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2022年中国CAR-T市场规模现状及企业差异化布局研究报告(53页).pdf

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2022年中国CAR-T市场规模现状及企业差异化布局研究报告(53页).pdf

1、2022 年深度行业分析研究报告 -3- 证券研究报告 目录目录 引言:喜讯连连,中国免疫细胞治疗的时代帷幕已正式拉开引言:喜讯连连,中国免疫细胞治疗的时代帷幕已正式拉开 . 6 6 1、 免疫细胞疗法:抗癌战场的尖兵锐器免疫细胞疗法:抗癌战场的尖兵锐器 . 6 6 1.1、 CAR-T 细胞疗法:血液瘤领域治疗优势凸显 . 8 1.1.1、 结构及机理 . 8 1.1.2、 结构优化历程 . 10 1.1.3、 产品获批上市及临床进展 . 11 1.1.4、 治疗优势 . 12 1.1.5、 常见靶点及适应症 . 12 1.1.6、 面临的挑战和潜在的解决方案 . 16 1.1.7、 产品生

2、产过程及工艺难点 . 17 1.2、 CAR-NK 细胞疗法:更具安全性的治疗新技术 . 19 1.3、 TCR 细胞疗法:攻坚实体瘤的治疗新思路 . 22 2、 CAR-T 市场规模:抗癌市场规模:抗癌“穿云箭穿云箭”直击百亿市场直击百亿市场 . 2525 2.1、 全球市场 . 25 2.2、 国内市场 . 26 3、 国内企业:差异化布局产品蓄势待发国内企业:差异化布局产品蓄势待发 . 2828 3.1、 药明巨诺:三管齐下(特许手段+选择性收购+内部研发) ,打造细胞治疗多领域管线梯队 . 29 3.2、 科济药业:独特靶点(CLDN18.2+GPC3) ,决胜实体瘤 CAR-T 领域

3、的先锋队 . 37 3.3、 亘喜生物:三大平台(FasT+TruU+SMART CART) ,致力变革传统疗法的先行者 . 46 3.4、 传奇生物:并行布局(血液瘤+实体瘤) ,首获 FDA 批准上市的 CAR-T 领军企业 . 51 3.5、 复星凯特:联合开发(复星+Kite) ,最大限度发挥平台潜力的细胞治疗 Biotech . 53 -4- 证券研究报告 图目录图目录 图 1:免疫细胞疗法发展历程 . 7 图 2:CAR-T 细胞的结构 . 9 图 3:CAR-T 细胞的作用机制 . 10 图 4:CAR-T 细胞结构优化历程 . 11 图 5:淋巴瘤分类. 14 图 6:CAR-

4、T 疗法的治疗过程 . 18 图 7:CAR-NK 细胞结构优化历程 . 21 图 8:CAR-NK 疗法的治疗过程 . 22 图 9:TCR、CAR 结构对比 . 23 图 10:全球已上市 CAR-T 产品历年销售总额 . 25 图 11:全球 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模(2017 年至 2030 年(预测). 25 图 12:国内 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模(2021 年(预测)至 2030 年(预测) . 26 图 13:国内部门免疫细胞治疗企业对比 . 28 图 14:药明巨诺发展历程 . 29 图 15:药明巨诺股权结构 . 30 图 16:药明

5、巨诺 RELIANCE 研究 . 32 图 17:药明巨诺产品倍诺达销售收入预测 . 37 图 18:科济药业产品 CT041 临床试验数据 . 39 图 19:科济药业 LUMMICAR-1 研究 . 40 图 20:科济药业 CycloCAR 技术 . 41 图 21:科济药业 THANK-uCAR 技术 . 41 图 22:科济药业产品 CT053 销售收入预测 . 45 图 23:科济药业产品 CT041 销售收入预测 . 45 图 24:亘喜生物发展历程 . 46 图 25:亘喜生物股权结构 . 47 图 26:亘喜生物产品 GC012F 临床研究 . 48 图 27:亘喜生物产品

6、GC027 临床研究 . 49 图 28:亘喜生物 FasTCAR 技术平台 . 50 图 29:亘喜生物 TruUCAR 技术平台 . 50 图 30:复星凯特产品 FKC876 的产业化进程 . 53 -5- 证券研究报告 表目录表目录 表 1:不同种类的肿瘤免疫治疗技术对比 . 7 表 2:不同技术路线免疫细胞疗法对比 . 8 表 3:已上市的 CAR-T 细胞产品 . 11 表 4:全球在临床 II 期以上的 CAR-T 项目(部分) . 11 表 5:CAR-T 疗法的靶点及适应症 . 12 表 6:国内靶向 CD19 的 CAR-T 产品管线 . 13 表 7:国内靶向 BCMA

