1、2021华创 版权所有华创证券医药团队2021-12-24创新药系列研究：PROTAC蓄势待发，蛋白降解百花齐放PROTAC：新一代小分子成药技术，突破不可成药靶点及耐药PROTAC技术升级以及蛋白降解赛道未来发展方向蛋白降解剂临床POC，未来或将拓展更多疾病领域010203投资建议04第一部分此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3靶向致病蛋白有望通过降解系统实现资料来源：Cancer Drug Resistance官网，future science官网，Cancers官网，华创证券人类

2、蛋白质组包含大约20,000种蛋白质，约80%被认为是“undruggable”的不可成药靶点。主要原因如下：1）传统占位驱动药理学难以靶向非酶蛋白，例如转录因子。2）结合“口袋”平滑，小分子难以稳定结合，例如KRAS。3）通过蛋白-蛋白相互作用（PPI）发挥活性的蛋白结合位点通常较大或无规则。同时，已成药靶点易产生耐药突变，如EGFR-TKI等多种激酶抑制剂。小分子降解剂的发展，尤其是蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs），使得靶向不可成药的蛋白靶点或耐药突变靶点成为可能。EGFR-TKI耐药突变典型的酶-底物相互作用典型的蛋白-蛋白相互作用KRAS疏水口袋图：难成药及耐药突变靶点举例此页包含

3、机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。4细胞内蛋白降解主要通过两大系统资料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31727826/，华创证券真核细胞进化出动态和自我调节的“内控”机制，以适应新的环境条件和防止长期损害。细胞为维持内环境稳态，实现精细调控，需要将新陈代谢等生理过程以及应激等病理过程中产生的“异物”清除。真核细胞中负责蛋白质和细胞器降解的两大系统：泛素-蛋白酶体系统，自噬-溶酶体系统。泛素-蛋白酶体系统错误折叠的可溶性蛋白Ub E3 ligase为底物蛋白

4、贴上泛素（Ub）标签被贴上泛素标签的蛋白可以直接结合蛋白酶体的泛素受体被降解也可结合到运输载体上，通过载体的PBD端与蛋白酶体结合，进而被降解自噬-溶酶体系统聚集的蛋白，损伤的细胞器（线粒体、内质网），细菌等被贴上泛素标签与自噬受体结合大量吞噬小泡与包含LIR基序的自噬受体结合吞噬小泡融合，形成自噬小体自噬小体与溶酶体融合，蛋白被降解图：细胞内两大蛋白降解系统此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。5蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术资料来源：https:/www.cancer.gov/

5、research/annual-plan/scientific-topics/drug-resistance，华创证券PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白靶向降解嵌合体）是通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。PROTAC分子由三种元素组成：E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体和连接子Linker。E3泛素连接酶配体负责特异性招募E3泛素连接酶；靶蛋白配体用于靶向和捕获目标蛋白；Linker用于结合这两个配体，形成稳定的三元复合物。因此，PROTAC分子能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近，为靶点蛋白“贴上”泛素“标签”。而在细胞中，打上泛

6、素“标签”的蛋白将被送入蛋白酶体进行降解。这样，PROTAC分子就能够特异性地促进致病蛋白的降解。E3 连接酶靶蛋白（致病蛋白）靶蛋白-PROTAC分子-E3 连接酶三元复合物连接子E3 连接酶配体靶蛋白配体形成三元复合物后，E3 连接酶为靶蛋白“贴上”泛素“标签”带有泛素“标签”的靶蛋白被招募进入蛋白酶体靶蛋白被降解图：PROTAC介导目标蛋白降解的机制此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。6PROTAC无需与靶蛋白高强度结合，可靶向蛋白范围扩大资料来源：https:/ “占位驱动” 的

7、传统小分子药物 需以高亲和力持续占据蛋白的活性位点 需足够高的药物剂量使靶点饱和 需半衰期足够长能持续抑制 “事件驱动”触发靶蛋白与E3 ligase结合 无需直接抑制靶蛋白的功能活性 无需与靶蛋白长时间和高强度的结合 引发靶蛋白降解后即可从复合物中解离，并进入下一个催化循环，药物作用效率高图：PROTACs与传统小分子药物作用机制对比此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。7PROTAC克服靶点耐药潜力明确资料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/245505

