1、 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 2020年年11月月 分析师：杜向阳 执业证号：S02 电话： 邮箱： 分析师：张熙 执业证号：S05 电话： 邮箱： 医医药药行行业专题报业专题报告：告： GLP-1引引领领全球降糖全球降糖药时药时代代变变革革 投资要点 国外GLP-1RA实现高速增长，加速实现胰岛素替代。2019年GLP-1RA全球销售额超100亿美元，在全球降糖药市场中占比达到 19%。近十年，GLP-1类药物在全球保持了39.7%的复合增长率，高于胰岛素类14.4%的增速及口服降糖药1

2、1.7%的增速。2020年上半 年，全球糖尿病巨头诺和诺德的GLP-1RA逆势增长28%，胰岛素却同比下降3%，可见大多数情况下GLP-1RA替代胰岛素是大势所趋。 我国糖尿病市场规模超500亿元，GLP-1RA有较大提升空间。GLP-1RA受价格较高、患者认知程度不高等因素影响，目前市占率 仅为3%。在我国糖尿病患者中超重比例为41%、肥胖比例为24.3%，心血管疾病是糖尿病第一并发症，因此具备减肥与保护心脏的降糖 药在我国市场潜力巨大。GLP-1RA已经逐渐在我国引起重视，在2020年最新糖尿病协会发布的共识文件中，对特定患者优先推荐使用 GLP-1受体激动剂。同时，利拉鲁肽、利司那肽等已

3、经纳入医保，艾塞那肽及利拉鲁肽专利到期，仿制药未来2-3年大量上市，将推动 我国GLP-1类药市场份额快速提升。 仿制+新药加速推进国产化，口服GLP-1将展开新一轮角逐 。国内99%的GLP-1RA市场由国外企业诺和诺德的利拉鲁肽和阿斯利 康的艾塞那肽垄断。预计未来1-3年将会有多款国产仿制药陆续上市，通化东宝等企业的利拉鲁肽仿制药已经进入期临床。同时国内 巨头加紧GLP-1靶点的新药研发，恒瑞医药的诺利糖肽、昆药集团的苏帕鲁肽及常山药业的艾本那肽已经进入临床期。2019年诺和诺 德的索马鲁肽口服制剂上市，自口服索马鲁肽上市以来，全球掀起口服GLP-1受体激动剂研究的浪潮。国内仅有恒瑞和华东

4、医药的口服 制剂新药进入临床阶段。 全球长效减肥药稀缺，利拉鲁肽独占鳌头。FDA目前仅批准了5款肥胖症长期治疗药物，2014年诺和诺德的利拉鲁肽减肥适应症获 批上市，2019年销售额9亿美元，占全球肥胖处方药市场56%的市场份额。诺和诺德的第二代减肥产品索马鲁肽也正进入临床期试验。 与此同时，艾塞那肽针对肥胖的适应症也已经进入临床。我国目前仅有一款减肥处方药获批，随着利拉鲁肽仿制药即将上市，将有望填 补我国减肥药市场的需求缺口。仁会生物、九源基因（华东医药旗下）等均正在展开GLP-1靶点的肥胖适应症药品研发。 长效化、多靶点、口服制剂、与胰岛素混合疗法成为发展趋势。1）通过蛋白质修饰技术的改进

5、，不断实现长效化，有望突破一月 给药一次；2）礼来、诺和诺德和赛诺菲的GIP/GLP-1双重激动剂与GCC(胰高血糖素)/GIP/GLP-1三重激动剂研发正在进行，有望进一 步降低GLP-1RA的副作用；3）索马鲁肽口服制剂展现出较好的降糖效果，掀起新一轮研发浪潮；4）GLP-1与胰岛素的混合鸡尾酒疗法 推广，诺和诺德与赛诺菲已推出混合成分降糖药，能更大程度上降糖，将有利于在提升GLP-1RA的市场份额同时，抢占其他公司胰岛素 的市场。 核 心 观 点 1 -为GLP-1受体激动剂； rQsNpPqOqRtPqRmOmRpQsP8OdN6MtRnNpNnNlOoPpOiNqRsN8OrQrON

6、ZpOoPuOqRtP 2 核 心 观 点 建议关注 三生制药（1530.HK）：三生制药2016年获得阿斯利康艾塞那肽和艾塞那肽微球独家商业化许可。艾塞那肽是全球首个GLP-1RA品 种，2009年在我国上市，目前国内艾塞那肽的市场份额仅次于诺和诺德的利拉鲁肽，2019年市场份额占比为7%。艾塞那肽微球作为艾塞 那肽的长效版本，2018年获批，将有望进一步提占在我国的市场份额。 瀚森制药（3692.HK）：2019年，旗下公司豪森药业自主研发的聚乙二醇洛塞那肽（商品名：孚来美）获批上市，是我国第一个国 产自主研发的长效GLP-1RA，可实现一周一次注射，该药有望打破利拉鲁肽和艾塞那肽微球在国

