1、 请务必阅读正文后的重要声明部分 2022 年年 06 月月 09 日日 强于大市强于大市(维持维持) 证券研究报告证券研究报告行业研究行业研究医药生物医药生物 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 创新驱动，创新驱动，ADC 药物药物发展加速发展加速 投资要点投资要点 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 分析师：杜向阳 执业证号：S02 电话： 邮箱： 行业相对指数表现行业相对指数表现 数据来源：聚源数据 基础数据基础数据 Table_BaseData 股票家数 348 行业总市值（亿元） 57,670.32 流通市值（亿元） 55,499.8

2、1 行业市盈率TTM 23.6 沪深 300市盈率TTM 12.4 相关研究相关研究 Table_Report 1. 创新药周报-2022年 6月第一周（5.30-6.5） (2022-06-06) 2. 医药行业周报（5.30-6.3） ：不悲观，医药仍有结构性行情 (2022-06-05) 3. 2021&2022Q1血制品批签发：进口人白持续恢复，静丙批签发增长较快 (2022-06-04) 4. 医药行业2022年 6月投资月报：短期疫情扰动，医药重点看好三个方向 (2022-06-02) 5. 创新器械专题-持续血糖检测：CGM技术迅速发展，国产市场方兴未艾 (2022-06-02)

3、 6. 创新药周报-2022年 5月第四周（5.23-5.29） (2022-05-30) ADC 临床效果显著超越化疗疗法，临床效果显著超越化疗疗法，拓宽拓宽加深加深靶向疗法靶向疗法应用范围应用范围。近年来多款ADC 药物获批上市，市场规模快速增长。2019 年至今全球共有 9 款 ADC 上市，超过此前近二十年之和。2021 年全球 ADC 销售额超过 50 亿美元，2014-2021 年均复合增长率约 30%。ADC 相较于化疗药物毒性更可控，新一代 ADC 取得了显著优于化疗疗法的临床治疗数据。相较传统靶向疗法，ADC进一步拓宽了治疗人群：1）应用于未被传统靶向疗法覆盖的新靶点；2）针

4、对老靶点，应用于对传统靶向疗法不响应的患者；3）针对老靶点，拓展靶点蛋白表达量较低的患者群体。 ADC 结构复杂，结构复杂，凸显凸显研发生产壁垒研发生产壁垒。ADC 结构组成复杂，影响药物临床效果的因素繁多，较高的开发难度带来多重壁垒：1）技术平台是 ADC 药企的首要壁垒，全球来看，重磅 ADC 药物均源自专利性技术平台，毒素和偶联方式是 ADC技术的主要创新方向，目前已获批的 14款 ADC药物共使用了 9种毒素；2）ADC 药物的 CMC 难度更高，毒素、连接子及抗体的化学性质各异，偶联反应进一步增加了工艺开发的工作量，CMC 工作需要高效的工具及丰富的经验；3）ADC 药物的放大生产综

5、合能力要求高，单抗的放大生产，小分子毒素的合成以及在工厂进行偶联反应需要不同的技术、物料及生产设施，企业独立研发生产的难度较大。 Seagen、第一三共为海外、第一三共为海外 ADC平台之翘楚，国内平台之翘楚，国内 ADC药物布局者众多。药物布局者众多。回顾海外领先企业的发展历史，Seagen、第一三共等企业从研发小分子毒素出发，构建了创新技术平台。Seagen 独步全球 ADC 领域 20 余年，其 vc-MMAE 平台是目前使用最广泛的 ADC 技术，其股价自 2001 年上市至 2021年最高涨幅达到 20 倍。第一三共后来居上，利用 DXd 平台，斩获重磅 ADC药物 Enhertu。

6、中国企业采取自主研发、技术引进与产品引进等多种模式布局ADC药物。国内共有 170余个 ADC在研，其中进入临床阶段的近 60个,其靶点从跟随海外药企逐步走向全球新，未来国内 ADC 发展潜力巨大。 投资建议：投资建议：短期来看，建议关注药物临床数据优秀，自研 ADC 进度领先的标的，如荣昌生物、浙江医药、科伦药业、乐普生物、云顶新耀、珍宝岛（特瑞思） 、上海医药等，以及引进创新型 ADC 项目的标的，如百济神州、君实生物、康诺亚等；长期来看，建议关注深度布局 ADC 技术平台、商业化能力突出的标的，如恒瑞医药、石药集团等。 风险提示：风险提示：药物研发不及预期、医保控费政策风险、竞争格局恶化

7、的风险。 -36%-28%-20%-12%-4%3%21/621/821/1021/1222/222/422/6医药生物 沪深300 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 目目 录录 1 ADC 药物未来发展潜力巨大药物未来发展潜力巨大. 1 1.1 近年来多款 ADC 药物获批上市，市场规模快速增长. 1 1.2 国内外药企一致看好 ADC 发展潜力，产业热度节节高 . 3 1.3 ADC 靶点竞争：HER2 竞争激烈，创新靶点星罗棋布 . 5 2 ADC 药物具备独特优势，拓宽加深肿瘤治疗药物具备独特优势，拓宽加深肿瘤治疗 . 7 2.1 ADC 药物的作用机制

8、. 7 2.2 ADC 药物具备独特优势 . 8 2.3 ADC 药物的研发生产壁垒较高 .11 2.4 定点偶联技术有望提升 ADC 治疗效果 .14 3 以海外重磅品种为例看以海外重磅品种为例看 ADC 药物创新方向药物创新方向.15 3.1 Enhertu：创新技术突破治疗格局 .15 3.2 Trodelvy：从靶点研究到 First in Class ADC 药物 .23 4 他山之石：海外他山之石：海外 ADC 技术平台型公司的发展之路技术平台型公司的发展之路 .26 4.1 Seagen：创新 ADC 技术平台，股价二十年上涨二十倍.26 4.2 第一三共：创新技术平台突破 AD

9、C 药物设计理念 .30 5 相关标的相关标的.33 5.1 荣昌生物.33 5.2 浙江医药.35 5.3 科伦药业.36 5.4 乐普生物.38 5.5 恒瑞医药.40 5.6 百济神州.40 5.7 云顶新耀.41 5.8 华东医药.41 5.9 石药集团.42 5.10 特瑞思 .43 5.11 君实生物.44 5.12 康诺亚生物 .45 5.13 上海医药.46 6 风险提示风险提示.46 7 附录：附录：ADC 基本概念基本概念 .47 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 图图 目目 录录 图 1：ADC 药物发展历史 . 1 图 2：ADC 药物历

10、史销售规模 . 3 图 3：ADC 药物销售额预测 . 3 图 4：ADC 交易数量（单位：个） . 4 图 5：ADC 药物项目数量（单位：个） . 4 图 6：药明合联 ADC 技术. 5 图 7：全球 ADC 药物项目数量靶点分布（单位：个） . 6 图 8：国内 ADC 药物靶点分布（单位：个） . 6 图 9：ADC 药物结构. 7 图 10：ADC 药物作用机制. 8 图 11：CSCO 指南对 HER2 阴性乳腺癌推荐疗法 .10 图 12：NCCN 指南对 HER2 阴性乳腺癌推荐疗法 .10 图 13：HER2 表达检测标准.11 图 14：HER2 表达水平分布.11 图

11、15：历代 ADC 药物特点.12 图 16：ADC 药物开发流程.13 图 17：ADC 生产流程.14 图 18：RC48 生产详细流程 .14 图 19：定点偶联的均一性优势.14 图 20：Destiny-Breast 01试验患者肿瘤体积缩小比例 .16 图 21 ：Destiny-Breast 01试验 PFS 结果 .16 图 22：DESTINY-Breast03 实验设计 .18 图 23：Destiny-Breast 03 PFS曲线 .18 图 24：Destiny-Breast 03 响应率结果 .18 图 25：Destiny-Breast 03 OS曲线 .18 图

12、 26：Destiny-Breast 03 安全性数据 .18 图 27：DESTINY-Gastric01响应率结果 .19 图 28：DESTINY-Gastric01 OS 终点结果.19 图 29：DESTINY-Gastric01 PFS 终点结果 .19 图 30：DESTINY-Gastric01 安全性结果 .19 图 31：Enhertu 乳腺癌临床试验布局.20 图 32：Enhertu 胃癌/肺癌临床试验布局 .20 图 33：Enhertu 其他癌种临床试验布局 .20 图 34：Kadcyla 结构 .21 图 35：Enhertu 结构.21 图 36：DXd 在人

13、血浆中的释放比例 .22 图 37：Enhertu 与 Kadcyla 的 DAR 值分布对比 .22 图 38：Enhertu 药物设计优势 .22 图 39：Trodelvy 各适应症进展（截止 2021Q1）.23 图 40：Trodelvy 各适应症对应患者数量 .23 图 41：Trodelvy II 期临床 PFS 终点.24 图 42：Trodelvy II 期临床响应率数据 .24 图 43：Trodelvy 在各适应症领域的临床数据 .25 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 图 44：Trodelvy 分子结构 .26 图 45 ：Trodel

14、vy DAR 值约为 7-8.26 图 46：Trodelvy 血浆半衰期 .26 图 47：Seagen 公司历年营收（单位：百万美元） .27 图 48：Seagen 公司股价上涨幅度（单位：倍）.27 图 49：Adcetris 结构 .28 图 50：Adcetris 的 DAR 值分布.28 图 51：ECHELON-1 五年随访生存期数据 .29 图 52：响应率结果 .30 图 53：生存期结果 .30 图 54：LV+Keytryda 治疗 mTNBC 响应率结果 .30 图 55：LV 适应症布局.30 图 56：第一三共 ADC 药物管线.32 图 57：患者基线数据 .3

15、3 图 58：响应率.33 图 59：荣昌生物研发管线.33 图 60：维迪西妥单抗结构.34 图 61：RC48-C009 试验 PFS 结果 .35 图 62：RC48-C009 试验 OS 结果 .35 图 63：RC48 治疗乳腺癌的 I 期临床结果 .35 图 64：RC48 治疗乳腺癌的 Ib 期临床结果 .35 图 65：ACE-Breast-01 剂量爬坡结果.36 图 66：ACE-Breast-01 响应率结果 .36 图 67：ARX788 临床试验安全性结果 .36 图 68：科伦博泰研发管线.37 图 69：科伦博泰基于定点偶练技术得到的一种 ADC 产物.37 图

16、70：该 ADC 产物的载药分布.37 图 71：A166 I 期临床试验设计 .38 图 72：A166 I 期临床结果 .38 图 73：乐普生物 ADC 研发管线.39 图 74：MRG003 结构 .39 图 75：恒瑞医药 ADC 研发管线.40 图 76：ZW49 临床前数据 .40 图 77：Immunogen 研发管线 .42 图 78：通过 mTGase介导的转肽作用进行抗体药物偶联.43 图 79：ADC 的构建和表征.43 图 80：特瑞思 ADC 管线 .44 图 81：TRS005.44 图 82：利妥昔单抗作用机制 .44 图 83：CMG901 结构 .45 图

17、84：CMG901 作用机制 .45 图 85：上海医药 ADC 管线.46 图 86：Kadcyla 偶联反应原理.48 图 87：迈克尔加成原理 .49 图 88：DAR 值对药物性质的影响 .50 图 89：旁杀效应原理 .50 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 表表 目目 录录 表 1：全球已获批 ADC 药物 . 1 表 2：近年部分海外 ADC 药物交易 . 3 表 3：近年部分国内 ADC 合作及交易项目. 4 表 4：部分 HER2 ADC 药物开发进展 . 6 表 5：ADC 临床试验数据汇总 . 8 表 6：ADC 设计原则.11 表 7：部

18、分 ADC 技术平台对比 .12 表 8：ADC 关键质量属性及分析方法.13 表 9：部分定点偶联技术 .15 表 10：HER2 ADC 国内市场空间测算 .15 表 11：Destiny-Breast 01试验亚组分析结果.17 表 12：Destiny-Breast 01试验不良事件.17 表 13：Enhertu 部分适应症早期临床结果.20 表 14：Kadcyla 和 Enhertu 对比 .21 表 15：ASCENT 试验不良事件 .24 表 16：Trodelvy 研发历史 .25 表 17：西雅图基因发展历史 .27 表 18：Seagen ADC 药物管线.28 表 1

19、9：Adcetris 核心临床试验.28 表 20：ECHELON-1 研究结果.29 表 21：第一三共 ADC 开发历史.31 表 22：ADC 毒素在大鼠体内的半衰期 .31 表 23：第一三共 ADC 平台与前一代 ADC 对比 .31 表 24：阿斯利康-第一三共交易结构 .32 表 25：Trodelvy 国内临床试验进度 .41 表 26：SORAYA 临床研究结果 .42 表 27：石药集团 ADC 临床试验设计.43 表 28：DAC-002 临床试验设计.45 表 29：CMG901 临床试验设计.46 表 30：ADC 药物小分子及连接子分类 .47 表 31：EMILI

20、A 研究结果.51 表 32：KATHERINE 研究主要结果 .51 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 1 1 ADC 药物药物未来发展潜力巨大未来发展潜力巨大 1.1 近年来多款近年来多款 ADC药物获批上市，市场规模快速增长药物获批上市，市场规模快速增长 ADC（Antibody Drug Conjugate）是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，其结合了靶向药物和化疗药物的特点，可实现精准治疗。ADC 药物的概念早在 1900 年就被提出，然而受技术限制长期停留于理论层面。1990-2000 年间，单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发

21、 ADC 药物的障碍。 图图 1：ADC药物发展历史药物发展历史 数据来源：西南证券整理 近年来近年来 ADC 药物获批数量加速增长。药物获批数量加速增长。全球首款 ADC 药物 Mylotarg 于 2000 年获批。较差的均一性和不稳定的药理学性质限制了 Mylotarg 的药效，该药物一度因副作用较大于2010 年退市。2000-2010 年间，全球无 ADC 药物获批上市。以 Seagen（原西雅图基因）为代表的公司，历经多年研发收获了以 Adcetris 为代表的第二代 ADC 药物。2011-2018 年，全球共有 4 款 ADC 药物获批。近年来，随着制药行业在靶点研究、毒性小分

22、子、蛋白质工程等方面的不断积累，ADC 领域的创新发展加速。2019 年以来 ADC 药物迎来密集获批，累计共有 9 款药物上市，超过此前近二十年上市药物之和。 表表 1：全球已获批：全球已获批 ADC药物药物 商品名商品名 公司公司 名称名称 上市上市 时间时间 适应症适应症 靶点靶点 海外海外上市时间上市时间 中国上市时间中国上市时间 2021年年全球全球 销售额销售额 （亿美元）（亿美元） 年治疗费用年治疗费用 (美国美国) 年治疗费用年治疗费用 (中国中国) Mylotarg 辉瑞 2000 急性髓系白血病 CD33 2000首次上市；2017.9退市后重新上市 未上市 - 6万美元

23、- Adcetris 武田/Seagen 2011 霍奇金淋巴瘤，系统性间变性大细胞淋CD30 霍奇金淋巴瘤：2011.8 系统性间变性大细胞淋巴瘤：2011.8 霍 奇 金 淋 巴 瘤 ：2020.5 系统性间变性大细胞12.7 35万美元 58万元/年，未纳入医保 19721972年年19751975年年19831983年年19881988年年20002000年年20012001年年20102010年年20112011年年20132013年年20202020年年20212021年年20192019年年杂交瘤技术诞生ADC药物首次用于人体实验首个人源化抗体被报道，人源化技术大幅降低小鼠抗体免

24、疫原性，改善单抗性能全球首款ADC药物Mylotarg获批上市西雅图基因公司成功合成MMAEMylotarg因副作用较大退市Adcetris获批上市Kadcyla获批上市4月，阿斯利康与第一三共达成金额总计69亿美元的合作，共同开发 Enhertu12月，Enhertu 获得FDA加速批准4月，Trodelvy获得FDA加速批准9月，吉列德以210亿美元收购Immunomedics首个国产ADC药物爱地希获批上市ADC药物首次用于动物实验v 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 2 商品名商品名 公司公司 名称名称 上市上市 时间时间 适应症适应症 靶点靶点 海外海

25、外上市时间上市时间 中国上市时间中国上市时间 2021年年全球全球 销售额销售额 （亿美元）（亿美元） 年治疗费用年治疗费用 (美国美国) 年治疗费用年治疗费用 (中国中国) 巴瘤等多种淋巴瘤 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤：2017.11 淋巴瘤：2020.5 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤：2021.4 Kadcyla 罗氏 2013 HER2阳性乳腺癌 HER2 HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗：2013.2 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗：2019.5 HER2 阳性早期乳腺癌辅助治疗：2020.1 HER2 阳性转移性乳腺 癌 二 线 治 疗 ：2021.6 21.3 6.5万美元 33