7、的 CAR-T 产品管线 . 13 表 8:国内非霍奇金淋巴瘤治疗方案 . 15 表 9:国内多发性骨髓瘤治疗方案 . 16 表 10:已上市 CAR-T 细胞产品的价格 . 17 表 11:CAR-T 细胞产品的制备流程及难点 . 18 表 12:海外临床 CAR-NK 细胞疗法项目(部分) . 19 表 13:国内临床 CAR-NK 细胞疗法项目(部分) . 20 表 14:NK 细胞的来源. 21 表 15:TCR-T 疗法与 CAR-T 疗法对比 . 23 表 16:TCR、CAR 结构细节对比 . 24 表 17:TCR-T 疗法的靶点及适应症 . 24 表 18:中国细胞治疗相关政

8、策及指引(部分) . 27 表 19:国内布局免疫细胞疗法的上市公司(部分) . 29 表 20:药明巨诺核心管理层介绍 . 30 表 21:药明巨诺研发管线 . 31 表 22:药明巨诺盈利预测 . 35 表 23:药明巨诺绝对估值表 . 37 表 24:药明巨诺盈利预测简表 . 37 表 25:科济药业核心管理层介绍 . 38 表 26:科济药业研发管线 . 38 表 27:科济药业盈利预测 . 44 表 28:科济药业绝对估值表 . 45 表 29:科济药业盈利预测简表 . 45 表 30:亘喜生物核心团队介绍 . 46 表 31:亘喜生物研发管线 . 47 表 32:传奇生物核心团队介

9、绍 . 52 表 33:传奇生物研发管线 . 52 表 34:复星凯特合作历程 . 54 -6- 证券研究报告 引言引言:喜讯连连,:喜讯连连,中国中国免疫免疫细胞治疗的时代细胞治疗的时代帷幕已帷幕已正式正式拉开拉开 2017 年是全球免疫细胞疗法的元年, 来自诺华 (Kymriah) 、 吉利德 (Yescarta)的 2 款 CAR-T 产品相继问世。2022 年开春伊始,国内也相继迎来了众多重磅喜讯:传奇生物传奇生物开发的西达基奥仑赛成功在美国获批,成为中国首个获 FDA 批准及全球第二款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品;药明巨诺药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液用于治疗复发或难治性滤泡淋巴

10、瘤患者的新适应症上市许可申请获 NMPA 受理;科济科济药业药业自主研发的产品 CT041 获国家药监局批准,进入确证性期临床试验,这是全球首个且唯一进入到确证性期临床试验、 针对实体瘤的CAR-T在研产品。 凭借免疫细胞疗法卓越的治疗潜力以及优异的治疗效果, 预计未来将有更多的科研机构及企业投入研发中,其临床适应症将不断扩充,医疗成本也将大幅下降。目前,中国免疫细胞治疗的时代帷幕已徐徐拉开,虽起步较晚,但已涌现了一批各有特色、独具投资价值的 CAR-T 企业,在其不懈努力下有望后者居上。 1 1、 免疫细胞疗法:免疫细胞疗法:抗癌抗癌战场的尖兵锐器战场的尖兵锐器 细胞治疗细胞治疗是指通过生物

11、工程技术, 利用患者自体或异体某些具有特定功能的细胞特性,经体外扩增、特殊培养处理后,使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞的功能,从而达到治疗疾病的目的。 根据使用细胞标的的不同,细胞治疗分为:免疫细胞治疗和干细胞治疗。 免疫细胞疗法免疫细胞疗法:采集人体自身免疫细胞如 T 细胞、NK 细胞、B 细胞和 DC细胞等,经过体外改造、培养,使其数量扩增成千倍或增加其靶向杀伤能力,然后再回输到患者体内,打破免疫耐受的同时,激活增强机体免疫力,达到杀灭血液及组织中病原体、肿瘤细胞的目的。 干细胞疗法干细胞疗法:将健康的干细胞移植到患者体内,修复、替换受损细胞及组织从而治愈疾病。临床上常使用的干

12、细胞种类有:间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞以及皮肤干细胞等。 2012 年 1 月原卫生部叫停了中国大陆境内所有的干细胞治疗研究,20042012年间药监局受理的 10 项干细胞新药注册申请被全部清零,使干细胞药物开发回到原点。直至 2018 年 6 月,国家药监局才开始重新受理有关干细胞疗法的临床注册申请,重启干细胞治疗在临床上的应用。因此截至 2022 年 3 月,我国还未有一款干细胞治疗药品获批上市,市场较不成熟,投资价值有限,故本报告重点对细胞治疗中免疫细胞疗法进行探讨。 广义的肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗可被分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。 其中, 非特异性肿瘤治疗主要是非特异

