1、证券研究报告 ADC药物风起云涌，差异化竞争是关键 抗体偶联药物（ADC）投资研究框架 林小伟 (执业证书编号：S0930517110003) 王明瑞 (执业证书编号：S0930520080004) 2020年9月29日 请务必参阅正文之后的重要声明 2 核心观点 ADC已成抗体药研发新热门，靶向递送毒性小分子实现临床优效 抗体偶联药物（ADCs）已经成为国内外抗体药物研发的新热门方向，截至2020.09共有9款ADC药物获批上市，2019年Adcetris销售额6.28亿美元（同比+32%），Kadcyla销售额13.93亿 瑞郎（同比+42%）。ADC是将毒素小分子偶联到抗体上，从而实现抗

2、体的高靶向性与细胞毒药物的高毒性相结合，以实现更高效、精准地杀伤肿瘤。ADC在特定适应症上已显示出更加优 秀的临床疗效，如Kadcyla用于HER2+乳腺癌二线治疗优于拉帕替尼联用卡培他滨、辅助治疗优于曲妥珠单抗；Adcetris用于cHL等多种血液瘤优于化疗；且不良反应可控，安全性可接受。 技术进步解除桎梏，ADC应用潜力大 传统ADC药物治疗窗窄、适应症范围小，多用于血液瘤和小部分实体瘤，限制了该类药物的放量。新一代ADC技术演化方向是通过寻找新靶点、新毒性小分子，优化linker设计、均一化 DAR等思路实现应用范围的扩大和治疗窗的拓宽。技术逐步成熟之后，ADC有望成为适用瘤种丰富、高效

3、、低毒的新型抗体药，应用潜力巨大。 部分国内ADC先锋介绍 国内ADC药物研发火热，数十家企业布局，进度快者已推进至临床后期，其中不乏潜力先锋。恒瑞医药的SHR-A1403为抗c-Met的新靶点ADC，具有肺癌、肝癌、胃食管癌等多个癌种的开 发前景，且有克服EGFR-TKI耐药的潜力，目前正在开展国内I期临床试验，且已获批美国临床；浙江医药早于2013年就与美国Ambrx公司达成合作，借助其蛋白质药物平台开发具有me- better潜力的HER2-ADCARX788和新颖靶点的抗CD70-ADCARX305，其抗HER2-ADC已进入II/III期临床；荣昌生物提交了国内首个HER2-ADC的

4、上市申请，并且在适应症差异 化布局方面颇有建树。 投资建议：人无我有，人有我优 ADC类药物已经成为当前国内外抗体药研发的热门方向，部分热门靶点赛道拥挤，若要胜出则需要具有差异化的竞争优势，包括： 人无我有：即开发新靶点，或对已有靶点开发差异化的临床适应症； 人有我优：拥有先进的技术平台，可以通过技术升级实现已有靶点的Me-better或Me-best，研发出同靶点、同适应症中具最佳有效性或安全性的药物。 风险分析 研发、审批进度不达预期；药品降价超预期。 oPqPpQqMqOrNnRtOpNoQsNbRcM9PsQmMnPpPiNpPxOlOpNwP8OpOsNuOnQsRMYtOxO 1.

5、1、案例1：首个实体瘤ADCKadcyla 1.2、案例2：血液瘤ADC代表Adcetris 1.3、近期获批上市ADC药物巡礼 1、靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门新方向 2、多种技术改进方案持续优化ADC 3、国内部分ADC先锋 4、投资建议 5、风险分析 请务必参阅正文之后的重要声明 4 靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门新方向 公司 商品名 通用名 FDA批准日期 批准文号 适应症 靶点 小分子 2019年销售额 Seattle Adcetris Brentuximab Vedotin 2011/8/19 125388 经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；系统性间变性大细胞淋巴

6、瘤（sALCL） 或CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）；原发性皮肤间变性大细胞 淋巴瘤（pcALCL）或CD20阳性的蕈状真菌病（MF） CD30 MMAE 6.28亿美元（同 比+32%） 罗氏（Genentech） Kadcyla ado-Trastuzumab Emtansine 2013/2/22 125427 HER2阳性乳腺癌 HER2 DM1 13.93亿瑞郎 （同比+42%） 辉瑞（Wyeth） Besponsa Inotuzumab Ozogamicin 2017/8/17 761040 B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL） CD22 N-acetyl-gamma-