26、万元/年，未纳入医保 Besponsa 辉瑞 2017 急性淋巴细胞白血病 CD22 2017.8 2021.12 1.9 29万美元 - Lumoxiti 阿斯利康 2018 毛细胞白血病 CD22 2018.9 未开展临床研究 - 7.2万美元 - Polivy 罗氏 2019 弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD79b 弥漫性大B细胞淋巴瘤三线治疗：2019.6 未上市 2.7 11.8万美元 - Padcev 安斯泰来/Seagen 2019 尿路上皮癌 Nectin-4 晚期尿路上皮癌二线治疗：2019.12 II期临床 3.4 3.8万美元 Enhertu 第一三共/阿斯利康 2019 HE

27、R2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌 HER2 HER2阳性转移性乳腺癌三线治疗：2019.12 HER2阳性晚期胃癌：2021.1 III 期临床（乳腺癌适应症） 5 13.5万美元（乳腺癌） ；6.3万美元（胃癌） - Trodelvy 吉列德/云顶新耀 2020 三阴性乳腺癌，尿路上皮癌 TROP2 转移性三阴乳腺癌三线治疗：2020.4 转移性三阴乳腺癌二线治疗:2021.4 尿路上皮癌二线治疗:2021.4 申报上市 3.8 5.8万美元（乳腺癌） ；5.6万美元（尿路上皮癌） - Blenrep GSK 2020 多发性骨髓瘤 BCMA 复发难治性多发性骨髓瘤末线治疗：2020.8

28、 III期临床 1.2 20.2万美元 - Akalux Rakuten Aspyrian 2020 头颈部鳞状细胞癌 EGFR 2020（日本） 未开展临床研究 - - - Zynlonta ADC Therapeutics/瓴路药业 2021 弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD19 弥漫性大B细胞淋巴瘤三线治疗：2021.4 III期临床 0.3 - - 爱地希 荣昌生物/Seagen 2021 HER2阳性晚期胃癌、HER2阳性尿路上皮癌 HER2 II期临床（尿路上皮癌） 晚期胃/胃食管交界处腺 癌 三 线 治 疗 ：2021.6 晚期尿路上皮癌：2021.12 0.1 （8400万元） -

29、8.4万元/年，纳入医保 Tivdak Seagen/Genmab 2021 晚期/转移性宫颈癌 组织因子 2021 申报临床 - - - 数据来源：医药魔方，各公司官网，西南证券整理。注：1）如无特别注明，海外上市时间以FDA批准为准；2）美国药品价格以Medicare支付限价(Payment allowance limit)计算，年用药费用按照体重为60kg、用药时间为mPFS或12个月计算 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 3 重磅品种频出，多款重磅品种频出，多款 ADC 药物销售额屡创佳绩。药物销售额屡创佳绩。受益于 ADC 药物逐步扩大的适应症以及优异

30、的疗效，ADC 药物销售屡创佳绩。2021 年全球 ADC 销售额近 50 亿元美元，2014-2021 年均复合增长率约 30%。Adcetris 于 2011 年获批，2021 年全球销售约 12.7 亿美元。Kadcyla 于 2013 年获批，2021 年全球销售额约 21.3 亿美元。新一代 ADC 药物未来增长潜力巨大，Enhertu、Padcev 均于 2019 年获得 FDA 批准上市，2021 年销售额分别为 5 亿和 3.4 亿美元， Nature预计上述两款药物 2026 年销售分别将达到 62 亿美元和35 亿美元。 图图 2：ADC药物药物历史销售规模历史销售规模 图

31、图 3：ADC药物销售额预测药物销售额预测 数据来源：各公司年报，医药魔方，西南证券整理 数据来源： Nature Reviews Drug Discovery ，西南证券整理 1.2 国内外药企国内外药企一致看好一致看好 ADC发展潜力，产业热度节节高发展潜力，产业热度节节高 多个因素催化国内外药企加码布局多个因素催化国内外药企加码布局 ADC 药物。药物。随着技术的不断积累，ADC 药物持续取得突破，以 Enhertu 和 Trodelvy 为代表的第三代 ADC 药物获批上市，其突破了固有的设计理念，取得了颠覆性的临床疗效，刺激全球药企积极布局 ADC。另一方面，国内医药行业处于创新升级

32、阶段，叠加部分 ADC 技术的渗透传播，中国药企纷纷布局 ADC 药物。 近年来近年来 ADC 管线交易热度升高管线交易热度升高，海外药企引进海外药企引进 ADC 项目着眼于新靶点或新技术平台项目着眼于新靶点或新技术平台。自 2013 年以来，国内外企业加速布局 ADC 药物，管线交易数量持续上升。2019 年以来数个重磅品种接连刷新交易金额上限。2019 年 4 月，阿斯利康与第一三共达成总额 69 亿美元的交易，引进新一代 HER2 ADC 药物 Enhertu；2020 年 9 月，吉列德斥资 210 亿美元收购生物科技公司 Immunomedics，该公司旗下拥有 First in c

33、lass ADC 药物 Trodelvy。 表表 2：近年：近年部分海外部分海外 ADC药物交易药物交易 时间时间 交易简介交易简介 交易金额交易金额 2019 第一三共向阿斯利康授权在研的靶向 HER2 ADC药物 DS-8201 首付款 13.5亿美元，里程碑付款 55.5亿美元 2020 吉列德收购Immunomedics，获得后者的靶向TROP2 ADC 药物 Trodelvy 收购价格为210美元 2020 第一三共向阿斯利康授权在研的靶向 TROP2 ADC药物 DS-1062 首付款 10亿美元，里程碑付款 50亿美元 2020 西雅图基因向默沙东授权在研的靶向 LIV-1 AD

34、C药物 首付款6亿美元，里程碑付款26亿美元，股权投资 10亿美元 2020 默沙东收购Velos Bio，获得后者在研的靶向ROR1 ADC药物 收购价格27.5亿美元 2021 荣昌生物向Seagen授权维迪西妥单抗 首付款 2亿美元，里程碑付款 24亿美元 2021 Morphotek向 BMS授权 FR ADC药物 MORAb-202 首付款 6.5亿美元，里程碑付款 24.5亿美元 0%10%20%30%40%50%60%01,0002,0003,0004,0005,0006,0002000202021销售规模(百万美元)yoy 医疗行业深

35、度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 4 时间时间 交易简介交易简介 交易金额交易金额 2022 Mersana向强生授权ADC技术用于三个ADC药物开发 首付款 4千万美元，里程碑付款10亿美元 数据来源：医药魔方，西南证券整理 国内国内 ADC 交易方式愈发多元化，资源交易方式愈发多元化，资源要素要素流动加快，反映中国流动加快，反映中国 ADC 领域的逐渐成熟。领域的逐渐成熟。2019 年以前，我国 ADC 领域的交易合作项目主要系国内企业引进海外的药物。近年来，国内药企逐渐将在研 ADC 药物或 ADC 技术平台授权给其他药企，包括国内 Biopharma 及海外 MN

36、C 药企。国内交易合作的数量增长及交易合作方式反映了国内企业的 ADC 技术及产品逐步接近全球先进水平。 表表 3：近年：近年部分部分国内国内 ADC合作及交易项目合作及交易项目 时间时间 交易交易/合作合作简介简介 交易金额交易金额 2013 Ambrx 向浙江医药授予 HER2 ADC药物 ARX788 - 2017 康诺亚与美雅珂生物共同开发 CLDN 18.2 ADC CMG901 - 2018 百力司康引进 Morphotek的专利ADC技术用于开发 BB-1701 - 2018 百济神州引进 Zymerworks的 HER2双抗 ZW25及 HER2双抗 ADC ZW49 首付款

37、6千万美元，里程碑付款10.9亿美元 2019 Ambrx 向浙江医药授予 HER2 ADC药物 ARX305 - 2019 君实生物引进多禧生物的Trop2 ADC DAC-002 首付款 3千万元人民币，里程碑付款 2.7亿元人民币 2020 华东医药引进 Immunogen FR ADC药物 Mirvetuximab Soravtansine 首付款 4千万美元，里程碑付款2.65亿美元 2020 基石药业引进 LegoChem公司的 ROR1 ADC药物 ABL202 首付款 1千万美元，里程碑付款3.5亿美元 2020 瓴路药业引进 ADC Therapeutics 的 CD19 A

38、DC 药物 epratuzumab-tesirine - 2021 荣昌生物向Seagen授权维迪西妥单抗 首付款 2亿美元，里程碑付款 24亿美元 2022 Turning Point引进礼新医药的 CLDN18.2 ADC - 2022 科伦博泰向MSD授权大分子肿瘤药物 4700万美元首付款，里程碑付款 13.6亿美元 2022 多禧生物授权强生ADC技术，用于开发5个 ADC药物 - 数据来源：医药魔方，西南证券整理 ADC 药物研发投入药物研发投入火热火热，管线数量管线数量蓬勃增长蓬勃增长。据医药魔方统计，目前全球共有 400 余个 ADC 在研药物，其中进入临床阶段的超过 200

39、个。国内共有 170 余个 ADC 在研药物，其中进入临床阶段的近 60 个。 图图 4：ADC交易数量交易数量（单位：个）（单位：个） 图图 5：ADC药物药物项目数量（单位：个）项目数量（单位：个） 数据来源：医药魔方，西南证券整理。注：数据截至2022年6月8日 数据来源：医药魔方，西南证券整理。注：数据截至2022年6月8日 05998042005200620072008200920000022M1-60500临

40、床前I期临床I/II期临床II期临床 II/III期临床 III期临床申请上市 批准上市全球国内 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 5 龙头龙头生物药生物药 CDMO 企业企业看好看好 ADC 领域领域发展潜力发展潜力。近年 ADC 领域融资额增速加快，推动国内生物药 CDMO 领导企业扩大 ADC 业务平台布局。2021 年 5 月 14 日，药明生物和药明康德旗下合全药业合计出资 2 亿美元成立药明合联，后者专注于 ADC 药物的 CDMO业务，药明生物将已有的 40 余个 ADC 项目转入药明合联。药明合联的成立反映出药明生物对 ADC 未来发展潜力的乐观

41、态度。 图图 6：药明合联：药明合联 ADC技术技术 数据来源：药明生物，西南证券整理 1.3 ADC 靶点竞争：靶点竞争：HER2竞争激烈，创新靶点星罗棋布竞争激烈，创新靶点星罗棋布 HER2 是目前全球是目前全球 ADC 药物开发的头号靶点药物开发的头号靶点。根据医药魔方数据，截至 2022 年 6 月8 日，全球有 60 款已上市或在研的靶向 HER2 的 ADC 药物，其中 3 款创新药和 1 款生物类似物 ADC 已经获批上市，29 款 ADC 处于临床研究中，27 款 ADC 处于临床前或申报临床阶段。 除除 HER2 以外，全球以外，全球 ADC 药物在新老靶点均有布局，整体分布

42、较为分散。药物在新老靶点均有布局，整体分布较为分散。ADC 对靶点的要求与传统单抗有所区别，因此部分 ADC 成药的靶点尚无对应单抗疗法，Trop-2 是代表性 ADC 原创靶点，全球首款 Trop-2 ADC Trodelvy，是该靶点首个上市药物；Claudin-18.2 是近年来产业界关注的新兴靶点，目前全球共有 15 款在研 ADC 药物；此外，在EGFR、CD19、c-Met 等相对成熟的靶点也有较多在研药物。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 6 图图 7：全球：全球 ADC药物药物项目数量靶点项目数量靶点分布分布（单位：个）（单位：个） 图图 8：

43、国内：国内 ADC药物靶点分布药物靶点分布（单位：个）（单位：个） 数据来源：医药魔方，西南证券整理。注：数据截至2022年6月8日 数据来源：医药魔方，西南证券整理。注：数据截至2022年6月8日 在国内市场，HER2 同样是 ADC 研发的头号靶点，目前国内共有 31 款 HER2 ADC，其中 2 款已经获批上市。Claudin-18.2、Trop-2 等靶点的竞争亦非常激烈。从研发进度来看，国内企业的 ADC 药物多处于早期研究中，进度较快的国产 ADC 集中于 HER2、Trop-2 等靶点。 表表 4：部分部分 HER2 ADC药物药物开发进展开发进展 药物药物 企业企业 IND

44、适应症适应症 I 期临床期临床 Ib/II 期临床期临床 III 期临床期临床 获批上市获批上市 Enhertu 第一 三共 - 乳腺癌 首个 I 期临床于 2015-10开始，纳入多个瘤种 II期，2017/08-2019/03 （注册性单臂临床） - FDA:2019/12（三线） FDA:2022/05（二线） NMP A:2022/03（二线）提交 胃癌 II期，2017/11-2019/11 （注册性临床） - FDA:2021/01（二线） 维迪西妥单抗 荣昌 生物 2015/10 乳腺癌 首个 I 期临床于 2015-12开始，纳入多个瘤种 Ib/II期，于 2016/12开始，

45、 于 2018/5开始 - HER2低表达乳腺癌 于 2020/5开始 - 胃癌 II期，2018/07-2020/06 （注册性单臂临床） 于 2021/3开始 2021/6 尿路上皮癌 II期，2017/12-2019/05 于 2022/1开始 2021/12 ARX788 浙江 医药 2016/3 乳腺癌 于 2017-10开始 II/III，于 2020/9开始 - 胃癌 于 2019-7开始 II/III，于 2021/8开始 - A166 科伦 药业 2018/5/1 乳腺癌 首个 I 期临床于 2018-8开始，纳入多个瘤种 II期，于 2021/10开始 - - 胃癌 Ib期

46、，于 2022/1开始 - - 尿路上皮癌 Ib期，于 2021/7开始 - - 药物药物 企业企业 药物设计药物设计 试验方案试验方案 试验结果试验结果 不良事件不良事件 Enhertu 第一三共 毒素：DXd Linker：四肽连接子 DAR值：7-8 II期注册性单臂临床，共纳入 184例患者，接受 5.4mg/kg,Q3W药物治疗，入组前中位治疗线数为 6 ORR=60.9%，mPFS=16.4m 常见的 3 级以上 治疗相关不良事件为中性粒细胞计数减少 (20.7%)、贫血 (8.7%) 和恶心 (7.6%) ，药物相关的间质性肺病发生率为13.6%（3级以上发生率为 2.7%） 维

47、迪西妥单抗 荣昌生物 毒素：MMAE Linker：二肽连接子 I期剂量扩展研究，1.5-2.5mg/kg等多个剂量组，Q2W，共纳入70HER2阳性患者中， 1.5mg/kg：ORR=22.2%，mPFS=4m 大多数治疗相关不良事件为 1-2级，常见的 3 级以上 治疗相关不良事件为中性粒细胞计数减少 (16.9%)、GGT 增加 0070 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 7 DAR值：4 例 HER2阳性，48例HER2低表达乳腺癌患者 2.0mg/kg：ORR=42.9%，mPFS=5.7m 2.5mg/kg：ORR=40.0%，

48、mPFS=6.3m (12.7%) 和疲劳 (11.9%) ARX788 浙江医药 毒素：AS269 Linker：不可裂解 DAR值：2 定点偶联技术 I期剂量扩展研究，0.33-1.5mg/kg等多个剂量组，Q3W，共纳入69例 HER2+乳腺癌患者,入组前中位抗HER2治疗线数为6 1.5mg/kg剂量组（N=29） ：ORR=66% 大多数不良事件为 1 级或 2 级，没有发生 DLT 或与药物相关的死亡，药物相关的 3/4级不良事件率为 11.6% A166 科伦药业 毒素：微管蛋白抑制剂 Duo-5 Linker：蛋白酶可裂解 DAR值：2 定点偶联技术 I期剂量扩展研究，4.8和

49、 6.0mg/kg两个剂量组，Q3W，纳入58例HER2+乳腺癌患者，入组前中位抗HER2治疗线数为 4，20.7%的患者接受了 ADC治疗 4.8mg/kg：ORR=73.91%，mPFS=12.3m 6.0mg/kg：ORR=68.57%，mPFS=9.4m TRAEs 发生率=100%，发生率较高的3级以上 TRAEs 发生率角膜上皮病变（34.5%） ，视力模糊（22.4%）和溃疡性结膜炎（10.3%） 数据来源：医药魔方，西南证券整理 目前目前 ADC 主要应用于肿瘤的治疗。主要应用于肿瘤的治疗。从已获批和在研的药物来看，肿瘤适应症占据绝对多数。根据医药魔方数据，适应症为肿瘤的 AD

