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1、-1-敬请参阅最后一页特别声明 王班王班 分析师分析师 SAC 执业编号:执业编号:S02(8621)60870953 wang_ 王维肖王维肖 联系人联系人 从强效降糖药到神奇减肥药从强效降糖药到神奇减肥药:GLPGLP-1 1 风云风云再起再起 基本结论基本结论 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂能够通过激动胰高血糖素样肽-1 受体,发挥肠促胰岛素的作用而产生降糖效果,是一类既能降血糖,又能降低体重的促胰岛素分泌药物,还在心血管保护作用中表现出优势。GLP-1 受体是治疗 2 型糖尿病及肥胖症最有效的靶点之一,目前在 AD方面的临床试验也在开展。GLP-1 受
2、体激动剂处在 2 型糖尿病诊疗指南的二联治疗的行列中,度拉糖肽和司美格鲁肽是临床应用最广泛的两种GLP-1 受体激动剂。2014 年,利拉鲁肽被美国 FDA 批准用于肥胖症治疗,拉开了 GLP-1 受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕。礼来 GIP/GLP-1 双重激动剂 tirzepatide 在国内临床获批。GLP-1 药物市场前景广阔,成长潜力大。经过初步推算,GLP-1 药物在糖尿病患者中应用市场空间预计将超过 250 亿人民币,GLP-1 药物在肥胖症患者中应用市场空间将超过 200 亿人民币。除 GLP-1 单靶点药物以外,全球在研的多靶点激动剂大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP
3、-1R/GCGR 领域。其中,GLP-1R/GIPR 领域由礼来的替西帕肽领衔,已获得 FDA批准上市。GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂可能表现出更强劲的疗效,礼来和韩美药业已将各自的产品推进至期临床试验。国内已上市的 8 款 GLP-1 受体激动剂,占据市场份额最多的是诺和诺德的司美格鲁肽及礼来的度拉糖肽。目前国内除已上市的 8 款 GLP-1 受体激动剂外,Tirzepatide(礼来)已申报 NDA;还有 6 款药物进展较快处于临床 III 期,包括 IBI362(信达生物)、苏帕鲁肽(银诺医药)、格鲁塔株单抗(鸿运华宁)、聚乙二醇化艾塞那肽(派格生物)、艾本那肽(常山生化
4、)、Efpeglenatide(韩美药品)等。主要适应症为糖尿病、减重 以及 非酒 精性 脂肪 性肝 炎等。另外 GX-G6(石药 集团),ecnoglutide(先为达生物),HR170331(恒瑞医药),TTP273(中美华东)等药物处于临床 II 期。此外,利拉鲁肽中国专利已到期,华东医药,翰宇医药,通化东宝已提交上市申请,其中华东医药已提交肥胖适应症上市申请。司美格鲁肽中国专利将于 2026 年到期,九源基因、中美华东、丽珠集团跟进研发。上游 CDMO 方面,药明康德(合全药业)、凯莱英的多肽研发平台重磅项目推进不断,诺泰生物具有专家团队领衔的多肽及小分子药物的CDMO 平台,圣诺生物
5、、昂博制药也是多肽药物研发及生产方面的领导者,九洲药业也在积极拓展相关业务布局。投资建议投资建议 建议关注全球及国内 GLP-1 领域研发进展,关注相关药企及其产业链投资机遇。建议关注:信达生物,恒瑞医药,石药集团,华东医药,药明康德等。风险提示风险提示 产品研发不及预期风险,市场竞争加剧风险,新冠疫情发展变化风险,产品产能不及预期风险,政策风险等。2022 年年 11 月月 24 日日 GLP-1 专题分析报告 行业专题研究报告行业专题研究报告 证券研究报告 医药组 用使箱邮共公司公限有理管金基商招供仅告报此GLP-1 专题分析报告-2-敬请参阅最后一页特别声明 内容目录内容目录 GLP-1
6、 靶点、作用机制及主要竞争格局.5 GLP-1 受体在体内分布广泛.5 含 GLP-1 在内的多受体激动剂作用机制.5 GLP-1 受体激动剂单靶点竞争格局.7 GLP-1 受体多靶点产品研发百舸争流.8 GLP-1 是 2 型糖尿病治疗的明星靶点.8 慢病之王糖尿病.8 全球约 10%的人口为糖尿病患者.9 新型降糖药物 GLP-1 受体激动剂.10 GLP-1 药物糖尿病领域市场空间预测.14 GLP-1 受体激动剂转战肥胖症.14 肥胖人群逐渐增加,肥胖严重影响人类健康.14 GLP-1 受体激动剂减肥效果显著.17 GLP-1 药物肥胖症领域市场空间预测.18 GLP-1 受体激动剂从
7、降糖减脂到治疗阿尔兹海默症.18 国内外公司 GLP-1 创新药研发进展.19 礼来 tirzepatide 首次实现药物减重超 20.21 信达生物 GLP-1R/GCGR 双激动剂 IBI362 启动治疗肥胖临床 III期研究.22 银诺医药苏帕鲁肽两项 III期临床完成患者入组.23 鸿运华宁 GMA105 减肥适应症 Ib/II期完成首例给药.24 派格生物长效 GLP-1 受体激动剂聚乙二醇艾塞那肽启动 III期临床.24 先为达 GLP-1 候选药物 Ecnoglutide 达到 II期临床主要终点.25 恒瑞医药长效+口服 GLP-1 药物 SHR-2042 以及 GCGR 抗体
8、/GLP-1 融合蛋白 SHR-1816 均在国内获批临床.25 正大天晴 FGF21/GLP-1 双功能蛋白 AP026.25 辉瑞两款小分子口服 GLP-1 受体激动剂减重数据积极.25 国内多肽产业链全景梳理.27 药明康德(合全药业)是全球领先的一体化多肽平台.27 凯莱英具有完善领先的多肽等化学大分子全流程一体化 CDMO 平台.27 诺泰生物是国内头部专家领衔的多肽及小分子药物 CDMO 企业.28 圣诺生物是国内一流的专业化多肽类药物开发者.29 昂博制药是全球肽 CDMO 领导者.29 九洲药业已建成多肽研发平台和制剂 CDMO 平台.30 基本结论.31 投资建议.31 风险
9、提示.31 2YaXuZsYfWoWmP9P8QbRnPmMpNtReRoPnMeRoMrM9PnNvMuOoMrNuOoMrRGLP-1 专题分析报告-3-敬请参阅最后一页特别声明 图表目录图表目录 图表 1:GLP-1 受体激动剂作用机制.5 图表 2:GLP-1 与胰岛淀粉样蛋白具有协同作用.6 图表 3:GLP-1 受体激动剂与基础胰岛素的作用互补.6 图表 4:GIP的生理效应.7 图表 5:GIP与 GLP-1 受体相互作用治疗代谢紊乱的潜在机制.7 图表 6:GCG 和 GLP-1 双受体激动剂作用机制:.7 图表 7:国内的 GLP-1 受体激动剂竞争格局.8 图表 8:多靶点
10、 GLP-1 全球竞争格局.8 图表 9:II型糖尿病发病机制.9 图表 10:2021-2045 年全球和每个地区的糖尿病患者人数(20-79 岁)(百万人).9 图表 11:2000-2045 年中国糖尿病患者人数(百万人).10 图表 12:2 型糖尿病诊疗路径.10 图表 13:GLP-1 受体激动剂类降糖药全球销售收入(亿美元).11 图表 14:司美格鲁肽和度拉糖肽药理性质对比.12 图表 15:司美格鲁肽和度拉糖肽 HbA1c降幅比较.12 图表 16:司美格鲁肽和度拉糖肽低剂量血糖降幅对比.12 图表 17:司美格鲁肽和度拉糖肽高剂量血糖降幅对比.12 图表 18:司美格鲁肽和
11、度拉糖肽安全性比较.13 图表 19:司美格鲁肽包括心血管结局试验在内的长期对照a 期试验的不良反应.13 图表 20:司美格鲁肽主要不良反应事件发生情况.14 图表 21:GLP-1 受体激动剂长效制剂推荐.14 图表 22:GLP-1 药物糖尿病领域市场空间预测.14 图表 23:肥胖诊断标准.15 图表 24:2022-2025 年中国肥胖人群预测.15 图表 25:肥胖症诊疗指南.16 图表 26:2016-2020 全球减肥药市场规模(亿美元).16 图表 27:2016-2021 中国减肥药市场规模(亿元).16 图表 28:减肥药物竞争格局.17 图表 29:利拉鲁肽与司美格鲁肽
12、临床数据比较.17 图表 30:司美格鲁肽与度拉糖肽减重数据对比.18 图表 31:GLP-1 药物肥胖症领域市场空间预测.18 图表 32:GLP-1在 AD 中的神经保护机制.19 图表 33:国内外 GLP-1 创新药在研情况.20 图表 34:国内 GLP-1 生物类似药企业在研情况.21 图表 35:tirzepatide 减重临床数据.22 GLP-1 专题分析报告-4-敬请参阅最后一页特别声明 图表 36:IBI362 低剂量减重(II期临床数据).23 图表 37:IBI362 高剂量组减重(Ib 临床数据).23 图表 38:IBI362 高剂量组腰围变化(Ib 临床数据).