13、性免疫刺激和免疫检验点阻断; 而特异性肿瘤治疗则包括肿瘤疫苗和免疫细胞疗法。这四类疗法的机理及特点如下: -7- 证券研究报告 表表 1 1:不同种类的肿瘤免疫治疗技术对:不同种类的肿瘤免疫治疗技术对比比 对比项目对比项目 非特异性免疫刺激非特异性免疫刺激 免疫检查点阻断免疫检查点阻断 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 免疫细胞疗法免疫细胞疗法 机理 刺激 T 淋巴细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程 解除肿瘤导致的免疫抑制,提高对肿瘤的杀伤作用 带有肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原,激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞 通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后,具有抗肿瘤活性的免疫细胞,直接杀伤或激发机体免疫反应

14、特点 治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围有限;常作为佐剂和其他疗法(如肿瘤疫苗、过继性 T 淋巴细胞疗法)合用 低毒、长效,但仅能解除已经位于肿瘤边缘的 T 淋巴细胞的束缚或加强呈递;与传统肿瘤靶向疗法和其他免疫疗法有非常好的联合用药前景 开发难度较大,暂未成熟,与免疫调节抗体有非常好的联合用药前景 能够克服患者因抗药性而未能对治疗起反应或更容易复发的问题,有望完全根除待解决的表达肿瘤相关抗原的细胞,包括肿瘤细胞及肿瘤干细胞。此外,能够特异性靶向多个肿瘤相关靶点,进而更精确地靶向不同肿瘤细胞。 代表药物 IL-2、G-CSF Yervoy(CTLA4 抑制剂) Opdivo(PD-1 抑制剂) S

15、ipuleucel-T TIL、CAR-T、TCR-T 资料来源: CAR-T 细胞治疗面临的挑战及解决思路 (朱婧涵等) ,光大证券研究所 免疫细胞疗法免疫细胞疗法最早可追溯至 1976 年科学家 Morgan 利用白介素-2(IL-2)诱导LAK (Lymphokine Activated Killer) 细胞治疗黑色素瘤、 肺癌等多种恶性肿瘤。之后,历经 TIL、CIK 等疗法,最终迎来了新一代 CAR 以及 TCR 技术,临床显示二者在抗肿瘤领域具有卓越的治疗效果。随 2017 年 8 月 FDA 批准诺华用于治疗急性淋巴细胞白血病的 Kymriah 上市,免疫细胞疗法正式进入高速发展

16、阶段。 图图 1 1:免疫细胞疗法免疫细胞疗法发展历程发展历程 资料来源:医药魔方,光大证券研究所 目前,国内外研究热度高且已取得重大进展的免疫细胞疗法主要分为 4 类:TILTIL(肿瘤浸润淋巴细胞,Tumorinfiltratinglymphocytes)疗法、CARCAR- -T T(嵌合抗原受体,Chimeric Antigen Receptor)疗法、CARCAR- -NKNK 疗法以及 TCRTCR(工程 T细胞受体,T-cell receptor)疗法。 -8- 证券研究报告 表表 2 2:不同技术路线免疫细胞疗法对比不同技术路线免疫细胞疗法对比 对比项目对比项目 TILTIL

17、CARCAR- -T T CARCAR- -NKNK TCRTCR- -T T 全称 Tumor Infiltrating Lymphocytes 肿瘤浸润淋巴细胞 Chimeric Antigen Receptor T-cell 嵌合抗原受体 T 细胞 Chimeric Antigen Receptor NKcell 嵌合抗原受体 NK 细胞 T-cell Receptor T-cell 工程 T 细胞受体 T 细胞 细胞来源 新鲜切除的肿瘤标本 转移淋巴结中分离的淋巴细胞 自体或异体 T 细胞 多动能诱导干细胞(iPSC) 祖细胞(造血内皮祖细胞和造血祖细胞) 自体或异体 NK 细胞 NK

18、 细胞系 诱导多能干细胞 间充质干细胞 外周血单核细胞(PBMC) 自体或异体 T 细胞 作用机制 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)被收集起来后,在体外进行扩增和激活,并重新注入到淋巴耗竭的患者体内,杀灭肿瘤 CAR 指的是能够靶向嵌合肿瘤相关抗原的受体。通过对 T 细胞进行改造,使其带有 CAR 结构,可以特异性识别肿瘤表面抗原。 CAR-T 细胞与肿瘤结合后被激活,可以释放出细胞毒素直接杀死肿瘤细胞,或招募其他免疫细胞杀伤肿瘤细胞。 通过不断改造 CAR 的结构,CAR-T 细胞可以识别不同的肿瘤细胞。 通过对 NK 细胞进行改造,使其带有 CAR 结构,可以特异性识别肿瘤表面抗原,从而有效地捕