7、内的垄断市场份额。 仁会生物：贝那鲁肽2016年获批上市，是我国第一个自主研发上市的国产GLP-1RA。贝那鲁肽的肥胖适应症在我国已经进入期临床， 在美国进入期临床，同时针对多囊卵巢综合症和非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎正在进行临床前研究。仁会生物拟在科创板上市。 翰宇药业（300199）：目前进展最快的GLP-1类似物，以化药3+6申报艾塞那肽和利拉鲁肽及艾塞那肽注射液和利拉鲁肽注射液，均 已完成生物等效性试验，且已报产。 恒瑞医药（600276）：自主研发口服GLP-1类似物SHR-2042，用于治疗2型糖尿病和肥胖患者，目前正处于期临床。注射GLP- 1RA制剂诺利糖肽已经进入临床期。 华东

8、医药（000963）：2017年从美国vTv Therapeutics LLC引进口服GLP-1受体激动剂小分子创新药TTP273，据美国的期临床试 验显示，该药具有显著的降糖效果，减重效果与已上市的利拉鲁肽、利司那肽相似。旗下九源基因的利拉鲁肽仿制药已经进入期临床试 验。 通化东宝（600867）：利拉鲁肽已经进入期临床，率先布局度拉糖肽、索马鲁肽，目前正积极进行临床前研究。 复星医药（600196）：旗下公司江苏万邦的利拉鲁肽2型糖尿病和肥胖适应症均已进入期临床试验。 常山药业（300255）：独立研发艾本那肽今年已经完成期临床试验，正在开展期临床试验准备工作，预计2-3年内上市。 昆药集

9、团（600422）：旗下子公司银诺医药自主研发的苏帕鲁肽已经进行期临床。 风险提示：产品研发不及预期；重大不良反应风险；药品降价风险。 3 目目 录录 1 1 国国外率先重外率先重视视GLPGLP- -1 1RARA，我国市我国市场场潜力巨大潜力巨大 1 1. .1 1 国内国内降糖降糖药药市市场场大大，降糖降糖药药更新迭代加速更新迭代加速 1 1. .2 2 全球全球GLPGLP- -1 1RARA市市场场份份额仅额仅次于胰次于胰岛岛素素 1 1. .3 3 国内提国内提高高GLPGLP- -1 1RARA占占比提升将是大比提升将是大势势所所趋趋 2 2 GLPGLP- -1 1RARA降糖

10、降糖显显著著，巨巨头强势进头强势进入加速国入加速国产产替代替代 2 2. .1 1 GLPGLP- -1 1RARA降糖降糖显显著著，对对肥胖及心血管合并患者友好肥胖及心血管合并患者友好 2 2. .2 2 全球全球竞竞争加争加剧剧, ,长长效效+ +口服成口服成为战为战略至高点略至高点 2 2. .3 3 国内国内GLPGLP- -1 1RARA市市场处场处于培育期于培育期，发发展潜力巨展潜力巨大大 2 2. .4 4 国内国内巨巨头抢头抢占先机占先机，有望加速有望加速进进口替代口替代 3 3 GLPGLP- -1 1减肥减肥药药市市场场潜力巨潜力巨大大 3 3. .1 1 全球全球科学科学

11、长长效减肥效减肥药药可可选选品种品种较较少少 3 3. .2 2 利拉利拉鲁鲁肽肽占占绝绝全球减肥全球减肥药药市市场场半壁江半壁江山山 3 3. .3 3 GLPGLP- -1 1减肥适减肥适应应症新症新药药研研发竞发竞争激争激烈烈 3 3. .4 4 我国我国减肥减肥药药市市场场空空间测间测算算 4 4 多重靶点与口服制多重靶点与口服制剂剂是未是未来来发发展展趋势趋势 4 4. .1 1 多多靶点激靶点激动剂动剂成成为为未来研未来研发发重点重点 4 4. .2 2 GLPGLP- -1 1口服制口服制剂获剂获即将展开新一即将展开新一轮轮角角逐逐 4 4. .3 3 GLPGLP- -1 1+