13、23 图表 39:PB-119 血糖降幅临床数据.24 图表 40:PB-119 空腹血糖降幅临床数据.24 图表 41:PF-07081532 降糖临床数据.26 图表 42:PF-07081532 减重临床数据.26 图表 43:danuglipron 降糖临床数据.26 图表 44:danuglipron 减重临床数据.26 图表 45:合全药业全自动高通量多肽合成仪配臵.27 图表 46:凯莱英多肽生产设施.28 图表 47:诺泰生物多肽药物 CDMO/CMO 具备的能力.29 图表 48:圣诺生物核心技术及应用情况.29 图表 49:昂博制药中美生产基地.30 GLP-1 专题分析报
14、告-5-敬请参阅最后一页特别声明 GLP-1 靶点、作用机制及主要竞争格局靶点、作用机制及主要竞争格局 GLP-1 受体受体在体内分布广泛在体内分布广泛 胰高血糖素样肽 1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂属于肠促胰素类药物。GLP-1 主要由回肠和结肠中的 L 细胞分泌,以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛细胞分泌胰岛素,参与机体血糖稳态调节。人体分泌的 GLP-1 半衰期很短,仅为 12min,分泌到血液循环后易被二肽基肽酶 4(DPP-4)快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。为了充分发挥 GLP-1 的“天然”作用,药物研发人员对其结构进行修饰,开发了一系列
15、 GLP-1 受体激动剂。GLP-1 受体激动剂可发挥与天然 GLP-1 相同的生物学作用,还能避免被降解失去活性,从而延长作用时间,发挥调节血糖,治疗糖尿病的作用。GLP-1 受体广泛分布于全身多个器官或组织,除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等,因此 GLP-1 受体激动剂具有多重降糖机制。包括促进胰岛素生物生成和分泌;增加胰岛素敏感性;抑制胰高血糖素分泌;抑制-细胞凋亡,促进-细胞增殖;减少肝糖输出;抑制食欲,增加饱腹感;延缓胃排空和胃肠蠕动。图表图表1:GLP-1受体受体激动剂作用机制激动剂作用机制 来源:PubMed,国金证券研究所 含含 GLP-1
16、 在内的多受体激动剂在内的多受体激动剂作用机制作用机制 由于 GLP-1 受体分布广泛,可以与其他受体共同调节关键靶组织的代谢且GLP-1 受体激动剂的疗效与安全性已经得到证实,所以开发含 GLP-1 在内的多受体激动剂也备受关注。目前,已有多种有潜力的分子在临床前或临床试验中与 GLP-1 受体激动剂联合制成复方制剂或多受体激动剂,例如长效人胰淀素(IAPP)类似物、胆囊收缩素 A受体(CCK1R)激动剂、成纤维细胞生长因子 21(FGF 21)、胰高糖素(GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰岛素、多肽 YY(PYY)及胃泌酸调节素等。在众多未来新星中,重点介绍已上市或进入临床后
17、期开发阶段的候选药物。GLP-1 与胰岛淀粉样蛋白(amylin)均可减缓胃排空,同时还均可作用于中枢神经系统上的受体,从而降低食欲,最终起到降低血糖与体重的作用。如果能将 GLP-1 和胰岛淀粉样蛋白结合在一个单独的分子中,同时激动二者的受体,就产生青出于蓝而胜于蓝的药效。GLP-1 专题分析报告-6-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表2:GLP-1与与胰岛淀粉样蛋白胰岛淀粉样蛋白具有协同作用具有协同作用 来源:PubMed,国金证券研究所 胰岛素与 GLP-1 受体激动剂合剂:胰岛素与 GLP-1 受体激动剂均具有降低血糖的作用。而胰岛素应用可能带来体重增加的副作用,这又恰好能被GLP-1
18、 受体激动剂的减重作用所“纠正”。这种作用机制上的互补,可以在增强降糖效果的同时避免体重增加带来的各种代谢问题。目前已经有两种胰岛素与 GLP-1 受体激动剂合剂获得了 FDA 的上市批准:德谷胰岛素/利拉鲁肽复方制剂(IDegLira)与甘精胰岛素/利司那肽复方制剂(iGlarLixi)。图表图表3:GLP-1受体激动剂受体激动剂与基础胰岛素的作用互补与基础胰岛素的作用互补 来源:PubMed,国金证券研究所 GLP-1/GIP 双受体激动剂:葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是一种 42个氨基酸组成的多肽,由主要位于近端小肠的 K 细胞分泌,是第一个被发现的肠促胰素。在早期的研究中,T2D
19、M 患者急性输注 GIP 引发的促胰岛素分泌效应减弱,限制了其作为药物开发靶点的可能性。但近年来的研究发现,T2DM 患者在接受降糖药物治疗,改善血糖控制后,GIP 的促胰岛素作用可以得到恢复。此外,GIP 能作用于骨和脂肪组织,抑制骨的重吸收,并促进脂肪细胞的脂质合成,进而影响脂代谢与脂肪分布,其效应独立于胰岛素作用;GIP 还可能通过激活下丘脑中的 GIPR+神经元,减少食GLP-1 专题分析报告-7-敬请参阅最后一页特别声明 物摄入,减轻体重。因此,GLP-1 与 GIP 两种肠促胰素的联合给药是一种具有潜力的治疗策略。同时激动二者受体的单分子双重激动剂是主要的研发方向之一,已经进入临床
20、阶段的药物包括 Tirzepatide 以及 NN9389,均在临床研究中表现出降糖与减脂的获益。图表图表4:GIP的生理效应的生理效应 图表图表5:GIP与与GLP-1受体受体相互作用治疗代谢紊乱的潜在机制相互作用治疗代谢紊乱的潜在机制 来源:PubMed,国金证券研究所 来源:PubMed,国金证券研究所 GCG 和 GLP-1 双受体激动剂:胰高糖素(GCG)由胰岛细胞分泌,其主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同样可通过结合胰高糖素受体(GCGR)和 GLP-1 受体,来发挥抑制食物摄入,进而减轻体重的作用。这一作用与其肝脏脂质合成路径中多种酶的磷酸化和抑制相关。BI 4569
21、06 作用于大脑、肝、胰腺等器官组织上的 GLP-1 和 GCG 受体产生疗效,进而为肥胖、T2DM 及伴有 NASH 共病的患者提供了一种新的治疗可能 。图表图表6:GCG 和和GLP-1双受体激动剂作用机制:双受体激动剂作用机制:来源:PubMed,国金证券研究所 GLP-1 受体激动剂单靶点竞争格局受体激动剂单靶点竞争格局 近十余年来,降糖药物的研发取得重大进展,多种新型降糖药物陆续上市,其中在国内已有 8 款 GLP-1 受体激动剂上市。四款为短效注射剂,包括需GLP-1 专题分析报告-8-敬请参阅最后一页特别声明 要每日 13 次皮下注射的短效注射剂,艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽和利
22、司那肽。另外四款为长效注射剂,分别是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽。另外司美格鲁肽(索马鲁肽)的口服片剂在 2020 年 6 月 29 日在日本上市,这是首个上市口服 GLP-1 药物,而国内上市的 GLP-1 药物均为注射剂型,2022 年 5 月 27 日,司美格鲁肽片在中国申报上市获受理,是国内首个申报上市的 GLP-1 受体激动剂口服制剂。图表图表7:国内的:国内的GLP-1受体受体激动剂竞争格局激动剂竞争格局 来源:医药魔方,国金证券研究所 GLP-1 受体受体多靶多靶点产品研发点产品研发百舸争流百舸争流 GLP-1 受体激动剂一直是糖尿病领域的研发热点,也是目前全球市
23、场占有率最高的非胰岛素类糖尿病药物,多款明星产品如度拉糖肽、司美格鲁肽等在 2021 年都有不错的业绩表现。因此,迭代产品 GLP-1 受体多靶点激动剂的开发也成为热门竞争方向。目前,全球在研的多靶点激动剂大部分集中在 GLP-1/GIPR、GLP-1/GCGR 领域。其中,GLP-1/GIPR 领域由礼来的替西帕肽领衔,已获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。不仅是双靶点激动剂,GLP-1/GIPR/GCGR 三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效,礼来和韩美药业已将各自的产品推进至 II 期临床试验。此外,GLP-1 还有与 GCGR、FGF21R、GLP-2R 等结合成单分子的双受体
24、、三受体激动剂的可能性。礼来的替西帕肽在 GLP-1/GIP双重受体激动剂开发上一骑绝尘,临床上具有显著降血糖及减重的效果。或许由于礼来在 GLP-1/GIPR 领域的领先优势,其他跨国药企的布局似乎更偏向于开发 GLP-1/GCG 双重受激动剂。图表图表8:多靶点:多靶点GLP-1全球竞争格局全球竞争格局 来源:医药魔方,国金证券研究所 GLP-1 是是 2 型糖尿病治疗的明星靶点型糖尿病治疗的明星靶点 慢病之王糖尿病慢病之王糖尿病 GLP-1 专题分析报告-9-敬请参阅最后一页特别声明 糖尿病是一组常见的以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、血浆葡萄糖水平增高为主要临床特点的一组代谢内分泌疾病。根据美国