19、捉并杀死肿瘤细胞以达到治疗效果。 TCR 指 T 细胞特异性识别并结合 MHC 分子(抗原呈递分子)的结构。 通过转导 TCR 结构至多个 T 细胞, 使 T 细胞可以识别肿瘤细胞的 MHC,提高其对肿瘤抗原的亲和力及杀伤性。 由于 MHC 可以呈递肿瘤内部分子,因此除去肿瘤表面抗原外,TCR-T 还可识别肿瘤内部抗原,比 CAR-T 的适用范围更广。 识别抗原 无 MHC 限制,肿瘤表面和内部抗原 肿瘤表面膜蛋白 肿瘤表面膜蛋白 由 MHC 提呈,肿瘤表面和内部抗原 靶点 多靶点 单靶点/双靶点 单靶点/双靶点 单靶点 适用癌症阶段 IV 期 各期 各期 IV 期,且进展缓慢 副作用 血小板

20、减少症、发冷、贫血、 高热性中性粒细胞减少 细胞因子释放综合征(CRS), 神经毒性 通常为可控的免疫副作用,如发烧 细胞因子释放综合征(CRS), 神经毒性 T 细胞体内扩增 弱 最强 弱 弱 制备周期 1530 天 1520 天 无需等待 1520 天 资料来源: CAR-T 细胞治疗面临的挑战及解决思路 (朱婧涵等) ,光大证券研究所 1.11.1、 CARCAR- -T T 细胞疗法细胞疗法:血液瘤领域治疗优势凸显血液瘤领域治疗优势凸显 1.1.11.1.1、结构结构及机理及机理 CAR-T 细胞的结构主要包括: 抗原受体结构 (single-chainvariable fragmen

21、t,ScFv) ; Spacer 结构域 (或 Hinge 结构域) ; 跨膜结构域 (Transmembrane Domain);共刺激分子序列(细胞内信号序列,ITAMs)。 -9- 证券研究报告 图图 2 2:CARCAR- -T T 细胞的结构细胞的结构 资料来源: Killing Mechanisms of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells (Mohamed-Reda Benmebarek 等) ,光大证券研究所 正常 T 细胞在行使杀伤作用前会与靶细胞结合,并在结合区形成免疫突触。同样地, CAR-T 细胞也会靶向肿瘤细胞, 并与靶细胞

22、形成类似的免疫突触并启动免疫反应。其主要通过以下三种机制杀伤肿瘤细胞: CAR-T 细胞分泌穿孔素和颗粒酶,穿孔素可以在肿瘤细胞表面“打洞”,随后颗粒酶被输送至肿瘤细胞内部, 通过物理作用直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞发生凋亡; CAR-T 细胞表面会高表达 TNF(肿瘤坏死因子)配体,这些配体可以诱导肿瘤细胞凋亡; CAR-T 细胞会分泌特定的细胞因子,这些细胞因子可以加强 CAR-T 细胞的活性,进而改变肿瘤微环境,增强抗肿瘤活性。 -10- 证券研究报告 图图 3 3:CARCAR- -T T 细胞的作用机制细胞的作用机制 资料来源: Killing Mechanisms of Chim

23、eric Antigen Receptor (CAR) T Cells (Mohamed-Reda Benmebarek 等) ,光大证券研究所 1.1.21.1.2、结构结构优化历程优化历程 从 2002 年起,许多科学家致力于修饰、改造 CAR-T 结构的胞内信号转导区,以进一步提高治疗效果。 根据“共刺激分子序列”结构的不同, CAR-T 细胞可分以下五代: 第一代:只有一个胞内信号组分(CD3或 FcR),T 细胞可被活化但无法增殖,疗效甚微。 第二代:添加了共刺激结构域 CD28(代表产品:Yescarta)或 4-1BB(代表产品:Kymriah)。 含有 CD28-CD3 结构域

24、的 CAR-T 细胞:展现出更快更强的信号转导,可迅速分化为效应 T 细胞; 含有 4-1BB-CD3 结构域的 CAR-T 细胞: 可分化出在体内持续时间更长的记忆 T细胞。 第三代:含有两个共刺激结构域、三个胞内信号组分(CD3、CD28、4-1BB或 OX40)。三代 CAR 结构使细胞具有更强的肿瘤抑制、裂解能力。 第四代:添加了自杀基因,可在具有免疫抑制性的肿瘤微环境中释放促炎性因子,从而招募并活化更多的免疫细胞、增强免疫反应。 第五代: 通用型 CAR-T 细胞, 突破个体限制, 实现规模化生产和治疗。 包括:通用 CAR 设计和通用 T 细胞设计。 -11- 证券研究报告 图图