7、calicheamicin NA 辉瑞（Wyeth） Mylotarg Gemtuzumab Ozogamicin 2017/9/1 761060 CD33阳性的急性髓性白血病（AML） CD33 N-acetyl gamma calicheamicin NA 阿斯利康 Lumoxiti Moxetumomab Pasudotox-tdfk 2018/9/13 761104 毛细胞白血病（HCL） CD22 PE38 NA 罗氏（Genentech） Polivy Polatuzumab Vedotin-piiq 2019/6/10 761121 弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD79b MMAE 0

8、.51亿瑞郎 安斯泰来/Seattle Padcev Enfortumab Vedotin-ejfv 2019/12/18 761137 局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC） Nectin-4 MMAE NA 第一三共/阿斯利康 Enhertu fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki 2019/12/20 761139 不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌 HER2 DXd NA Immunomedics Trodelvy Sacituzumab govitecan 2020/4/22 761115 难治性/复发性三阴性乳腺癌（TNBC） TROP2 SN-38 NA 抗

9、体偶联药物（AntibodyDrug Conjugates，ADCs）已经成为当前全球抗体药物研发的热门方向。截至2020.09，FDA共批准了9款ADC药 物上市，包括Seattle的Adcetris、Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的Besponsa和Mylotarg，阿斯利康的Lumoxiti和Enhertu， Immunomedics的Trodelvy。其中的代表产品抗CD30的Adcetris在2019年实现销售收入6.28亿美元（同比+32%），抗HER2的Kadcyla则 实现销售收入13.93亿瑞士法郎（同比+42%）。 该类药物的优点是能够将抗体的

10、高特异性与细胞毒药物的高杀伤力相结合，对部分肿瘤展现出优秀的疗效，具有独特的临床价值。 表：FDA批准上市的ADC类药物（截至2020.09.21） 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 请务必参阅正文之后的重要声明 5 ADC行业授权、合作、并购成为国际创新药热门方向 近期著名ADC国际合作或并购案例： 2019年3月，阿斯利康与第一三共签订抗HER2抗体偶联药物DS-8201的全球开发和商业化协议，其中第一三共保留日本的权益，阿斯利康获得 全球其他地区的权益，第一三共全权负责制造和供应；在日本以外的地区，阿斯利康和第一三共平均分担开发和商业化的成本及利润。阿斯利康 将向第一三共支付：

11、预付款：13.5亿美元；监管和其他里程碑付款：38亿美元；销售里程碑付款：17.5亿美元。 2020年7月，阿斯利康与第一三共签订抗TROP2抗体偶联药物DS-1062的全球开发和商业化协议，其中第一三共保留日本的权益，阿斯利康获 得全球其他地区的权益，两家公司将在全球范围内平均分摊与DS-1062相关的开发和商业化费用以及利润。第一三共将制造和供应DS-1062。阿 斯利康将向第一三共支付：预付10亿美元的分期付款：3.5亿美元将在协议完成后到期，其中从协议生效之日起12个月后为3.25亿美元，在24 个月后为3.25亿美元；监管里程碑付款最高为10亿美元；销售里程碑付款最高40亿美元。 2

12、020年9月，吉利德宣布将以约210亿美元的价格收购Immunomedics，通过手头上约150亿美元现金和60亿美元新发行债务提供资金，后者 主要产品是Trodelvy全球首个上市的靶向TROP2的抗体偶联物。 2020年9月，MSD与Seattle Genetics签订抗LIV-1抗体偶联药物Ladiratuzumab Vedotin的合作开发与商业化协议，该药物目前正在开发乳腺 癌和其他实体瘤的2期临床试验，合作协议包括评估该药物单药或联合Keytruda用于三阴性乳腺癌，激素受体阳性乳腺癌和其他表达LIV-1的实体 瘤。Seattle将获得：6亿美元的预付款；MSD以每股200美元的价