12、 +基基础础胰胰岛岛素素鸡鸡尾酒尾酒疗疗法法抢抢占胰占胰岛岛素份素份额额 4 4. .4 4 不断不断更新更新长长效机制提升半衰效机制提升半衰期期 4 4. .5 5 开拓开拓多种适多种适应应症症应应用前景用前景 5 5 投投资资建建议议 4 1.1.1 国内降糖国内降糖药药千千亿亿市市场场可期可期 我国糖尿病人口全球第一我国糖尿病人口全球第一，并持并持续续快速增快速增长长。2019年中国糖尿病患者约为1.16亿 人，预计到2040年中国糖尿病患者数量将达到1.5亿人。成年人糖尿病患病率高 达12.8%，1994年患病率仅为病2.28%，患病率总体呈现不断上升的趋势。 中国降糖中国降糖药药市市

13、场场快速增快速增长长，规模从2013年的330亿元上升到2017年的512亿元， CAGR达11.6%。根据Frost2131- 2157,西南证券整理 注：MACE是Major Adverse Cardiovascular Events的缩写，即主要心血管不良事件，其主要包括三个终点事件：心血管死亡、心肌梗死和卒中。MACE是降糖药物的心血管结局研究主要的 利拉鲁肽利拉鲁肽不不良心血管事良心血管事件（件（MACE）发）发生率生率 索马鲁肽索马鲁肽不良心血管不良心血管事事件件(MACE)发生率发生率 GLP-1的心血管保护机制的心血管保护机制 20 2.1.4 GLP-1在我国通常与其他降糖药

14、联用在我国通常与其他降糖药联用 CLP-1受体激动剂可作为单药或多种口服降糖药物及基础胰岛素治疗控制血糖效果不佳时的联合治疗药物。 利拉鲁肽的保护心血管作用更强，在有心血管疾病患者中优先使用。 所有GLP-1 RA均有常见的胃肠道反应，因此不适用于胃肠道疾病患者。 数据来源： 艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽、艾塞那肽微球药品说明书，西南证券整理 2.1 GLPGLP- -1RA1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 艾塞那肽艾塞那肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 贝那鲁肽贝那鲁肽 利司那肽利司那肽 艾塞那肽微球艾塞那肽微球 使用范围 适用于服用二甲双胍、磺脲

15、 类、TZDs、二甲双胍和磺脲 类联用、二甲双胍和TZDs联 用 不 能 有 效 控 制 血 糖 的 T2DM患者的辅助治疗以改 善血糖控制 适用于成人T2DM患者控制血 糖，适用于单用二甲双胍或 磺脲类药物最大可耐受剂量 治疗后血糖仍控制不佳的 T2DM患者，与二甲双胍或磺 脲类药物联合应用 用成于人T2DM患者 控制血糖，适用于单 用二甲双胍血糖控制 不佳的患者 适用于饮食控制和运 动基础上接受二甲双 胍单药或联合磺脲类 药物治疗血糖控制不 佳的成年T2DM患者。 用于改善T2DM患者 的血糖控制，适用于 单用二甲双胍、磺脲 类及二甲双胍合用磺 脲类血糖仍控制不佳 的患者 使用 方法 用量

16、 起始5g，常规10g 初始剂量为每天0.6mg。一周 后，增加剂量至1.2 mg，如 1.2 mg剂量无法达到血糖控 制，剂量可增至1.8 mg 起 始 剂 量 为 每 次 0.1mg，治疗 2 周后， 剂 量 应 增 至 每 次 0.2mg，每日三次。 起始剂量每天一次 10ug，共14天，在 第15天剂量增加至 20ug每天/次 常规剂量2mg 用法 2次/d，在早餐和晚餐前60分 钟内或每天的2顿主餐前皮 下注射 1次/d，任意时间皮下注射 3次/d，餐前 5 分钟 皮下注射 1次/d，每天第一餐 前 1次/周，任意时间皮 下注射 不良 反应 胃肠道反应 常见 低血糖 单独使用不增加低

17、血糖风险 特殊 人群 应用 心血管高危人群 安全性尚未得到评价 具有保护心血管作用，在有 心血管疾病患者重优先使用 安全性尚未得到评价 安全 安全 超重/肥胖 明显改善体重 肾功能受损 肌酐清除率30ml/min禁用 终末期肾病禁用 未知 肌 酐 清 除 率 30ml/min禁用 肌 酐 清 除 率 30ml/min 禁 用 ， 3050ml/min慎用 肝功能受损 未知 重度肝功能受损者禁用 未知 肝功能受损者无需调 整剂量 未知 胰腺炎病史 慎用 严重胃肠道疾病 慎用 甲状腺髓样癌病 史或家族史 不推荐 与二甲双胍与二甲双胍联联用（用（3030周）周） 与磺与磺脲类联脲类联用（用（3030