50、C 药物有 449 个，约占全部 ADC 药物数量的 96%。 2 ADC 药物药物具备独特优势，拓宽加深肿瘤治疗具备独特优势，拓宽加深肿瘤治疗 2.1 ADC 药物的药物的作用机制作用机制 ADC 也被称为“生物导弹” ，是将类似于化疗药物的细胞毒药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能的药物。ADC 药物由三个部分组成：1）抗体、2）连接子（连接子） 、3）效应分子（小分子细胞毒药物） 。 图图 9：ADC药物结构药物结构 数据来源： 药学学报 ，西南证券整理 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 8 效应分子是直接杀伤肿瘤细胞的毒性小分子，

51、按照原理可分为 DNA 损伤类和微管蛋白抑制类。连接子负责将效应分子与单抗连接起来并在肿瘤组织部位释放，按照其断裂的方式可分为可剪切设计和不可剪切设计。 ADC 药物经注射进入血液循环，其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，结合形成的复合物被细胞吞入。在细胞内，可剪切连接子对肿瘤细胞内的环境因素敏感，会被特定 pH 值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解；携带不可剪切连接子的 ADC 药物被溶酶体消化，从而释放药物。某些 ADC 药物的小分子可以穿透细胞膜进一步杀伤周围的癌症细胞，即旁观者杀伤效应。此外，ADC 也具备 CDC、ADCC、ADCP 等抗体的免疫效应。 图图 10：ADC药物作用

52、机制药物作用机制 数据来源：Lancet，西南证券整理 2.2 ADC 药物药物具备独特优势具备独特优势 ADC 药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，因此兼具两种疗法的优势。由于抗体部分可以定向作用于肿瘤部位，因此 ADC 与化疗药物相比具有更好的安全性，其副作用更小。另一方面，传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进肿瘤杀伤的某些信号通路或生理过程发挥作用，ADC 主要通过直接抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏 DNA 结构而发挥药效。 表表 5：ADC临床试验数据汇总临床试验数据汇总 英文通用名英文通用名 商品名商品名 靶点靶点 研究名研究名 适应症适应症 mPFS ORR 对照组对照组 入组数入组

53、数 用药剂量用药剂量 NCCN指南推荐指南推荐 Gemtuzumab ozogamicin Mylotarg CD33 - 急性髓系白血病 未统计 PFS数据，OS：4.9个月 26% - 277 9mg/m2，两次给药间隔 14天 一线 Brentuximab vedotin Adcetris CD30 E CHE LON-1 霍奇金 淋巴瘤 2年 PFS：82.1% 5年 PFS：82.2% 86% 多柔比星+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪（ABVD） 5年 PFS：75.3%，1334 1.2mg/kg，联合多柔比星+长春碱+达卡巴嗪，每两周给药一次 霍奇金淋巴瘤一线，间变性大细胞淋巴瘤一线

54、 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 9 英文通用名英文通用名 商品名商品名 靶点靶点 研究名研究名 适应症适应症 mPFS ORR 对照组对照组 入组数入组数 用药剂量用药剂量 NCCN指南推荐指南推荐 ORR83% ado-Trastuzumab emtansine Kadcyla HER2 EMILIA 乳腺癌 9.6个月 43.60% 拉帕替尼 / 卡培他滨 mPFS：6.4月，ORR：30.8% 991 3.6mg/kg，每 21天给药一次 二线、辅助治疗 Inotuzumab ozogamicin Besponsa CD22 INO-VATE ALL

55、复发难治急性淋巴细胞白血病 5个月 - 化疗 mPFS：1.8月 326 每个周期第1天给药 0.8mg/m2，第8天和第 15天给药 0.5mg/m2，第一个周期21天，后面周期28天，不超过 6个周期 一线 Moxetumomab Pasudotox Lumoxiti CD22 毛细胞 白血病 41.5个月 75% - 80 40g/kg，每 28天的第 1、3、5天给药一次，不超过6个周期 - Polatuzumab vedotin Polivy CD79b POLARIX 弥漫性 大 B细胞淋巴瘤 2年 PFS：76.7% - 利妥昔单抗 / 环磷酰胺 / 多柔比星 / 长春新碱 /

56、泼尼松龙（R-CHOP方案）2年 PFS：70.2% 879 1.8mg/kg，联合R-CHP方案第一个周期第 2天和后续周期第 1天给药，每个周期 21天，不超过 6个周期 二线 Enfortumab vedotin Padcev nectin-4 EV-301 尿路 上皮癌 5.55个月 40.60% 多西他赛或长春氟宁或紫杉醇 mPFS：3.71月 ORR：17.9% 608 1.25mg/kg，28天的第 1、8、15天给药一次 二线 Trastuzumab deruxtecan Enhertu HER2 DESTINY-Breast03 乳腺癌 /二线 mPFS未成熟，1年PFS：7

57、5.8% 79.10% 恩美曲妥珠单抗mFPS：6.8月，1年 PFS：34.1% 500 - 5.4mg/kg，每三周给药一次 二线 DESTINY-Breast01 乳腺癌 /中位四线以上 16.4个月 60.90% - 184 DESTINY-Gastric01 胃癌 5.6个月 51% 伊立替康或紫杉醇 mPFS：3.5月 ORR：14% 220 6.4mg/kg，每三周给药一次 二线 Sacituzumab govitecan Trodelvy TROP2 ASCENT 三阴 乳腺癌 5.6个月 35% 艾立布林或卡培他滨或吉西他滨或长春瑞滨 mPFS：1.7月 ORR：5% 529

58、 10mg/kg，每个周期第 1天和第8天给药，一个周期21天 二线 尿路 上皮癌 5.4个月 27.00% - 113 10mg/kg，每个周期第 1天和第8天给药，一个周期三线 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 10 英文通用名英文通用名 商品名商品名 靶点靶点 研究名研究名 适应症适应症 mPFS ORR 对照组对照组 入组数入组数 用药剂量用药剂量 NCCN指南推荐指南推荐 21天 Belantamab mafodotin Blenrep BCMA DRE AMM-2 多发性 骨髓瘤 - 34% - 221 2.5mg/kg或3.4mg/kg，每个周期的

59、每三周第 1天给药一次 四线级以上 Cetuximab saratolacan Akalux EGFR 头颈部鳞状细胞癌 OS：9.3个月 26.70% - 30 起始剂量为160mg/m2，根据标准 3+3设计，逐渐增加到320mg/m2和640mg/m2 - Loncastuximab tesirine Zynlonta CD19 LOTIS-2 弥漫性大B细胞淋巴瘤 48.30% - 145 每 21天一个周期，前 2个周期150g/kg，后面周期 75g/kg，每个周期第1天给药 三线 Disitamab vedotin 爱地希 HER2 胃癌 4.1月 24.80% - 127 2.

60、5mg/kg，每两周给药一次 - RC48-C009 尿路 上皮癌 4.3月 46.90% - 60 2mg/kg，每两周给药一次 - Tisotumab vedotin Tivdak TF innovaTV 204 宫颈癌 4.2个月 24% - 101 2mg/kg（最多200mg） ，每三周给药一次 二线 数据来源：医药魔方，各公司官网，NCCN，西南证券整理 与单抗等靶向疗法相比，ADC 从三方面拓展了其适应症。首先，ADC 可用于靶向疗法并未覆盖的靶点。比如 FIC 药物 Trodelvy 开拓了靶向 Trop-2 的疗法，为晚期三阴性乳腺癌提供了新的治疗选择。 图图 11：CSCO

61、 指南对指南对 HER2 阴性乳腺癌推荐疗法阴性乳腺癌推荐疗法 图图 12：NCCN指南对指南对 HER2 阴性乳腺癌推荐疗法阴性乳腺癌推荐疗法 数据来源：CSCO，西南证券整理 数据来源：NCCN，西南证券整理 其次，对原有靶向疗法产生耐药的患者，仍可使用 ADC 药物延长其对药物的响应。例如 Enhertu 对曲妥珠单抗耐药的患者仍有很好的疗效。 HER2-乳腺癌乳腺癌单药紫衫类化疗单药紫衫类化疗卡卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨培他滨、长春瑞滨、吉西他滨联合化疗联合化疗HER2-乳腺癌乳腺癌化疗：蒽环类药物、紫杉类、抗代谢药化疗：蒽环类药物、紫杉类、抗代谢药三阴性乳腺癌TrodelvyBRC

62、A1/2突变PD-L1 阳性PARP抑制剂抑制剂含铂化疗含铂化疗PD-1抑制剂抑制剂 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 11 最后，相较于靶向疗法，部分 ADC 降低了对靶点蛋白表达量的要求。Enhertu、维迪西妥单抗等药物对 HER2 分子表达量的要求进一步降低，有望扩大 HER2 低表达人群的适应症。 图图 13：HER2 表达检测标准表达检测标准 图图 14：HER2 表达水平分布表达水平分布 数据来源： JCO ，西南证券整理 数据来源： JCO ，西南证券整理 2.3 ADC 药物的研发生产壁垒较高药物的研发生产壁垒较高 技术平台是技术平台是 ADC

63、 企业的首要壁垒企业的首要壁垒。毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均对药物最终的临床效果有重大影响。例如，毒性过低的毒素会限制药物的临床有效性；疏水性过强的毒素会导致 ADC 分子发生聚集，提高成药难度；均一性、可控性较差的偶联反应会导致 ADC 药物异质性过高，降低临床有效性；稳定性差的连接子会增大脱靶毒性，带来较大的安全性风险。 表表 6：ADC设计原则设计原则 组成部分组成部分 设计原则设计原则 原理原理 小分子 1. 高活性：IC50 在 10-10-10-12M 之间，毒性比化疗药物高 100-1000倍 2. 一定程度的亲水性 3. 生产成本可控 4. 易于连接 1. 抗体转运

64、小分子到达肿瘤细胞内的效率有限，因此需要提高小分子亲和力 2. 亲水性低面临的问题：1）易导致抗体聚集（降低保质期、加快体内清除、增加免疫原性） ，2）易被 MDR 转运出细胞，产生耐药 连接子 1. 在血液循环中保持稳定 2. 在肿瘤细胞内可断裂释放药物 3. 当采取旁杀效应设计时，连接子-药物复合物的亲水性不宜过强 1. 减小脱靶作用，提高安全性 2. 确保有效性 3. 旁杀效应的小分子需穿透细胞膜 抗体 1. 亲和力高 2. 免疫原性低 3. 分子量大小适宜 4. 靶抗原在肿瘤细胞表面高表达，具备肿瘤特异性 5. 靶抗原可诱导内吞 1. 确保 ADC高效识别 2. 降低 ADC清除速率

65、3. 兼顾抗体穿透性与稳定性 4. 确保 ADC高效识别肿瘤 5. 毒性小分子需要进入细胞发挥作用 数据来源： Nature Reviews ，西南证券整理 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 12 就已上市的 ADC 药物来看，惠氏、Immunogen、Seagen 和第一三共等公司的 ADC技术平台采取的毒素的种类、连接子种类各不相同。Seagen 公司的 vc-PABC-MMAE 平台成熟度最高。第一三共的 DXd 平台则是近年来较为突出的创新性技术。 表表 7：部分部分 ADC技术平台对比技术平台对比 公司名称公司名称 毒素毒素 连接子连接子 偶联方式偶联

66、方式 连剪子连剪子可剪切可剪切 偶联位点偶联位点 连接子稳定性连接子稳定性 偶联均一性偶联均一性 毒素活性毒素活性 惠氏/辉瑞 卡奇霉素 腙键连接子 随机偶联 是 赖氨酸偶联 循环稳定性差 差 IC50约为10-10M Immunogen DM1、DM4 硫醚键连接子 随机偶联 否 赖氨酸偶联 循环稳定性高 较差 IC50在 10-1110-10M Seagen MMAE、MMAF 二肽连接子 随机偶联 是 半胱氨酸偶联 循环稳定性较高 一般 IC50在 10-1110-10M 第一三共 DXd 四肽连接子 随机偶联 是 半胱氨酸偶联 循环稳定性高 DAR=8时均一性很好 IC50在 10-1

67、010-9M 数据来源：西南证券整理 从药物发展历史来看，技术平台的迭代也造就了 ADC 药物治疗效果和市场竞争力的升级。以辉瑞的 Mylotarg 为代表的第一代 ADC 存在脱靶毒性高、药物异质性高的缺点，未能取得良好的销售回报。基于 Seagen 和 Immunogen 技术的第二代 ADC，如 Adcetris 和Kadcyla，目前年销售额已超过 10 亿美元。第一三共使用专利性 DXd 平台所开发的药物Enhertu 则取得了卓越的临床效果，未来有望成长为新的重磅品种。 图图 15：历代：历代 ADC药物特点药物特点 数据来源： Nature Reviews ，西南证券整理 ADC

68、 药物的药物的 CMC 工艺开发难度更高。工艺开发难度更高。与单抗药物不同，ADC 药物需要将生物大分子与高活性细胞毒小分子结合，小分子和抗体部分的分子量、亲水性等物理、化学性质差异较大。ADC 药物除需要针对抗体和毒素各自进行单独的工艺开发外，还需就偶联反应进行特殊的工艺开发。例如，在利用还原半胱氨酸生成的巯基进行偶联时，需要进行相应的工艺开发以确定还原剂的最优剂量、反应温度等因素。另一方面，各组件的物理、化学性质小分子毒性低连接子稳定性差部分使用鼠源单抗偶联均一性差药物CMC性质差使用毒性更强的小分子，如DM1、DM4、MMAE、MMAF连接子稳定性更强抗体特异性增强偶联均一性仍有提升空间

69、使用的毒性小分子种类更丰富均一性进一步提高药物稳定性更好对低表达的靶点展现出更高的活性药代动力学性质改善 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 13 与药物的关键质量属性互相影响，因此工艺开发受到的制约更多。例如小分子毒素的亲水性、偶联的氨基酸位点均会影响药物的载药分布及 DAR 值。 表表 8：ADC关键质量属性及分析方法关键质量属性及分析方法 质量属性质量属性 分析技术分析技术/方法方法 分析对象分析对象 DAR值 紫外-可见光谱 ADC 基于组蛋白酶 B的酶消化法 疏水相互作用色谱（HIC-UV） 反相-HPLC（RPC-UV） 质谱（MS） 载药量分布 质谱

70、（MS） ADC 疏水相互作用色谱（HIC-UV） 毛细管电泳（CE） 反相-HPLC（RPC-UV） 残留裸抗体 成像毛细管等电聚焦（iCIEF） 抗体 酶联免疫吸附测定（ELISA） 质谱（MS） 残留游离毒素 反相-HPLC（RPC-UV） 小分子 体积排阻色谱（SEC-UV） 二维液相色谱（2D-LC） 尺寸变体 体积排阻色谱（SEC-UV） 毛细管电泳十二烷基硫酸钠（CE-SDS) 分析超速离心（AUC） 电荷变体 离子交换色谱（AEX/CEX-UV） ADC、抗体 成像毛细管等电聚焦（iCIEF） 数据来源： MAbs ，西南证券整理 图图 16：ADC药物开发流程药物开发流程 数

71、据来源：药明生物，西南证券整理 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 14 ADC 生产过程涉及高毒性药物的暴露风险，因此其厂房需要更高级别的防护，例如在生产过程中，小分子毒素的称量需要在隔离器中进行，后续操作需要在相对负压的厂房中进行。ADC 的偶联反应需要在专门设计的车间进行，因此产线投资较一般单抗药物更高。 图图 17：ADC生产生产流程流程 图图 18：RC48 生产详细流程生产详细流程 数据来源：Lonza，西南证券整理 数据来源：荣昌生物招股书，西南证券整理 2.4 定点偶联定点偶联技术技术有望有望提升提升 ADC治疗效果治疗效果 连接子与抗体结构中的某

72、些氨基酸通过化学反应相连接，偶联反应（偶联方式）可分为随机偶联和定点偶联。目前已获批的 ADC 药物主要采用随机偶联方式，具体而言可按照抗体表面参与偶联反应的氨基酸分为 1）赖氨酸随机偶联或 2）半胱氨酸随机偶联：采用随机偶联的 ADC 药物往往均一性较差，实际上是由偶联了不同数量小分子的抗体组成的混合物，部分 ADC 药物中甚至还有一定比例的裸抗。 均一性差的 ADC 药物，裸抗会和搭载了小分子的、真正具有治疗效果的 ADC 分子竞争靶点蛋白，降低 ADC 药物的抗癌活性。例如 Mylotarg 有 50%的抗体为裸抗，而Kadcyla、Adcetris 的裸抗比例相对较低。 利用基因工程等