8、12/，https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32657579/，华创证券耐药突变在肿瘤治疗中一直是尚未突破的领域，例如BCR-ABL融合蛋白可诱发慢性粒细胞白血病和部分急性淋巴细胞白血病，临床用药是以伊马替尼为代表的多靶点TKI。随着耐药突变的产生，伊马替尼（一代）和达沙替尼（二代）针对T315I突变体几乎无抑制活性，三代药物泊那替尼仍存在严重的毒副作用；BTK的C481突变导致共价抑制剂伊布替尼疗效骤降。PROTAC药物可有效降解突变型的BCR-ABL，对T315I突变的肿瘤细胞具有较高的抑制活性。理论上讲，突变型可用同一个PROTAC分子降解，对该靶点后续可能产生

9、的耐药突变也有治疗作用，从而有潜力解决由于靶蛋白突变引起的临床患者耐药问题。T315I/F359V双突变导致BCR-ABL1结合口袋重排三代靶向药泊那替尼对突变体的抑制效果减弱一代、二代TKI伊马替尼、达沙替尼对突变体几乎无抑制活性PROTAC分子（19）对T315I突变体降解效果明显PROTAC分子（19）对T315I突变的肿瘤细胞具有较高的抑制活性图：PROTAC分子对BCR-ABL耐药突变肿瘤细胞具有良好抑制作用此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。8PROTAC选择性不同于TKI资

10、料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29129718/，华创证券PROTAC发挥功能除了与靶蛋白结合之外，还需要使靶蛋白与E3连接酶保持稳定的空间构象才能完成泛素化反应，这相当于对蛋白选择性进一步筛选。例如，多激酶抑制剂Foretinib，在竞争性结合实验中对100余种激酶具有较强的抑制活性（选择性差），而基于Foretinib设计的PROTAC分子可以结合54种激酶（选择性有所提高），但最终只能降解15种激酶（选择性大幅提高）。PROTAC在某些靶点上有潜力实现较高的选择性，从而避免“off target”带来的毒副作用。Foretinib对100余种激酶具

11、有较强抑制活性VHL E3连接酶配体（ VHL PROTAC ）CRBN E3连接酶配体（CRBN PROTAC）VHL PROTAC可降解9种靶蛋白CRBN PROTAC可降解14种靶蛋白图：PROTAC分子选择性显著高于对应激酶抑制剂此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。9PROTAC有望实现低剂量、低频次用药资料来源：https:/ (MW = 812)ARV-471 (MW = 723)小分子抑制剂结构式名称(分子量)阿帕鲁胺 (MW = 477)他莫昔芬(MW = 371)表：P

12、ROTAC与对应小分子抑制剂结构对比图：细胞膜对不同分子的通透性此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。13E3连接酶种类尚待丰富迄今为止，在600多个E3泛素连接酶中，只有不到10个被开发用于靶向蛋白质降解，在报道的PROTAC分子中，以靶向CRBN E3泛素化连接酶为主。目前已经公布结构的分子中，Arvinas的ARV-110、ARV-471都选择IMiDs配体去靶向CRBN的E3连接酶；C4 therapeutics的TORPEDO平台选择CRBN作为E3连接酶；Dialectic公司

13、的DT-2216则选择靶向VHL E3连接酶。比较CRBN和其他E3连接酶的物理化学性质，我们会发现更小的分子质量以及更少的可旋转键数目促使CRBN配体更加符合“类药五规则”。E3连接酶结合配体代表性临床药物CRBNIMiDsARV-110、ARV-471VHLVHL peptidomimeticsDT-2216MDM2idasanutlin暂无-TRCPphosphorylated peptide暂无clAPbestatin esters暂无MV-1暂无LCL161 (SMAC mimetics)暂无RNFCCW-16 (covalent fragment) 暂无RNF14nimbolide