25、糖尿病学会发布的2020 年糖尿病医学诊疗标准,糖尿病分为四类:1 型糖尿病、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病。其中 2型糖尿病最为常见,占我国糖尿病患者的 95%以上。2 型糖尿病的病因为胰岛素抵抗以及胰岛素的代偿性分泌不足。2 型糖尿病患者在确诊前可长无明显临床症状。图表图表9:II型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制 来源:PubMed,国金证券研究所 全球约全球约 10%的人口为糖尿病患者的人口为糖尿病患者 全球共有 4.63 亿人患有糖尿病,平均每 10 个成人(20-79 岁)中有 1 个患有糖尿病,预计到 2030 年糖尿病病人达到 5.8 亿人,到 2045 年糖尿病人数
26、跃升至 7 亿人。图表图表10:2021-2045年全球和每个地区的糖尿病患者人数(年全球和每个地区的糖尿病患者人数(20-79岁)岁)(百万人)(百万人)来源:IDF2020 年第九版全球糖尿病概览,国金证券研究所 00500600700800北美&加勒比海 中东&北非 南美&中美洲 非洲 东南亚 西太平洋 欧洲 全球 201920302045GLP-1 专题分析报告-10-敬请参阅最后一页特别声明 IDF 地图数据显示,过去的 10 年间(2011 年2021 年),我国糖尿病患者人数由 9000 万增加至 1.4 亿,增幅达 56%,其中约 7283 万名患者尚未被
27、确诊,比例高达 51.7%。未来 20 余年,虽然我国糖尿病患病率增速会趋于平稳,但患者总数将增加到 2030 年的 1.64 亿和 2045年的 1.75 亿。图表图表11:2000-2045年中国糖尿病患者人数年中国糖尿病患者人数(百百万人)万人)来源:2021IDF 全球糖尿病地图,国金证券研究所 对于 2 型糖尿病,若无禁忌证且可耐受,一线疗法仍是二甲双胍+全面的生活方式干预。1)对于伴有动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者,推荐在二甲双胍+全面生活方式干预的基础上加用 SGLT-2 抑制剂或 GLP-1 受体激动剂。2)对于以心衰和肾功能不全为主的糖尿病患者,荐在二甲双胍+全面生活方式干预
28、的基础上联合应用 SGLT-2 抑制剂,如不能耐受 SGLT-2i,则联用 GLP-1 受体激动剂。3)对于 2 型糖尿病不合并上述疾病者,则口服药物不受限制,以血糖及糖化血红蛋白达标为最重要指标。4)胰岛素治疗 图表图表12:2 型糖尿病诊疗路径型糖尿病诊疗路径 来源:中国 2 型糖尿病防治指南(2020 年版),国金证券研究所 新型降糖药物新型降糖药物 GLP-1 受体激动剂受体激动剂 22.56 90.05 140.87 164.07 174.43 0.0020.0040.0060.0080.00100.00120.00140.00160.00180.00200.002000201120
29、2120302045GLP-1 专题分析报告-11-敬请参阅最后一页特别声明 通过 2 型糖尿病诊疗路径可以看到,胰高血糖素样肽-1 受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1 受体)是治疗 2 型糖尿病最有效的靶点之一。目前 GLP-1 受体激动剂处在 2 型糖尿病诊疗指南的二联治疗的行列中。尽管有几种 GLP-1 受体激动剂药物在临床上已批准用于 T2DM的治疗,但目前上市药物的局限性限制了其广泛应用。有些 GLP-1 受体激动剂为短效注射剂型的肽类药物,患者需要频繁注射,体验感不佳,因此患者更偏爱长效注射剂型。目前我国上市的 GLP-1 受体激动剂
30、长效制剂包括艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽共 4 种,其中度拉糖肽和司美格鲁肽是临床应用最广泛的两种 GLP-1 受体激动剂。目前全球范围内已经批准上市的 GLP-1 类药物有 8 款,每周注射 1 次的长效制剂有 5 款。市场上最主流的 GLP-1 药物主要是 Victoza(利拉鲁肽,每日注射 1 次)、Trulicity(度拉糖肽,每周注射 1 次)、Ozempic(司美格鲁肽,每周注射 1 次)、Bydureon(艾塞那肽微球,每周注射 1 次)。这 8款产品 2020 年全球市场规模大约为 124 亿美元,诺和诺德和礼来合计占比 95%。礼来 Trulicity 和诺和
31、诺德 Ozempic 目前处于快速增长期。图表图表13:GLP-1受体受体激动剂类降糖药全球销售收入激动剂类降糖药全球销售收入(亿美元亿美元)来源:医药魔方,国金证券研究所 重点对比市场上降血糖作用最显著的两个 GLP-1 受体激动剂长效注射剂。SUSTAIN 7 是两个 GLP-1 受体激动剂长效制剂司美格鲁肽和度拉糖肽的“头对头”临床试验。司美格鲁肽和度拉糖肽均属于 GLP-1 受体激动剂长效制剂,但二者延长半衰期机制、半衰期和分子量大小不同。0204060800020Victoza(诺和诺德)Byetta(阿斯利康)Byd
32、ureon(阿斯利康)Tanzeum(GSK)Trulicity(礼来)Ozempic(诺和诺德)Rybelsus(诺和诺德)GLP-1 专题分析报告-12-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表14:司美格鲁肽和度拉糖肽药理性质对比:司美格鲁肽和度拉糖肽药理性质对比 来源:PubMed,国金证券研究所 经过 40 周的治疗,司美格鲁肽降 HbA1c达 1.8%,HbA1c达标率高达 79%,同时显著降低空腹血糖、平均 7 点自我监测血糖、降低舒张压、提高复合达标率,均显著优于度拉糖肽。司美格鲁肽治疗 40 周显著降低 HbA1c水平达 1.8%,优于度拉糖肽。图表图表15:司美格鲁肽和度拉糖肽:
33、司美格鲁肽和度拉糖肽HbA1c降幅比较降幅比较 来源:lancet,国金证券研究所 司美格鲁肽治疗 40 周后平均 7 点自测血糖降幅显著大于度拉糖肽,降血糖效果更显著:低剂量组-2.4 VS-2.0(p=0.0014);高剂量组-3.0 VS-2.3(p0.0001)。图表图表16:司美格鲁肽和度拉糖肽低剂量血糖降幅对比:司美格鲁肽和度拉糖肽低剂量血糖降幅对比 图表图表17:司美格鲁肽和度拉糖肽高剂量血糖降幅对比:司美格鲁肽和度拉糖肽高剂量血糖降幅对比 来源:Lancet,国金证券研究所 来源:Lancet,国金证券研究所 GLP-1 专题分析报告-13-敬请参阅最后一页特别声明 通过头对头
34、实验比较,司美格鲁肽和度拉糖肽安全性相似,恶心是最常见的不良事件,多呈轻中度不良反应。图表图表18:司美格鲁肽和度拉糖肽安全性比较:司美格鲁肽和度拉糖肽安全性比较 来源:PubMed,国金证券研究所 司美格鲁肽可能具有诱发甲状腺 C 细胞肿瘤风险:在啮齿类动物中,司美格鲁肽可引起甲状腺 C 细胞肿瘤。尚不清楚司美格鲁肽能否导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤,包括甲状腺髓样癌(MTC),因为临床或非临床研究均无法确定其与人类的相关性。司美格鲁肽不得用于有 MTC 既往史或家族史患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN 2)。应告知患者可能的 MTC 风险及甲状腺肿瘤的症状。导致停用司美格鲁肽
35、的最常见的不良事件为胃肠道事件。司美格鲁肽 0.5mg 组和 1mg 组分别有 17.0%和 19.9%的患者发生恶心,12.2%和 13.3%的患者腹泻,6.4%和 8.4%的患者呕吐。大多数事件的严重程度为 轻度至中度,且持续时间短。分别有 3.9%和 5%的患者因不良事件停药。这些事件最常在治疗的最初几个月内报告。图表图表19:司美格鲁肽包括心血管结局试验在内的长期对照司美格鲁肽包括心血管结局试验在内的长期对照a期试验的不良反应期试验的不良反应 来源:司美格鲁肽药品说明书,国金证券研究所 司美格鲁肽组最常见的不良反应是胃肠道反应,通常为恶心、便秘、腹泻和呕吐,但大多持续时间较短,且多为轻
36、中度,司美格鲁肽组发生的概率为 41.9%(224/535 例),安慰剂组发生的概率为 26.1%(70/268 例)。00胃肠道不良事件 恶心 腹泻 呕吐 便秘 司美格鲁肽0.5 mg 度拉糖肽0.75 mg 司美格鲁肽1 mg 度拉糖肽1.5 mg GLP-1 专题分析报告-14-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表20:司美格鲁肽主要不良反应事件发生情况:司美格鲁肽主要不良反应事件发生情况 来源:PubMed,国金证券研究所 市场上多款 GLP-1 受体激动剂长效制剂可供选择,其中度拉糖肽和司美格鲁肽的降糖以及减重效果最好值得一提的是,两个药物均具有心血管保护机制。图