25、4 4:CARCAR- -T T 细胞结构优化历程细胞结构优化历程 资料来源: Universal CARs, universal T cells, and universal CAR T cells (Juanjuan Zhao 等) ,光大证券研究所 1.1.31.1.3、产品获批上市及临床进展产品获批上市及临床进展 截至 2022 年 3 月末, CAR-T 产品中已有 6 款获 FDA 批准上市, 2 款由中国国家食药监总局(NMPA)批准上市,多个临床项目正稳定推进中。 表表 3 3:已上市的:已上市的 C CARAR- -T T 细胞产品细胞产品 企业企业 产品产品名名 靶点靶点

26、适应症适应症 FDA/CDEFDA/CDE 上市时间上市时间 境外上市的境外上市的 CARCAR- -T T 细胞产品细胞产品: : 吉利德/Kite Yescarta CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2017.01 诺华 Kymriah CD19 急性淋巴细胞白血病 2017.08 诺华 Kymriah CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2018.05 吉利德/Kite Tecartus CD19 套细胞淋巴瘤 2020.07 BMS/Juno Breyanzi CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2021.02 吉利德/Kite Yescarta CD19 滤泡性淋巴瘤 2021.03 BMS/Blu

27、e bird Abecma BCMA 多发性骨髓瘤 2021.03 传奇生物/强生 Carvykti BCMA 多发性骨髓瘤 2022.03 境内上市的境内上市的 CARCAR- -T T 细胞产品细胞产品: 复星凯特 阿基仑赛注射液 CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2021.06 药明巨诺 瑞基奥仑赛注射液 CD19 大 B 细胞淋巴瘤 2021.09 资料来源:医药魔方,光大证券研究所 表表 4 4:全球全球在临床在临床 II II 期以上的期以上的 CARCAR- -T T 项目项目(部分)(部分) 企业企业/ / 研发机构研发机构 项目名项目名 靶点靶点 适应症适应症 美国进度美国进度

28、中国进度中国进度 科济药业 CT053 BCMA 多发性骨髓瘤 临床 I 期 临床/期 三生制药 Sorrento Therapeutics anti-CEA CAR-T cells CEA 癌症肝转移 临床/期 - Cartesian Therapeutics Descartes-011 - 多发性骨髓瘤 临床期 - 华隆生物 CART-19 CD19 B 细胞血癌 临床期 - 合源生物 CASI Pharmaceuticals CNCT19 CD19 急性淋巴细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤 临床期 - 诺华 CTL119 CD19 急性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞性淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 临

29、床期 - Cartesian Therapeutics Descartes-08 BCMA 多发性骨髓瘤,重症肌无力 临床期 - 信达生物;驯鹿医疗 IBI-326 BCMA 多发性骨髓瘤,视神经脊髓炎 临床期 临床/期 -12- 证券研究报告 Fred Hutchinson Juno Therapeutics JCAR014 CD19 急性淋巴细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 临床期 - Miltenyi Biotech MB-CART19.1 CD19 急性淋巴细胞白血病 临床期 - Tessa Therapeutics TT11 CD30 霍奇金淋巴瘤 外周 T 细胞淋巴瘤

30、 临床期 - 爱康得生物 anti-BCMA CAR-T cells BCMA 多发性骨髓瘤 临床期 - 爱康得生物 anti-CD19 CAR-T cells CD19 淋巴瘤,白血病,多发性骨髓瘤 临床期 - 优卡迪 dual specificity CD19 and CD22 CAR-T cells CD19; CD22 B 细胞急性淋巴细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤 临床期 - Juno Therapeutics,BMS VadacabtageneLeraleucel CD19 急性淋巴细胞白血病,非霍奇金淋巴瘤 临床期 - Miltenyi Biotech ZamtocabtageneA

31、utoleucel CD20; CD19 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 临床期 - 资料来源:医药魔方,光大证券研究所截至 2021 年 6 月 30 日 1.1.41.1.4、治疗优势治疗优势 卓越的卓越的治疗潜力治疗潜力。由于部分患者因抗药性而未能对治疗起反应或更容易复发,导致传统治疗方案无法根治肿瘤疾病。临床研究表明 CAR-T 疗法通过其作用机理能够克服以上困难, 并有望完全根除待解决的表达肿瘤相关抗原的细胞, 包括肿瘤细胞及肿瘤干细胞,从而产生疗效。因此,CAR-T 细胞疗法可以成为过往治疗失败的患者的有效治疗方案; 独特的治疗方式。独特的治疗方式。CAR-T 细胞于注入患者体内时是活细