14、 (natural product) 暂无DCAF16KB02 (covalent fragment) 暂无参数CRBN ligandVHL ligandIAP ligand结构式分子量273.29444.59322.40ClogP-0.22.222.08总极化表面积78.5194.03101.65旋转键数目279ARV-110ARV-471DT-2216表：用于开发PROTAC分子的E3连接酶举例表：常用E3连接酶配体及其参数资料来源：Arvinas官网，https:/ motif应用占比特征聚乙二醇54% 易合成，具有较高可及性 允许微调Linker的长度 灵活、具有柔性烷基链31%其他乙

15、二醇14%炔烃7% 改进潜力较大 物理属性更优 具有构象限制三唑6% 合成高产 在三元复合物中可形成潜在的氢键相互作用哌嗪4% 前体分子量较低 物理属性更优 需避免发生Click反应哌啶4%注：由于许多PROTACs将不止一个结构基序组合到它们的Linker中，因此百分比总和超过100对BRD4有降解能力对BRD4无降解能力表：常用Linker结构及特征对比图：Linker对PROTAC分子蛋白降解能力的影响此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。16Linker的设计合成需要复杂的优化过程

16、资料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30012605/，华创证券辉瑞在一项基于用CRBN作为E3连接酶，靶向降解BTK蛋白的实验中发现：采用更长的聚乙二醇作为PROTAC的Linker，能够更有效的促进E3连接酶、Linker、BTK蛋白形成三元复合物，从而更有效的降解BTK蛋白。PROTAC三个组分之间通常由酰胺偶联而成，但酰胺偶联一般会导致细胞渗透性较低且ADME性质较差。Alessio Ciulli团队用极性较小的酯基代替酰胺键，发现基于酯基的PROTAC总体上比酰胺化合物具有更好的膜渗透性和降解活性，且降解活性的提高主要由渗透性增加引起。设计不同Li

17、nker长度的PROTACs分子Linker越长越有利于促进三元复合物形成Linker越长蛋白降解效率越高检测三元复合物形成及蛋白降解效率酯基代替酰胺键，PROTAC实现了更好的膜渗透性和降解活性图：辉瑞探究不同长度PEG Linker对BTK蛋白降解效率的影响图：偶联基团对PROTAC分子性质及蛋白降解作用的影响此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。17当前研究局限成熟肿瘤靶点，未来拓展空间大资料来源：Clinical trials，https:/ (CNS) 靶点被认为是“Undrug

18、gable”，且血脑屏障的存在使得治疗药物难于到达病灶。阿尔兹海默症等神经退行性疾病以及中枢神经系统慢性炎症尚无有效治疗药物，存在大量未满足的临床需求。蛋白降解剂有望通过降解中枢神经系统的致病蛋白，如Tau、Alpha-synuclein、Huntingtin等，带来差异化的治疗效果，有潜力克服现有疗法的局限性，包括小核酸药物，抗体等。Arvanis的PROTAC平台已经开发出具有治疗中枢神经系统疾病潜力的化合物。临床前结果显示，PROTAC分子（外周给药）可显著降低小鼠大脑皮质中致病Tau蛋白的水平。图：PROTAC、ASO、Ab治疗神经系统疾病技术对比图：PROTAC分子对小鼠模型中Tau

19、蛋白的降解作用此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。19高通量评价PROTAC活性手段有限资料来源：promega官网，https:/ recruiter泛素（Ub）PROTACS图：评价PROTAC分子的五个步骤图：Western blot及荧光定量方法检测蛋白降解效率此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。20分子胶（Molecular Glue Degraders）资料来源：Mon

20、te Rosa官网，华创证券分子胶降解剂（Molecular Glue Degraders，MGDs）是另一类可以诱导泛素E3连接酶复合体/底物受体与靶蛋白相互作用的小分子。MGD可以拉近致病蛋白与E3连接酶的空间距离（增强原本具有的PPI或促进形成新的PPI），从而使得被泛素化的致病蛋白被蛋白酶体所降解。分子胶发挥作用需要首先与E3连接酶复合体结合成一个二元复合物，在二元复合物表面创造出一个可以与靶蛋白结合的表面，这时靶蛋白才能与二元复合物结合成三元复合物（单独的分子胶不与靶蛋白结合）。免疫调节剂（IMiDs）沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等是典型的分子胶，其发挥治疗肿瘤作用机制之一就是通过分