37、表图表21:GLP-1受体激动剂受体激动剂长效制剂推荐长效制剂推荐 来源:Insight,国金证券研究所 GLP-1 药物糖尿病领域药物糖尿病领域市场空间市场空间预测预测 据 2021 IDF 全球糖尿病地图统计,目前国内 2 型糖尿病人数为 1.1 亿人,假设 GLP-1 药物渗透率为 2%,则 GLP-1 在糖尿病领域使用人数为 563.5万人。假设 GLP-1 药物随着普及率和使用率的增长,每支的平均单价为300 元,每年使用 52 支,依从性为 70%,则年治疗费用达到 1.1 万元。在以上假设下,GLP-1 药物在糖尿病患者中应用市场空间将达到 281.3 亿元。图表图表22:GLP
38、-1药物糖尿病领域市场药物糖尿病领域市场空间空间预测预测 来源:2021 IDF 全球糖尿病地图,国金证券研究所 GLP-1 受体受体激动剂激动剂转战肥胖症转战肥胖症 肥胖肥胖人群逐渐增加,肥胖严重影响人类健康人群逐渐增加,肥胖严重影响人类健康 GLP-1 专题分析报告-15-敬请参阅最后一页特别声明 肥胖症是指机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常,是由遗传和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。肥胖主要包括 3 个特征:脂肪细胞的数量增多、体脂分布的失调以及局部脂肪沉积。无明显病因者称单纯性肥胖症,有明确病因者称为继发性肥胖症。肥胖诊断标准:BMI 是衡量肥胖的常用指标:目
39、前常用的体重指数(body mass index)简称 BMI,又译为体质指数。研究表明,大多数个体的体重指数与身体脂肪的百分含量有明显的相关性,能较好地反映机体的肥胖程度。以体重指数对肥胖程度的分析,国际上通常用世界卫生组织(WHO)制定的体重指数界限值,即体重指数在 24.028.0 为超重,大于等于 28 为肥胖。图表图表23:肥胖诊断标准:肥胖诊断标准 来源:WHO,国金证券研究所 随着我国经济的飞速发展,国民生活水平不断提升,但近年来由于不良的饮食习惯以及体力活动的减少,预计未来我国超重及肥胖人数将继续呈增长趋势,预计 2022 年中国超重及肥胖人数将达到 2.26 亿人,2025
40、年中国超重及肥胖人数将突破 2.65 亿人,肥胖相关并发症有很多,包括 2 型糖尿病、心脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、非酒精性脂肪肝和癌症。肥胖患者由于形体不美,容易出现自卑、忧郁、焦虑等心理障碍,很显然,肥胖已成为影响人们健康的重要因素,因此预防肥胖的发生就显得极为必要。图表图表24:2022-2025年中国肥胖人群预测年中国肥胖人群预测 来源:弗若斯特沙利文,国金证券研究所 肥胖症治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗。强调以行为、饮食、运动为主的综合治疗,必要时辅以药物或手术治疗。继发性肥胖症应针对病因进行治疗。各种并发症及伴随病应给予相应的处理。5.15%5.20%5.2
41、5%5.30%5.35%5.40%5.45%5.50%5.55%5.60%22.12.22.32.42.52.62.72022E2023E2024E2025E中国超重及肥胖人数(亿人)同比增长(%)GLP-1 专题分析报告-16-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表25:肥胖症诊疗指南:肥胖症诊疗指南 来源:肥胖症基层诊疗指南(2019 版),国金证券研究所 减肥药接受度持续提高。减肥药是具有减肥瘦身作用的药品。随着审美观念的改变,衍生出来的一种能够使人们达到目的的药品。因其能让身体更快的减肥效果而受到减肥需求者的喜爱。根据弗若斯特沙利文统计,2016-2020 年,全球减肥药物市场规模由 18
42、.0 亿美元增长至 26.0 亿美元,CAGR 为 7.6%;2016-2021 年,中国减肥药物市场规模由 2016 年的 2.6亿元增长至 2021 年的约 30 亿元,CAGR 达 50.3%。图表图表26:2016-2020全球减肥药市场规模(亿美全球减肥药市场规模(亿美元)元)图表图表27:2016-2021中国减肥药市场规模(亿元)中国减肥药市场规模(亿元)来源:弗若斯特沙利文,国金证券研究所 来源:弗若斯特沙利文,国金证券研究所 目前市场上主要的减肥药有以下几种:奥利司他(罗氏),芬特明托吡酯(vivus),纳曲酮安非他酮(武田制药),利拉鲁肽(诺和诺德),司美格鲁肽(诺和诺德)
43、。0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%0500192020全球减肥药市场规模(亿美元)增速(%)-20.00%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%140.00%0552001920202021中国减肥药市场规模(亿元)增速(%)GLP-1 专题分析报告-17-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表28:减肥药物竞争格局:减肥药物竞争格局 来源:医药魔方,国金证券研究所 GLP-1 受体受体激动剂减肥效
44、果显著激动剂减肥效果显著 GLP-1 是目前减肥市场上最热门的靶点。2014 年,利拉鲁肽被美国 FDA批准用于肥胖症治疗,拉开了 GLP-1 受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕。近年来,GLP-1 受体靶点正在成为减重药研发的主流方向,GLP-1 受体激动剂在降低血糖的同时还可以通过抑制食欲来降低体重,实现减肥,已有临床证明了其良好的减重效果和安全性优势。最初 GLP-1 受体激动剂的首选适应症为二型糖尿病,近年来,GLP-1 受体激动剂展现出了优异的减重能力,商业价值正在进一步扩大。目前全球范围内已经获批的 GLP-1 受体激动剂减肥药,只有诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽,中国尚无 GLP-1
45、 受体激动剂减肥药上市。多款GLP-1 受体激动剂处于临床在研阶段。将利拉鲁肽与司美格鲁肽 III 期临床试验对比,司美格鲁肽在减重方面表现更为优秀,体重减轻的比例更高。对比两药不良反应的发生率,对于1次不良反应的发生率两药相当。图表图表29:利拉鲁肽与司美格鲁肽临床数据比较:利拉鲁肽与司美格鲁肽临床数据比较 来源:Insight,国金证券研究所 GLP-1 专题分析报告-18-敬请参阅最后一页特别声明 司美格鲁肽与度拉糖肽在减重方面均有较其他已上市 GLP-1 受体激动剂更好的表现,因此在临床应用也比较广泛。将两者 III 期临床数据对比发现,司美格鲁肽减重达 6.5kg,显著优于度拉糖肽。
46、图表图表30:司美格鲁肽与度拉糖肽减重数据对比:司美格鲁肽与度拉糖肽减重数据对比 来源:Lancet,国金证券研究所 GLP-1 药物药物肥胖症领域肥胖症领域市场市场空间空间预测预测 据中国居民营养与慢性病状况报告(2020 年)数据显示,中国成人的超重比例为 34.3%,肥胖的比例为 16.4%,2021 年中国肥胖人数为 2.3 亿人,假设国内成人肥胖比例每年逐步增长 5%,肥胖症药物干预比例为 8%,GLP-1 渗透率为 30%,则 GLP-1 肥胖症使用人群为 9.02 百万人。针对肥胖症司美格鲁肽注射液的起始剂量为 0.25mg,每周一次;4 周后,应增至0.5mg,每周一次治疗至少
47、 4 周后,剂量可增至 1mg/每周一次;则一年需要使用 15 支,人均年度治疗费用 2700 元,在以上假设下,GLP-1 药物在肥胖患者中应用市场空间将达到 243.6 亿人民币。图表图表31:GLP-1药物药物肥胖症肥胖症领域市场领域市场空间空间预测预测 来源:中国居民营养与慢性病状况报告(2020 年),国金证券研究所 GLP-1 受体激动剂从降糖减脂到治疗阿尔兹海默症受体激动剂从降糖减脂到治疗阿尔兹海默症 阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)的特征是-淀粉样蛋白(A)肽的过量生产,一直以来 A毒性被认为是 AD 的主要原因,近年来研究人员发现脑能量不足和代谢改变
48、对 AD 的影响不容小觑。近日有研究探讨了GLP-1 在 AD 中的糖酵解调节作用,并揭示其神经保护机制。研究发现GLP-1 通过增强有氧糖酵解和减少氧化磷酸化作用改善 5FAD 小鼠的认知功能水平和大脑中的氧化应激,并且可缓解 A诱导的星形胶质细胞糖酵解下降,从而导致氧化磷酸化(OXPHOS)水平下降以及活性氧(ROS)的产生。其机制涉及 GLP-1 激活 PI3K/Akt 通路。该研究揭示了 GLP-1 调节星形细胞糖酵解的能力,提供了 GLP-1 在 AD 中的神经保护机制并为AD 的能量调节治疗提供了可行性的支持。GLP-1 专题分析报告-19-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表32:
49、GLP-1在在AD中的神经保护机制中的神经保护机制 来源:PubMed,国金证券研究所 Clinical Trials 显示:诺和诺德的司美格鲁肽在海外开展 AD 的国际多中心III 期临床,2021 年 11 月诺和诺德 GLP-1 司美格鲁肽片剂在中国启动 III期临床,针对轻度阿尔兹海默症。国内公司也积极布局 GLP-1 的 AD 适应症,目前天境生物与石药百克的GLP-1 药物 TG103 适应症为 AD、非酒精性脂肪肝、2 型糖尿病及肥胖。其中 2 型糖尿病及肥胖适应症进展到临床 II期,国内外公司国内外公司 GLP-1 创新药创新药研发进展研发进展 国内多家企业布局 GLP-1 受
50、体激动剂。目前国内除已上市的 8 款 GLP-1受体激动剂外,Tirzepatide(礼来)已申报 NDA;还有 6 款药物进展较快处于临床 III 期,包括 IBI362(信达生物)、苏帕鲁肽(银诺医药)、格鲁塔株单抗(鸿运华宁)、聚乙二醇化艾塞那肽(派格生物)、艾本那肽(常山生化)、Efpeglenatide(韩美药品)等。主要适应症为糖尿病、减重以及非酒精性脂肪性肝炎等。另外 GX-G6(石药集团),ecnoglutide(先为达生物),HR170331(恒瑞医药),TTP273(中美华东)等药物处于临床II期。目前全球已有多个在研的多受体激动剂进入了临床阶段,这类药物通过嵌合肽或耦合肽
51、的方式合成了 GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/Glucagon 等多受体激动剂,从已有的数据结果来看,这些在研新药在降糖、减重方面的临床效果较单纯的 GLP-1 激动剂类药物更加优秀。GLP-1 专题分析报告-20-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表33:国内外:国内外GLP-1创新药在研情况创新药在研情况 来源:医药魔方,国金证券研究所 GLP-1 专题分析报告-21-敬请参阅最后一页特别声明 GLP-1 的生物类似药物研发方面,利拉鲁肽中国专利已到期,华东医药,翰宇医药,通化东宝已提交上市申请,其中华东医药已提交肥胖适应症上市申请。司美格鲁肽中国专利将
52、于 2026 年到期,九源基因、中美华东、丽珠集团跟进研发。图表图表34:国内:国内GLP-1生物类似药企业在研情况生物类似药企业在研情况 来源:医药魔方,国金证券研究所 礼来礼来 tirzepatide 首次实现药物减重超首次实现药物减重超 20 2022 年 4 月 28 日,礼来公布其 GLP-1/GIP双激动剂 tirzepatide 治疗肥胖症或超重群体的全球 3 期临床试验 SURMOUNT-1 的关键数据。结果显示,tirzepatide(5 mg、10 mg、15 mg)治疗组患者第 72 周时减重效果均显著优于安慰剂对照组,同时接受最高剂量(15 mg)tirzepatide
53、 治疗的亚组平均体重降低 22.5%(约 24 公斤),其中 63%的受试者体重降低至少20%。新闻稿指出,这是在 3 期临床试验中首个将体重平均降低超过 20%的在研药物。SURMOUNT-1 研究是 tirzepatide 在肥胖患者中开展的第一项全球 III 期多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验,共入组 2539 名伴有至少一种疾病(高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或心血管疾病,但不伴有糖尿病)的肥胖或超重患者。试验结果显示,在治疗 72 周之后,tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg 和安慰剂组,受试者体重较基线分别平均减轻 16.0%(16.1kg)
54、、21.4%(22.2kg)、22.5%(23.6kg)和 2.4%(2.4kg),减重超过 5%的患者比例分别为 89.4%、96.2%、96.3%和 28%。同时,5mg 组 32%的个体减重超过 20%,10mg 组这一比例为 56%,15mg 组为 63%。GLP-1 专题分析报告-22-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表35:tirzepatide减重临床数据减重临床数据 来源:礼来公司官网,国金证券研究所 除了药物疗效好以外,tirzepatide 在安全性和耐受性方面的表现也非常的出彩。因为 tirzepatide 的特征与其它基于肠促胰岛素的减肥疗法相似。因此最常见的不良事件为
55、胃肠道反应,并且通常为轻度至中度。在整个治疗过程中呕吐、恶心等不良反应的患者比例均在百分之十以下。信达生物信达生物 GLP-1R/GCGR 双激动剂双激动剂 IBI362 启动治疗肥胖临床启动治疗肥胖临床 III 期研究期研究 IBI362(Mazdutide)是信达生物与礼来共同推进研发的一款胃泌酸调节素创新化合物(OXM3)。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽,mazdutide 利用脂肪酰基侧链延长作用时间,允许每周给药一次。mazdutide 的作用被认为是通过 GLP-1 受体和 GCGR 的结合和激活介导的,与 OXM 具有相似作用机制,因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减
56、轻体重。除了 GLP-1 受体激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外,mazdutide 还可能通过 GCGR 的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。IBI362 目前还在开展 2 型糖尿病的临床试验,并计划开展治疗非酒精性肝炎的临床试验。2022 年 6 月,信达生物公布了 IBI362 低剂量组治疗肥胖症的临床 II 期试验结果。这项随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究计划招募 320 名1875 周岁的肥胖症患者,每周一次皮下注射不同剂量的 IBI362,主要终点为 IBI362 连续给药 24 周体重较基线的变化。临床 II 期试验结果显示,患者体重相对
57、基线百分比变化的最小二乘均值分别为7.21%(6.35 kg,3.0 mg 组)、10.56%(9.07 kg,4.5 mg 组)、11.57%(9.85 kg,6.0 mg 组)和 1.05%(1.08 kg,安慰剂组)。6.0mg 组体重较基线下降5%/10%/15%的受试者比例分别为 80.3%/50.8%/26.2%。GLP-1 专题分析报告-23-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表36:IBI362低剂量减重(低剂量减重(II期临床数据)期临床数据)来源:信达公司官网,国金证券研究所 2022 年 10 月 17 日,信达生物 mazdutide(IBI362)在中国超重或肥胖受试者
58、中的多次给药剂量递增的 Ib 期临床研究的高剂量队列结果。IBI362 的两种剂量方案均显著降低了体重,其中 9mg 剂量方案的降低更为明显。从基线到第 12 周,9mg 队列中接受 IBI362 的参与者体重变化的平均百分比为 11.7%,而接受安慰剂的参与者体重变化的平均百分比为 1.8%。给药 16 周后,10 mg 队列中接受 IBI362 治疗的受试者平均体重较基线下降 7.62 kg(百分比降幅 9.5%),而接受安慰剂的参与者为体重下降百分比为 3.3%。除了体重的下降,IBI362 9mg 显著降低了腰围。图表图表37:IBI362高剂量组减重(高剂量组减重(Ib临床数据)临床
59、数据)图表图表38:IBI362高剂量组腰围变化(高剂量组腰围变化(Ib临床数据)临床数据)来源:PubMed,国金证券研究所 来源:PubMed,国金证券研究所 银诺医药苏帕鲁肽两项银诺医药苏帕鲁肽两项 III 期临床完成患者入组期临床完成患者入组 苏帕鲁肽注射液是由上海银诺医药研发的中国首个国产且具自主知识产权的人源长效 GLP-1 药物,1-2 周注射一次,有望用于治疗 2 型糖尿病及相关代谢性疾病。今年 7 月,银诺医药宣布完成两项 III 期临床千余例患者入组计划。其中,YN011-301“苏帕鲁肽注射液在饮食和运动干预后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中的多中心、随机、双盲、安慰剂
