1、华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值1分析师：谭国超分析师：谭国超 (S00)2022年年6月月华安证券研究所风起产业新蓝海，风起产业新蓝海，ADC药物步入黄金时代药物步入黄金时代证券研究报告 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值2核心观点：核心观点：证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明创新药政策：创新药政策：从“十四五”发展规划到行业规范、知识产权、药物指导原则等，发展生物经济，推动生物医药创新的主旋律始终未变，2022年06月20日发布单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则征求

2、意见稿也表明了国家对创新药的支持态度。偶联药物：偶联药物：偶联药物包含多种类型，ADC、SMDC、PDC、ISAC等，其中ADC发展较为成熟。ADC兼具高靶向特异性和强效杀伤力，经历三代的演变和迭代。截至报告日，全球ADC临床开发项目共471个，全球在研ADC药物的靶点前四分别为HER2、EGFR、TROP2和CLDN18.2。实体瘤实体瘤ADC梳理梳理：实体瘤ADC中，较为常见的靶点包括HER2、EGFR、TROP2、CLDN18.2、Nectin-4，c-MET等，HER2现有疗法以ADC和单抗为主，双抗/三抗等多数处于临床阶段。EGFR现有疗法中TKI相对成熟，ADC空间广阔。Trop2

3、现有疗法为ADC，其他疗法较少。CLDN18.2暂无成熟疗法上市，单抗、双抗、ADC、CAR-T等均处于研发阶段。Nectin-4全球范围内已上市一款ADC，相比PDC、CART、单抗等疗法领先。C-MET现有疗法中met抑制剂较为常见，ADC全球最高研发阶段为III期。血液瘤血液瘤ADC梳理：梳理：血液瘤靶点中，较为常见的靶点包括CD19、CD20、CD22、CD33、CD30、BCMA、CD79b。在研项目中，CD20数量最多，其次为CD19。ADC设计设计5大要素：大要素：主要包括靶点、抗体、连接子、细胞毒素、偶联方式，其中抗体较为主流的是IgG1，目前最受关注的linker是酶切连接子

4、，payload以微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂为主，定点偶联技术的发展更好地控制了DAR。观点小结：观点小结：医药行业研发火热、稳步向前，当下国内医药诊疗的革新与进步亟需新一代药物的落地。国内ADC领域从少数企业HER2药物上市到今年陆续将有/已有外资+内资HER2、Trop2 ADC相继上市，我们认为对于肿瘤治疗的用药变更将掀起一片现象级的巨浪。建议关注：建议关注：恒瑞医药、荣昌生物、云顶新耀、科伦药业、石药集团、华东医药、乐普生物和东曜药业等。 mXaVsMpMmRtOoPpRmP6MaO6MoMnNsQpNiNpPtNeRoMpN6MnNuNvPtRzQMYrNnR华安证券研究所华安证券

5、研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值3目目录录CONTENTS01 创新药相关政策创新药相关政策02血液瘤血液瘤ADC药物梳理药物梳理 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述 血液系统恶性肿瘤靶点介绍 治疗血液系统恶性肿瘤的已上市ADC药物 血液系统恶性肿瘤的ADC药物在研现状(CD19、CD20、CD22、CD33、CD30、BCMA、CD79b)05ADC设计五大要素设计五大要素0 6ADC相关重点公司梳理相关重点公司梳理04 实体瘤ADC药物靶点HER2靶点 实体瘤ADC药物靶点EGFR靶点 实体瘤ADC药物靶点TROP2靶点 实体瘤ADC药物靶点Claudin18.2靶点 实体瘤AD

6、C药物靶点Nectin-4靶点 实体瘤ADC药物靶点c-Met靶点 实体瘤ADC药物靶点其他靶点6 ADC药物设计要素一：靶点 ADC药物设计要素二：抗体 ADC药物设计要素三：连接子 ADC药物设计要素四：细胞毒素 ADC药物设计要素五：偶联方式 ADC药物的CDMO公司(部分) 恒瑞医药 荣昌生物 云顶新耀 科伦药业 石药集团 华东医药 乐普生物 东曜药业 主要ADC在研公司综合市场表现0 7风险提示风险提示实体瘤实体瘤ADC药物梳理药物梳理 政策背景偶联药物发展概览偶联药物发展概览 ADC发展历史 ADC机理机制 123代ADC迭代 全球上市&在研ADC靶点及适应症分布概览 全球已获批上