21、子胶水的作用介导IKZF1/3（淋巴细胞增殖关键转录因子）的降解。IMiDs均可与E3连接酶CRL4-CRBN复合体的CRBN（底物受体）结合，形成可与靶蛋白相互作用的表面底物受体CRBNE3连接酶复合体靶蛋白被泛素化靶蛋白在蛋白酶体被降解图：分子胶介导目标蛋白降解的机制此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。21PROTACs vs MGDs 资料来源：https:/ ，华创证券尽管PROTAC技术极具潜力，其应用仍然存在诸多限制性因素。PROTAC的作用依赖于特定的E3连接酶亚基，特定E

22、3连接酶的表达量限制了PROTAC在不同细胞类型中的应用。对特定E3连接酶亚基的依赖也可能导致较长时间PROTAC药物治疗后的肿瘤细胞耐药。目前较为成熟的蛋白降解技术，PROTAC和分子胶均依赖于蛋白酶体系统。而基于自噬/内体-溶酶体系统（机体另一重要的蛋白降解系统）去开发新型蛋白降解剂同样成为研究热点。基于溶酶体的蛋白降解技术主要包括：溶酶体靶向 嵌 合 体 （ LYTAC ） 、 自 噬 靶 向 嵌 合 体（AUTAC）、自噬小体偶联技术（ATTEC）等，该类技术有望与现有的蛋白降解剂形成互补，拓展可降解靶点的范围。溶酶体早期内体晚期内体自噬小体吞噬泡通过内体、自噬途径的POI，最终经溶酶

23、体降解自噬小体吞噬泡图：自噬/内体-溶酶体蛋白降解途径及其相关技术此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。23利用内体-溶酶体途径的LYTAC技术资料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767387/，华创证券LYTACs技术主要包括：CI-M6PR-LYTAC（离子通道非依赖的甘露糖-6磷酸受体）和ASGPR-LYTAC（去唾液酸糖蛋白受体）。CI-M6PR表达于机体大多数组织器官中，是高尔基转运过程中的关键受体，在内吞途径发挥重要作用。CI-M6PR在

24、胞外结合携带甘露糖6-磷酸（M6P）或胰岛素样生长因子1（IGF-I）的蛋白，经内化后，通过内体包裹从而进入溶酶体降解。而M6P受体可以回到细胞膜上，重复此循环过程。基于CI-M6PR的蛋白降解剂由靶向的POI的抗体或小分子共价连接M6Pn构成（M6Pn与抗体的丝氨酸/苏氨酸位点结合），胞外或细胞膜表面的靶蛋白与M6PR在空间上被拉近后，该复合物被内化从而进入内体，最终在溶酶体中被降解。2021年8月，礼来宣布与Lycia就该项蛋白降解技术达成一项总额超16亿美元的合作。ASGPR是肝组织特异性的溶酶体受体，N-乙酰半乳糖（GalNAc）或半乳糖（Gal）糖基化的蛋白将通过网格蛋白介导的内吞作

25、用，进入溶酶体途径。LYTAC技术的优势：其通过普遍表达的内源性降解途径可降解细胞外和膜表面的POI。局限性：LYTAC分子相对较大，抗体或多肽性质也可引起免疫反应。M6PR-LYTACASGPR-LYTACM6PGalNAc受体回到细胞表面，参与下一个循环M6P与CI-M6PR受体结合抗体与靶蛋白结合内化后进入溶酶体途径靶蛋白被降解图：LYTAC结构及诱导蛋白降解作用机制此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。24利用自噬-溶酶体途径的AUTAC和ATTEC技术资料来源：https:/ ，

26、https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666698/，华创证券AUTAC和ATTEC均是通过自噬-溶酶体途径实现蛋白降解，但其作用机制有所不同。AUTAC由鸟苷酸衍生物作为降解标签，通过linker连接靶向POI的小分子（与PROTAC结构类似）。经S-guanylation修饰的底物蛋白，其K63位点会被泛素化（K63 泛素化可被自噬受体SQSTM1/p62特异性识别），从而导致底物蛋白进入吞噬泡，最终在溶酶体中被降解。ATTEC通过更直接的策略利用溶酶体途径来降解靶蛋白，其可同时与POI和LC3（自噬小体形成的关键蛋白）相互作用，使靶蛋白进入吞噬泡，最终与溶酶体

