1、(一)Knob-in-Hole(KiH)平台解决重链错配问题KiH 是由基因泰克团队发明的防止重链错配技术, 利用基因工程技术对重链进行工程化改造以获得异源二聚体。该技术对抗体的 CH3 进行了点突变: 将一个抗体重链的CH3 第 366 位丝氨酸 T 突变为色氨酸 W,形成一个突起的类似“杵”的结构( Knob);在另外一条重链的第 366 位丝氨酸 T 突变为丝氨酸 S,第 368 位亮氨酸 L 突变为丙氨酸A,第 407 位氨基酸由酪氨酸 Y 突变为缬氨酸 V,突变后形成一个凹陷的类似“臼”的结构(Hole)。简而言之,即在一条重链使用一个小氨基酸替换大的氨基酸形成“Hole”,在另一条
2、重链使用大氨基酸替换小氨基酸形成“Knob”,最终根据静电导向理论引导形成异源二聚体而不是同源二聚体。在 KiH 平台后续的发展中,研究人员通过在 CH3 结构域添加链间二硫键减少同源二聚体杂质,并 提升纯化的可能性。此外,该技术还可以通过将肽、蛋白质配体等融合到Fc 链的两端以产生各种类型的异二聚体蛋白质。通过两条重链的咬合形成异源二聚体,KiH 技术可以有效防止 Knob 重链配对,产品正确装配率可提高至 90%以上,能够满足规模化生产的要求。但是 KiH 存在轻链错配问题,即不同的轻链与重链异源二聚体会发生随机配对,这一问题可通过采用一个能够同时结合两个抗原的共同轻链解决。因此,基于 K
3、iH 技术,衍生出许多不同的解决轻链问题的双特异抗体结构。(二)CrossMab 平台解决重/轻链间的错配问题CrossMab 是一种经典的防止轻链与重链错配的方法,由罗氏开发。该技术是在 KiH技术的基础上,通过对其中一个抗体的重链和轻链进行区域互换达到防止错配的目的。 CrossMab 的原理是通过在一个 Abs 的 Fab 区内交换重链和轻链结构,从而导致 VH-VL和 CH1-CL 之间界面的分子结构发生变化。抗体重链和轻链区的互换主要包括三种方法:一是 CrossMab CH1-CL,即交换一条重链的 CH1 结构和对应轻链的 CL 结构域,而另一条重链及轻链保持不变 ;二是 CrossMab VH-VL,即交换一条重链的 VH 结构和对应轻链的 VL 结构域,而另一条重链及轻链保持不变;三是CrossMab Fab,即交换一条重链的 CH1-VH结构和对应轻链的 CL-VL结构域,而另一条重链及轻链保持不变。经过交换的抗体轻链 由于相互排斥的原理,即 VH 与 VH 相互排斥、CL 与 CL 相互排斥,不易与未改造抗体的重链发生错配,从而产生轻重链的正确配对。
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