60、对照的有效性和安全性临床研究”项目由南京大学医学院附属鼓楼医院牵头组织,朱大龙教授担任项目的首席研究者。YN011-302“苏帕鲁肽注射液在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的有效性和GLP-1 专题分析报告-24-敬请参阅最后一页特别声明 安全性临床研究”项目由上海交通大学附属第六人民医院牵头组织,首席研究者为中国工程院院士贾伟平教授。一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增研究评估了苏帕鲁肽在 T2D 患者中的安全性、PK/PD 和疗效。40 名受试者以 4:1 的比例随机分配接受苏帕鲁肽(1,2,3 和 4mg)或安慰剂,其中 4mg 组接受
61、1mg 的适应性剂量以减少胃肠道反应。PK 结果显示,Supa 的 T1/2 为207h,中位 Tmax为 6084h。PD 结果显示,治疗 7 周后,苏帕鲁肽显著降低了空腹血糖,HbA1c 降低 1.3%并减轻体重。AE 主要是轻度至中度胃肠道症状。没有一个受试者产生抗药物抗体,整体耐受性良好。鸿运华宁鸿运华宁 GMA105 减肥适应症减肥适应症 Ib/II 期完成首例给药期完成首例给药 GMA105 注射液是由鸿运华宁自主研发的全球唯一一款具有激动 GLP-1 受体作用的人源化单克隆抗体,其 GLP-1 部分与天然人 GLP-1 序列相似性约为 90%,可抵抗二肽基肽酶 4(DPP-4)的
62、降解,分子量大可降低肾清除,延长了半衰期,允许每周给药一次(肥胖症)或每两周给药一次(T2DM)。GMA105 具有两个适应症,对于 2 型糖尿病的临床进展到临床 III 期,对于超重或肥胖的适应症开展临床 II 期。截至目前,鸿运华宁已累计拥有三款处于临床试验阶段的超长效 GLP-1 受体激动剂药物,分别是 GMA102(处于临床期)、GMA105(处于临床期)、GMA106(处于临床期)。2022 年 9月 20 日,GMA105 注射液在中国肥胖受试者中的 Ib/II期临床研究完成首例受试者给药。本研究是一项在中国超重或肥胖受试者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行 Ib/II
63、期临床研究,计划对超重或肥胖受试者,按照 2:1 的比例随机接受 GMA105 注射液或 GMA105 安慰剂注射液,连续治疗 20 周。计划先开展剂量探索研究。评价 GMA105 注射液 80mg 剂量组和 80mg 剂量滴定组的安全性和 PK 特征;GMA105 注射液 80mg 或安慰剂连续治疗 4 周后由 SRC 评估决定 80mg 剂量组或80mg 剂量滴定组进入扩展研究阶段,进一步评价 GMA105 注射液的有效性和安全性。派格生物长效派格生物长效 GLP-1 受体激动剂聚乙二醇艾塞那肽启动受体激动剂聚乙二醇艾塞那肽启动 III 期临床期临床 PB-119 是在艾塞那肽基础上进行聚
64、乙二醇化修饰,延长药物半衰期、最终实现一周一次皮下注射给药即可平稳有效控制血糖水平。派格拥有该化合物的中国专利和国际专利,并在中国和美国同步开展临床研究。PB-119 在治疗初型 2 型糖尿病患者中的疗效和安全性:在这项 II 期随机、安慰剂对照、双盲研究中,随机分配了 251 名患者到四个治疗组,以 1:1:1:1 的比例接受皮下安慰剂或三种皮下剂量的 PB-119(75,150 和200g)之一,持续 12 周。HbA1c与安慰剂相比,所有测试的 PB-119 剂量均具有优越的疗效,空腹血糖较安慰剂组在 12 周的治疗中均有显著的降低。并且在未经治疗的中国 2型糖尿病患者中安全且耐受性良好
65、。图表图表39:PB-119血糖降幅临床数据血糖降幅临床数据 图表图表40:PB-119空腹血糖降幅临床数据空腹血糖降幅临床数据 GLP-1 专题分析报告-25-敬请参阅最后一页特别声明 来源:PubMed,国金证券研究所 来源:PubMed,国金证券研究所 先为达先为达 GLP-1 候选药物候选药物 Ecnoglutide 达到达到 II 期临床主要终点期临床主要终点 2022 年 8 月 3 日,先为达宣布其 GLP-1 候选药物 XW003(Ecnoglutide)在中国成年 2 型糖尿病患者中进行的为期 20 周的 II期临床试验达到主要终点。研究结果表明,持续 20 周每周皮下注射
66、XW003 表现出良好的安全性和耐受性,并对主要疗效终点糖化血红蛋白的降低产生显著效果,达到试验终点。该项研究是一项在中国进行的多中心、随机化、安慰剂对照的 II 期临床试验,超过 20 家具有糖尿病临床研究资质的医院参与。试验累计入组 145名成年 2 型糖尿病(T2D)受试者,评估在经至少 3 个月饮食运动控制或口服降糖药物治疗仍未有效控制疾病的 2 型糖尿病受试者中的有效性和安全性。这些患者被分为四个研究队列,分别接受每周一次皮下注射剂量为0.4mg、0.8mg、1.2mg 的 XW003 以及安慰剂治疗 20 周。受试者的基线平均糖化血红蛋白(HbA1c)为 8.55%。经过 20 周
67、的治疗后,接受 0.4mg、0.8mg 和 1.2mg XW003 的受试者HbA1c 与基线相比分别降低了 1.8%、1.9%和 2.4%,而接受安慰剂的受试者则为 0.5%(P0.0001)。20 周治疗期结束时,1.2mgXW003 队列中 88%的受试者达到了 HbA1c7.0%,而安慰剂队列为 21%,72%的受试者达到了 HbA1c6.5%,而安慰剂组为 9%。尽管本研究中受试者的基线体重相对较低,但各剂量组均可显著降低体重,且呈剂量依赖性。同时 XW003还改善了多个代谢和心血管疾病相关参数,包括空腹血糖和餐后血糖水平、腰围,血压和转氨酶,有望为患者带来全面获益。XW003 总体
68、安全且耐受性良好,各治疗组的不良事件(AE)发生率相似,没有与治疗相关的严重不良事件(SAE)或严重低血糖事件的发生。治疗相关的不良事件为轻度至中度,最常见的是胃肠道副作用,包括腹泻、恶心、便秘和食欲减退,均为轻度或中度。在接受 XW003 治疗的受试者中,与药物有关的不良事件导致的停药率低于 1%。恒瑞医药长效恒瑞医药长效+口服口服 GLP-1 药物药物 SHR-2042 以及以及 GCGR 抗体抗体/GLP-1 融合蛋白融合蛋白SHR-1816 均在均在国内获国内获批临床批临床 长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物 SHR-2042 在 2018 年获批临床,主要用于 2 型糖尿病及
69、肥胖症的治疗,长效口服制剂在用药频率和患者依从性上占据优势。目前全球主要的 GLP-1 激动剂均为注射剂,仅索马鲁肽的口服剂型于 2019 年 3 月由诺和诺德宣布向 FDA 提交了两项新药上市申请(NDA)。因此恒瑞对于口服 GLP-1 类似物的研发处于领先地位,若成功上市,将开辟新的市场。2020 年 6 月 25 日,恒瑞医药首个 GPCR 抗体专利公开,GCGR 抗体/GLP-1 融合蛋白,SHR-1816 已经启动了治疗糖尿病的期临床试验。鸿运华宁开发了 GIPR 抗体/GLP-1 融合蛋白与 GCGR 抗体/GLP-1 融合蛋白。GLP-1 同样融合到轻链的 N端或 C 端。恒瑞医
70、药研发的 GCGR 抗体/GLP-1 结构稍有不同,GLP-1 被融合到重链的 N端。正大天晴正大天晴 FGF21/GLP-1 双功能蛋白双功能蛋白 AP026 AP026 是 FGF21/GLP-1 双功能蛋白,利用安源特有的连接子平台技术与抗体 Fc 端融合,能够有效增加分子在血液中的稳定性。基于 GLP-1 代谢领域中已经展示出的良好效果以及 FGF21 的强大潜力,该药物有望成为NASH、II 型糖尿病等代谢领域的重要参与者。在临床前研究中,相较于现有的降糖类治疗药物,该产品体现出更适用于糖尿病治疗的优势,有望成为糖尿病领域中下一个重磅药物。目前 AP026 正在新西兰开展 I 期临床
71、,国内已提交临床申请。辉瑞两款小分子口服辉瑞两款小分子口服 GLP-1 受体受体激动剂减重数据积极激动剂减重数据积极 GLP-1 专题分析报告-26-敬请参阅最后一页特别声明 9 月 22 日,辉瑞公 布了其研 发的两款小 分子 GLP-1 受体激 动剂danuglipron 和 PF-07081532 的最新临床试验数据。相比大分子 GLP-1 类似物,小分子 GLP-1 受体激动剂服用方式更简便。其中 PF-07081532 是在 danuglipron 基础上进行优化,具有更长的半衰期,能够每日一次口服用药。本次公布的数据来自 PF-07081532 在 2 型糖尿病和肥胖症患者中进行的
72、临床 1b 期试验,共招募 6 个队列,其中 2 型糖尿病患者不同剂量组(10-180mg)5 个队列,最高剂量组(180mg)还招募了肥胖症患者。试验结果显示,接受每日一次 PF-07081532 治疗 6 周后,2 型糖尿病患者的空腹血糖水平显著下降,接近正常水平的阈值。此外,在 2 型糖尿病和肥胖症患者中,PF-07081532 以剂量依赖的方式降低患者的体重,其中最高剂量组中 2 型糖尿病和肥胖患者在接受治疗 4-6 周后体重平均比基线降低约 5.1kg 和 4.97kg。图表图表41:PF-07081532降糖临床数据降糖临床数据 图表图表42:PF-07081532减重临床数据减重