18、周）周） 与二甲双胍磺与二甲双胍磺脲类联脲类联用（用（3030周周) ) 药品 安慰剂 艾塞那肽 艾塞那肽 安慰剂 艾塞那肽 艾塞那肽 安慰剂 艾塞那肽 艾塞那肽 给药方式 每日两次 每日两次 每次5微克 每日两次 每次10微克 每日两次 每日两次 每次5微克 每日两次 每次10微克 每日两次 每日两次 每次5微克 每日两次 每次10微克 ITT人群（N) 113 110 113 123 125 129 247 245 241 HbA1c（%） 基线 8.2 8.3 8.2 8.7 8.5 8.6 8.5 8.5 8.5 变化 0.1 -0.4 -0.8 0.1 -0.5 -0.9 0.2 -

19、0.6 -0.8 达到HbA1c7%比例 13% 31.60% 46.40% 8.80% 32.60% 41.30% 9.20% 27.40% 33.50% 体重 基线 99.9 100 100.9 99.1 94.9 95.2 99.1 94.9 98.4 变化 -0.3 -1.6 -2.8 -0.6 -0.9 -1.6 -0.9 -1.6 -1.6 21 （1）阿斯利康）阿斯利康-艾艾塞那塞那肽肽：全球第一款：全球第一款GLP-1RA，联联用降糖效果更好用降糖效果更好 2.1 GLPGLP- -1RA1RA降糖降糖显显著，著，对对肥胖及心血管合并患者友肥胖及心血管合并患者友好好 艾塞那肽为

20、蜥蜴唾液腺分泌的毒液中提取的一 种天然 GLP-1 类似物，与人 GLP-1 有 53% 同源性，是阿斯利康研发的全球第一 款GLP-1RA ，2005年在美国上市。艾塞那肽属于短效GLP-1RA，其半衰期为2-4h，一天需注射2次。经临床研究发现，艾塞艾塞那那 肽肽可降可降低低 HbA1c0.5%1.0%。艾塞那肽与二甲双胍联用对降血糖的效果最佳，在每日两次，每次10微克的剂量下，20周时可达 到HbA1c7%患者的比例为46.4%，血糖下降0.9%。 艾塞那艾塞那肽肽与二甲双与二甲双胍胍联联用用体重控制效果好。体重控制效果好。30 周治疗期中使用艾塞那肽（10 微克）+二甲双胍的 2 型糖

21、尿病患者的体重较基线下 降2.8KG。艾艾塞那塞那肽肽与二甲双与二甲双胍和胍和噻噻唑烷唑烷二二酮类酮类 (TZD)联联用用不增加不增加低低血血糖糖风险风险，但，但与磺与磺脲类脲类合用会增加低血糖合用会增加低血糖发发生生率率。恶心不良 反应发生率为40%-50%，大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。由 于艾塞那肽的分子结构是蜥蜴源多肽Excendin-4，同源性较低，38%的患者产生了抗体。艾塞那肽的清除经肾小球滤过与蛋白酶 水解完成，因此终末期肾病及肾功能严重损害患者 ( 肌 酐清除率 30 mL/min) 不推荐使用。 艾塞那艾塞那肽肽注射

22、液注射液缓释剂缓释剂型型 (Bydureon) 为为艾塞那艾塞那肽长肽长效版效版本本，采用PLGA微球技术通过改变药物剂型达到药物缓慢释放，只需每 周 1 次给药，2011 年 6 月在欧盟获批，2012 年 1 月获 得美国 FDA 批准上市。研究分别比较了艾塞那 肽缓释剂型、艾塞那肽常 规剂型、大剂量匹格列酮、西格列汀或甘精胰岛素的治疗效果，结果显示，艾塞那肽缓释注射剂降低HbA1c 水平和体重效果更佳 ， 同时不增加低血糖风险，且缓释剂型引起的恶心反应及注射部位硬结较普通剂型少。 数据来源：艾塞那肽说明书，西南证券整理 22 （2）诺和诺德）诺和诺德-利拉鲁肽：降糖与减肥效果俱佳利拉鲁肽

23、：降糖与减肥效果俱佳 2.1 GLPGLP- -1RA1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好好 数据来源：利拉鲁肽说明书，西南证券整理 利拉鲁肽是诺和诺德生产的第一代利拉鲁肽是诺和诺德生产的第一代GLP-1RA，由GLP-1 类似物与脂肪酸共价结合形成的衍生物，半衰期为 11 15 h，利拉 鲁肽是全球第一款长效GLP-1RA ，可以实现一天注射一次。最早在2009年欧盟上市，在我国2011年获得NMPA批准上市。 HbA1c降低可达到降低可达到1.0%-1.5%，单用效果优于格列美脲，联用降糖效果优于艾塞那肽、西格列汀、甘精胰岛素单用效果优于格列美脲，联

