应症 1醋酸去氨加压素注射液Ferring AG弥柠2001 年A 型血友病 2注射用重组人凝血因子 VIIaNovo Nordisk A/S诺其2002 年血友病 3注射用重组人凝血因子Bayer HealthCare拜科奇2007 年A 型血友病 4注射用重组人

30、凝血因子Baxter AG百因止2012 年A 型血友病 5注射用重组人凝血因子Pfizer Limited贝赋2012 年B 型血友病 6注射用重组人凝血因子Pfizer Limited任捷2012 年A 型血友病 7注射用重组人凝血因子Bayer HealthCare科跃奇2018 年A 型血友病 8艾美赛珠单抗注射液F. Hoffmann-La Roche Ltd舒友立乐2018 年A 型血友病 数据来源：NMPA （2）特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压 2006 年，CFDA 批准首个用于治疗 PAH 的药物万他维（吸入用伊洛前列素溶液）在中国上市，随后内皮素受体拮抗 剂（波生坦和安立

31、生坦片）引进中国，已有众多 PAH 患者从中受益。受益于我国审评审批制度改革，2017 年以来， 肺动脉高压口服治疗药物作为临床急需药品，相继进入优先审评审批通道。截止 2019 年 11 月，我国治疗肺动脉高 压进口上市药物已有 8 个。 表表 27 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压治疗药物进口上市品种信息治疗药物进口上市品种信息 序号全称企业商品名首次进口时间 1吸入用伊洛前列素溶液Bayer AG万他维2006 年 2波生坦片Actelion Pharmaceuticals全可利2006 年 3安立生坦片GlaxoSmithKline凡瑞克2010 年 4曲前列尼尔注射液United T

32、herapeutics Corporation瑞莫杜林2013 年 5波生坦分散片Actelion Pharmaceuticals全可利2017 年 6马昔腾坦片Actelion Pharmaceuticals傲朴舒2017 年 7利奥西呱片Bayer AG安吉奥2018 年 8司来帕格片Actelion Pharmaceuticals优拓比2018 年 数据来源：NMPA 49 2.32.3“常见常见”罕见病仿制药上市情况罕见病仿制药上市情况 2.3.1“常见常见”罕见病仿制药上市情况罕见病仿制药上市情况 目前，市场中治疗血友病的仿制药相对较多，共有 16 家企业生产 3 种药物，共计 17

33、 个产品。特发性肺动脉高压的 仿制药较少，目前仅有 2 家企业生产 1 种药物，共计 2 个产品。详细信息如下表所示。 目前国内已上市的凝血因子厂家主要有上海莱士、华兰生物、绿十字、山东泰邦、上海新兴医药等，均为第一代 血源凝血因子；进口产品有百特(百因止)、拜耳(拜科奇)、辉瑞(任捷)主要销售的是注射用重组人凝血因子（二 代），目前国内尚无长效产品上市销售。 表表 28 血友病及肺动脉高压中国已上市仿制药情况汇总血友病及肺动脉高压中国已上市仿制药情况汇总 疾病名称药品名称仿制药企业名称是否国家医保 血友病 醋酸去氨加压素注射液海南中和药业股份有限公司 是注射用醋酸去氨加压素深圳翰宇药业股份有限公司 醋酸去氨加压素注射液深圳翰宇药业股份有限公司 人凝血因子上海莱士血液制品股份有限公司 是 人凝血因子成都蓉生药业有限责任公司 人凝血因子山东泰邦生物制品有限公司 人凝血因子上海新兴医药股份有限公司 人凝血因子同路生物制药有限公司 人凝血因子绿十字(中国)生物制品有限公司 人凝血因子国药集团上海血液制品有限公司 人凝血因子华兰生物工程股份有限公司 凝血酶原复合物上海莱士血液制品股份有限公司 是 凝血酶