73、临床数据 来源:辉瑞公司官网,国金证券研究所 来源:辉瑞公司官网,国金证券研究所 本次公布的试验结果还包括 danuglipron 在 2 型糖尿病患者中开展的临床2b 期试验最新数据。在接受治疗 16 周之后,所有剂量组患者的糖化血红蛋 白(HbA1c)水平 相 比安 慰剂 组 均显 著 降低。最 高 两个 剂 量 组(80mgBID 和 120mgBID)中患者的 HbA1c 水平相比基线降低 0.96%和1.18%,而安慰剂组则降低 0.02%。图表图表43:danuglipron降糖临床数据降糖临床数据 图表图表44:danuglipron减重临床数据减重临床数据 GLP-1 专题分析
74、报告-27-敬请参阅最后一页特别声明 来源:辉瑞公司官网,国金证券研究所 来源:辉瑞公司官网,国金证券研究所 国内多肽产业链全景梳理国内多肽产业链全景梳理 多肽药物以慢病治疗为主,目前,国际上的多肽药物主要分布在 7 大疾病治疗领域,包括糖尿病、肿瘤、罕见病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等,其中糖尿病、肿瘤和罕见病是拉动多肽药物市场快速发展的“三驾马车”,其余四个领域也不乏重磅品种上市,代表性品种包括利拉鲁肽、度拉糖肽、索玛鲁肽、亮丙瑞林、特立帕肽、奥曲肽、艾塞那肽等。多肽类药物的相关产业链需求贯穿新药发现、研发、开发和商业化的全过程,国内相关企业主要有药明康德(合全药业)、凯莱英、诺泰生物
75、、圣诺生物、昂博制药、九洲药业等。药明康德(合全药业)药明康德(合全药业)是是全球领先的一体化多肽平台全球领先的一体化多肽平台 2012 年起,WuXi STA多肽平台为全球 1000+客户提供定制多肽服务。WuXi STA 拥有一支由 2000+名科学家组成的行业领先的工艺开发团队,还拥有最先进的设备。关于多肽原料药工艺开发,WuXi STA 在常州基地配备了国际标准的设备和仪器,提供足够的能力和灵活性,更好地满足客户的需求。WuXi STA 具备一体化的多肽工艺开发能力拥有全面的多肽工艺开发经验,包括线性肽、环肽、修饰肽、固相和液相化学能力、多肽偶联经验,如 PPMO(多肽共轭的吗啉代反义
76、寡核苷酸)和肽毒素偶联物。2022 前三季度,化学业务板块内寡核苷酸和多肽药物的 D&M 服务客户数量达到 97 个,同比提升 98%,服务分子数量达到 155 个,同比提升 101%,服务收入 达到人民币 11.0 亿元,同比增长 406%。化学业务板块持续加快产能建设,2022 年前三季度,药明康德开始陆续投产用于 GMP 生产的常州三期,包括一个研发中心和五个生产车间。2022 年 7 月,常州基地的又一全新寡核苷酸及多肽生产大楼正式投入运营,进一步提升大规模生产能力,将更好地满足全球合作伙伴在寡核苷酸及多肽药物开发方面日益增长的需求。图表图表45:合全药业合全药业全自动高通量多肽合成仪
77、全自动高通量多肽合成仪配臵配臵 来源:药明康德公司官网,国金证券研究所 凯莱英凯莱英具有具有完善领先的完善领先的多肽等化学大分子全流程一体化多肽等化学大分子全流程一体化 CDMO 平台平台 凯莱英位于天津的化学大分子药物平台拥有 100 名以上经验丰富的研发/分析人员(其中博士硕士占比超过 60%),配备了 1200 的研发实验室、装备有多条生产线的 2000 的 GMP 生产车间和 600 装备有符合 OEB5等级隔离器的 GMP 高活实验室。经过多年深耕,凯莱英目前拥有固相/液相合成、色谱分离、膜浓缩/纯化、冻干和喷雾干燥等多肽技术平台,并基于连续反应和生物转化实现了绝大多数高质量复杂非天
78、然氨基酸关键原料GLP-1 专题分析报告-28-敬请参阅最后一页特别声明 的供应。除此之外,基于 QbD 理念的工艺和分析开发和基于 Scale Down Model 的工艺转移,有力地支持验证生产和 NDA 申报。凯莱英已经和 30余家国内外领先的生物制药公司在多肽领域建立了稳定的合作关系。凯莱英提供传统多肽、伪肽、多肽-药物偶联物及聚合物-药物偶联物(“PDC”)的一站式开发及生产服务。服务项目覆盖 GLP-1、抗病毒、抗菌、抗肿瘤、老年黄斑等治疗领域。除了传统的多肽药物,凯莱英对于包含多肽连接体以及 MMAE/MMAF 以及类似物的 Drug Linker、多肽-药物偶连体、高分子-药物
79、偶连体等高活多肽分子的工艺开发、分析开发以及GMP 生产也具备丰富的经验。2022 年底凯莱英即将建成专属于化学大分子的 12,000 研发中心和 9,500m2 GMP 车间。2022 年上半年,凯莱英在毒素-连接体、固-液多肽合成、多肽-药物偶连体、药用高分子、高分子-药物偶连体和阳离子脂质等技术能力方面持 续提升,报告期内承接新项目超 20 个,包括 RDC 前体,PDC、脂质、树状大分子等项目;完成 2 个验证生产项目,6 个 验证生产项目进行中,扩充了多个商业化脂质 GMP 库存;新增 3 条满足 OEB5 和细胞毒生产的隔离器投入使用。图表图表46:凯莱英凯莱英多肽生产多肽生产设施
80、设施 来源:凯莱英公司官网,国金证券研究所 诺泰生物诺泰生物是是国内国内头部头部专家领衔的多肽及小分子药物专家领衔的多肽及小分子药物 CDMO 企业企业 诺泰生物凭借符合国际法规市场标准的生产质量管理体系和 EHS 体系、多肽药物和小分子化药的合成与规模化大生产核心技术、先进的生产设备、设施,为客户提供符合下游制剂生产要求的原料药供应服务,主要客户包括硕腾公司和前沿生物等。诺泰生物在多肽原料药领域的竞争力体现为建立了固液融合的多肽规模化生产技术平台,根据氨基酸的活性,选择不同的酸活化试剂、控制反应条件,消除或降低酰胺键形成时的消旋效应;同时,设计保护基策略和结晶纯化工艺,使合成效率最大化,如诺
81、泰生物在利拉鲁肽、艾博韦泰等长链修饰多肽药物的单批次产量已超过 5 公斤,比伐芦定的单批次产量已超过12.5 公斤,达到行业先进水平。因此,诺泰生物基于在多肽原料药领域已初步验证的技术优势(侧链化学修饰多肽、长链修饰多肽数公斤级大生产能力等),有望进一步拓展多肽 CDMO 业务。GLP-1 专题分析报告-29-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表47:诺泰生物诺泰生物多肽药物多肽药物CDMO/CMO具备的能力具备的能力 来源:诺泰生物公司公告,国金证券研究所 圣诺生物圣诺生物是是国内一流的专业化多肽类药物开发者国内一流的专业化多肽类药物开发者 圣诺生物从事多肽类药物规模化生产技术的研发,积累了先
82、进的多肽合成和修饰技术和经验,成功研发多个国内外市场的热门原料药品种,同时对外提供药学研究及定制生产服务,拥有的多肽原料药品种数量和对外服务项目数量在国内名列前茅。凭借自身在多肽药物合成路线设计、工艺研发、产业链平台以及技术人员经验等方面的优势,经过多年积累,圣诺生物掌握了长链肽偶联技术、单硫环肽规模化生产技术、多对二硫环肽合成技术、聚乙二醇化修饰、脂肪酸修饰等多肽合成和修饰类自主核心技术,成功解决了多个多肽原料药品种规模化生产的技术瓶颈。凭借多肽合成和修饰核心技术优势,圣诺生物在多肽药物研发生产领域获得较高的知名度和认可度,先后为派格生物、百奥泰制药、八加一等新药研发企业和科研机构提供了 3
83、0 余个项目的药学研究及定制生产服务,其中1 个品种获批上市进入商业化阶段,6 个多肽创新药进入临床试验阶段。圣诺生物挑选在国内外具有较大市场容量及较强市场竞争力的多肽仿制药品种进行研发,已掌握 15 个品种原料药的规模化生产技术,其中 7 个品种在国内取得生产批件、8 个品种获得美国 DMF 备案(激活状态),延伸开发的 7 个多肽制剂品种在国内取得了 11 个生产批件,产品涵盖免疫系统疾病、肿瘤、心血管、慢性乙肝、糖尿病及产科疾病等多肽药物发挥重要作用的领域。图表图表48:圣诺生物圣诺生物核心技术及应用情况核心技术及应用情况 来源:圣诺生物公司公告,国金证券研究所 昂博制药昂博制药是是全球
84、肽全球肽 CDMO 领导者领导者 昂博制药成立于 2005 年,是全球四大肽类药物 CDMO 之一,专注于肽开发及生产,目前已经成功研发出各类多肽新药。根据披露,截至 2020 年12 月 31 日,昂博制药已为全球客户提供了 200 多个新药 NCE项目。昂博制药拥有一支由 500 多名肽类专家、化学家及行业专业人员组成的专责团队,并在美国南卡罗来纳州北奥古斯塔及中国上海建有实验室和生产设施,GLP-1 专题分析报告-30-敬请参阅最后一页特别声明 目前昂博制药已服务多元化且强大的客户群,涵盖前景广阔的早期生物技术公司以及全球领先的制药及生物技术公司。在美国的位于南卡罗莱纳州北奥古斯塔的工厂
85、总建筑面积约为 82,566 平方,主要负责肽 CDMO 业务的纯化及质量保证与控制,以及在研肽类生物等效药产品及在研肽类生物类似药产品的研发。截至 2020 年 12 月 31 日,美国工厂拥有 10 条肽纯化生产线,其设备规格介乎 20 厘米至 100 厘米不等,使他们每年可生产 300 千克以上的成品肽。中国的工厂位于上海,主要负责大规模生产粗肽,以运往美国设施作进一步纯化。截至 2020 年 12 月 31 日,中国工厂拥有 71 个规格介乎 20 升至5000 升的反应器,及 6 条肽纯化生产线。图表图表49:昂博制药昂博制药中美生产基地中美生产基地 来源:昂博制药公司官网,国金证券