13、格对500万股普通股进行10亿美元的股权投资；26亿美元的与进度相关 的里程碑付款；两家公司在全球范围内以50:50的比例共同开发和共享Ladiratuzumab Vedotin的未来成本和利润，Seattle负责美国和加拿大， MSD负责世界其他地区。 请务必参阅正文之后的重要声明 6 ADC的设计思路是将抗体的特异性与小分子的高毒性相结合 图：ADC药物的发展历程 资料来源：Takashi Nakada等The Latest Research and Development into the AntibodyDrug Conjugate, fam- Trastuzumab Deruxtec

14、an (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy、光大证券 研究所 图：ADC类药物结构示意图 资料来源：Anish Thomas等Antibodydrug conjugates for cancer therapy、光大证券研究所 图：ADC药物作用机制 资料来源：宋洪彬 等抗体偶联药物发展与进展、光大证券研究所 抗体偶联药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联，从而同时 发挥抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性，利用抗体-抗原的高度靶 向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中 于肿瘤细胞，降低正常组织的毒副作用。 随着技术进步，ADC类药物

15、毒性逐渐可控、安全性逐步提升。2011 年获批的Adcetris和2013年获批的Kadcyla催化ADC研发热度升温，全 球数十个药物陆续投入研发。随着ADC的技术进步，该类药物趋向于均 一性和稳定性提升，药效增强。 请务必参阅正文之后的重要声明 7 拓宽治疗窗是ADC技术前进的目标 ADC类药物的技术关键要点： 毒性小分子选择：由于ADC的小分子要求高毒性、亲和性，同时要对多药耐药蛋白（MDR1）介导的外排的低敏感性，导致适用的分子较少， 目前多为auristatins和maytansinoids家族的衍生物，其他小分子的研发多以失败告终。 Linker设计：连接抗体和毒素的linker必

16、须在血液循环中保持稳定，以免毒性小分子释放到血液中产生严重不良反应，而进入癌细胞后又必须 有效释放毒性小分子进行杀伤。第二代ADC所采用的马来酰亚胺类linker有在血清中早期解离的风险，因而第三代ADC对该风险进行改良。 抗体改造：对IgG分子进行改造以使其适合连接药物，并获得尽可能高的均一性。传统ADC所采用的TDC技术（THIOMAB drug conjugates） 有在血液中解离的风险，因而该问题成为新一代ADC需要重点解决的技术关键。 图：ADC的发展逐步拓宽治疗窗 资料来源：Alain Beck 等Strategies and challenges for the next ge

17、neration of antibodydrug conjugates、光大证券研究所（注：用药剂量过低无法产生治疗效果，剂量过高则会产生难以耐受的 不良反应，二者间的合理范围即为“治疗窗”） MMAE或MMAF；DM1或DM4 通过单抗上的赖氨酸结合 减少铰链区半胱氨酸的结合 DAR=2或4（无未结合的单抗） 稳定性提升 药代动力学提升 减缓解离 效力提升 低抗原表达水平的细胞活性 双特异性 可能包含分枝linker 可能通过正交化学设计 用 药 剂 量 化疗 第二代ADC 第三代ADC 最大耐受剂量 最小有效剂量 最大耐受剂量 最大耐受剂量 最小有效剂量 最小有效剂量 治 疗 窗 请务必参

18、阅正文之后的重要声明 8 案例1：首个实体瘤ADCKadcyla 图：Kadcyla化学结构 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 图：罗氏抗HER2抗体组合历年销售额（百万瑞郎） 资料来源：罗氏年报、光大证券研究所 Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)是由靶向HER2的曲妥珠单抗，与微管抑制剂DM1（一种美登素衍生物）通过MCC linker连接而成的 ADC药物。平均每个抗体上连接3.5个DM1。该药物于2013年获FDA批准上市，原研企业为罗氏旗下的Genentech。截至2020年9月，Kadcyla 获FDA批准的适应症为单药治疗： 接受过曲妥