27、融合并降解。 ATTEC分子量小，具有较好的血脑屏障通透性，中枢神经系统疾病的治疗中具有较大潜力。一项概念验证研究高通量筛选出可靶向mHTT（导致亨廷顿病的关键蛋白）的ATTEC分子，该分子可显著降低亨廷顿患者来源的细胞中mHTT水平。图：AUTAC和ATTEC的结构及其诱导蛋白降解作用机制鸟苷酸衍生物POI进入吞噬泡吞噬泡延长形成自噬体小体溶酶体自噬体小体溶酶体融合POI降解图：ATTEC分子对mHTT的降解作用ATTEC分子AN2对亨廷顿患者细胞中的致病蛋白mHTT有显著降解作用此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责

28、声明全文，详见本PPT最后部分。25蛋白降解技术参数对比资料来源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767387/，华创证券蛋白降解技术降解途径潜在靶标优势局限性PROTAC蛋白酶体途径胞内蛋白结构明确作用机制明确选择性较高具有催化活性依赖特定E3连接酶的表达分子量大，PK存在限制靶蛋白谱存在限制LYTAC内体-溶酶体途径降解糖基化蛋白胞外蛋白跨膜蛋白将可降解靶标拓展至胞外及胞膜蛋白不依赖于泛素化过程分子量大渗透性差可能导致免疫应答AUTAC选择性的自噬-溶酶体途径胞内蛋白损伤细胞器相关的特定蛋白可降解蛋白谱广泛有潜力降解损伤细胞器，如线粒体作用机制的关键信息尚

29、阐明依赖K63泛素化对选择性自噬途径可能产生影响ATTEC自噬-溶酶体途径胞内蛋白自噬可降解的非蛋白物质可降解蛋白谱广泛降解机制直接有潜力应用于所有细胞类型分子量低可直接结合LC3的分子仍在研究开发过程中PROTAC：新一代小分子成药技术，突破不可成药靶点及耐药PROTAC技术升级以及蛋白降解赛道未来发展方向蛋白降解剂临床POC，未来或将拓展更多疾病领域010203投资建议04第三部分此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。27蛋白降解技术发展里程碑资料来源：https:/pubmed.nc

30、bi.nlm.nih.gov/34131295/，各公司官网，华创证券20011992 氟维司群被发现可导致ER降解2004200220052008200001920202021 PROTAC技术首次被提出，通过招募TRCP降解爪蟾卵提取物中的MetAP2 氟维司群获FDA批准用于治疗ER阳性的转移性乳腺癌 一种基于VHL的多肽PROTAC被用来降解AR 氟维司群被发现可增加ER表面的疏水性 首款小分子PROTAC通过nutlin-3a招募MDM2来诱导AR降解 发现沙利度胺能结合E3 ligase CRBN 发现可招募BIRC

31、2的小分子PROTAC降解剂 发现基于cIAP1的小分子PROTAC降解剂，可降解CRABP/ 基于Adamantane的疏水标签（HyT）被用于降解HaloTag融合蛋白 发现一种强效VHL抑制剂，并明确了其与VHL的共晶结构 Arvinas于美国成立，开发基于蛋白降解技术的疗法 发现来那度胺可结合CRBN，并介导IKZF1/3降解 首次报道了DDB1CRBNIMiD复合物的晶体结构 发现首个高亲和力的E3 ligase VHL的小分子配体 KYMERA于美国成立 研发了首个招募CRBN的小分子PROTAC降解剂 研发了首个招募VHL的小分子PROTAC降解剂 C4 Therapeutics