73、新一代的生物技术，多家企业开发了均一化偶联技术。均一化偶联可以大幅收窄 ADC 药物的载药分布，改善药物的结构和药学性质，从而提高药物抗癌活性。 图图 19：定点偶联的均一性优势：定点偶联的均一性优势 数据来源： Pharmaceutical Research ，西南证券整理 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 15 目前全球范围内有多种定点偶联技术，主要包括工程半胱氨酸、非天然氨基酸、酶辅助连接等方法。其中工程半胱氨酸技术历史最早，主要通过对抗体引入半胱氨酸（及其表面的巯基）进行定点偶联；非天然氨基酸技术通扩展翻译系统实现定点偶联。 表表 9：部分定点部分定点偶

74、联偶联技术技术 偶联方式偶联方式 偶联偶联原理原理 技术特点技术特点 发展历史发展历史 工程半胱氨酸 人为地向抗体引入新的半胱氨酸，并利用其巯基作为偶联位点 关键在于建立高效简洁的引入方法，以及在抗体上寻找合适的引入位点，从而精准控制巯基发生的化学反应 基因泰克早在 2008 年报道的 Thiomab 技术即属于工程半胱氨酸技术。Seagen、辉瑞等多家公司均尝试开发过此类技术。目前尚无基于此类技术的、处于晚期研发阶段的ADC药物 非天然氨基酸 通过引入新的 tRNA 及氨酰 tRNA 合成酶将非天然氨基酸插入到抗体上作为偶联位点 关键在于将正交的 tRNA 及氨酰tRNA 合成酶引入真核表达

75、系统并实现抗体表达，此外这种方法还存在免疫原性的问题 Ambrx 和 Sutro Biopharma 分别于 2014 年报告了其非天然氨基酸定点偶练技术，Allozyne 于 2015年报告了其定点偶联技术，以上三种技术均被广泛授权给Big pharma，浙江医药的ARX788是首款基于该类定点偶联技术的ADC，目前处于晚期临床中 酶辅助连接 通过特殊的酶向抗体中引入某些氨基酸 - - 数据来源：mAbs、Nature、药学进展，西南证券整理 3 以以海外海外重磅品种为例看重磅品种为例看 ADC 药物创新方向药物创新方向 3.1 Enhertu：创新技术突破治疗格局：创新技术突破治疗格局 人

76、表皮生长因子受体 2（HER2）可抑制细胞凋亡、促进细胞增殖。HER2 的异常表达可增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等多种癌症中均有部分患者的 HER2 异常表达。目前 HER2 阳性的检测标准包括免疫组化 IHC 3+和（或）荧光原位杂交（FISH）阳性。 以曲妥珠单抗为代表的靶向 HER2 分子的疗法在乳腺癌、胃癌获得了广泛应用。2020年罗氏的曲妥珠单抗销售额达到 37 亿瑞士法郎。然而 HER2 靶向疗法最终会产生耐药，HER2 ADC 药物可以克服传统 HER2 靶向疗法产生的耐药，为病人提供新的治疗选择。 ADC 药物有望拓宽加深 H

77、ER2 靶向疗法，假设 HER2 ADC 药物仅获批用于 HER2 阳性的乳腺癌和胃癌患者的二线用药，按照年用药费用 10 万元来计算，预计国内 HER2 ADC 药物 2025 年市场空间超过 50 亿元。 表表 10：HER2 ADC 国内市场空间测算国内市场空间测算 二线治疗晚期转移性乳腺癌二线治疗晚期转移性乳腺癌 2025E 乳腺癌发病率（人/十万人） 29 乳腺癌每年新发病例（万） 42 HER2阳性比例 25% 新发晚期比例 5% 进展至晚期比例 40% 晚期病人合计占比 43% 其中使用 HER2-ADC比例 45% 用药人群（万人） 2 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必

78、阅读正文后的重要声明部分 16 二线治疗晚期转移性乳腺癌二线治疗晚期转移性乳腺癌 2025E 年用药费用（元） 100000 市场空间（亿元） 20 二线治疗晚期转移性胃癌二线治疗晚期转移性胃癌 2025E 胃癌发病率（人/十万人） 26 每年新发病例（万） 38 HER2阳性比例 15% 新发晚期比例 80% 进展至晚期比例 40% 晚期病人合计占比 88% 使用 HER2-ADC比例 60% 用药人群 3 年用药费用 100000 市场空间（亿元） 30 合计市场空间（亿元） 50 数据来源：西南证券整理 3.1.1 Enhertu 临床试验结果临床试验结果 a） Enhertu 在乳腺癌

79、上取得了超过在乳腺癌上取得了超过 Kadcyla 的疗效的疗效 Destiny-Breast 01 试验是一项关键性 II 期临床，试验纳入了 184 名平均接受过六线治疗的转移性乳腺癌患者，全部接受过曲妥珠单抗及 T-DM1 治疗。在给予 5.4mg/kg 的 T-DXd 治疗后，ORR 为 60.9%，mPFS 为 16.4 月。 图图 20：Destiny-Breast 01 试验患者肿瘤体积缩小比例试验患者肿瘤体积缩小比例 图图 21 ：Destiny-Breast 01 试验试验 PFS 结果结果 数据来源：NEJM，西南证券整理 数据来源：NEJM，西南证券整理 T-DXd 在各个

80、亚组中的响应率表现稳定，既往接受的帕妥珠单抗治疗、HR 受体状态均不影响其响应率。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 17 表表 11：Destiny-Breast 01 试验亚组分析结果试验亚组分析结果 亚组亚组 ORR 既往接受帕妥珠单抗治疗 78/121,64% HR受体阳性 56/97，58% HR受体阴性 55/83,66% 脑转移患者 14/24,58% 数据来源：NEJM，西南证券整理 安全性方面，在 184 例患者中 TEAE 率为 99.5%，消化系统及血液毒性是发生率最高的不良事件。3 级以上不良事件率为 50.2%，13.6%的患者出现了间

81、质性肺病。主要为 3 级以下程度，减量停药并及时给予糖皮质激素可有效控制 ILD 的严重程度。 表表 12：Destiny-Breast 01 试验不良事件试验不良事件 N=184 所有级别所有级别 3 级级 4 级级 所有 TEAE 99.5% 48.4% 3.8% 恶心 77.7% 7.6% 0.0% 疲劳 49.5% 6.0% 0.0% 脱发 48.4% 0.5% 0.0% 呕吐 45.7% 4.3% 0.0% 便秘 35.9% 0.5% 0.0% 中性粒细胞减少 34.8% 19.6% 1.1% 食欲减退 31.0% 1.6% 0.0% 贫血 29.9% 8.2% 0.5% 腹泻 29

82、.3% 2.7% 0.0% 白细胞减少 21.2% 6.0% 0.5% 血小板减少 21.2% 3.8% 0.5% 头痛 19.6% 0.0% 0.0% 咳嗽 19.0% 0.0% 0.0% 腹痛 16.8% 1.1% 0.0% 淋巴细胞减少 14.1% 6.0% 0.5% AESI 间质性肺病 13.6% 0.5% 0.0% QT间期延长 4.9% 1.1% 0.0% 输注反应 2.2% 0.0% 0.0% 左心室射血分数降低 1.6% 0.5% 0.0% 数据来源：NEJM，西南证券整理 与 Kadcyla 相比，Enhertu 在药物设计的多个维度进行创新，专利性小分子配合高DAR 值设

83、计以及旁杀效应，取得了明显优于 Kadcyla 的疗效。FDA 基于 Destiny-Breast 01 试验批准了 Enhertu 的上市。 为进一步探索 Enhertu 相对于 Kadcyla 在 HER2 阳性乳腺癌二线治疗的优势，第一三共开展了 DESTINY-Breast03 头对头研究。该研究共纳入 524 例不可切除或转移性 HER2阳性乳腺癌患者，分别接受 Enhertu 和 Kadcyla 治疗。首要临床终点为 PFS，次要临床终点包括 OS、ORR。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 18 图图 22：DESTINY-Breast03 实验设

84、计实验设计 数据来源：ESMO，西南证券整理 DESTINY-Breast03 试验中期分析结果表明，Enhertu vs Kadcyla 的 12 个月 PFS 率为75.8% vs 34.1%，HR（95% Cl）= 0.28；12 个月 OS 率为 94.1% vs 85.9%，HR（95% Cl）= 0.56；Enhertu vs Kadcyla 的 ORR 为 79.7% vs 34.2%。Enhertu 在头对头研究中展现出远超 Kadcyla 的疗效。 图图 23：Destiny-Breast 03 PFS 曲线曲线 图图 24：Destiny-Breast 03 响应率结果响应

85、率结果 数据来源： ESMO，西南证券整理 数据来源： ESMO，西南证券整理 图图 25：Destiny-Breast 03 OS 曲线曲线 图图 26：Destiny-Breast 03 安全性数据安全性数据 数据来源： ESMO，西南证券整理 数据来源： ESMO，西南证券整理 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 19 b）Enhertu 成功突破胃癌适应症成功突破胃癌适应症 胃癌是全球常见的恶性肿瘤，晚期胃癌预后较差，2020 年全球新发胃癌 108.9 万例，死亡病例 76.8 万例。其中中国发病 47.8 万例，死亡 37.3 万例。有发表在 Lanc

86、et 的文献认为 HER2 突变的患者约占全体患者的 17%-20%，据此估计全球每年新发 HER2 阳性胃癌病例数在 20 万例以上，而现有的靶向 HER2 的药物效果不佳。 Enhertu 在 HER2 阳性的胃癌取得了良好的治疗效果。在 DESTINY-Gastric01 试验中，187 例晚期胃或胃食管交界处腺癌患者按照 2:1 的比例分别接受 Enhertu（6.4mg/kg，Q3W）或经医生选择的化疗治疗，首要临床终点为 ORR，次要临床终点包括 OS、PFS。Enhertu组的患者 ORR 显著高于化疗组（51% vs 14%） ，同时 Enhertu 对患者的 OS 获益显著超

87、过化疗组（12.5 个月 vs 8.4 个月， HR = 0.59） 。安全性方面，Enhertu 组有 12 例病例发生了间质性肺病/肺炎，其中 3 级以上间质性肺病/肺炎有 3 例，并导致 1 例患者死亡，此外血液系统的不良事件较化疗组更为严重。 图图 27：DESTINY-Gastric01 响应率结果响应率结果 图图 28：DESTINY-Gastric01 OS 终点结果终点结果 数据来源： NEJM，西南证券整理 数据来源： 第一三共官网，西南证券整理 图图 29：DESTINY-Gastric01 PFS 终点终点结果结果 图图 30：DESTINY-Gastric01 安全性结

88、果安全性结果 数据来源：第一三共官网，西南证券整理 数据来源： 第一三共官网，西南证券整理 c）探索未被传统）探索未被传统 HER2 疗法覆盖的适应症疗法覆盖的适应症 Enhertu 还在 HER2 低表达（IHC 2+/1+,ISH-）的乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC） 、结直肠癌等实体瘤中表现出抗肿瘤活性。相较于 HER2 阳性的乳腺癌或胃癌，上述适应症 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 20 由于肿瘤 HER2 分子表达量更低，或表达异质性更高，因此传统的 HER2 靶向疗法未能覆盖。Enhertu 有望成为上述适应症的首款 HER2 靶向疗法。 表表

89、13：Enhertu 部分适应症早期临床结果部分适应症早期临床结果 适应症适应症 研究研究 阶段阶段 N 剂量剂量 ORR mPFS （月）（月） mOS （月）（月） 全球发病人数全球发病人数 （万例）（万例） HER2+ 比例比例 HER2 低表达乳腺癌 I期 54 5.4 或 6.4 mg/kg Q3W 37% 11.1 29.4 226 40%-50% HER2+ 结直肠癌 II期 53 6.4mg/kg,Q3W 45.30% 6.9 15.5 193 5% HER2+非小细胞肺癌 II期 42 6.4mg/kg,Q3W 61.90% 14 - 187 2%-4% 数据来源：西南证券整

90、理 目前第一三共/阿斯利康正在就上述适应症广泛地开展临床试验，部分早期试验所公布的结果积极，Enhertu 有望开发更广泛的适应症人群，进一步扩大该品种的市场空间。 图图 31：Enhertu 乳腺癌临床试验布局乳腺癌临床试验布局 图图 32：Enhertu 胃癌胃癌/肺癌临床试验布局肺癌临床试验布局 数据来源： 第一三共官网，西南证券整理 数据来源： 第一三共官网，西南证券整理 图图 33：Enhertu 其他癌种临床试验布局其他癌种临床试验布局 数据来源： 第一三共官网，西南证券整理 3.1.2 Enhertu 采取创新采取创新 ADC 设计设计 目前海外一共有两款 HER2 ADC 获批

91、，分别为罗氏的 Kadcyla（通用名 Trastuzumab emtansine， 简 称 T-DM1） 与 第 一 三 共/阿 斯 利 康的 Enhertu（ 通 用 名 Trastuzumab deruxtecan，简称 T-DXd） 。Kadcyla 是第一代 HER2 ADC 药物，于 2013 年获 FDA 批准 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 21 上市。Enhertu 由第一三共研发，系基于第一三共全新技术平台的新一代 HER2 ADC。与Kadcyla 相比，Enhertu 在药物设计方面有诸多优势，并且在临床试验中取得了压倒性的数据，未来将

92、成为 HER2 ADC 的新标杆。 图图 34：Kadcyla 结构结构 图图 35：Enhertu 结构结构 数据来源：Nature，西南证券整理 数据来源：阿斯利康，西南证券整理 Kadcyla 与 Enhertu 的抗体部分均为曲妥珠单抗，但在小分子、连接子及偶联方式、DAR 值等诸多设计有所不同。Kadcyla 由曲妥珠单抗和微管抑制剂 DM1 经硫醚键连接而成，DAR 值约为 4,；Enhertu 的小分子 DXd 是一种 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂，DAR 值约为 8。此外 Enhertu 采用了一种四肽连接子，可被细胞中的蛋白酶剪切；Enhertu 具有旁杀效应而Kadcyl

93、a 没有。 表表 14：Kadcyla 和和 Enhertu 对比对比 Kadcyla Enhertu 研发企业 罗氏 第一三共/阿斯利康 上市年份 2013 2019 获批适应症 晚期乳腺癌二线治疗、早期乳腺癌术后辅助治疗六个月内复发后的治疗 晚期乳腺癌二线治疗、晚期胃癌三线治疗 2020年销售额 19亿美元 2亿美元 药物设计药物设计 小分子 DM1，抑制微管蛋白聚集 DXd，抑制 TOP-I 游离小分子半衰期（大鼠） 3.3-10h 0.9h 连接子 硫醚键，不可剪切 GGFG四肽，可剪切 偶联位点 赖氨酸 链间半胱氨酸 均一性 低 高 DAR值 3.5 7-8 旁杀效应 无 有 数据来

94、源：西南证券整理 Enhertu 的连接子在血液循环中非常稳定。体外研究表明，在人血浆中孵育 21 天后仅有 2.1%的 DXd 从 ADC 药物中被释放，而有文献表明 Kadcyla 孵育四天这一比例约为18.4%。此外，Enhertu 的载药分布较 Kadcyla 更为均一。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 22 图图 36：DXd 在人血浆中的释放比例在人血浆中的释放比例 图图 37：Enhertu 与与 Kadcyla 的的 DAR值分布对比值分布对比 数据来源：Chemical and Pharmaceutical Bulletin，西南证券整理 数

95、据来源：第一三共 公司官网，西南证券整理 相较于 Kadcyla，Enhertu 的设计具有诸多优势：1）乳腺癌治疗中常用的紫杉烷类化疗药物作用于微管蛋白，DXd 通过破坏 DNA 分子结构起作用，避免了与紫杉烷类化疗药发生交叉耐药。2）均一的 DAR 值分布减少了裸抗占位，提高了药物的有效性。3）DXd 具有良好的膜通透性，结合可剪切四肽连接子，Enhertu 可以实现旁杀效应。由于实体瘤中HER2 分子的表达呈现高度异质性，即使肿瘤整体表现为 HER2 阳性，但并非所有癌细胞表面均有 HER2 分子高表达，限制了靶向药物的治疗效果，而旁杀效应可以克服这一问题。 图图 38：Enhertu