24、用降糖效果优于艾塞那肽、西格列汀、甘精胰岛素，其中与二甲双 胍和罗格列酮一起联用在26周治疗过程结束后达到HbA1c7%比例达到57%，血糖下降1.5%。利拉鲁肽作为长效的GLP-1降糖 药，有利于对空腹血糖控制； 无论是单药还是联用药均表现出较好的减肥效果。无论是单药还是联用药均表现出较好的减肥效果。每天单独使用1.8mg和1.2mg利拉鲁肽情况下，体重分别下降2.5KG和2.1KG 。与此同时，与二甲双胍联用时，体重分别下降2.8KG和2.6KG。 -2.5 -2.8 -1.8 -0.1 2.1 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5 1.5 2.5 利拉鲁肽 1.8mg 利拉鲁肽

25、 1.8mg+二 甲双胍 利拉鲁肽 1.8mg+二 甲双胍+ 格列美脲 安慰剂+ 格列美脲 罗格列 酮4mg+ 格列美 脲 利拉鲁肽减重对比（利拉鲁肽减重对比（kgkg） -1.1 -0.5 -1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 利拉鲁肽1.8mg 格列美脲 0.1 -1.5 -0.9 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 安慰剂+二 甲双胍 利拉鲁肽1.8mg+ 二甲双胍 西格列汀 100mg+二甲双 胍 -1.1 -0.8 -1.5 -1 -0.5 0 利拉鲁肽1.8mg+二 甲双胍 艾塞那肽10g+二 甲双胍 -1.5 -1.1 -0.5 -1.5 -1 -0

26、.5 0 利拉鲁肽1.2mg+二 甲双胍+罗格列酮 甘精+二甲双 胍+罗格列酮 安慰剂+二甲双 胍+罗格列酮 利拉鲁肽利拉鲁肽HbA1cHbA1c下降对比（下降对比（% %） 23 （2）诺和诺德）诺和诺德-利拉鲁肽：降糖与减肥效果俱佳利拉鲁肽：降糖与减肥效果俱佳 2.1 GLPGLP- -1RA1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好好 数据来源：利拉鲁肽说明书，西南证券整理 单药治疗单药治疗（52周周） 与二甲双与二甲双胍胍联联用用（26周周） 与二甲双与二甲双胍胍联联用用（26周周） 与磺脲与磺脲类类联联用用（26周周) 药品 利拉鲁 肽 1.8mg

27、利拉 鲁肽 1.2mg 格 列 美 脲 利拉鲁肽 1.8mg+ 二甲双胍 利拉鲁肽 1.2mg+二 甲双胍 安慰 剂 + 二 甲双 胍 格列美 脲 4mg+ 二甲双 胍 利 拉 鲁 肽 1.8mg+ 二 甲 双 胍 利 拉 鲁 肽 1.2mg+ 二 甲 双 胍 西 他 列 汀 100mg+ 二 甲 双 胍 利 拉 鲁 肽 1.8mg+ 格 列 美 脲 利 拉 鲁 肽 1.2mg+ 格 列美脲 安慰剂 + 格 列 美脲 罗 格 列 酮 4mg+ 格 列 美 脲 ITT人群（N) 246 251 248 242 240 121 242 218 221 219 234 228 114 231 HbA

28、1c （%） 基线 8.2 8.2 8.2 8.4 8.3 8.4 8.4 8.4 8.4 8.5 8.5 8.5 8.4 8.4 变化 -1.1 -0.8 -0.5 -1 -1 0.1 -0.1 -1.5 -1.2 -0.9 -1.1 -1.1 0.2 -0.4 达到HbA1c 7% 比例 51% 43% 28 % 42% 35% 11% 36% 56% 44% 22% 42% 35% 7% 22% 空腹血糖 （ mg/dL ） 基线 172 168 172 181 179 182 180 179 182 180 174 177 171 179 变化 -26 -15 -5 -30 -30 7

29、 -24 -39 -34 -15 -29 -28 18 -16 体重 基线 92.6 92.1 93. 3 88 88.5 91 89 83 80 81.9 80.6 变化 -2.5 -2.1 -2.8 -2.6 -0.2 0.3 -0.1 2.1 与二甲双胍和胰岛与二甲双胍和胰岛素素联联 用用（12周周） 与二甲双胍和磺脲与二甲双胍和磺脲类类联联用用（26周周） 与二甲双胍和罗格列与二甲双胍和罗格列酮酮联联用用（26周周） 与艾塞那肽对比与艾塞那肽对比（26周周） 药品 地特胰岛素 +利拉鲁肽+ 二甲双胍 利拉鲁肽 +二甲双 胍 利拉鲁肽 1.8mg+ 二 甲 双 胍+格列美脲 安慰剂+二