7、市实体瘤/血液瘤ADC药物概览 其他偶联药物(SMDC、PDC等)23证券研究报告 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值4目目录录CONTENTS026创新药相关政策创新药相关政策10证券研究报告 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值51.1.1 政策背景政策背景创新药研发进入历史机遇期创新药研发进入历史机遇期资料来源：药监局，卫健委、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明发 展 规 划发 展 规 划法 律 法 规法 律 法 规“十四五”生物经济发展规划“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划 推动抗体药物

8、、重组蛋白、多肽、细胞和基因治疗产品等生物药发展 加快创新药上市中华人民共和国生物安全法中华人民共和国药品管理法药品注册管理办法临床试验管理知识产权保护药品上市许可持有人制度试点创新药入医保药品目录突破性药物治疗程序优先审评审批程序附条件批准程序特别审批程序药品生产许可制度药品注册管理制度上市许可持有人制度（MAH）以审评审批制度为突破口发展生物经济，推动生物医药创新 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值61.1.2 政策背景政策背景创新药研发进入历史机遇期创新药研发进入历史机遇期资料来源：药监局，卫健委、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说

9、明指 导 原 则指 导 原 则真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则药品附条件批准上市技术指导原则生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）生物类似药相似性评价和适应症外推指导原则阿达木单抗注射液生物类似药临床试验设计考虑要点关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑行 业 政 策行 业 政 策管 理 规 范管 理 规 范药物临床试验质量管理规范药物临床期间安全信息评估管理规范研发期间安全性更新报告管理规范抗肿瘤药物指导原则：覆盖多种实体肿瘤及血液疾病、联合治疗创新药&生物类似药：一般研发、适应症外推、综合评价创新药临床管理&指导：安全性&临床质量、参与方责任&受试者保护真实世界证

10、据助力研发抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识知 识 产 权知 识 产 权中国上市药品专利信息登记平台（2021）关于药品信息化追溯体系建设的指导意见关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见关于加强和促进食品药品科技创新工作的指导意见 鼓励新药创新 允许仿制药、鼓励专利挑战 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值71.1.3CDE公开征求关于单臂临床试验适用性指导原则意见公开征求关于单臂临床试验适用性指导原则意见证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：CDE、华安证券研究所采用 SAT 支持药物上市的关键临床试验，一般适用于以下情况：1.研究

11、人群无有效的治疗选择；2.试验药物作用机制明确；3.适应症外部对照疗效数据清晰；4.试验药物有效性突出；5.安全性风险可控；6.罕见肿瘤。上述单臂临床试验的适用条件，不是关键临床试验采用单臂研究设计的充分条件，即不是满足了上述条件就一定可接受 SAT 作为支持上市的关键性临床试验。最终是否可接受以 SAT 作为支持上市申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比，以及疾病和药物的机制研究与 SAT 结果是否可以形成证据链，使SAT 的结果足以预测/证实药物有效性等，共同判定采用 SAT 作为关键研究的合理性。鼓励申请人与监管机构进行沟通交流，基于所开发的疾病、药物作用机制、拟开发

12、药物的前期探索临床试验的数据等，共同讨论以 SAT 作为关键研究的合理性。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值8目目录录CONTENTS026偶联药物偶联药物ADC发展历史ADC机理机制123代ADC迭代全球上市&在研ADC靶点及适应症分布概览全球已获批上市实体瘤/血液瘤ADC药物概览其他偶联药物(SMDC、PDC等)20 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值9Paul Ehrlich首次提出“Magic Bullet”靶向治疗概念1967年，ADC概念首次被提出2000年，Mylotarg成为FDA首款获批ADC药物，10

13、年撤市后又于17年重新上市截止2022年6月，全球共有14款ADC药物获批用于血液瘤和实体瘤2.1 ADC药物发展历史药物发展历史资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值102.2.1 ADC兼具高靶向特异性和强效杀伤力兼具高靶向特异性和强效杀伤力资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC） 由单克隆抗体（Antibody）、小分子毒素（Payload）和连接子（Linker

14、）组成。理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，准确到达治疗靶点，并最终在靶点(如癌细胞)附近释放细胞毒素。ADC药物进入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，通过靶向DNA或微管蛋白导致细胞凋亡或死亡。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值112.2.2 ADC兼具高靶向特异性和强效杀伤力兼具高靶向特异性和强效杀伤力资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明膜透性小分子毒素还可以通过细胞膜扩散， 对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性， 称为“旁杀效应