32、胞,其能够在患者体内增殖。 与摄入后经患者代谢并相对快速地从体内清除的其他化学药物或生物制剂相比, CAR-T 细胞可在患者体内维持数周或数月, 减少了患者接受多剂量治疗的需要,降低了不良反应发生的风险,并使患者产生更好的耐受性。 优异的治疗效果优异的治疗效果。 CAR-T 细胞疗法已显示出比其他治疗方案更适合靶向特定疾病或按所需功能定制的潜力。CAR-T 细胞通过其 CAR 结构,能够特异性靶向多个肿瘤相关靶点,进而更精确地靶向不同肿瘤细胞。临床研究表明,细胞治疗产品 Yescarta(Kite/ 吉利德)治疗大 B 细胞淋巴瘤的 ORR(overallresponserate,总缓解率)为

33、 82%;Kymriah(诺华)治疗急性淋巴细胞白血病的 ORR 为 83%,相比传统治疗方法,其疗效十分显著。 1.1.51.1.5、常见靶点及适应症常见靶点及适应症 由于血液瘤表面具有特异性抗原,因此 CAR-T 疗法主要用于治疗该类疾病,缓解这类患者病情的进展;而实体瘤因为特异性抗原较少且复杂,因此 CAR-T 疗法的效果仍不够理想,有待提高。目前,最常使用且最为成熟的靶点为 CD19 和BCMA。 表表 5 5:CARCAR- -T T 疗法的靶点及适应症疗法的靶点及适应症 靶点靶点 适应症适应症 CD19 急性慢性 B 淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 BCMA 多发性骨髓瘤 CD22

34、 急性 B 淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 CD20 慢性 B 淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 CD30 霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 CD33 髓细胞性白血病 CD123 急性髓细胞性白血病 CD138 多发性骨髓瘤 ROR1 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 资料来源: Driving CAR T-cells forward (Hollie J. Jackson 等) ,光大证券研究所 -13- 证券研究报告 靶点:靶点: CD19CD19 CD19 是参与 B 细胞活化和增殖的重要膜抗原之一,同时 B 细胞在除浆细胞阶段外的其他所有阶段均会表达 CD19,因此 CD19 对身体产生最佳免疫反

35、应至关重要。大部分 B 细胞恶性肿瘤(例如:NHL、ALL 及 CLL)在患者癌细胞中均表达正常或高水平的 CD19。 靶向 CD19 的 CAR-T 通过阻止 BCR 或其他相关配体与 CD19 结合而发挥作用,同时 CAR-T 细胞可引发 T 细胞的免疫活性。CD19+细胞与 CAR-T 的结合会激活 T 细胞受体的信号传导级联反应,从而导致体液免疫反应整体受损,并最终使目标肿瘤细胞裂解。 截至 2022 年 3 月,国内靶向 CD19 的 CAR-T 产品管线如下: 表表 6 6:国内国内靶向靶向 CD19CD19 的的 CARCAR- -T T 产品管线产品管线 公司公司 合作伙伴合作

36、伙伴 产品产品 适应症适应症 主要研究人员及单位主要研究人员及单位 状态状态 日期日期 实验编号实验编号 复星凯特 Kite CAR-T R/R B 细胞 NHL 赵维莅(上海交通大学医学院附属瑞金医院) 已上市 - - 药明巨诺 百时美施贵宝 (Juno) CAR-T R/R B 细胞 NHL 朱军(北京肿瘤医院) 已上市 - - 诺华 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 朱军(北京肿瘤医院) III 期 2020.06.15 CTR20200561 科济药业 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 金洁(浙江大学医学院第一附属医院) II 期 2019.06.13 CTR20191

37、134 艺妙神州 先声药业 CAR-T R/R B 细胞 NHL 宋玉琴(北京肿瘤医院) I/II 期 2020.06.30 CTR20200754 恒润达生生物 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 刘澎(复旦大学附属中山医院) I 期 2018.08.19 CTR20181354 R/R ALL 宋献民(上海市第一人民医院) I 期 2019.01.04 CTR20181970 银河生物 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 刘霆(四川大学华西医院) I 期 2019.03.14 CTR20190470 上海细胞治疗 无 CAR-T R/R B 细胞 NHL 邱录贵(中国医学科学院

38、血液学研究所血液病医院) I 期 2019.08.23 CTR20191703 精准生物 无 CAR-T R/R B 细胞 ALL 周剑峰(华中科技大学同济医学院附属同济医院) I 期 2019.11.25 CTR20191243 华道生物 无 CAR-T R/R ALL 杨建民(长海医院) I 期 2019.12.02 CTR20192479 R/R B 细胞 NHL CTR20192478 合源生物 CASI Pharma CAR-T R/R B 细胞 NHL 邹德慧(中国医学科学院血液学研究所血液病医院) I 期 2020.01.13 CTR20192705 R/R ALL 王建祥(中国