19、珠单抗和紫杉类药物分别或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，患者需满足以下条件之一： 接受过转移性乳腺癌的前线治疗，或 在辅助治疗期间或完成后六个月内复发； 在紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后有剩余侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。 2019年，Kadcyla实现销售收入13.93亿瑞士法郎，同比+42%，在罗氏抗HER2抗体组合中占比13%。 6275 6538 6782 7014 6982 6039 918 1445 1846 2196 2773 3522 536 769 831 914 979 1393 -50% 0% 50% 100% 0 5000 10000 1

20、5000 2001720182019 HerceptinPerjetaKadcyla Herceptin YOYPerjeta YOYKadcyla YOY 请务必参阅正文之后的重要声明 9 案例1：首个实体瘤ADCKadcyla 图：HER2阳性乳腺癌靶向治疗路径 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所总结（注：T-DM1即为Kadcyla的缩写） 目前，罗氏已经凭借曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+Kadcyla完备构建了包含新辅助/辅助/一线/二线全流程的抗HER2靶向治疗，其中Kadcyla即定位于 早期剩余侵袭性病灶的辅助治疗和转移性患者的二线治疗，竞争格局良好，临床

21、刚需强劲。 HER2+ 乳腺癌 早期/可手术 复发/晚期/不可 手术 系统性全身治疗 新辅助/辅助治疗 曲妥珠单抗+化疗 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化 疗 曲妥珠单抗 （蒽环类之后） T-DM1 Neratinib 曲妥珠单抗 T-DM1 拉帕替尼+卡培 他滨 化疗 曲妥珠单抗 +紫杉醇 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多 西他赛 拉帕替尼+来曲唑（HR+） 请务必参阅正文之后的重要声明 10 案例1：首个实体瘤ADCKadcyla 图：Kadcyla的生存期指标优于拉帕替尼联用卡培他滨（月） 图：Kadcyla的缓解率指标优于拉帕替尼联用卡培他滨（%） 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所（注：

22、PFS=Progression-Free Survival，无进展生存 期；OS=Overall Survival，总生存期；DOR=Duration of Objective Response，客观缓解时间） 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所（注：ORR=Objective Response Rate，客观缓解率） 0 10 20 30 40 中位PFS 中位OS 中位DOR Kadcyla拉帕替尼+卡培他滨 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% Kadcyla 拉帕替尼+卡培他滨 图：Kadcyla发生侵袭性疾病患者比例低于曲妥珠单抗 图：Kadc

23、yla的3年无侵袭性疾病率高于曲妥珠单抗 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 0.0% 5.0% 10.0% 15.0% 20.0% 25.0% Kadcyla 曲妥珠单抗 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0% Kadcyla 曲妥珠单抗 请务必参阅正文之后的重要声明 11 案例1：首个实体瘤ADCKadcyla 不良反应 KADCYLA(3.6 mg/kg)n=490 拉帕替尼 (1250 mg) +卡培他滨 (2000mg/m2)n=488 所有级别(%) 3-4级(%) 所有级别(%) 3-4级(%)

24、血液和淋巴系统 血小板减少 31 15 3 0.4 贫血 14 4.1 11 2.5 胃肠功能紊乱 恶心 40 0.8 45 2.5 便秘 27 0.4 11 0 腹泻 24 1.6 80 21 呕吐 19 0.8 30 4.5 腹痛 19 0.8 18 1.6 口干 17 0 5 0.2 口腔炎 14 0.2 33 2.5 一般疾病 疲劳 36 2.5 28 3.5 发热 19 0.2 8 0.4 虚弱 18 0.4 18 1.6 化验 转氨酶增加 29 8 14 2.5 代谢与营养失调 低钾血症 10 2.7 9 4.7 肌肉骨骼和结缔组织疾病 肌肉骨骼疼痛 36 1.8 31 1.4 关