30、甲双胍+格 列美脲 甘精胰岛素 +二甲双胍+ 格列美脲 利拉鲁肽 1.8mg+二甲双 胍+罗格列酮 利拉鲁肽 1.2mg+ 二 甲 双 胍+罗格列酮 安慰剂+二 甲双胍+罗 格列酮 利拉鲁肽 1.8mg每天1次 +二甲双胍或磺 脲类 艾塞那肽10ug 每天2次+二甲 双胍或磺脲类 ITT人群（N) 162 157 230 114 232 178 177 175 233 231 HbA1c （%） 基线 7.6 7.6 8.3 8.3 8.1 8.6 8.5 8.4 8.2 8.1 变化 -0.5 -1.3 -0.2 -1.1 -1.5 -1.5 -0.5 -1.1 -0.8 达到 HbA1c

31、7% 比 例 43% 17% 53% 15% 46% 54% 57% 28% 54% 43% 空 腹 血 糖 （mg/dL） 基线 166 159 165 170 164 185 181 179 176 171 变化 -39 -9 -28 -44 -40 -8 -29 -11 体重 基线 85.8 94.9 95.3 98.5 变化 -1.8 -2 -1 0.6 24 （3）诺和诺德）诺和诺德-索马鲁肽：效果优于一代产品利拉鲁肽索马鲁肽：效果优于一代产品利拉鲁肽 2.1 GLPGLP- -1RA1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 数据来源：Marso

32、 SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jdar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15.，西南证券整理 的缩写，即主要

33、心血管不良事件，其主要包括三个终点事件：心血管死亡、心肌梗死和卒中。MACE是降糖药物的心血管结局研究主要的终点指标。 索马鲁肽（Ozempic）是诺和诺德第二代GLP-1 RA，相对于诺和诺德的第一代GLP-1 类短效降糖药利拉鲁肽（一天一次），索马鲁肽为长效降糖，一周注射一次。 HbA1c降低可达到降低可达到1.5%-1.8%，单用效果优于西格列汀（，单用效果优于西格列汀（DPP-4）、利拉鲁肽及度拉）、利拉鲁肽及度拉 鲁肽鲁肽。1） SUSTAIN2：索马鲁肽（1mg）HbA1c下降1.5%，西格列汀只下降了0.7% 。2）SUSTAIN10：3期临床试验数据表明，在接受治疗30周后，索

34、马鲁肽组HbA1c 水平下降1.7%，优于利拉鲁肽的1.0%。3）SUNSTAIN7：索马鲁肽（0.5mg）和度拉 糖肽（0.75mg）组HbA1c分别降低1.8%和1.4%， 减重效果佳减重效果佳，在与基础胰岛素和二甲双胍联用30周时，体重下降6kg，单药治疗56周 体重也下降了5.5kg。在SUSTAIN2中(见下页)，相较于西格列汀的1.7kg，索马鲁肽减 重达到4.2kg（0.5mg）和5.5kg（1.0mg）。在SUNSTAIN7中减重效果同样优于度拉 糖肽。 索马鲁肽具有对心脑血管获益功效。索马鲁肽具有对心脑血管获益功效。在一项持续时间为2年，3297名2型糖尿病患者并 伴有动脉粥

35、样硬化性心血管疾病每周一次索马鲁肽的实验中，索马鲁肽组和安慰剂组 分别有6.6%和8.9%受试者发生了不良心血管事件风险（MACE），相对于安慰剂组， 索马鲁肽组不良心血管事件降低了26%，心肌梗死的风险降低26%，心血管死亡风险 降低2%，治疗2年后，脑卒中风险显著降低39%。 -1.5 -5.5 -0.7 -1.7 -6 -4 -2 0 HbA1c（%） 体重（kg） 索马鲁肽1mg 西格列汀 单用索马鲁肽体重变化情况单用索马鲁肽体重变化情况 索索马鲁马鲁肽肽VSVS西格列西格列汀（汀（DPPDPP- -4 4） 单用索马鲁肽单用索马鲁肽HbA1cHbA1c变化情况变化情况 索索马鲁马鲁肽

36、肽VSVS度拉糖肽（度拉糖肽（SUNSTAIN7SUNSTAIN7） 25 （3）诺和诺德）诺和诺德-索马鲁肽：效果优于一代产品利拉鲁肽索马鲁肽：效果优于一代产品利拉鲁肽 2.1 GLPGLP- -1RA1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 数据来源：索马鲁肽说明书，西南证券整理 SUNSTAIN1单单药治疗（药治疗（30周）周） SUNSTAIN2单单药治疗（药治疗（56周）周） SUNSTAIN3与与二甲双胍联用（二甲双胍联用（56周）周） 药品 安慰 剂 索马鲁肽 0.5mg 索马鲁肽 1mg 索马鲁肽 0.5mg 索马鲁肽 1mg 西格列 汀