32、于美国成立 发现磺胺类药物通过与E3连接酶DCAF15结合作为RBM39的分子胶降解剂 揭示首个POIPROTACCRBN三元复合物晶体结构 首款PROTAC AR降解剂ARV-110进入期临床 第二款PROTAC ER降解剂ARV-471进入期临床 研发首个DCAF16的共价配体和招募DCAF16的PROTAC降解剂 研发首个RNF114的共价配体和招募RNF114的PROTAC降解剂 ARV-110和ARV-471有效性在临床试验中完成概念验证 发现靶向cyclin K的分子胶降解剂 研发first-in-class的选择性EZH2降解剂 研发首个突变选择性PROTAC BRAF降解剂 研

33、发first-in-class的PROTAC HPK1降解剂 Arvinas与辉瑞合作开发ARV-471 Nurix开发的BTK降解剂初步临床数据积极 Kymera开发的IRAK4降解剂初步临床数据积极蛋白降解的历史可以追溯到1992年，研究发现氟维司群可降解ER。2001年，PROTAC技术概念被首次提出。至今，蛋白降解剂的研发探索已有20年的历史。PROTAC与分子胶技术不断取得关键突破。一批专注于开发蛋白降解剂的biotech公司，Nurix Therapeutics、 Arvinas、Kymera Therapeutics、C4 Therapeutics相继成立，推动多款蛋白降解剂进入

34、临床研究并获得初步积极数据。 Nurix Therapeutics成立此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。28十余个蛋白降解剂进入临床阶段，聚焦肿瘤治疗资料来源：Arvinas官网，Clinical trials，华创证券类别药品名称研发公司靶点适应症临床阶段开发领域PROTACsARV-110AR前列腺癌期肿瘤/肿瘤免疫/神经科学ARV-471ER乳腺癌期ARV-766AR前列腺癌期AR-LDDAR前列腺癌期多种DT2216BCL-XL肿瘤期肿瘤GT20029AR脱发、痤疮期脱发KT-

35、474IRAK4特应性皮炎、汗腺炎期皮肤病、自免、肿瘤NX-2127BTKB细胞淋巴瘤期肿瘤CFT7455IKZF1/3多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤期肿瘤FHD-609BRD9晚期滑膜肉瘤期肿瘤HSK29116BTKB细胞淋巴瘤期肿瘤BGB-16673BTKB细胞淋巴瘤期肿瘤MGDsIberdomideCRBN多发性骨髓瘤期肿瘤CC-90009GSPT1/CRBN急性髓系白血病/期肿瘤CC-92480CRBN多发性骨髓瘤/期肿瘤CC-99282CRBN非霍奇金淋巴瘤期肿瘤DKY709IKZF2实体瘤期肿瘤此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买

36、、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。29蛋白降解剂赛道已达成多项重磅交易资料来源：各公司官网，华创证券时间并购方/合作方被并购方/合作方交易价交易类型合作内容2021.08礼来Lycia Therapeutics里程碑费用：16亿美元许可利用Lycia公司的LYTAC蛋白降解技术平台，开发靶向创新靶点的蛋白降解疗法，涉及免疫学和疼痛等多个治疗领域2021.08拜耳Vividion Therapeutics股权投资及预付款：15亿美元里程碑费用：5亿美元并购收购完成后，拜耳将拥有 Vividion 专有发现平台的全部权利，该平台包括三个集成的协同组件：新型化学蛋白质组学筛选技术

37、、集成数据门户和专有化学库2021.07辉瑞Arvinas预付款：6.5亿美元里程碑费用：14亿美元合作共同开发和推广PROTAC蛋白降解剂ARV-4712020.05罗氏Vividion Therapeutics预付款：1.35亿美元里程碑费用：数十亿美元许可利用其蛋白质组学筛选平台和专有的小分子数据库，开发靶向E3连接酶的新型小分子药物，以及靶向肿瘤学和免疫学治疗靶点的候选药物2019.06拜耳Arvinas预付款：1.1亿美元里程碑费用：6.85亿美元合作利用Arvinas的PROTAC蛋白降解技术，打造全新的人类疗法，用于心血管疾病、肿瘤疾病、以及妇科疾病的治疗2019.06吉利德Nu