25、节痛 19 0.6 8 0 肌痛 14 0.6 4 0 神经系统疾病 头痛 28 0.8 15 0.8 周围神经病变 21 2.2 14 0.2 头晕 10 0.4 11 0.2 精神病 失眠 12 0.4 9 0.2 呼吸系统，胸腔和纵隔疾病 鼻出血 23 0.2 8 0 咳嗽 18 0.2 13 0.2 呼吸困难 12 0.8 8 0.4 皮肤和皮下组织疾病 皮疹 12 0 28 1.8 血管疾病 出血 32 1.8 16 0.8 表：EMILIA试验中发生率10%的不良反应情况 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 请务必参阅正文之后的重要声明 12 案例1：首个实体瘤ADCKad

26、cyla 乳腺癌发病人数（万人） 30.4 HER2阳性比例 25% HER2阳性乳腺癌新发病人数（万人） 7.6 患者状态 可手术（早期） 不可手术（晚期） 路径比例 60% 40% 患者人数（万人） 4.6 3.0 抗HER2治疗率 90% 进入二线治疗或有新辅助后的残余病灶比例 30% 55% HER2-ADC渗透率 70% 50% HER2-ADC使用患者数（万人） 0.9 0.8 用药费用（万元/年） 10 12 市场规模（亿元） 8 9 表：国内HER2-ADC市场空间测算 资料来源：郑荣寿 等2015年中国恶性肿瘤流行情况分析、光大证券研究所测算（注： 此处仅测算每年新发病的增量

27、空间，考虑存量患者的实际空间应更大） 我们对国内HER2-ADC类药物的市场空间进行测算，关键假设： 根据2015年中国恶性肿瘤流行情况分析，我国乳腺癌发病人数为30.4万 人/年； 乳腺癌中HER2阳性的比例约为25%； 乳腺癌早期发现比例相对较高，假设可手术/不可手术的比例为60%/40%； 未来随着国产抗HER2药物陆续上市和医保覆盖，抗HER2治疗的渗透率将逐 步提升，假设达到90%； 参考曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌的ORR为45%，因此假设55%的 患者需推进至二线；参考曲妥珠单抗辅助治疗早期乳腺癌患者的3年无侵袭 性疾病率为77%，因此假设有残余病灶的比例是30%； 在辅

28、助治疗中的潜在竞争对手是来那替尼，竞争相对缓和，假设渗透率为 70%；在二线治疗的竞争对手是吡咯替尼、拉帕替尼，竞争相对激烈，假设 渗透率达到50%； 用药价格参考曲妥珠单抗，假设二线治疗持续用药为12万元/年；辅助治疗 的用药方案为21天/周期，共14周期，对应用药费用约为10万元； 综合以上假设，我们测算国内HER2-ADC用于新发乳腺癌的辅助治疗市场空间约 为8亿元，二线治疗市场空间约为9亿元，合计空间约为17亿元。（考虑到乳腺 癌存量患者较多，实际市场空间应更大） 请务必参阅正文之后的重要声明 13 案例2：血液瘤ADC代表Adcetris 图：Adcetris分子结构 资料来源：Dr

29、ugsFDA、光大证券研究所 图：Adcetris上市后收入情况 资料来源：Seattle Genetics年报、武田年报、光大证券研究所 Adcetris (Brentuximab Vedotin)结构包括：1）靶向CD30的嵌合 IgG1抗体cAC10；2）微管抑制剂MMAE；3）共价连接前两者的、可 由蛋白酶剪切的linker。截至2019.10，Adcetris得FDA批准适应症包 括： 联用多柔比星、长春碱和达卡巴嗪一线治疗IIIIV期经典型霍奇金淋 巴瘤（cHL）； 自体造血干细胞移植后高复发或进展风险的经典型霍奇金淋巴瘤 （cHL）； 自体造血干细胞移植失败，或不适用自体造血干细

30、胞移植而经历至少 两线多药化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； 联用环磷酰胺、多柔比星和强的松一线治疗系统性间变性大细胞淋巴 瘤（sALCL），或其他CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤（PTCL），包括血 管免疫母细胞性T细胞和其他未另说明的PTCL； 至少一线多药化疗失败后的系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）； 已经接受过前线系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 （pcALCL）或CD30阳性的蕈样肉芽肿（MF）； 在2011年获批上市后， Adcetris销售额持续增长，其中原研企业 Seattle负责美国、加拿大的销售，2019年实现销售收入6.28亿美元； 授权武田进行全球其他地区