37、索马鲁肽1mg+二 甲双胍 艾塞那肽2mg+二甲 双胍 ITT人群（N) 129 128 130 409 409 407 404 405 HbA1c（%） 基线 8 8.1 8.1 8 8 8.2 8.4 8.3 变化 -0.1 -1.4 -1.6 -1.3 -1.5 -0.7 -1.4 -0.9 达到HbA1c7%比例 28% 73% 70% 66% 73% 40% 62% 40% 空腹血糖 （mg/dL） 基线 174 174 179 168 167 173 191 188 变化 -15 -41 -44 -35 -43 -23 -44 -34 体重 基线 89.1 89.8 96.9 89

38、.9 89.2 89.3 96.2 95.4 变化 -1.2 -3.8 -4.7 -4.2 -5.5 -1.7 -4.8 -2 SUNSTAIN4与与甘精胰岛素对比（甘精胰岛素对比（30周）周） SUNSTAIN5三三联治疗（联治疗（30周）周） 药品 索马鲁肽0.5mg+ 二甲双胍/磺脲类 索马鲁肽1mg+ 二甲双胍/磺脲类 甘精+二甲 双胍/磺脲 类 安慰剂+基础胰 岛素+二甲双胍 索马鲁肽0.5mg+基础 胰岛素+二甲双胍 索马鲁肽1mg+基础 胰岛素+二甲双胍 ITT人群（N) 362 360 360 133 132 131 HbA1c（%） 基线 8.1 8.2 8.1 8.4 8.

39、4 8.3 变化 -1.2 -1.5 -0.9 -0.2 -1.3 -1.7 达到HbA1c7%比例 55% 66% 40% 13% 56% 73% 空腹血糖 （mg/dL） 基线 172 179 174 154 161 153 变化 -35 -46 -37 -8 -28 -39 体重 基线 93.7 94 92.6 89.9 92.7 92.5 变化 -3.2 -4.7 0.9 -1.2 -3.5 -6 26 （4）诺和诺德）诺和诺德-索马鲁肽（口服索马鲁肽（口服）：全球第一款口服）：全球第一款口服GLP-1 RA 2.1 GLPGLP- -1RA1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好降

40、糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 数据来源：药智网，诺和诺德官网，西南证券整理 索马鲁肽（Rybelsus）是诺和诺德第三代GLP-1 RA，也是全球第一款口服制剂的GLP-1受体激动剂降糖药物， 在2019年9月获 得FDA批准在美上市，上市首年销售额就达到了750万美元，截至目前已经在欧盟、日本、加拿大等国家或地区上市，并于 2020年4月向我国CDE申报上市。 口服索马鲁肽相继击败恩格列净、西格列汀，与利拉鲁肽降糖效果相当，减肥效果更好。口服索马鲁肽相继击败恩格列净、西格列汀，与利拉鲁肽降糖效果相当，减肥效果更好。PIONEER1-7系列临床试验表明，口 服Rybelsus可以使HbA

41、1c降低1-1.8%，体重降低2.9-5KG。PIONEER4结果显示每日一次7mg的Rybelsus降糖效果不劣于每日 注射一次0.75mg的利拉鲁肽，52周时，口服索马鲁肽、利拉鲁肽和安慰剂组HbA1c分别降低1.2%、0.9%和0.2%。在减重方面 ，口服索马鲁肽的效果明显优于利拉鲁肽（5.0kg vs 3.1kg vs 1.2kg）。某些剂量的Rybelsus降糖减重效果优于西格列汀（ DPP-4抑制剂）、恩格列净（SGLT2抑制剂）和利拉鲁肽。 在PIONEER 6研究中证明具有一定的心血管安全性并且能够显著降低2型糖尿病患者的心血管死亡率。在PIONEER 5研究中显 示，口服14

42、mg的Rybelsus能够使中度肾损伤糖尿病患者显著获益。 Rybelsus在在PIONEER1-10系列临床试系列临床试验结果（验结果（78周周） Rybelsus降糖减重效果优于降糖减重效果优于西格列汀西格列汀（78周周） -0.3 -0.7 -1.1 -0.4 -1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 HbA1c下降（%） 口服索 马鲁肽 3mg 口服索 马鲁肽 7mg 口服索 马鲁肽 14mg 西格列 汀 100mg -1.9 -2.7 -3.5 -1.1 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 体重下降（kg） 口服索 马鲁肽 3mg 口服索