96、药物设计优势药物设计优势 数据来源：西南证券整理 由于采取了诸多创新的 ADC 设计，Enhertu 取得了堪称惊艳的临床效果，在临床试验数据方面实现了对 Kadcyla 的全面超越。凭借优异的疗效，Enhertu 有望开拓更多适应症及更广阔的的市场，甚至有望探索部分未被曲妥珠单抗覆盖的患者群，如 HER2 低表达的乳腺癌患者、非小细胞肺癌患者等。 血液循环中结构稳定可被胞内蛋白酶剪切DAR分布均一高DAR值血浆代谢较快膜通透性良好TOP-I抑制剂专利性小分子DxdDAR值连接子避免交叉耐药确保有效杀伤实现旁杀效应降低脱靶毒性降低裸抗占位提高药物有效性提高药物安全性扩大治疗窗EnhertuEn

97、hertu药物设计优势药物设计优势 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 23 3.2 Trodelvy：从靶点研究到：从靶点研究到 First in Class ADC 药物药物 Trodelvy 是由 Immunomedics 公司开发一款靶向 Trop-2（人滋养层细胞表面糖蛋白抗原）的 ADC 药物。2020 年 9 月，Gilead 宣布以 210 亿美元收购 Immunomedics，获得了Trodelvy 的所有权。目前 Trodelvy 已获得 FDA 正式批准用于二线治疗三阴性乳腺，以及加速批准用于二线治疗晚期尿路上皮癌。 图图 39：Trodel

98、vy 各适应症进展（截止各适应症进展（截止 2021Q1） 数据来源：Gilead官网，西南证券整理 Trop-2 蛋白在人体正常组织中低表达，而在乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌、尿路上皮癌等多种癌症中过度表达，有文献认为 Trop-2 赋予了肿瘤细胞增殖及侵袭的能力。考虑到 Trop-2 过表达的癌症患者数量巨大（云顶新耀认为我国 Trop-2 过表达的癌症患者共计约 350 万人，占全部癌症患者的的 78.9%） ，未来 Trodelvy 进一步拓展其市场的潜力巨大。 图图 40：Trodelvy 各适应症对应患者数量各适应症对应患者数量 数据来源：云顶新耀，西南证券整理 三阴性乳腺

99、癌目前主要采取化疗治疗，普遍存在响应率低、响应时间短、副作用较大等问题。Trodelvy 对转移性三阴性乳腺癌患者展示出良好的治疗效果。ASCENT 研究纳入了 235 名无脑转移的复发难治性三阴性乳腺癌患者，至少接受过两线以上化疗治疗。接受10mg/kg，Q2W3 的 Trodelvy 或化疗治疗后，ORR 为 35% vs 5%，中位 PFS 为 5.6 个月 vs 1.7 个月，中位 OS 为 12.1 个月 vs 6.7 个月，其治疗效果显著优于化疗对照组。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 24 图图 41：Trodelvy II 期临床期临床 PFS

100、 终点终点 图图 42：Trodelvy II 期临床响应率数据期临床响应率数据 数据来源： NEJM ，西南证券整理 数据来源： NEJM ，西南证券整理 安全性方面，Trodelvy 组整体不良事件发生率高于化疗组，主要是血液学事件及腹泻事件，其中 3 级以上中性粒细胞减少症的发生率为 51% vs 33%，3 级以上腹泻的发生率为10% vs 1%。不良事件导致的停药率为 5%。 表表 15：ASCENT 试验不良事件试验不良事件 不良事件不良事件 Trodelvy N=258 化疗化疗 N=224 所有级别所有级别 3 级级 4 级级 所有级别所有级别 3 级级 4 级级 所有 AE

101、98.0% 45.0% 19.0% 86.0% 32.0% 15% 血液学事件 中性粒细胞减少 63.0% 34.0% 17.0% 43.0% 20.0% 13% 贫血 34.0% 8.0% 0.0% 24.0% 5.0% 0% 白细胞减少 16.0% 9.0% 1.0% 11.0% 4.0% 1% 血小板减少 5.0% 1.0% 1.0% 11.0% 1.0% 0% 发热性中性粒细胞减少 6.0% 5.0% 1.0% 2.0% 2.0% 1% 胃肠道事件 腹泻 59.0% 10.0% 0.0% 12.0% 1.0% 0% 恶心 57.0% 2.0% 1.0% 26.0% 1.0% 0% 呕吐

102、 29.0% 1.0% 1.0% 10.0% 1.0% 0% 便秘 17.0% 0.0% 0.0% 14.0% 0.0% 0% 腹痛 11.0% 1.0% 0.0% 4.0% 1.0% 0% 一般疾病及给药部位反应 疲劳 45.0% 3.0% 0.0% 30.0% 5.0% 0% 虚弱 12.0% 1.0% 0.0% 10.0% 1.0% 0% 皮肤及皮下组织 脱发 46.0% 0.0% 0.0% 16.0% 0.0% 0% 代谢和营养障碍 食欲下降 20.0% 2.0% 0.0% 14.0% 1.0% 0% 神经系统疾病 25.0% 1.0% 0.0% 24.0% 2.0% 0% 呼吸系统、

103、胸部及纵膈疾病 16.0% 2.0% 0.0% 8.0% 1.0% 0% 骨骼肌及结缔组织 12.0% 0.0% 0.0% 12.0% 1.0% 0% 感染 12.0% 2.0% 1.0% 10.0% 2.0% 1% 数据来源：NEJM，西南证券整理 目前 Gilead 正在推进积极推进 Trodelvy 在多个适应症的临床试验，早期临床数据显示Trodelvy 在 HR+/HER2-的转移性乳腺癌、尿路上皮癌中展现出对化疗药物的一定优势。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 25 图图 43：Trodelvy 在各适应症领域的临床数据在各适应症领域的临床数据 数

104、据来源：云顶新耀，西南证券整理 Immunomedics 公司由时任美国肯塔基大学教授 Goldenberg 创立于 1982 年。Goldenberg 研究团队及 Immunomedics 对 Trop-2 分子的研究历史非常悠久，围绕这一靶点发表了多篇研究论文，并尝试开发肿瘤治疗药物达 30 年之久。 表表 16：Trodelvy 研发历史研发历史 时间时间 论文发表论文发表 1981年 Trop-2作为一种滋养层细胞的表面标志物被首次报道 1990年 Goldenberg团队发现Trop-2在多种癌症细胞表面高表达 1995年 Goldenberg团队证明Trop-2是一种细胞膜表面的内

105、化抗原 1999-2001年 Goldenberg团队发表多篇靶向Trop-2的放射性核素标记的单抗疗法相关研究论文 2007年 Goldenberg团队已开始探索基于SN-38的 ADC疗法 2008年 Goldenberg团队初步筛选得到了CL2作为 SN-38的连接子 2011年 Goldenberg团队发现CL2的衍生物 CL2A是性质更好的连接子，ADC药物基本设计完成 2012-2013年 Goldenberg团队发表多篇靶向Trop-2的放射性核素标记的双抗疗法相关研究论文 2015年 Goldenberg团队初步确认了Sacituzumab govitecan通过 ADC的作用

106、机制杀伤肿瘤 2015年 Goldenberg团队确认了ADC药物形式改善了SN-38的代谢性质及毒副作用 2015年 Sacituzumab govitecan首次进行人体临床试验 2017年 Goldeberg团队在细胞学水平上确证了Sacituzumab govitecan对细胞膜表面Trop-2分子的特异性 2017年 Sacituzumab govitecan的 II期临床试验结果在SABCS大会上发表 2020年 Trodelvy 获得 FDA 加速批准 2021年 Trodelvy 获得 FDA 正式批准，用于治疗三阴性乳腺癌及尿路上皮癌 数据来源：Pubmed，西南证券整理 T

107、rodelvy 采用了 SN-38 作为毒性小分子。SN-38 系化疗药物伊立替康的活性成分，是一种 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂。Trodelvy 采用了 pH 敏感的可剪切连接子设计，DAR 值约为 7-8，具备旁观者杀伤效应。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 26 图图 44：Trodelvy 分子结构分子结构 数据来源： Pharmaceuticals ，西南证券整理 Trodelvy 采用的 CL2A 连接子稳定性较弱，临床前研究表明其半衰期不足 1 天。但由于游离 SN-38 在体内稳定较差，因此脱靶毒性可控。在给药数小时后 Trodelvy 即

108、可到达肿瘤组织，通过在肿瘤组织细胞外释放部分游离 SN-38 药物，协同 ADC 药物入胞共同杀伤肿瘤组织。 图图 45 ：Trodelvy DAR 值约为值约为 7-8 图图 46：Trodelvy 血浆半衰期血浆半衰期 数据来源： Oncotarget ，西南证券整理 数据来源： Oncotarget ，西南证券整理 4 他山之石：海外他山之石：海外 ADC 技术平台型公司的发展之路技术平台型公司的发展之路 4.1 Seagen：创新创新 ADC技术平台技术平台，股价二十年上涨二十倍，股价二十年上涨二十倍 Seagen 凭借基于凭借基于 MMAE+二肽连接子二肽连接子+链间二硫键偶联链间二

109、硫键偶联的的 ADC 技术平台多年来独步技术平台多年来独步全球全球 ADC 领域。领域。Seagen（原名 Seattle Genetics）成立于 1998 年，是全球研发 ADC 药物技术的先驱。公司于 2001 年成功合成了靶向微管蛋白的专利小分子细胞毒药物 MMAE，基于 MMAE 分子，开发了多种二肽连接子，并筛选出以缬氨酸-瓜氨酸为主要结构的二肽连接子，通过还原链接二硫键生成的巯基实现偶联反应，从而构建了专利 ADC 技术平台。2002 年-2010 年，公司通过向海外大型药企授权 ADC 技术获取收入，其代表性合作方包括基因泰克（后被罗氏收购） 。 医疗行业深度报告医疗行业深度报

110、告 请务必阅读正文后的重要声明部分 27 表表 17：西雅图基因发展历史：西雅图基因发展历史 年份年份 发展里程碑发展里程碑 1998 西雅图基因成立 2001 成功合成细胞毒小分子MMAE，同年公司上市 2002 首次向 Genentech（后被罗氏收购）授权ADC药物技术 2005 向 Medimmune（后被阿斯利康收购）授权 ADC药物技术 2007 与 Agensys(后被安斯泰来收购)达成合作，共同开发Padcev 2009 向武田授权ADC药物技术，并与其共同开发 Adcetris 2009 向 GSK授权 ADC药物技术 2011 Adcetris 在美国获批上市 2011 授

111、权 Genmab使用其ADC技术开发靶向组织因子的ADC，获得该产品的共同开发权 2017 行使与 Genmab靶向组织因子 ADC的共同开发权，获得其未来50%的收益 2018 收购 Cascadian Therapeutics 获得Tucatinib 2019 Padcev 在美国获批上市 2020 Tucatinib在美国获批上市 2020 与默克达成合作并获得其股权投资，双方共同开发靶向 LIV-1的 ADC药物 2020 与 Genmab签署协议继续共同开发靶向组织因子的 ADC药物 Tisotumab vedotin 数据来源：Seagen公司官网，西南证券整理 Adcetris

112、上市标志上市标志 Seagen 的的 ADC 技术获得认可，技术获得认可，公司公司股价股价 20 年上涨年上涨 20 倍倍。在成立之初，Seagen 主要收入来源为 ADC 专利技术的授权费用。公司的首款产品 Adcetris 于2011 年获批上市，用于治疗复发性霍奇金淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris 的上市开启了公司商业化时代。2019 年，公司的第二款药物 Padcev 获批。Seagen 目前现有 4款药物获批上市，其中 3 款 Adcetris、Padcev、Tivdak 为 ADC 药物，1 款靶向 HER2 的小分子药物 Tucatinib。随着 ADC 产品的获批销

113、售，Seagen 股价一路上涨，自 2001 年上市至 2021 年，股价涨幅最高达到 20 倍。2021 年 Seagen 实现收入 15.7 亿美元，其中产品销售收入 14 亿美元，Adcetris 销售收入为 7.1 亿美元（北美地区，北美以外地区由武田销售） 。2021 年 Seagen 净亏损 6.7 亿美元。 图图 47：Seagen 公司历年营收公司历年营收（单位：百万美元）（单位：百万美元） 图图 48：Seagen 公司公司股价上涨幅度（单位：倍）股价上涨幅度（单位：倍） 数据来源：Wind，西南证券整理 数据来源：Wind，西南证券整理 02004006008001,000

114、1,2001,4001,600产品销售收入协作和许可证协议收入(5)051-03-162002-03-162003-03-162004-03-162005-03-162006-03-162007-03-162008-03-162009-03-162010-03-162011-03-162012-03-162013-03-162014-03-162015-03-162016-03-162017-03-162018-03-162019-03-162020-03-162021-03-162022-03-16SGEN.O标普500指数 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读

115、正文后的重要声明部分 28 在研在研 ADC 药物获药物获 Merck 看好看好。公司靶向 LIV-1 的 ADC 药物处于晚期研发阶段。2020 年，Seagen 与默克达成合作，双方将共同开发 LIV-1 ADC 药物 ladiratuzumab vedotin，并就该药物与 Keytruda 的联合用药开展临床研究。默克向 Seagen 支付 6 亿美元首付款以及最高可达 26 亿美元的里程碑付款，并对 Seagen 进行 10 亿美元的股权投资。 表表 18：Seagen ADC 药物管线药物管线 商品名商品名 通用名通用名 靶点靶点 研发进度研发进度 适应症适应症 小分子小分子 连接

116、子连接子 DAR值值 2020年销售额年销售额 Adcetris Brentuximab vedotin CD30 2011年上市 cHL、PTCL等多种淋巴瘤 MMAE mc-vc-P ABC 4 6.6亿美元 Padcev Enfortumab vedotin Nectin-4 2019年上市 尿路上皮癌 MMAE mc-vc-P ABC 4 2.2亿美元 Tivdak Tisotumab vedotin 组织因子 2021年上市 晚期/转移性宫颈癌 MMAE mc-vc-P ABC 4 - - Ladiratuzumab vedotin LIV-1 2期临床 三阴性乳腺癌 MMAE mc

117、-vc-P ABC 4 - 数据来源：西南证券整理 Adcetris 是一款靶向 CD30 的 ADC 药物，CD30 在多种淋巴瘤中高表达，而在健康情况下，人体仅有较少部分淋巴细胞表面表达 CD30。Adcetris 采用 MMAE 作为毒性小分子，通过 mc-vc-PABC 可裂解连接子与单抗 cAC10 的半胱氨酸残基偶联，DAR 值约为 4。 图图 49：Adcetris 结构结构 图图 50：Adcetris 的的 DAR值分布值分布 数据来源： Thera.Adv.Hem. ，西南证券整理 数据来源： Analytical chemistry ，西南证券整理 根据医药魔方的数据，S

118、eagen 围绕 Adcetris 开展了 144 项临床试验，覆盖霍奇金淋巴瘤，原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤，系统性间变性大细胞淋巴瘤，蕈样肉芽肿，血管免疫母细胞性 T细胞淋巴瘤，外周 T细胞淋巴瘤等适应症。 表表 19：Adcetris 核心临床试验核心临床试验 试验方案试验方案 适应症适应症 试验地区试验地区 开始日期开始日期 完成日期完成日期 试验状态试验状态 最优剂量有效性最优剂量有效性 维布妥昔单抗 r/r经典霍奇金淋巴瘤三线治疗 US; EU 2009/2/1 2010/8/1 已完成 CR: 34%; ORR: 75%; mPFS: 5.6 months 维布妥昔单抗 r/r

119、sALCL三线治疗 US; EU 2009/3/1 2010/8/1 已完成 ORR: 86% 维布妥昔单抗 vs 安慰剂 经典霍奇金淋巴瘤ASCT后巩固或维持治疗 US; EU 2010/4/30 2014/8/31 已完成 mPFS: 42.9 vs 24.1 months 维布妥昔单抗/多柔比星 /长春碱/达卡巴嗪 经典霍奇金淋巴瘤一线治疗 US; EU; JP 2012/11/9 2017/4/20 已完成 2年 PFS率: 82.1% vs 77.2% 维布妥昔单抗 vs 甲氨蝶呤 r/r 晚期 CTCL三线治疗 US; EU 2012/6/11 2016/5/31 已完成 ORR:

120、 56.3% vs 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 29 试验方案试验方案 适应症适应症 试验地区试验地区 开始日期开始日期 完成日期完成日期 试验状态试验状态 最优剂量有效性最优剂量有效性 /贝沙罗汀 12.5% 维布妥昔单抗/环磷酰胺 /多柔比星/泼尼松 PTCL一线治疗 US; EU 2013/1/1 2018/8/15 已完成 mPFS: 48.2 vs 20.8 months 环磷酰胺/多柔比星 /长春新碱/泼尼松 数据来源：医药魔方，西南证券整理 ECHELON-1 是一项随机对照 III 期临床研究，研究 Adcetris 联合化疗用于一线治疗

121、III期或 IV 期的经典霍奇金淋巴瘤患者，研究共纳入了 1334 例病例。5 年随访结果表明，患者5 年 PFS 率为 82.2% vs 75.3%，显示出了持久稳定的治疗获益。 表表 20：ECHELON-1 研究结果研究结果 实验设计实验设计 Adcetris+多柔比星多柔比星+长春碱长春碱+达卡巴嗪（达卡巴嗪（A+AVD） 多柔比多柔比星星+博来霉素博来霉素+长春碱长春碱+达卡巴嗪（达卡巴嗪（ABVD） N 664 670 2年 PFS率 82.10% 77.20% 5年 PFS率 82.20% 75.30% HR 0.77 CR 73% 70% ORR 86% 83% 3级以上不良事

122、件率 83% 66% 严重不良事件率 43% 27% 数据来源：Seagen 公司官网， NEJM ，西南证券整理 图图 51：ECHELON-1 五年随访生存期数据五年随访生存期数据 数据来源：Seagen 公司官网，西南证券整理 Tisotumab vedotin 是一款靶向组织因子的 ADC 药物，组织因子在人体正常组织中参与凝血。组织因子在多种实体瘤内高表达，与肿瘤血管生成、肿瘤的进展和转移相关。 在 InnovaTV 204 试验中，101 例患者患者接受了 2.0mg/kg Q3W 的 Tisotumab vedotin，中位随访 10 个月，客观缓解率为 24%，中位无进展生存期

123、为 4.2 个月，中位总生存期为 12.1 个月。Tisotumab vedotin 已于 2021 年 9 月 20 日获 FDA 加速批准，成为Seagen 第四款上市的自有产品。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 30 图图 52：响应率结果：响应率结果 图图 53：生存期结果：生存期结果 数据来源： lancet ，西南证券整理 数据来源： lancet ，西南证券整理 Ladiratuzumab vedotin 是一款靶向 LIV-1 的 ADC 药物， 跨膜蛋白 LIV-1 在乳腺癌等多种癌症高表达。目前 Ladiratuzumab vedotin

124、治疗三阴性乳腺癌正在进行 II 期临床试验，在 2019 年披露 I 期研究中，接受治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的 ORR 为 35%。此外，该产品还就多种实体瘤开展了临床研究。 图图 54：LV+Keytryda 治疗治疗 mTNBC响应率结果响应率结果 图图 55：LV 适应症布局适应症布局 数据来源：Seagen 公司官网，西南证券整理 数据来源：Seagen 公司官网，西南证券整理 4.2 第一三共：创新技术平台突破第一三共：创新技术平台突破 ADC药物设计理念药物设计理念 第一三共在第一三共在 TOP-I 抑制剂类化疗药物领域有丰富经验。抑制剂类化疗药物领域有丰富经验。第一三共由日本

125、的第一制药和三共制药与 2005 年合并成立。第一制药在开发化疗药伊立替康的过程中积累了抗肿瘤化疗药物研发经验。伊立替康是一种 DNA 拓扑异构酶 I 的抑制剂，是晚期结直肠癌治疗的特效药物。 第一制药在将伊立替康转让给辉瑞后，曾尝试研发伊喜替康，相比于伊立替康，伊喜替康提高了水溶性和对拓扑异构酶的亲和性，并且对 MDR-1 转运蛋白导致的耐药具有抵抗性，但最终因为其毒性较大，临床试验结果欠佳。第一三共还曾通过一种四肽（GGFG）连接子将伊喜替康连接到可降解的羧甲基葡聚糖，以扩展其用药剂量，但最终因为未能取得预期的效果而终止开发。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部

126、分 31 表表 21：第一三共：第一三共 ADC开发历史开发历史 时间时间 事件事件 1995 第一制药发表文献报告伊喜替康（DX-8951f）具有抗肿瘤活性 2003 伊喜替康 I 期临床试验结果发表 2003 伊喜替康偶联物DE-310 I期临床结果发表，DE-310使用了四肽连接子 2005 DE-310 II 期临床结果公布，药物未在人体中展现出所期待的 EPR效应 2006 伊喜替康用于治疗胰腺癌的 III期临床结果不佳 2007 伊喜替康用于治疗软组织肉瘤的临床试验结果不佳，此后该药物临床开发终止 2015 DS-8201a公布其临床前研究结果，其毒素使用了伊喜替康衍生物 DXd

127、2019 阿斯利康与第一三共就DS-8201a达成 69亿美元授权交易 2019 Enhertu获批上市 数据来源：西南证券整理 第一三共基于伊喜替康衍生物第一三共基于伊喜替康衍生物 DXd 构建了专利性构建了专利性 ADC 技术平台。技术平台。第一三共宣称 DXd具有多项优良的性质，其活性为伊立替康活性代谢物 SN-38 的 10 倍，并且对耐药细胞也展现出了良好的活性。此外，动物实验表明 DXd 比常用的 ADC 毒素 DM1 和 MMAE 具有更短的半衰期，有利于降低其脱靶毒性。 表表 22：ADC毒素在大鼠体内的半衰期毒素在大鼠体内的半衰期 毒素毒素 半衰期（小时）半衰期（小时） DX

128、d 0.9 DM1 3.3-10 MMAE 5.7-11 数据来源：第一三共官网，西南证券整理 基于专利性分子 DXd，第一三共的 ADC 采取了诸多创新性设计，突破了原有的 ADC设计思路。不同于此前的成功上市的 ADC 药物毒素大多作用于微管蛋白，DXd 分子是通过抑制 DNA 拓扑异构酶 I 造成 DNA 损伤实现抗肿瘤效果。此外，传统上行业普遍认为要兼顾 ADC 药物的安全性及稳定性，DAR 值的最优范围在 2-4 之间，而第一三共的 Enhertu 的DAR 值为 8。 表表 23：第一三共：第一三共 ADC平台与前一代平台与前一代 ADC对比对比 参数设计参数设计 前一代前一代 A

129、DC 药物药物 第一三共第一三共 ADC 技术技术 毒素机制 靶向微管蛋白 靶向 DNA 拓扑异构酶 毒素活性 IC50: 10-1110-101M IC50: 10-1010-9M DAR值 24 8 连接子 稳定性较差 稳定性高 数据来源：第一三共，西南证券整理 凭借先进的凭借先进的 ADC 技术技术平台，平台，第一三共积极拓展在研药物，构建了第一三共积极拓展在研药物，构建了丰富的丰富的 ADC 在研管在研管线线。靶向 HER2 的 Enhertu 于 2019 年末上市，是第一三共首款获批的 ADC，用于治疗乳腺癌和结直肠癌。靶向 Trop-2 的 Dato-DXd 治疗 NSCLC 的

130、适应症已进入 III 期临床，靶向HER-3 的 HER3-DXd 用于治疗 EGFR 突变的 NSCLC 适应症也已进入 II期关键性临床。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 32 图图 56：第一三共：第一三共 ADC药物管线药物管线 数据来源：第一三共 公司官网，西南证券整理 阿斯利康重金引进阿斯利康重金引进第一三共第一三共两款两款 ADC 药物。药物。阿斯利康分别于 2019 年 3 月和 2020 年7 月与第一三共签署协议，引进后者旗下的 HER2 ADC DS-8201a 和 Trop-2 ADC DS-1062，总交易金额分别为 69 和 60

131、亿美元。 表表 24：阿斯利康：阿斯利康-第一三共交易结构第一三共交易结构 药物代号药物代号 首付款首付款 研发里程碑付款研发里程碑付款 销售里程碑付款销售里程碑付款 全球除日本区域全球除日本区域 日本区域日本区域 DS-8201a 13.5 38 17.5 共同进行商业开发并分享利润 第一三共进行商业开发，并向阿斯利康支付分成 DS-1062 10 10 40 共同进行商业开发并分享利润 第一三共进行商业开发，并向阿斯利康支付分成 数据来源：第一三共官网，西南证券整理 DS-1062 展现出优效潜力。展现出优效潜力。目前 DS-1062 的 III 期临床正在进行中，在一项名为TROPION

132、-PanTumor01 的 I 期临床试验的三阴性乳腺癌队列中，44 名患者接受了 6mg/kg或 8mg/kg 的 DS-1062 治疗，在其中未接受 Trodelvy 前线治疗的 27 名患者中，ORR 为52%。安全性方面，3 级以上 TEAE 的比例为 23%，6 名患者（14%）因不良事件导致治疗中断，1 名患者（2%）因不良事件导致治疗终止，药物整体安全性可控。 药物名称靶点适应症Pre-INDIND期期期NDA上市Enhertu/DS-8201aHER2乳腺癌胃癌三阴性乳腺癌转移性非小细胞肺癌结直肠癌实体瘤乳腺癌、膀胱癌(nivolumab combo)乳腺癌、非小细胞肺癌(pe

133、mbrolizumab combo)Dato-DXd/DS-1062TROP-2非小细胞肺癌三阴性乳腺癌(durvalumab combo)非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、HR+乳腺癌HER3-DXd/U3-1402HER3EGFR突变的非小细胞肺癌*注：拟根据II期临床结果申报上市结直肠癌EGFR突变的非小细胞肺癌(osimertinib combo)非小细胞肺癌乳腺癌DS-7300B7-H3实体瘤DS-6157GPR20胃肠道间质瘤DS-6000CDH6肾细胞癌、卵巢癌DS-3939MUC1实体瘤 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 33 图图 57：患者基线数据

134、：患者基线数据 图图 58：响应率：响应率 数据来源：第一三共公司官网，西南证券整理 数据来源：第一三共 公司官网，西南证券整理 5 相关相关标的标的 5.1 荣昌生物荣昌生物 荣昌生物成立于 2008 年，其高管团队由行业资深科学家担任。创始人包括王威东、房健民，首席医学官由何如意担任。荣昌生物建立了完整的 ADC 技术平台，目前其 ADC 管线已布局 HER2、间皮素、c-Met、Claudin 18.2 等靶点。 图图 59：荣昌生物研发管线：荣昌生物研发管线 数据来源：荣昌生物官网，西南证券整理 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 34 维迪西妥单抗是第一

135、款上市的国产 ADC 药物，其靶点为 HER2，于 2021 年 6 月获批用于 HER2 过表达的晚期胃/胃食管交界处癌的三线治疗。2021 年维迪西妥单抗销售额达8400 万元。维迪西妥单抗的尿路上皮癌适应症于 2020 年 9 月获美国 FDA 授予突破性疗法资格，并于 2020 年 4 月获批开展 II期临床试验。 维迪西妥单抗使用了 MMAE 小分子和缬氨酸-蛋氨酸二肽（mc-vc-PABC）连接子，为可剪切设计，通过还原性半胱氨酸偶联到一种新型 HER2 抗体，其 DAR 值约为 4 。 图图 60：维迪西妥单抗维迪西妥单抗结构结构 数据来源：荣昌生物招股书，西南证券整理 2021

136、 年 8 月，荣昌生物与 Seagen 公司达成协议，将维迪西妥单抗在亚洲（不包括日本和新加坡）以外地区的商业化权益授予 Seagen，并获得后者 2 亿美元首付款、最高可达24 亿美元的里程碑付款及高个位数到百分之十几的销售分成。 HER2 过表达胃癌 在一项 II 期临床试验中，127 例晚期胃/胃食管交界处癌患者在接受 2.5mg/kg 的维迪西妥单抗治疗后，ORR 为 24.4%，中位 PFS 为 4.1 个月，中位 OS 为 7.6 个月。凭借该实验结果，维迪西妥单抗获得国家药监局批准用于晚期胃/胃食管交界处癌的三线治疗 HER2 过表达尿路上皮癌 RC48-C009 试验是一项注册

137、性 II 期临床试验，以评估维迪西妥单抗在 HER2 过表达尿路上皮癌的疗效。该研究共纳入 64 名患者，接受 2mg/kg Q2W 的维迪西妥单抗治疗。2021 年 3 月，该实验的初步分析显示整体 cORR 为 50%，中位 PFS 为 5.1 个月，中位OS 为 14.2 个月。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 35 图图 61：RC48-C009 试验试验 PFS 结果结果 图图 62：RC48-C009 试验试验 OS 结果结果 数据来源：荣昌生物招股书，西南证券整理 数据来源：荣昌生物招股书，西南证券整理 HER2 过表达/低表达乳腺癌 在 RC4

138、8 用于治疗乳腺癌的 I 期临床中，70 名 HER2 阳性乳腺癌患者分别接受了 1.5、2.0、2.5mg/kg 药物的治疗，各剂量亚组的 ORR 分别为 22.2%、42.9%、40.0%，中位PFS 分别为 4.0 个月、5.7 个月和 6.3 个月。而在另一项正在进行中的 Ib 期试验已入组的48 里 HER 低表达患者中，也观察到了对 RC48 一定的响应率。 图图 63：RC48 治疗乳腺癌的治疗乳腺癌的 I 期临床结果期临床结果 图图 64：RC48 治疗乳腺癌的治疗乳腺癌的 Ib 期临床结果期临床结果 数据来源：荣昌生物招股书，西南证券整理 数据来源：荣昌生物招股书，西南证券整

139、理 5.2 浙江医药浙江医药 浙江医药控股子公司新码生物引进了 Ambrx 公司的非天然氨基酸定点偶联技术，用于开发靶向 HER2 的 ADC ARX788。在一项名为 ACE-Breast-01 的 I 期临床研究中，69 名HER2 阳性的乳腺癌患者接受了 ARX788 治疗。在最高剂量组（1.5mg/kg）的 29 名患者中ORR 为 66%，DCR 为 100%。此外，ARX788 在胃癌上也表现出良好的抗肿瘤活性。在ACE-Gastric-01 试验中，13 例接受 1.5mg/kg ARX788 治疗的患者，其 ORR 为 46%，DCR 为 46%。 医疗行业深度报告医疗行业深度

140、报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 36 图图 65：ACE-Breast-01 剂量爬坡结果剂量爬坡结果 图图 66：ACE-Breast-01 响应率结果响应率结果 数据来源：Ambrx官网，西南证券整理 数据来源：Ambrx官网，西南证券整理 ARX788 在安全性方面展现出了对现有 ADC 药物的优势。在 ACE-Breast-01 中，69名患者的 3 级以上不良事件率仅有 23.2%；在 ACE-Pan-Tumor-01 和 ACE-Gastric-01 试验中。3 级以上不良事件率分别为 33.3%和 30%。 图图 67：ARX788 临床试验安全性结果临床试验安全性结果 数

141、据来源：Ambrx官网，西南证券整理 5.3 科伦科伦药业药业 科伦药业旗下控股子公司科伦博泰专注于抗体药物的研发创新，在肿瘤免疫、肿瘤靶向疗法和心血管领域均有所布局。目前科伦博泰共有三款在研 ADC 药物。分别为靶向HER2 的 A166、靶向 Trop-2 的 SKB264 和靶向 CLDN18.2 的 SKB315。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 37 图图 68：科伦博泰科伦博泰研发管线研发管线 数据来源：KLUS Pharma官网，西南证券整理 科伦博泰与 Sorrento Therapeutics 合作开发了一款靶向 HER2 的 ADC 药物

142、A166。科伦引进了后者的 ADC 技术，包括毒素 Duo-5、可裂解连接子和一种基于抗体表面赖氨酸的定点偶联技术。根据公开专利信息，科伦博泰利用赖氨酸定点偶联技术得到了一种 DAR 值为 2 的高度均一化的 ADC 产物。 图图 69：科伦博泰基于定点偶练技术得到的一种：科伦博泰基于定点偶练技术得到的一种 ADC产物产物 图图 70：该：该 ADC产物的载药分布产物的载药分布 数据来源：公开专利，西南证券整理 数据来源：公开专利，西南证券整理 临床前研究表明 A166 在血液循环中非常稳定，毒素发生解离的比例较低。在给药第一周期后（500h） ，游离毒素的 Cmax 和 AUC 分别仅占全部