31、的销售，2019年实现销售收入527亿日元。 43 138 145 178 226 266 308 477 628 45 136 229 276 301 385 429 527 0% 100% 200% 300% 0 200 400 600 800 20001720182019 Seattle（百万美元） 武田（亿日元） Seattle YOY武田YOY 请务必参阅正文之后的重要声明 14 案例2：血液瘤ADC代表Adcetris 图：Adcetris一线治疗IIIIV期经典型霍奇金淋巴瘤的发生事件、疾病进展情况优于化疗 图：Adcetris一线治疗

32、IIIIV期经典型霍奇金淋巴瘤的无进展生存情况优于化疗 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所（注：AVD=多柔比星+长春碱+达卡巴嗪；ABVD=多柔 比星+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪） 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所（注：AVD=多柔比星+长春碱+达卡巴嗪；ABVD=多柔 比星+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪） 0% 10% 20% 30% 发生事件比例 疾病进展比例 Adcetris+AVDABVD 图：Adcetris可延长CD30+PTCL患者的无进展生存期（月） 图：Adcetris可提高CD30+PTCL患者的缓解率（%） 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所（

33、注：sALCL=Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma，系统性间变性大细胞淋巴瘤；PFS=Progression-Free-Survival，无进展生存期； CHP=环磷酰胺+多柔比星+强的松；CHOP=环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松） 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所（注：CR=Complete Response，完全缓解； ORR=Objective Response Rate，客观缓解率；CHP=环磷酰胺+多柔比星+强的松；CHOP=环磷 酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松） 0 20 40 60 中位PFS sALCL的中位PFS

34、Adcetris+CHPCHOP 0% 50% 100% CRORR Adcetris+CHPCHOP 请务必参阅正文之后的重要声明 15 案例2：血液瘤ADC代表Adcetris 身体不良反应 Adcetris + AVD ABVD 所有级别 3级 4级 所有级别 3级 4级 血液和淋巴系统紊乱 贫血 98 11 1 92 6 1 中性粒细胞减少 91 20 62 89 31 42 发热性中性粒细胞减少 19 13 6 8 6 2 肠胃疾病 便秘 42 2 - 37 1 1 呕吐 33 3 - 28 1 - 腹泻 27 3 1 18 1 - 口腔炎 21 2 - 16 1 - 腹痛 21 3

35、 - 10 1 - 神经系统紊乱 周围感觉神经病变 65 10 1 41 2 - 周围运动神经病变 11 2 - 4 1 - 一般疾病和注射部位反应 发热 27 3 1 22 2 - 肌肉骨骼和结缔组织疾病 骨痛 19 1 - 10 1 - 背痛 13 1 - 7 - - 皮肤和皮下组织疾病 皮疹 13 1 1 8 1 - 呼吸、胸、纵隔疾病 呼吸困难 12 1 - 19 2 - 化验 体重减轻 22 1 - 6 1 - ALT上升 10 3 - 4 1 - 新陈代谢和营养失调 食欲下降 18 1 - 12 1 - 精神疾病 失眠 19 1 - 12 1 - 表：Adcetris一线治疗III

36、IV期CHL不良反应可控（%） 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 请务必参阅正文之后的重要声明 16 案例2：血液瘤ADC代表Adcetris 淋巴瘤总发病人数（万人） 10 适用患者比例 14% 适用人群（万人） 1.3 渗透率 40% 50% 60% 用药费用（万元/年) 12 市场规模（亿元） 6.5 8.1 9.7 表：抗CD30-ADC市场空间测算 资料来源：国家统计局、淋巴瘤诊疗规范（2018 年版）、光大证券研究所测算 图：Adcetris适应症亚型占比 资料来源：李小秋 等中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心性病例10002例分析、光 大证券研究所（注：病例样本为2010年