38、rix预付款：4500万美元里程碑费用：23亿美元合作利用Nurix专有的泛素/E3泛素连接酶平台，开发创新蛋白降解药物，治疗癌症和其它具有挑战性的疾病2019.01渤健C4 Therapeutics预付款：4.15亿美元合作共同开发治疗阿兹海默病和帕金森病的靶向蛋白降解疗法2018.04葛兰素史克Kymera TherapeuticsN/A合作利用基于小分子的靶向蛋白降解和相关建库技术开发创新药物2018.01辉瑞Arvinas预付款：8.3亿美元里程碑费用许可利用Arvinas专有的PROTAC平台，发现和开发可降解致病细胞蛋白的小分子疗法2015.04默沙东Arvinas预付款：4.3亿

39、美元合作利用Arvinas公司独有的PROTAC技术通过激活细胞内部的蛋白降解途径定向降解某些“不受欢迎”的蛋白质，从而将一个个细胞转变为药物单位此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。30蛋白降解剂重点公司随产品突破迎来价值成长资料来源：Wind，各公司官网，华创证券Arvinas开发的AR降解剂ARV-110和ER降解剂ARV-471率先在临床研究中获得POC，数据积极。重点布局蛋白降解剂的biotech公司有望随技术突破实现价值跃迁。00ARVINASNURIX

40、THERAPEUTICSC4 THERAPEUTICSKYMERA THERAPEUTICSArvinas更新ARV-110和ARV-471 期临床中期积极数据（有效性）Arvinas公布两款PROTAC分子ARV-110和ARV-471 期临床初步积极数据（安全性、耐受性、PK）Arvinas与辉瑞达成20.5亿美元合作协议，共同开发并商业化ARV-471此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。31ARVINAS：PROTAC先驱，ARV-471潜力巨大数据来源：Arvinas官网，华创证

41、券Arvinas由PROTAC领域的先驱Craig Crews教授于2013年创立，并于2019年1月在纳斯达克上市。Arvinas拥有一体化的PROTAC分子发现平台，在连接酶、弹头选择、分子设计、成药性优化方面均积累了丰富的经验。公司在PROTAC领域的靶点布局最为丰富，研发进度全球领先。治疗mCRPC的AR-PROTAC（ARV-110）和治疗ER+/HER2-乳腺癌的ER-PROTAC（ARV-471）已经进入期研究，均取得积极临床进展。靶向降解Tau蛋白治疗中枢神经系统疾病以及治疗KRAS突变患者的PROTAC分子有望分别在2022年和2023年提交IND。2021年7月22日，Ar

42、vinas与辉瑞达成合作协议，共同开发和推广ARV-471。Arvinas将获得6.5亿美元前期付款，以及潜在可达14亿美元的里程碑付款，辉瑞同时将对Arvinas进行3.5亿美元股权投资。图：Arvinas研发管线此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。32ARV-110治疗AR抑制剂耐药的末线前列腺癌显示潜力资料来源：Arvinas官网，华创证券Arvinas研发的ARV-110是首款进入临床研究的雄激素受体（AR）PROTAC降解剂，用于治疗晚期转移性前列腺癌。目前AR拮抗剂是前列腺癌

43、的标准疗法，而期临床结果显示，ARV-110有望在AR拮抗剂耐药的末线前列腺癌患者中发挥疗效。期临床患者获益情况患者中位治疗线数同时接受过阿比特龙和恩杂鲁胺治疗的患者比例接受过化疗的患者比例未发生AR突变的患者比例ARV-110在剂量爬坡至700mg每天时耐受性良好，有早线用药的潜力AR降解在多种疾病状态下均有潜力发挥治疗作用ARV-110在末线患者中的优异疗效可能会获得加速审批入组人群为难治性前列腺癌患者此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。33ARV-110治疗AR抑制剂耐药的末线前列

44、腺癌显示潜力资料来源：Arvinas官网，华创证券经三线治疗的前列腺癌患者对于标准治疗的PSA50响应率会降低至8%-15%（PSA50是指前列腺癌的标志物较基线下降50%）。ARV-110的I期临床试验入组的是中位治疗线数为5的末线患者，所有患者的PSA50响应率为14%（4/28），在T878/H875突变的亚组人群中，PSA50响应率为40%（2/5），其中1例患者肿瘤减小达到80%。Arvinas计划开展关键性期注册临床评估ARV-110在3L去势抵抗性前列腺癌患者中的有效性，以获得加速审批；计划继续在期临床中评估ARV-110对早线患者亚组（1/2L）的疗效。基线：腹膜后淋巴结肿大压