15、旁杀效应” 。Fc介导的免疫效应介导的免疫效应一些ADC 的抗体Fab 片段可以结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，而 FC 片段结合杀伤细胞（NK 细胞、巨噬细胞等）表面的 FCR，从而介导直接杀伤效果。信号转导通路阻滞信号转导通路阻滞一些ADC的抗体成分可以特异性结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信号转导。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值122.3 ADC药物经历三代迭代药物经历三代迭代资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明早期ADC主要又常规化疗药物通过不可切割的linker和鼠源抗体偶联而成，细胞

16、毒素的毒性不够强，并且具有很大的免疫原性。代表性药物已优化点现有挑战第一代ADCMylotargBesponsa人源化单克隆抗体IgG4亚型；更有效的细胞毒素；酸依赖性linker。linker的不稳定性：身体其他部位可能出现酸性条件，linker发生水解导致严重的毒副作用；payload是疏水性的，容易引起抗体聚集，导致半衰期短、清除速率快和免疫原性；随机偶联方式产生DAR不同的高度异质混合物，影响药物药代动力学和药效学参数。第二代ADCAdcetrisKadcyla使用IgG1亚型单克隆抗体，更适合小分子毒素和高癌细胞靶向能力的偶联；毒性更高的payload，提高了水溶性和偶联效率，不容易

17、引起抗体聚集；linker的改进，更好的血浆稳定性和更均匀DAR分布。由于脱靶毒性导致的治疗窗窄；DAR高的ADC容易聚集、被快速清除。第三代ADCPolivyPadcevEnhertuRC48受益于定点偶联技术，有着均一DAR（2或4），脱靶毒性和药代动力学得以改善；完全人源化抗体降低免疫原性；开发抗原结合片段Fab替代完整的mAb，因为Fab在体内循环更稳定、更易被癌细胞内化；新payload，如PBD和具有新机制的免疫调节剂；linker进行亲水性修饰，如PEG化。不可避免的毒副作用，如ILD；药物穿透肿瘤细胞的效率有限，只有一小部分ADC可以到达肿瘤细胞；耐药性机制未得到充分标征；复杂

18、的药代动力学特征增加了建立PK/PD模型来描述ADC的临床特征和辅助新设计ADC的难度。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值13132.4 全球上市全球上市&在研在研ADC靶点及适应症分布概览靶点及适应症分布概览证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所截至2022年6月14日，根据医药魔方NextPharma数据，全球ADC临床开发项目共471个。ADC药物主要集中在肿瘤领域。全球在研ADC药物的靶点前四分别为HER2、 EGFR、TROP2和CLDN18.2HER2靶点的开发远远高于其他靶点靶点的开发远远高于其他靶点 华

19、安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值14142.5.1 全球已获批上市血液瘤全球已获批上市血液瘤ADC药物概览药物概览证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所通用名商品名公司靶点获批适应症获批时间和地区1Gemtuzumab ozogamicinMylotargPfizerCD33急性髓系白血病2000.05.17美国首次获批，2010年因毒性撤市，2017.09.01FDA重新批准，2018.04.19欧洲获批2维布妥昔单抗AdcetrisMillennium Pharmaceuticals ( Takeda Pharmac

20、euticals)/SeagenCD30外周T细胞淋巴瘤2018.11.16美国霍奇金淋巴瘤2011.08.09美国，2012.10.25欧洲，2018.09.21日本，2020.05.14中国系统性间变性大细胞淋巴瘤2011.08.09美国，2012.10.25欧洲，2020.05.14中国原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤2017.11.09美国，2018.01.22欧洲，2021.04.13中国蕈样肉芽肿2021.04.13中国3Inotuzumab ozogamicinBesponsaPfizer/Celltech (UCB)CD22急性淋巴细胞白血病2017.06.28欧洲，2017.08

21、.17美国，2018.01.19日本，2021.12.22中国4Moxetumomab pasudotoxLumoxitiGenencor/AstraZenecaCD22毛细胞白血病2018.09.13美国5Polatuzumab vedotinPolivyGenentech(Roche)/SeagenCD79b弥漫性大B细胞淋巴瘤2019.06.10美国，2020.01.16欧洲，2021.03.23日本6Belantamab mafodotinBlenrepGSK/SeagenBCMA多发性骨髓瘤2020.08.05美国，2020.08.25欧洲7loncastuximab tesirin