37、内诊断为恶性淋巴瘤） 8.0% 2.5% 2.7% 0.2% 0.2% 86.5% 经典型霍奇金淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 皮肤CD30+淋巴组织增生性疾 病 蕈样肉芽肿和Sezary综合征 其他 Adcetris已经获批的适应症包括经典霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴 瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 或CD30阳性的蕈样肉芽肿。以上适应症在中国淋巴瘤患者中的占比合 计约为14%。 关键假设： 参考淋巴瘤诊疗规范（2018年版），我国淋巴瘤2015年预计 发病率为6.89/10 万人；根据国家统计局，2018年末我国总人口 13.95

38、亿人，可测算我国淋巴瘤每年新发病约10万人； 参考右图，假设CD30-ADC的适用患者占淋巴瘤的比例约为14%； Adcetris临床疗效优秀，但是经典型霍奇金淋巴瘤等适应症有跟抗 PD-1类单抗、化疗等竞争的压力，其市场渗透率分别按照40%、 50%、60%三种情形进行测算； 参考适应症为经典型霍奇金淋巴瘤的两个国产PD-1单抗定价，假设 年用药费用为12万元； 综合以上假设，取测算范围的中位数，我们预计抗CD30-ADC在国内的 市场空间约为8亿元。 请务必参阅正文之后的重要声明 图：Polivy分子结构 图：Polivy联合BR显著提升了患者的缓解率 资料来源：DrugsFDA、光大证券

39、研究所 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所（注：BR=苯达莫司汀+利妥昔单抗） 17 ADC前沿寻踪：POLIVY（polatuzumab vedotin-piiq） Polivy由Genetech研发，于2019.6.10获FDA批准上市；于2018年1月在国内提交临床申请，国际多中心III期临床试验于2019.01入组国内首例受 试者。适应症：联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于至少在经过两次以上的治疗后复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的成年患者。 Polivy是靶向CD79b的抗体-药物偶联物，具有抗分裂B细胞的活性。小分子MMAE是通过可裂解的linker共价附于抗体的抗有丝分裂

40、剂。单抗与B 细胞特异性表面蛋白CD79b 结合后，将Polivy内化，并通过溶酶体蛋白酶切割linker，以实现MMAE的细胞内递送。 MMAE结合微管并通过抑制 细胞分裂并诱导凋亡来杀死分裂中的细胞。DAR=3.5。 在临床试验GO29365 (NCT02257567)中，Polivy组将ORR提升到了45%，CR提升到了40%。通过不同通路的联合治疗，Polivy有力的赋能了 利妥昔单抗，将患者的应答水平大幅度提升，将有力的巩固罗氏在血液瘤领域的龙头地位。 45% 40% 18% 18% 0% 10% 20% 30% 40% 50% ORRCR Polivy+BRBR 请务必参阅正文之后

41、的重要声明 图：Padcev分子结构 图：Padcev在PD-1/L1耐药患者中实现良好的缓解 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 18 ADC前沿寻踪：PADCEV（enfortumab vedotin-ejfv） Padcev由安斯泰来/Seattle联合开发，于2019.12.18获FDA批准上市，用于治疗先前已在新辅助/辅助治疗、局部晚期或转移性的治疗中接受过 PD-1/L1和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者 。 Padcev抗体是针对细胞表面的粘附蛋白Nectin-4的人IgG1。小分子MMAE是一种微管破坏剂，通过蛋白

42、酶可裂解的linker与抗体连接。临床前数 据表明，Padcev的抗癌活性是由于ADC与表达Nectin-4的细胞结合，随后ADC-Nectin-4复合物内化，通过蛋白水解切割释放MMAE，释放破坏 了细胞内的微管网络，随后诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。DAR=4。 在临床试验EV-201 (NCT03219333)中，招募患者中有46%接受过PD-1，42%接受过PD-L1，全部125名患者的ORR达到44%，其中CR有 12%，PR为32%。Padcev对于PD-1/L1耐药患者展现出优秀的疗效，在肿瘤免疫大时代中有望发挥举足轻重的作用。 44% 12% 32% 0% 10% 20% 30%