86、研究所 九洲药业已建成多肽研发平台和制剂九洲药业已建成多肽研发平台和制剂 CDMO 平台平台 九洲药业新药 CDMO 主要为满足国内外创新药研发公司在新药临床前CMC 研究、临床阶段研究、商业化及上市后产品可持续供应等各阶段的需求,服务内容涵盖小分子新药原料药、制剂和多肽药物,在严格的 IP 政策下为客户开展工艺研发、质量研究、注册申报、商业化生产和上市后持续工艺改进等工作,通过与客户签订合同定制研发服务协议来确定服务范围和交付内容。2022 上半年,九洲药业已建成多肽平台,团队核心成员具备超过 15 年的多肽研发和管理经验。多肽平台已承接多个新药研创公司的定制肽和多肽新药 IND 委托研发业
87、务,单个订单规模超千万级;同时根据九洲药业五年战略规划,加快推进核酸等新技术领域布局。GLP-1 专题分析报告-31-敬请参阅最后一页特别声明 基本结论基本结论 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂能够通过激动胰高血糖素样肽-1受体,发挥肠促胰岛素的作用而产生降糖效果,是一类既能降血糖,又能降低体重的促胰岛素分泌药物,还在心血管保护作用中表现出优势。GLP-1 受体是治疗 2 型糖尿病及肥胖症最有效的靶点之一,目前在 AD 方面的临床试验也在开展。GLP-1 受体激动剂处在 2 型糖尿病诊疗指南的二联治疗的行列中,度拉糖肽和司美格鲁肽是临床应用最广泛的两种 GLP-1受体激动剂。2014
88、 年,利拉鲁肽被美国 FDA 批准用于肥胖症治疗,拉开了 GLP-1 受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕。礼来 GIP/GLP-1 双重激动剂 tirzepatide 在国内临床获批。GLP-1 药物市场前景广阔,成长潜力大。经过初步推算,GLP-1 药物在糖尿病患者中应用市场空间预计将超过 250 亿人民币,GLP-1 药物在肥胖症患者中应用市场空间将超过 200 亿人民币。除 GLP-1 单靶点药物以外,全球在研的多靶点激动剂大部分集中在 GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR 领域。其中,GLP-1R/GIPR 领域由礼来的替西帕肽领衔,已获得 FDA 批准上市。GLP-1R/GIP
89、R/GCGR 三靶点激动剂可能表现出更强劲的疗效,礼来和韩美药业已将各自的产品推进至期临床试验。国内已上市的 8 款 GLP-1 受体激动剂,占据市场份额最多的是诺和诺德的司美格鲁肽及礼来的度拉糖肽。目前国内除已上市的 8 款 GLP-1 受体激动剂外,Tirzepatide(礼来)已申报 NDA;还有 6 款药物进展较快处于临床III 期,包括 IBI362(信达生物)、苏帕鲁肽(银诺医药)、格鲁塔株单抗(鸿运华宁)、聚乙二醇化艾塞那肽(派格生物)、艾本那肽(常山生化)、Efpeglenatide(韩美药品)等。主要适应症为糖尿病、减重以及非酒精性脂肪性肝炎等。另外 GX-G6(石药集团),
90、ecnoglutide(先为达生物),HR170331(恒瑞医药),TTP273(中美华东)等药物处于临床 II 期。此外,利拉鲁肽中国专利已到期,华东医药,翰宇医药,通化东宝已提交上市申请,其中华东医药已提交肥胖适应症上市申请。司美格鲁肽中国专利将于 2026 年到期,九源基因、中美华东、丽珠集团跟进研发。上游 CDMO 方面,药明康德(合全药业)、凯莱英的多肽研发平台重磅项目推进不断,诺泰生物具有专家团队领衔的多肽及小分子药物的 CDMO 平台,圣诺生物、昂博制药也是多肽药物研发及生产方面的领导者,九洲药业也在积极拓展相关业务布局。投资建议投资建议 建议关注全球及国内 GLP-1 领域研发
91、进展,关注相关药企及其产业链投资机遇。建议关注:信达生物,恒瑞医药,石药集团,华东医药,药明康德等。风险提示风险提示 产品研发不及预期风险。创新药研发存在临床试验数据不及预期方向。受疫情及防疫政策影响,国内外的临床试验患者招募存在不及预期风险,试验进展及随访存在不及预期风险,试验数据分析进度存在不及预期风险。市场竞争加剧风险。GLP-1 领域市场潜力大,国内外药企有多项在研产品布局,随着研发及上市申报的推进,存在市场竞争加剧的风险,进而导致销售不及预期风险。新冠疫情发展变化风险。全球新冠疫情可能随时发生变化,存在出现新的变异株风险,疫情存在加重或消失风险,疫情严重程度存在变化风险,疫情防控政策
92、存在变化风险。GLP-1 专题分析报告-32-敬请参阅最后一页特别声明 产品产能不及预期风险。GLP-1 产品多数为多肽类产品,与传统小分子药物相比,产品生产和产能建设有一定技术壁垒,存在产能不及预期风险。政策变化风险等。国内医药行业受政策严格监管,创新药及生物类似药的研发、上市、销售等环节均受政策影响,药品审评审批政策、医保政策、准入政策、集采政策等存在变化的风险。GLP-1 专题分析报告-33-敬请参阅最后一页特别声明 国金证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准,已具备证券投资咨询业务资格。本报告版权归“国金证券股份有限公司”(以下简称“国金证券”)所有,未经事先书面授权,任何机构和
93、个人均不得以任何方式对本报告的任何部分制作任何形式的复制、转发、转载、引用、修改、仿制、刊发,或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。经过书面授权的引用、刊发,需注明出处为“国金证券股份有限公司”,且不得对本报告进行任何有悖原意的删节和修改。本报告的产生基于国金证券及其研究人员认为可信的公开资料或实地调研资料,但国金证券及其研究人员对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。本报告反映撰写研究人员的不同设想、见解及分析方法,故本报告所载观点可能与其他类似研究报告的观点及市场实际情况不一致,国金证券不对使用本报告所包含的材料产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他任何损失承担任何责任。且本报告中的资料
94、、意见、预测均反映报告初次公开发布时的判断,在不作事先通知的情况下,可能会随时调整,亦可因使用不同假设和标准、采用不同观点和分析方法而与国金证券其它业务部门、单位或附属机构在制作类似的其他材料时所给出的意见不同或者相反。本报告仅为参考之用,在任何地区均不应被视为买卖任何证券、金融工具的要约或要约邀请。本报告提及的任何证券或金融工具均可能含有重大的风险,可能不易变卖以及不适合所有投资者。本报告所提及的证券或金融工具的价格、价值及收益可能会受汇率影响而波动。过往的业绩并不能代表未来的表现。客户应当考虑到国金证券存在可能影响本报告客观性的利益冲突,而不应视本报告为作出投资决策的唯一因素。证券研究报告
95、是用于服务具备专业知识的投资者和投资顾问的专业产品,使用时必须经专业人士进行解读。国金证券建议获取报告人员应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况,以及(若有必要)咨询独立投资顾问。报告本身、报告中的信息或所表达意见也不构成投资、法律、会计或税务的最终操作建议,国金证券不就报告中的内容对最终操作建议做出任何担保,在任何时候均不构成对任何人的个人推荐。在法律允许的情况下,国金证券的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的证券并进行交易,并可能为这些公司正在提供或争取提供多种金融服务。本报告并非意图发送、发布给在当地法律或监管规则下不允许向其发送、发布该研究报告的人员。国金证券并不因收件人
96、收到本报告而视其为国金证券的客户。本报告对于收件人而言属高度机密,只有符合条件的收件人才能使用。根据证券期货投资者适当性管理办法,本报告仅供国金证券股份有限公司客户中风险评级高于 C3 级(含 C3级)的投资者使用;本报告所包含的观点及建议并未考虑个别客户的特殊状况、目标或需要,不应被视为对特定客户关于特定证券或金融工具的建议或策略。对于本报告中提及的任何证券或金融工具,本报告的收件人须保持自身的独立判断。使用国金证券研究报告进行投资,遭受任何损失,国金证券不承担相关法律责任。若国金证券以外的任何机构或个人发送本报告,则由该机构或个人为此发送行为承担全部责任。本报告不构成国金证券向发送本报告机
97、构或个人的收件人提供投资建议,国金证券不为此承担任何责任。此报告仅限于中国境内使用。国金证券版权所有,保留一切权利。上海上海 北京北京 深圳深圳 电话: 传真: 邮箱: 邮编:201204 地址:上海浦东新区芳甸路 1088 号 紫竹国际大厦 7 楼 电话: 传真: 邮箱: 邮编:100053 地址:中国北京西城区长椿街 3 号 4 层 电话: 传真: 邮箱: 邮编:518000 地址:中国深圳市福田区中心四路 1-1 号 嘉里建设广场 T3-2402