43、马鲁肽 7mg 口服索 马鲁肽 14mg -1.5 -1.3 -1.1 -1.2 -1.1 -1.4 -1.6 -1.4 -1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 123457 HbA1c下降（%） -4.1 -4.7 -3.5 -5 -3.7 -2.9 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 123457 体重下降（kg） 27 （4）诺和诺德）诺和诺德-索马鲁肽（口服索马鲁肽（口服）：全球第一款口服）：全球第一款口服GLP-1 RA 2.1 GLPGLP- -1RA1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 数据来源：药智网，诺和诺德官

44、网，西南证券整理 PIONEER1-5临床试验结果临床试验结果 试验试验 试验设计试验设计 时间时间 分组分组 HbA1c降低幅度降低幅度 体重降低体重降低 PIONEER1 NCT02906930 N=703 口服索马鲁肽VS安慰剂 26周 索马鲁肽3mg 0.80% 1.7kg 索马鲁肽7mg 1.30% 2.5kg 索马鲁肽14mg 1.50% 4.1kg 安慰剂 0.10% 1.5kg PIONEER2 NCT02863328 N=816(26和52周） 口服索马鲁肽14mgVS 恩格列净25mg 26周 索马鲁肽14mg 1.40% 4.2kg 恩格列净25mg 0.90% 3.8k

45、g 52周 索马鲁肽14mg 1.30% 4.7kg 恩格列净25mg 0.80% 3.8kg PIONEER3 NCT02607865 N=1864（78周） 口服索马鲁肽3、7、14mgVS 西格列汀100mg 26周 索马鲁肽3mg 0.50% 1.2kg 索马鲁肽7mg 1.10% 2.2kg 索马鲁肽14mg 1.40% 3.3kg 西格列汀100mg 0.80% 0.7kg 78周 索马鲁肽3mg 0.30% 1.9kg 索马鲁肽7mg 0.70% 2.7kg 索马鲁肽14mg 1.10% 3.5kg 西格列汀100mg 0.40% 1.1kg PIONEER4 NCT028634

46、19 N=711 口服索马鲁肽14mgVS利拉鲁 肽1.8mg 26周 索马鲁肽14mg 1.30% 4.7kg 利拉鲁肽1.8mg 1.10% 3.2kg 安慰剂 0.10% 0.7kg 52周 索马鲁肽14mg 1.20% 5.0kg 利拉鲁肽1.8mg 0.90% 3.1kg 安慰剂 0.20% 1.2kg PIONEER5 NCT02827708 N=324,中度肾功能损害 口服索马鲁肽14mgVS安慰剂 26周 索马鲁肽14mg 1.10% 3.7kg 安慰剂 0.10% 1.1kg 28 （5）礼来）礼来-度度拉糖肽拉糖肽：长效降糖，降低心血管风险：长效降糖，降低心血管风险 2.1

47、 GLPGLP- -1RA1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好好 数据来源：度拉糖肽说明书，西南证券整理 一周注射一次的度拉糖肽极大提高患者的接纳程度，与此同时降糖效果也较好。一周注射一次的度拉糖肽极大提高患者的接纳程度，与此同时降糖效果也较好。单药治疗对比数据来看，降糖效果明显优于单用 西格列汀。在和西格列汀的对比试验中，每周一次1.5mg度拉糖肽，HbA1c下降1.22%，空腹血糖下降42.84mg/dL，显著优于西格 列汀。无论是单用还是联用，减重减肥效果好，每周注射一次1.5mg度拉糖肽，52周后最多可减轻3.03kg。 度拉糖肽被证明具有心血管

48、获益功效度拉糖肽被证明具有心血管获益功效。根据Lancent上公布的REWIND研究结果发现，度拉糖肽可将心血管不良事件风险降低12%。 该研究报告指出，在常规治疗中加入度拉糖肽，可作为伴有心血管疾病风险的T2DM患者一级预防和二级预防的良好干预手段。 与二甲双胍单药对比与二甲双胍单药对比（26周）周） 与二甲双胍单药对比与二甲双胍单药对比（52周）周） 与与甘精胰岛甘精胰岛素素单药对比单药对比（26周）周） 与与甘精胰岛甘精胰岛素素单药对比单药对比（52周）周） 药品 度拉糖肽 度拉糖肽 二甲双胍 度拉糖肽 度拉糖肽 二甲双胍 度拉糖肽 度拉糖肽 甘精 度拉糖肽 度拉糖肽 甘精 给药方式 每周一次 1.5mg 每周一次 0.75mg 每天1.5- 2g/天 每周一次 1.5mg 每周一次 0.75mg 每天1.5- 2g/天 每周一次 1.5m