43、 40% 50% ORRCRPR 请务必参阅正文之后的重要声明 图：Enhertu分子结构 图：Enhertu在三线以上HER2阳性乳腺癌患者中实现良好的缓解 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 19 ADC前沿寻踪：ENHERTU（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki） Enhertu由第一三共/阿斯利康联合开发，于2019.12.20获FDA批准上市；于2018.11提交国内临床申请，国际多中心III期临床试验于2019.10入 组首例国内受试者。适应症：用于治疗接受了两种或多种先前的基于抗HER2的治疗方案的不

44、可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者。 Enhertu是靶向HER2的抗体-药物偶联物。 该抗体是人源化抗HER2 IgG1。小分子DXd是拓扑异构酶I抑制剂，通过可裂解的linker与抗体连接。 与肿瘤细胞上的HER2结合后，Enhertu内化后被溶酶体酶裂解linker释放DXd后，可透膜的DXd会造成DNA损伤和细胞凋亡。DAR=8。 在临床试验DESTINY-Breast01 (NCT03248492)中，对于至少接受过2线抗HER2治疗的184名患者，Enhertu将其ORR提升到了60%，其中4% 是CR，取得非常优秀的临床获益，为HER2患者的末线治疗提供了新的希望。目前该

45、药物正在开发针对其他HER2阳性肿瘤的适应症，并与 Kadcyla进行头对头III期临床试验。 60% 4% 56% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% ORRCRPR 请务必参阅正文之后的重要声明 图：Trodelvy分子结构 图：Trodelvy在三线以上三阴性乳腺癌患者中实现良好的缓解 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 资料来源：DrugsFDA、光大证券研究所 20 ADC前沿寻踪：TRODELVY (sacituzumab govitecan-hziy) Trodelvy由Immunomedics开发，于2020.4.22获FDA批准上市；于202

46、0.01提交国内临床申请，并在2020.05公示国内IIb期临床试验方案。适 应症：用于治疗已接受至少两种先前的转移性疾病疗法的三阴性乳腺癌（mTNBC）的成年患者。 Trodelvy是靶向Trop-2的抗体-药物偶联物。 Sacituzumab是可识别Trop-2的人源化抗体。小分子SN-38是拓扑异构酶I抑制剂，通过linker共价 附于抗体。药理学数据表明，Trodelvy与表达Trop-2的癌细胞结合内化，并在随后通过linker水解释放SN-38。SN-38与拓扑异构酶I相互作用并 阻止拓扑异构酶I诱导的单链断裂的重新连接，产生的DNA损伤导致细胞凋亡。该药物降低了三阴性乳腺癌小鼠异

47、种移植模型中的肿瘤生长。 DAR=78。 在临床试验IMMU-132-01 (NCT01631552)中，Trodelvy在三阴乳腺癌三线以上治疗的108名患者中实现了33%的ORR，其中3%是CR。 Trodelvy的获批上市为这批患者提供了新的临床获益，具有很高的临床价值。 33% 3% 31% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% ORRCRPR 1、靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门新方向 2.1、寻找新靶点，扩大适应症范围 2.2、寻找新毒性小分子，更加高效、安全 2.3、优化linker设计，循环稳定瘤内杀伤 2.4、均一化DAR等其他改进思路 2、多种

48、技术改进方案持续优化ADC 3、国内部分ADC先锋 4、投资建议 5、风险分析 请务必参阅正文之后的重要声明 22 寻找新靶点，扩大适应症范围 靶点 瘤种 药物名 公司 阶段 TROP2 三阴性乳腺癌 Trodelvy Immunomedics 2020.04获批上市 Nectin-4 PD-1/L1耐药的尿路上皮癌 Padcev Seattle 2019.12获批上市 CD79b 弥漫性大B细胞淋巴瘤 Polivy Genetech 2019.06获批上市 FOLR1 上皮性卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌 Mirvetuximab Soravtansine ImmunoGen 2016.03开始III期临床 BCMA 多发性骨髓瘤 Belantamab mafodotin GSK 2019.11开始III期临床 CEACAM5 非小细胞肺癌 SAR408701 赛诺菲 2020.03开始III期临床 HER3 结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌 U3-1402 第一三共 2020.07开始II期临床 表：部分新靶点ADC药物研发进展（截至202