39、医学科学院血液学研究所血液病医院) I 期 2020.01.16 CTR20192701 资料来源:药明巨诺招股说明书,光大证券研究所截至 2022 年 3 月 30 日 注:R/R B 细胞 NHL = 复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤;R/R ALL = 复发/难治性急性白血病。 BCMABCMA BCMA 是通常在 B 细胞上表达的蛋白质,BCMA 过度表达及活跃与多发性骨髓瘤(MM)有关。增殖诱导配体(APRIL)或 B 细胞活化因子(BAFF)配体与受体结合导致骨髓瘤细胞增殖、存活、耐药以及抗凋亡。经由基因改造后的 CAR 与 BCMA 相互作用,靶向细胞会开始裂解,并导致癌细胞

40、死亡。 截至 2022 年 3 月,国内靶向 BCMA 的 CAR-T 产品管线如下: 表表 7 7:国内国内靶向靶向 BCMABCMA 的的 CARCAR- -T T 产品管线产品管线 公司公司 合作伙伴合作伙伴 产品产品 适应症适应症 主要研究人员及单位主要研究人员及单位 状态状态 日期日期 实验编号实验编号 传奇生物 强生 CAR-T R/R MM 陈赛娟(上海交通大学医学院附属瑞金医院) 已上市 - - 科济药业 无 CAR-T R/R MM 陈文明(首都医科大学附属北京朝阳医I 期 2019.06.06 CTR20190955 -14- 证券研究报告 院); 傅琤琤(苏州大学附属第一

41、医院) 恒润达生生物 无 CAR-T R/R MM 傅卫军(上海长征医院) I 期 2020.06.13 CTR20191141 驯鹿医疗 信达生物 无 CAR-T R/R MM 李春蕊(华中科技大学同济医学院附属同济医院) I 期 2020.01.14 CTR20192510 资料来源:药明巨诺招股说明书,光大证券研究所(注:R/R MM = 复发/难治性多发性骨髓瘤)截至 2022 年 3 月 30 日 适应症:适应症: 淋巴瘤淋巴瘤 淋巴瘤是涉及免疫系统淋巴囊肿的血液学癌症,大致可被分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)及霍奇金淋巴瘤(HL)。NHL 由淋巴组织引起的异质性恶性肿瘤组成,约占淋巴瘤

42、病例的 90%。根据癌细胞的来源,NHL 可以分类为B 细胞、T 细胞或其他类型的淋巴瘤,其中 B 细胞淋巴瘤病例约占 NHL 亚型的 85%。 图图 5 5:淋巴瘤分类:淋巴瘤分类 资料来源:药明巨诺招股说明书,光大证券研究所(注:蓝色代表在不同类型的淋巴瘤中患者人数较少的亚型,红色则代表患者人数较多的亚型) 目前国内 NHL 主要治疗方案按个别患者状况及不同 NHL 亚型而定,但一般由单克隆抗体(利妥昔单抗)配合化疗。 -15- 证券研究报告 表表 8 8:国内国内非霍奇金淋巴瘤治疗方案非霍奇金淋巴瘤治疗方案 适应症适应症 治疗方案治疗方案 药物类型药物类型 建议药物及疗法建议药物及疗法

43、特征特征 弥漫性大 B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 一线 单克隆抗体+化疗 R-CHOP、R-miniCHOP、R- CHOEP、R-DAEPOCH 利妥昔单抗结合传统化疗,是目前覆盖全线 DLBCL 治疗的主流疗法。 虽有提及如 BTK 抑制剂等新兴疗法,但较少证据建议将其用于治疗 R/R DLBCL 的非 GCB 亚型患者。 二线 单克隆抗体+化疗 R-DHAP、R-ICE、R-GDP、R-ESHAP、R-GD、 R-DAEPOCH、R-GemOx、R-MINE 小分子靶标治疗 Ibrutinib(BTK 抑制剂) 三线 单克隆抗体+化疗 R-DHAP、R-ICE、R-GDP、R-ESHAP

44、、R-DAEPOCH、 R-GemOx、R-MINE 小分子靶标治疗 Ibrutinib(BTK 抑制剂) 单克隆抗体+小分子靶标治疗 R2 套细胞淋巴瘤 (MCL) 一线 单克隆抗体 利妥昔单抗 利妥昔单抗结合传统化疗,是目前覆盖全线 MCL 治疗的主流疗法。 BTK 抑制剂已获准用于晚期 MCL 治疗,指引中亦强烈建议使用。 由于 MCL 目前为不治之症,所有治疗方案最终均会因为耐药性引起复发而失败。 单克隆抗体+化疗 R-CHOP、R-DHAP、R-HyperCAVD、R-Bendamustine、VR-CAP、RBAC 单克隆抗体+小分子靶标治疗 R-Lenalidomide 二线 小