143、 A166 摩尔浓度的 0.1%和 0.2%。表明其连接子在血液循环中较稳定，提示药物的脱靶毒性可能较低。 A166 用于晚期 HER2 阳性乳腺癌末线治疗的 I 期临床试验中，在接受中位 4 线治疗的患者中，A166 初步表现出了良好的安全性和有效性。在 4.8/6.0mg/kg A166 治疗组中，ORR 分别为 73.9%和 68.6%，mPFS 分别为 12.3 个月和 9.4 个月。TRAEs 发生率=100%，发生率较高的 3 级以上 TRAEs 发生率角膜上皮病变（34.5%） ，视力模糊（22.4%）和溃疡性结膜炎（10.3%） ，眼部不良事件经用药调整和对症治疗后均可恢复。

144、医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 38 图图 71：A166 I 期临床试验设计期临床试验设计 图图 72：A166 I 期期临床结果临床结果 数据来源：ASCO，西南证券整理 数据来源：医药魔方，西南证券整理 SKB-264 是科伦博泰开发的一款靶向 Trop-2 分子 的 ADC，其使用的小分子是Belotecan 衍生物，该药物作用于 TOP-I 酶。该药物采用了一种可剪切连接子，DAR 值约为 8。剂量爬坡试验仍然正在进行中。科伦博泰在 2021 年 ESMO 大会公布了 SKB264 的 I期临床初步结果。对 18 例实体瘤患者给予 2.4-6mg/k

145、g 的 SKB-264，其副作用主要为骨髓抑制。在给药第一周期后（500h） ，游离毒素的 Cmax 和 AUC 分别仅占全部 A166 摩尔浓度的 6%和 5%，表明其连接子在血液循环中较稳定。SKB-264 在 17 例纳入检测的患者中均表现出一定疗效，总体 ORR 为 35.3%。 2022 年 5 月，科伦药业旗下科伦博泰将大分子肿瘤项目 A 授权给 MSD，后者已向科伦博泰支付 4700 万美元，后续里程碑付款累计不超过 13.63 亿美元，并向科伦博泰支付约定比例的净销售额提成。 5.4 乐普生物乐普生物 乐普生物于 2018 年 7 月收购了美雅珂生物 63.01%的股权，支付对

146、价为 3.8 亿元。后者为胡朝红博士于 2014 年成立的 ADC 研发平台。胡朝红博士曾任职于 Seagen、GSK 等公司，曾参与 Adcetris 的研发。 乐普生物的 ADC 在研管线丰富，靶点覆盖 EGFR、HER2、CD20、Tissue Factor 和Claudin 18.2 等。其中靶向 EGFR 的 ADC 药物 MRG003 和靶向 HER2 的 ADC 药物MRG002 已进入 II 期临床研究。MRG004A 系靶向 Tissue Factor 的 ADC 药物，其使用了Synaffix 的糖基化工程定点偶练技术。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的

147、重要声明部分 39 图图 73：乐普生物：乐普生物 ADC研发管线研发管线 数据来源：乐普生物招股书，西南证券整理 2019 年 ， 美 雅 珂 生 物 获 得 荷 兰 的 Synaffix公 司 授 权 使 用 其 定 点 偶 联 技 术GlycoConnect 和 HydraSpace 开发 ADC 药物，美雅珂向后者支付首付款及里程碑付款1.25 亿美元，以及后续的销售分成。2020 年 1 月，美雅珂宣布扩大合作以开发第二个靶点的 ADC 药物。 MRG003 是一款靶向 EGFR 的 ADC 药物，其毒素为 MMAE，采用二肽连接子。Ib 期临床研究入组了 39 名 EGFR 阳性的

148、癌症患者，包括头颈鳞癌、鼻咽癌及结直肠癌。经2.5mg/kg 的 MRG003 治疗，27 名可评估的患者的 ORR 为 29.6%，其中 10 名头颈鳞癌患者的 ORR 为 40%，9 名鼻咽癌患者的 ORR 为 44.4%。Ib 期研究 39 名患者中发生 3 级以上 TRAE 的比例为 23%。 图图 74：MRG003 结构结构 数据来源：乐普生物招股书，西南证券整理 中国美国中国美国美国中国及美国 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 40 公司的 MRG002 是一款靶向 HER2 的 ADC 药物，是一种由糖链修饰曲妥珠单抗与 vc-MMAE 平台偶联

149、而成的 ADC。在 Ib 期临床研究入组了 51 名患者，在 47 名疗效可以评估的患者中，其 ORR 为 53.2%。全部患者中，3 级以上 TRAE 发生率为 43.1%。 5.5 恒瑞医药恒瑞医药 恒瑞医药经过多年的探索，已建立自有 ADC 药物技术平台，就 ADC 药物相关技术申请了 42 件专利，公开 24 件专利，包括定点偶联技术、新型毒素及靶向 PSMA、Claudin 18.2、Trop-2 等靶点的 ADC 分子。 公司目前拥有 4 款 ADC 药物处于临床开发阶段，2 款 ADC 处于临床前研究阶段。其中 SHR-A1811 系一款靶向 HER2 分子的 ADC 药物，SH

150、R-A1811 采用了新型毒素 9106-IM-2，系 TOP-I 酶抑制剂，其作用机制与 Enhertu 的毒素 DXd 类似。该药物采用半胱氨酸偶联方法，DAR 值为 5.5，目前其剂量爬坡试验正在进行中。 图图 75：恒瑞医药：恒瑞医药 ADC研发管线研发管线 数据来源：恒瑞医药公告，西南证券整理 5.6 百济神州百济神州 百济神州于 2018 年与 Zymerworks 达成合作，引入后者靶向 HER2 ADC 药物 ZW49。ZW49 是基于公司 HER2 双抗 ZW25 的 ADC 药物，根据 ADC Review，其毒素采用了Auristatin 衍生物。有研究表明，HER2 双

151、抗可以促进细胞表面的 HER2 分子交联，从而加速抗体的内化速度，ZW49 有望借助于这一机制加快内化速度。体外研究表明，与基于曲妥珠单抗的 ADC 相比，ZW49 可以更快的诱导内化。 图图 76：ZW49临床前数据临床前数据 数据来源：Zymerworks公司官网，西南证券整理 药物药物靶点靶点临床试验临床试验临床前临床前期期期期期期NDASHR-A1811HER2SHR-A1904-SHR-A1912-SHR-A2009-SHR-A1921-SHR-A2012- 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 41 目前 ZW49 在海外正处于 I 期临床研究中。初步临

152、床结果显示药物耐受性良好，多数不良事件均为 3 级以下，扩大队列入组患者采用 2.5mg/kg Q3W 剂量，I 期临床结果预计于2022 年公布。 5.7 云云顶顶新耀新耀 云顶新耀于 2019 年 4 月从 Immunomedics 引入 Trodelvy 中国大陆、台湾、香港、新加坡及东南亚多个国家的商业化权利，向后者支付首付款 6500 万美元、总计 7.7 亿美元的里程碑付款（包括 2.4 亿美元开发里程碑及 5.3 亿美元销售里程碑） ，以及中十位数至百分之二十的销售分成。 表表 25：Trodelvy 国内临床试验进度国内临床试验进度 适应症适应症 开发进展开发进展 晚期三阴性乳

153、腺癌 BLA 晚期尿路上皮癌 III期临床研究，招募中 既往治疗失败的 HR+/HER2-的转移性乳腺癌 III期临床研究，招募中 食管鳞癌、胃癌、宫颈癌 II期临床研究，尚未招募 数据来源：医药魔方，西南证券整理 云顶新耀于我国就 Trodelvy 治疗转移性三阴性乳腺癌开展了桥接临床研究，该研究系一项单臂 2b 期临床试验，该研究结果表明，在 80 名至少接受过两线系统性治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌中，其接受 Trodelvy 治疗后的 ORR 为 38.8%，其安全性特征与此前研究中的数据相似。根据这一结果，公司已于 2021 年 5 月 18 日提交了 BLA 申请，并被纳入优先

154、审评。目前该药物正处于审评审批中。 5.8 华东医药华东医药 华东医药于 2020 年 10 月公告与 Immunogen 达成合作，引进后者靶向 FR 的 ADC 药物 Mirvetuximab Soravtansine 在中国的临床开发及商业化权益，并向后者支付 4000 万美元首付款和 2.65 亿美元里程碑付款。 Immunogen 成立于 1981 年并于 1989 年 11 月在纳斯达克上市，主要从事 ADC 药物的开发。ImmunoGen 研发的 ADC 产品 Kadcyla 于 2013 年获批并由罗氏进行销售。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分

155、 42 图图 77：Immunogen 研发管线研发管线 数据来源：Immunogen公司官网，西南证券整理 Immunogen 于 2021 年 11 月 30 日宣布，在一项名为 SORAYA 的单臂临床研究中，106 名 FR 高表达的、铂类耐药的卵巢癌患者接受 Mirvetuximab Soravtansine 治疗后，ORR 为 32.4%，而在 AURELIA 研究中，铂类耐药的乳腺癌患者接受化疗单药治疗的ORR 仅为 12%。华东医药已于 2021 年 8 月获批就该药物进行一项关键性单臂临床试验，预计在 2021 年 12 月完成首例受试者入组。 表表 26：SORAYA临床研

156、究结果临床研究结果 适应症适应症 开发进展开发进展 N 106 适应症 FR高表达的、铂类耐药的卵巢癌 既往治疗情况 平均接受过中位数为 3线的治疗 前线治疗中靶向疗法使用情况 均接受过贝伐珠单抗治疗，部分接受过 P ARP抑制剂治疗 研究者统计的 ORR 32.4% (95% CI: 23.6%, 42.2%) 独立影像评审委员会统计的 ORR 31.6% (95% CI: 22.4%, 41.9%) mDoR 5.9个月 (95% CI: 5.6, 7.7) TRAE导致的患者减少剂量比例 19% TRAE导致的患者延迟治疗比例 32% TRAE导致的患者停药比例 7% 数据来源：Immu

157、nogen，西南证券整理 5.9 石药集团石药集团 石药集团旗下的全资子公司中奇制药负责 ADC 药物开发，并且具有自主知识产权的技术体系。目前共有两款自主研发的在研 ADC 药物，分别为靶向 HER2 的 DP303c 和靶向Claudin 18.2 的 SYSA1801。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 43 2017 年 5 月，中奇制药以 970 万美元收购美国德丰的全部股份，德丰专注于研发抗体偶联药物和双特异性抗体，搭建了生物大分子定点修饰平台。石药集团采用工程设计改造谷氨酰胺转移酶定点偶联技术（mTGase） ，用于开发 ADC 药物。 图图 78

158、：通过：通过 mTGase 介导的转肽作用进行抗体药物偶联介导的转肽作用进行抗体药物偶联 图图 79：ADC的构建和表征的构建和表征 数据来源：Transglutaminase-Mediated Conjugations，西南证券整理 数据来源：Transglutaminase-Mediated Conjugations，西南证券整理 DP303c DP303c 是由石药集团基于 mTGase 技术自主研发，由对 HER2 有高度选择的抗体和细胞毒素偶联而成。2018 年 2 月，DP303c 获得 FDA 颁发就治疗胃癌（包括胃食管结合部肿瘤）的孤儿药资格认定。 SYSA1801 SYSA1

159、801 是 Claudin 18.2 靶向的 ADC 药物，是一种抗 Claudin18.2 全人源单克隆抗体-MMAE 药物偶联物。2020 年 11 月，SYS1801 用于治疗胃癌的适应症获得 FDA 孤儿药资格认定。临床前数据显示，该药物可以有效的将小分子毒素带入肿瘤细胞而起到治疗胃癌和胰腺癌的作用，展现出良好的活性和安全性。 表表 27：石药集团石药集团 ADC临床试验设计临床试验设计 药品药品 靶向靶向 临床试验登记号临床试验登记号 适应症适应症 试验阶段试验阶段 计划入组人数计划入组人数 试验进度试验进度 DP303c HER2 CTR20210829 胃癌（包括胃食管结合部肿瘤

160、） II期 196 2021/4，启动 II 期临床试验 2021/9，招募患者入组 CTR20210512 卵巢癌 II期 104 2021/7，获得 NMP A 批准启动II期临床试验并招募患者入组 HER2阳性乳腺癌 I期 NA SYS1801 CLDN18.2 胃癌（包括胃食管交界处癌） I期 272 2021/6，获得 NMP A 批准 I 期临床试验 胰腺癌 I期 NA 2021/7，获得 FDA 批准 I 期临床试验 数据来源：医药魔方，西南证券整理 5.10 特瑞思特瑞思 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 44 特瑞思高管团队具备深厚的海外产业背

161、景，创始人吴幼玲博士于 1991 年在美国罗格斯大学获得博士学位，尔后曾在施贵宝、强生、赛诺菲(健赞)及西雅图基因等多家海外知名药企工作，曾领导了全球第一个 ADC 产品成功获得 FDA 临床批准（BR96-Dox） ，亦曾负责西雅图基因重磅 ADC 维布妥昔单抗的 CMC 法规工作。 图图 80：特瑞思特瑞思 ADC管线管线 数据来源：西南证券整理 CD20 ADC 疗法有望拓宽疗法有望拓宽 CD20 靶向疗法的治疗效果。靶向疗法的治疗效果。特瑞思已布局四款 ADC 药物，其中 TRS005 是一款靶向 CD20 的 ADC 药物，获得国家“重大新药创制”专项支持。CD20在 B 细胞发育的

162、最初和最后阶段不表达，在 B 细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、B 细胞慢性白血病和黑色素瘤肿瘤干细胞中均有高表达。利妥昔单抗可作用于 CD20 蛋白，用于治疗多种 B 细胞淋巴瘤，然而肿瘤细胞易对其产生耐药。ADC 药物结合了单抗疗法及化疗疗法，有望拓宽 CD20 靶向疗法的治疗效果，为晚期非霍奇金淋巴瘤患者带来新的治疗手段。 图图 81：TRS005 图图 82：利妥昔单抗作用机制：利妥昔单抗作用机制 数据来源：特瑞思官网，西南证券整理 数据来源：Roche官网，西南证券整理 通过优化改进通过优化改进 ADC 的药学性质的药学性质以及精准的生产质量控制以及精准的生产质量控制，靶向，靶向 CD20

163、的抗体偶联药物的抗体偶联药物具有抗肿瘤的潜力。具有抗肿瘤的潜力。特瑞思研发团队在 ADC 药物开发、生物药分析、药物 CMC 法规和质量控制方面具备丰富的经验，有望在 CD20 ADC 领域取得新的突破。目前公司布局的其他ADC 药物 TRS006、TRS012、TRS013 均处于临床前研究阶段，公司将积极推进相关品种的 IND 申报工作。 5.11 君实生物君实生物 君实生物于 2019 年 12 月从多禧生物引进了靶向 Trop-2 的 ADC 药物 JS108（DAC-002） ，采用 Tub196 作为小分子毒素。君实生物向多禧生物支付了 3000 万元首付款以及最高可达 2.7 亿

164、元的里程碑付款，以及 6%-10%的销售分成。 项目项目适应症适应症临床前临床前a 期期/b 期期期期期期ADCTRS005复发复发/难治性非霍奇金淋巴瘤难治性非霍奇金淋巴瘤TRS006三阴性乳腺癌、白血病、胃癌、肺癌三阴性乳腺癌、白血病、胃癌、肺癌TRS012肝癌、肺癌肝癌、肺癌TRS013黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌美国美国期期/ /中美双报中美双报自主研发（全球权益）中国自主研发（全球权益）中国aa期期期后附条件上市期后附条件上市自主研发（全球权益）自主研发（全球权益）引进全球权益引进全球权益引进大中国权益引进大中国权益 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正

165、文后的重要声明部分 45 目前，药物 JS108 的 I 期临床正在开展中。在前期的非临床研究中，JS108 在乳腺癌、胃癌和肺癌三个瘤种动物模型上进行的药效学试验中均取得了很高的有效率；在毒理学试验中未观察到严重的毒性反应。 表表 28：DAC-002 临床试验设计临床试验设计 药品药品 靶向靶向 适应症适应症 试验阶段试验阶段 计划入组人数计划入组人数 试验进度试验进度 DAC-002 TROP2 阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤 I期 153 2020/7，获得 NMP A 批准 I 期临床试验 2020/11，完成 I期首例患者给药 数据来源：医药魔方，西南证券整理 5.