45、迫下腔静脉治疗后：淋巴结肿大几乎全部消失ARV-110的PSA50响应率高于预期在T878/H875突变的亚组人群中，PSA50响应率达40%（2/5），其中1例患者肿瘤减小达到80%图：ARV-110治疗末线前列腺癌患者临床获益情况图：肿瘤缩小80%患者治疗前后CT扫描此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。34ARV-471治疗末线乳腺癌疗效优于SERDsARV-471是Arvinas开发的另一款进入临床的PROTAC抑制剂，靶向雌激素受体（ER），用于治疗ER阳性的晚期乳腺癌。乳腺癌已

46、成为全球发病率最高的肿瘤，其中ER+/HER-约占乳腺癌患者的70%，患者数目庞大。预计2021年美国ER+/HER-乳腺癌新发患者将达到19万例。耐药问题是限制现有疗法应用的最大挑战。ARV-471在治疗末线乳腺癌患者的期临床试验中展现出优于SERDs（选择性雌激素受体下调剂）的ER降解能力及治疗效果。期临床患者获益情况患者中位治疗线数经CDK4/6治疗的患者比例经氟维司群治疗的患者比例具有ER非依赖疾病的患者比例临床获益率（CBR）入组人群为难治性乳腺癌患者3名患者出现PR，其他患者也出现了肿瘤缩小前3个剂量下，ER降解比例最大达到89%，而氟维司群ER降解比例一般为40%-50%TRAE

47、均为1/2级，未观察到DLTs资料来源：Arvinas官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。35ARV-471治疗末线乳腺癌疗效优于SERDs氟维司群为注射剂，而ARV-471对ER降解作用更强，并且是口服用药。期临床试验入组的是中位治疗线数为4的末线患者，且100%的患者经CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展。ARV-471治疗的CBR达到40%，较氟维司群的14%有显著提高。与在研SERDs新药相比，ARV-471在ER降解能力、疗效及安全性上均展现出明显优势。Arvinas

48、正在开展4项ARV-471治疗乳腺癌的临床研究，包括辅助治疗、联合帕博西尼一线治疗、二线治疗、联合依维莫司三线治疗。凭借其口服用药的便利性及优异的疗效，ARV-471单药及联合用药治疗乳腺癌潜力巨大。基线：病灶部位治疗后：病灶部位缩小51%图：ARV-471治疗末线乳腺癌患者临床获益情况图：发生PR患者治疗前后CT扫描3名患者出现PR，到数据截止日仍有14名患者接受治疗，其中2名患者持续治疗时间已超过18个月资料来源：Arvinas官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。36N

49、urix：搭建E3连接酶开发平台，BTK降解剂进度领先数据来源：Nurix官网，华创证券Nurix therapeutics于2014年5月22日由Third RockVentures和The Column Group发起成立，并于2020年在纳斯达克上市。Nurix拥有一套容量超过十亿的DNA编码化合物库，名为DELigase，用来筛选靶标蛋白和E3连接酶；依托DELigase，Nurix目前已覆盖超过30种E3连接酶。Nurix目前有两款靶向BTK的蛋白降解剂，其中1款NX-2127已经进入临床期。此外，公司还开发了E3连接酶抑制剂，处于临床前研究阶段。图：Nurix研发管线此页包含机密资

50、料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。37NX-2127治疗BTK耐药的B细胞淋巴瘤潜力初现NX-2127是Nurix开发的首个进入临床阶段的口服BTK PROTAC降解剂，用于治疗B细胞淋巴瘤。BTK抑制剂已获批上市用于治疗B细胞恶性肿瘤，2020年销售额达70亿美元。目前正在开发针对耐药突变的新一代BTK抑制剂。BTK降解剂有望为BTK抑制剂耐药患者带来有效疗法。临床前研究显示：NX-2127对BTK C481S突变肿瘤细胞的抑制作用显著优于伊布替尼。在肿瘤动物模型中，NX-2127可稳定降低BTK