45、分子靶标治疗 Lenalidomide、Bortezomib、Ibrutinib(BTK 抑制剂) 单克隆抗体+小分子靶标治疗 R-Lenalidomide、R-Bortezomib、 R-Ibrutinib、 R-Ibrutinib-Lenalidomide 单克隆抗体+化疗 R-Bendamustine 单克隆抗体+化疗+小分子靶标治疗 R-Bendamustine-Bortezomib 滤泡淋巴瘤 (FL) 一线 单克隆抗体 利妥昔单抗、Obinutuzumab 利妥昔单抗结合传统化疗,是目前覆盖所有 FL 治疗的主流疗法。由于 FL复发时很可能转化为 DLBCL,因此二线 FL 治疗方

46、案可以参考相应的DLBCL 方案。 R/R FL 治疗指南也有提及新兴疗法,例如部分 PI3K 抑制剂,但由于该等抑制剂未在中国上市,因此均难以获得。 FL 目前为不治之症,所有治疗方案最终均会因为耐药性引起复发而失败。 化疗 苯丁酸氮芥、环磷醯胺 单克隆抗体+化疗 R-CHOP、R-CVP、RBendamustine、R-Alkylating agent 单克隆抗体+小分子靶标治疗 R-Lenalidomide 二线 单克隆抗体 利妥昔单抗 化疗 苯丁酸氮芥、环磷醯胺 单克隆抗体+化疗 R-CHOP、R-CVP、RBendamustine、Alkylating agent - Rituxim

47、ab 单克隆抗体+小分子靶标治疗 R-Lenalidomide 小分子靶标治疗 Idelalisib、Copanlisib(PI3K 抑制剂) 资料来源:药明巨诺招股说明书,光大证券研究所 缩写:R-CHOP(利妥昔单抗、环磷醯胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松) ;R-CHOEP(利妥昔单抗、环磷醯胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松) ;R-DAEPOCH(利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷醯胺、阿霉素)) ;R-miniCHOP(利妥昔单抗、较低剂量的 CHOP) ;R-DHAP(利妥昔单抗、地塞米松、顺铂、阿糖胞苷) ;R-ESHAP(利妥昔单抗、依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷

48、、顺铂) ;R-GemOx(利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂) ;RICE(艾妥昔单抗、磷酰胺、卡铂、依托泊苷) ;RMINE(利妥昔单抗、梅斯纳、异环磷酰胺、米托蒽醌,依托泊苷) ;R2(利妥昔单抗、lenalidomide) ;R-GD(利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松) ;R2(利妥昔单抗、来那度胺) ;R-GDP(利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、顺铂) 。 就 DLBCL、FL 及 MCL 而言,目前的治疗方法功效有限,而且难以达到治愈目的,其问题如下: 虽然新兴靶标药物(如 BTK 抑制剂)可能为患者提供更多治疗手段,但通常会导致抗药性,这也是靶标疗法的常见缺点。约 50%的 NHL 患

49、者最终会因抗药性而出现病情恶化,表明需要新的治疗方案; NHL 患者需承受长治疗周期(通常为六至八个周期)并需长期留院,以便医生观察病情。倘若初步治疗组合无效并须转用不同治疗方法,治疗期可能更长; 脱靶毒性将引起严重的全身不良反应,有可能导致呕吐、恶心及脱发等副作用。 上述因素可能会让患者承受沉重的经济及生理负担,因此对更安全、有效的新疗法需求迫切,CAR-T 细胞疗法则向患者提供了治愈率更高的治疗选择。 -16- 证券研究报告 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 白血病为一组在骨髓内发展的癌症总称,大多数病例起源于发展中的白细胞。按癌症的疾病程度(慢性或急性)及位置(淋巴细胞或髓样),白血

50、病可分为四个主要类别。其中,急性淋巴细胞白血病(ALL)的特征为未成熟的血细胞数量迅速增加,其中血细胞的 DNA 被破坏,无法成长为正常细胞。 目前,化疗是 ALL 在不同治疗阶段中最广泛使用的治疗方法,但患者最终仍会出现耐药现象,且对于复发的 ALL 患者来说,可用的治疗方案有限。CAR-T 细胞疗法应运而生,将满足该类临床需求。 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤(MM)是一种骨髓内浆细胞癌症。浆细胞为产生抗体的白细胞,对免疫系统至关重要。当健康的浆细胞癌变并失去控制时就会形成骨髓瘤。MM 通常会导致大范围的骨骼破坏,并伴有溶骨性病变、骨质疏松症及或病理性骨折,症状为骨痛、血球数量低、

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