166、12 康诺亚生物康诺亚生物 康诺亚生物成立于 2016 年，其靶向 Claudin 18.2 的 ADC 药物 CMG901，系首个在中国及美国取得临床试验申请的 Claudin 18.2 抗体偶联药物。 2017 年 10 月，康诺亚与上海美雅珂订立一份就共同开发 CMG901 及其他抗体偶联药物的合作框架。2021 年 1 月，康诺亚与 Innocube（乐普生物的全资附属公司） 、上海美雅珂及其它企业为进一步开展 CMG901 的全球研发和商业化签订合资协议。根据协议，康诺亚与 Innocube 公司共同成立合资企业 KYM Biosciences Inc.并分别持有 KYM 的 70%

167、与30%股份，KYM 将拥有 CMG901 的专利和专有权并负责及承担其全球范围内的开发、生产和商业化费用。 CMG901 由一个 Claudin18.2 为靶点的人源化单克隆抗体（CM311） 、一个可裂解连接子及一种有效的细胞毒性载荷（MMAE）组成。CMG901 的目标适应症是治疗胃癌、胰腺癌及其他 Claudin 18.2 高表达实体瘤。 图图 83：CMG901 结构结构 图图 84：CMG901 作用机制作用机制 数据来源：康诺亚招股说明书，西南证券整理 数据来源：康诺亚招股说明书，西南证券整理 目前康诺亚正在与乐普生物合作进行 CMG901 剂量递增阶段，计划招募患者 17-42

168、 例；第二部分剂量拓展阶段预计于 2022 年开启，计划招募患者 48-80 例。从中国国内的临床试验获取更多安全性和有效性数据后，康诺生物再计划自 2022 年至 2024 年启动评估初步试验。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 46 表表 29：CMG901 临床试验设计临床试验设计 药品药品 靶向靶向 适应症适应症 试验阶段试验阶段 计划入组人数计划入组人数 特殊节点特殊节点 试验状态试验状态 CMG901 CLDN18.2 胃及胃食管连接部癌症 I期 122 2021/3，获得 FDA批准 I期临床试验 进行中 数据来源：医药魔方，西南证券整理 5.13

169、 上海医药上海医药 上海医药拥有抗体偶联药物的研发与转换平台，目前有两款在研 ADC 药物，分别为靶向 CD30 的 ADC F0002 和恩美曲妥珠单抗类似物的 B003。根据医药魔方数据，目前以上两款药物均处于 I期临床试验阶段。 图图 85：上海医药上海医药 ADC管线管线 数据来源：医药魔方，西南证券整理 注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体-MCC-DM1 偶联剂 B003 是人用重组单克隆抗体与小分子药物交联的制品，拟用于 HER2 阳性的局部晚期或转移性乳腺癌，由上海医药及其全资子公司上海交联联合开发。2014 年 7 月，该药物启动立项。2017 年 4 月，完成临床前研究

170、，提交临床试验申请。2017 年 6 月，临床试验申请获得 NMPA 受理。2018 年3 月，B003 临床试验申请获得 NMPA 批准。 注射用重组人鼠嵌合抗 CD30 单克隆抗体-MCC-DM1 偶联剂 F0002-ADC 由上海交联与复旦张江联合开发，适应症包括霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和外周 T 细胞淋巴瘤。 6 风险提示风险提示 药物研发不及预期、医保控费政策风险、竞争格局恶化超出预期的风险。 项目项目适应症适应症临床前临床前 期期期期期期ADCB003HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌F0002霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤; 间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤; 外外周周T细胞淋巴

171、瘤细胞淋巴瘤美国美国期期/ /中美双报中美双报 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 47 7 附录：附录：ADC 基本概念基本概念 （1）效应分子及连接子分类效应分子及连接子分类 效应分子是直接杀伤肿瘤细胞的毒性小分子，按照原理可分为 DNA 损伤类和微管蛋白抑制类。使用最广泛的小分子毒素为 MMAE，该分子是一种多拉司他汀的衍生物，通过抑制微管蛋白聚集抑制细胞的有丝分裂，从而杀伤肿瘤细胞；美登素衍生物 DM1 同样作用于微管蛋白的聚集过程；DXd 和 SN-38 均为喜树碱衍生物，其与拓扑异构酶及 DNA 形成的复合物能引起 DNA 单链断裂，阻止 DNA 复制

172、、抑制 RNA 合成。 连接子负责将效应分子与单抗连接起来并在肿瘤组织部位释放，按照其断裂的方式可分为可剪切设计和不可剪切设计。一般来说，不可剪切的连接子更加稳定，脱靶毒性更小，而可剪切的连接子可以配合小分子毒素实现旁观者杀伤效应（By-stander Killing Effect） 。 表表 30：ADC药物小分子及连接子分类药物小分子及连接子分类 毒性小分子载荷毒性小分子载荷 分类 化学结构 代表小分子 代表公司 作用机制 性质 代表性 ADC 作用于 微管蛋白 多拉司他汀 (dolastatin)-10衍生物 MMAE、MMAF Seagen 目前 ADC 临床开发应用最广泛的小分子，抑

173、制微管蛋白聚集 MMAE对多种人类肿瘤细胞株的抑制活性小于一个纳摩尔 Adcetris 美登素衍生物 DM1、DM4 Immunogen 抑制微管蛋白聚集 DM1的 IC50 约为11011 M, DM4的 IC50约 11012M Kadcyla Tubulysin - 抑制微管蛋白聚集，还可抑制肿瘤血管生成，有 12 种衍生物 对耐药肿瘤活性强 损伤 DNA 分子 卡奇霉素 奥唑米星 Wyeth/辉瑞 和 DNA 双螺旋结构的小沟结合, 通过切割DNA 双螺旋骨架杀伤肿瘤细胞，有 7 个主要衍生物 其活性不高，疏水性极强，易引发抗体聚集 Mylotarg duocarmycins - 特异

174、性地识别 DNA 小沟,将 DNA 碱基 N3 位的腺嘌呤烷基化 具有很高的抗癌活性 PBDs Spirogen、ADC Therapeutics 和DNA 小沟结合, 与腺嘌呤的N2位置形成共价键 其二聚体IC50约 110-10110-12 M，PBDs 对MDR转运蛋白不敏感 Zynlonta 喜树碱衍生物 SN-38、DXd 第一三共 TOP-I 酶抑制剂，TOP-1 将DNA 链解螺旋以进行复制，肿瘤细胞中高表达TOP-I SN-38是化疗药物伊立替康的活性代谢成分，其IC50在 3.310-92210-9M Enhertu 多柔比星 /阿霉素 - 蒽环类抗肿瘤抗生素，以多种方式抑制

175、肿瘤，包括嵌入肿瘤细胞 DNA 从而抑制 DNA 与RNA 合成，抑制拓扑异构酶II 与自由基的形成，还可以改变细胞膜结构。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 48 连接子连接子 分类分类 化学结构化学结构 性质性质 代表性代表性 ADC 可剪切 设计 化学裂解型接头 腙键接头 对 pH值敏感，中性（血浆中）pH稳定，偏酸性（肿瘤细胞内）裂解 Mylotarg 双硫键接头 在还原性环境下（肿瘤细胞内谷胱甘肽含量高 1000倍）被裂解，通常加入一或两个甲基修饰 双功能接头 联合应用腙键和双硫键 酶裂解型接头 多肽接头 被组织蛋白酶 (cathepsin)、血浆酶

176、(plasmin) 等（在肿瘤组织中高度表达，在正常组织外因 pH 值较高而失去活性）剪切，使用最广泛 Adcetris、Enhertu -葡糖醛酸接头 被葡糖醛酸酶（在肿瘤细胞内高表达）剪切 不可剪切设计 稳定性硫醚键接头 ADC的抗体部分在溶酶体内被破坏后释放细胞毒素，不能通过细胞膜, Kadcyla 数据来源： 药学学报 ，西南证券整理 （2）随机随机偶联方式偶联方式 赖氨酸随机偶联 赖氨酸的氨基具有很好的亲核性，抗体表面约有 80 余个赖氨酸，其中约 20 个不同的赖氨酸可以作为偶联位点（总计 40 个可连接点） ，因此可产生一百万种不同结构的 ADC 分子。Kadcyla 采用了这种

177、偶联方式，其 DAR 值分布在 0-8 之间。 图图 86：Kadcyla 偶联反应原理偶联反应原理 数据来源：Nat.Chem.，西南证券整理 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 49 半胱氨酸随机偶联 通过还原抗体轻重链之间的四个二硫键得到的八个巯基，与马来酰亚胺发生迈克尔加成反应形成偶联，迈克尔加成反应可以在生理条件下较快的发生。由于巯基的数量和位置有限，通过这种方式产生的 ADC 分子的 DAR 值一般为 2、4、6、8，理论上的 ADC 结构约有一百余种，其均一性优于赖氨酸随机偶联。半胱氨酸随机偶联技术最初由 Seagen 开发，并且通过授权被各大药企广

178、泛使用。 图图 87：迈克尔加成原理：迈克尔加成原理 数据来源：Nat.Chem.，西南证券整理 利用基因工程等新一代的生物技术，多家企业开发了均一化偶联技术。如 Ambrx 开发的非天然氨基酸偶联技术，Genentech 开发的工程半胱氨酸 Thiomab 技术等等。均一化偶联可以大幅收窄 ADC 药物的 DAR 值分布，从而提高药物抗癌活性。 （3）DAR 值值 DAR（Drug to antibody ratio）是指每个抗体上连接的小分子数量，DAR 值提高，理论上单个 ADC 分子的活性更强。然而 ADC 的 DAR 值受到诸多限制。 首先，DAR 值与偶联位点相关。以目前使用最多的

179、还原抗体轻重链之间的二硫键的偶联方式为例，由于抗体表面的二硫键/巯基数量有限，其理论 DAR 值最大值为 8。 其次，过高的 DAR 值提升了小分子在血液循环中解离的风险，同时易诱导肿瘤细胞产生耐药。 最重要的是，DAR 值影响 ADC 分子的稳定性。大部分 ADC 使用的小分子药物疏水性较强，DAR 值过高将诱导抗体发生聚集，导致药物不稳定，清除速率过快，对药物的抗肿瘤活性有极大影响。因此，传统上认为 ADC 的最优 DAR 值在 4 左右。另一方面，这种影响与 ADC 均一性、所使用的小分子的性质相关，以Enhertu 和 Trodelvy 为代表的 ADC 药物突破了原有的 DAR 值限

180、制，其 DAR 值均在 7-8 左右。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 50 图图 88：DAR值对药物性质的影响值对药物性质的影响 数据来源：Pharmacological Review，西南证券整理 （4）旁杀效应旁杀效应 旁观者杀伤效应是指毒性小分子在靶细胞内发挥效应后，还可穿过细胞膜进入并进一步杀伤临近低表达靶抗原的肿瘤细胞。实体瘤细胞表面分子表达具有异质性，因此单抗仅能靶向部分抗原高表达的肿瘤细胞。而 ADC 药物可利用旁观者杀伤效应提升药物抗癌活性。 图图 89：旁杀效应原理：旁杀效应原理 数据来源： Nature Review ，西南证券整理 医

181、疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 51 要实现旁杀效应，对 ADC 的小分子及连接子均有一定要求，小分子需具备穿透细胞膜的性质，MMAF 因其消化后的苯丙氨酸的羧基电离而带负电，因此不具备穿透细胞膜的能力。另一方面，使用不可剪切连接子的 ADC 药物在其抗体部分被溶酶体消化后形成的药物-连接子复合物，也因为其表面带负电而无法穿透细胞膜，因此不具备旁杀效应。 （5）Kadcyla 临床试验结果临床试验结果 EMILIA 研究纳入了 991 例患者接受过曲妥珠单抗及紫杉烷类化疗的晚期 HER2 阳性乳腺癌患者，分别给予 T-DM1 或拉帕替尼+卡培他滨治疗。研究结果表

182、明 T-DM1 取得了相比于拉帕替尼+化疗更优的治疗效果，中位 PFS 从 6.4 个月提升至 9.6 个月，中位 OS 从25.1 个月提升至 30.9 个月。T-DM1 组的 3 级以上不良事件率为 57%，高于对照组的 41%，主要不良事件包括血小板缺乏及血浆转氨酶水平升高，药物整体安全性可接受。 表表 31：EMILIA研究结果研究结果 拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨 T-DM1 N 120 173 mPFS(月) 6.4 9.6 mOS 25.1 30.9 ORR 30.80% 43.60% DoR(月) 6.50% 12.6 3级以上不良事件率 57% 41% 数据来源：西南证

183、券整理 在 KATHERINE 研究中，1486 名患者 HER2 阳性，经紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的早期乳腺癌患者，分别接受了 T-DM1 或曲妥珠单抗的辅助治疗。研究结果表明，相比于曲妥珠单抗辅助治疗，T-DM1 辅助治疗将患者的 3 年无侵袭性疾病生存率从 77.0%提升至 88.3%。 表表 32：KATHERINE研究主要结果研究主要结果 T-DM1 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 743 743 侵袭性疾病或死亡率 12.20% 22.20% 3年无侵袭性疾病率 88.30% 77% 远期复发率 10.50% 15.90% 数据来源：西南证券整理 医疗行业深

184、度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 分析师承诺分析师承诺 本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，报告所采用的数据均来自合法合规渠道，分析逻辑基于分析师的职业理解，通过合理判断得出结论，独立、客观地出具本报告。分析师承诺不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接获取任何形式的补偿。 投资评级说明投资评级说明 公司评级公司评级 买入：未来 6 个月内，个股相对沪深 300 指数涨幅在 20%以上 持有：未来 6 个月内，个股相对沪深 300 指数涨幅介于 10%与 20%之间 中性：未来 6 个月内，个股相对沪深

185、300 指数涨幅介于-10%与 10%之间 回避：未来 6 个月内，个股相对沪深 300 指数涨幅介于-20%与-10%之间 卖出：未来 6 个月内，个股相对沪深 300 指数涨幅在-20%以下 行业评级行业评级 强于大市：未来 6 个月内，行业整体回报高于沪深 300 指数 5%以上 跟随大市：未来 6 个月内，行业整体回报介于沪深 300 指数-5%与 5%之间 弱于大市：未来 6 个月内，行业整体回报低于沪深 300 指数-5%以下 重要声明重要声明 西南证券股份有限公司（以下简称“本公司” ）具有中国证券监督管理委员会核准的证券投资咨询业务资格。 本公司与作者在自身所知情范围内，与本报

186、告中所评价或推荐的证券不存在法律法规要求披露或采取限制、静默措施的利益冲突。 证券期货投资者适当性管理办法于 2017 年 7 月 1 日起正式实施，本报告仅供本公司客户中的专业投资者使用，若您并非本公司客户中的专业投资者，为控制投资风险，请取消接收、订阅或使用本报告中的任何信息。本公司也不会因接收人收到、阅读或关注自媒体推送本报告中的内容而视其为客户。本公司或关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行或财务顾问服务。 本报告中的信息均来源于公开资料，本公司对这些信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本

187、公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌，过往表现不应作为日后的表现依据。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告，本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时，本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。 本报告仅供参考之用，不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请。在任何情况下，本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议。投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险，本公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承

188、担任何法律责任。 本报告及附录版权为西南证券所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布。如引用须注明出处为“西南证券” ，且不得对本报告及附录进行有悖原意的引用、删节和修改。未经授权刊载或者转发本报告及附录的，本公司将保留向其追究法律责任的权利。 医疗行业深度报告医疗行业深度报告 请务必阅读正文后的重要声明部分 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 上海上海 地址：上海市浦东新区陆家嘴东路 166 号中国保险大厦 20 楼 邮编：200120 北京北京 地址：北京市西城区金融大街 35 号国际企业大厦 A 座 8 楼 邮编：100033 深圳深圳 地址：深圳市福田区深

189、南大道 6023 号创建大厦 4 楼 邮编：518040 重庆重庆 地址：重庆市江北区金沙门路 32 号西南证券总部大楼 邮编：400025 西南证券机构销售团队西南证券机构销售团队 区域区域 姓名姓名 职务职务 座机座机 手机手机 邮箱邮箱 上海上海 蒋诗烽 总经理助理/销售总监 崔露文 高级销售经理 黄滢 高级销售经理 王昕宇 高级销售经理 陈燕 高级销售经理 1861623

190、2050 陈慧琳 销售经理 薛世宇 销售经理 北京北京 李杨 销售总监 张岚 销售副总监 王兴 销售经理 来趣儿 销售经理 王一菲 销售经理 wyf 王宇飞 销售经理 路漫天 销售经理 广深广深 郑龑 广州销售负责人/销售经理 陈慧玲 销售经理 杨新意 销售经理 张文锋 销售经理 龚之涵 销售经理 丁凡 销售经理