22、eZynlontaADC Therapeutics/ Spirogen/瓴路药业/Mitsubishi Tanabe PharmaCD19弥漫性大B细胞淋巴瘤2021.04.23美国 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值15152.5.2 全球已获批上市全球已获批上市实体瘤实体瘤ADC药物概览药物概览证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所通用名商品名公司靶点获批适应症获批时间和地区1Trastuzumab emtansine（T-DM1）恩美曲妥珠单抗KadcylaImmunoGen/RocheHER2HER2+乳腺癌20

23、13.02.22美国，2013.11.15欧洲，2020.01.22中国2Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）EnhertuAstraZeneca/Daiichi SankyoHER2HER2+乳腺癌2019.12.20美国，2020.03.25日本，2021.01.20欧洲胃癌、胃食管交界处癌2020.09.25日本，2021.01.15美国3Enfortumab vedotinPadcevSeagen/Astellas PharmaNectin-4尿路上皮癌2019.12.18美国，2021.09.27日本，2022.4.13欧洲4Sacituzumab govi

24、tecanTrodelvyImmunomedics(Gilead Sciences)/云顶新耀TROP2三阴性乳腺癌2020.04.22美国，2021.11.23欧洲，2022.06.07中国尿路上皮癌2021.04.13美国5Cetuximab sarotalocanAkaluxRakuten MedicalEGFR头颈部鳞状细胞癌2020.09.25日本6Disitamab vedotin（RC48）维迪西妥单抗爱地希荣昌生物/SeagenHER2尿路上皮癌2021.12.31中国胃癌、胃食道交界处癌2021.06.08中国7Tisotumab vedotinTivdakSeagen/Ge

25、nmabTissue factor宫颈癌2021.09.20美国 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值162.6 ADC设计概念拓展：其他偶联药物设计概念拓展：其他偶联药物资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明抗体和其他治疗介质偶联，如抗体-放射性核素偶联物（ARC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体细胞偶联药物（ACC）和抗体-降解子偶联物 (ADeC)等等。药物和靶向配体偶联，如小分子-药物偶联物 (SMDC)、肽-药物偶联物(PDC)、核酸适配体-药物偶联物(ApDC)、病毒样颗粒-药物偶联物(VDCs)。

26、SMDC与ADC药物相比的几个区别 更精准地控制小分子靶向配体和负载的比； 易合成、具有非免疫原性特征； 分子量可能要低得多，导致在实体肿瘤中有更好的细胞通透性，以及更好的体外和体内稳定性。但是目前经过系统评估、可以使用的靶向配体数量有限。以SMDC为例，SMDC由靶向配体、间隔体、可切割的桥体和有效载荷组成。肿瘤细胞对辐射敏感，所以可以使用放射性免疫治疗，ARC有一个极为吸引人的特点是交叉火力效应，能通过放射性核素释放的放射线杀死抗体附近的肿瘤细胞。放射性免疫治疗需要面临技术和管理上的挑战，如放射性防护问题，放射性处理，物流等。以ARC为例 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展

27、投资价值拓展投资价值17目目录录CONTENTS026实体瘤实体瘤ADC药物梳理药物梳理实体瘤ADC药物靶点HER2靶点实体瘤ADC药物靶点EGFR靶点实体瘤ADC药物靶点TROP2靶点实体瘤ADC药物靶点Claudin18.2靶点实体瘤ADC药物靶点Nectin-4靶点实体瘤ADC药物靶点c-Met靶点实体瘤ADC药物靶点其他靶点30 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值18183.1.1 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点HER2靶点简介靶点简介资料来源：NIH, PubMed, 华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明HER2属于表皮生长

28、因子受体EGFR家族(HER家族)HER2 通过激活下游的PI3K/Akt和Ras/Raf /Mek信号通路参与细胞的生长、活化和增殖；例如HER2与缺乏内在激酶活性的 HER3二聚化；HER2过表达形成组成性激活的 HER2同源二聚体。HER2 过度表达在乳腺癌、CA、胆囊癌、卵巢癌、CRC等恶性肿瘤 。HER2信号通路示意图信号通路示意图 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值19193.1.2 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点靶向靶向HER2现有多款重磅药物现有多款重磅药物资料来源：WOS，PubMed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评

29、级说明 Trastuzumab与HER2的胞外结构域近膜部位结合阻断相关信号通路，用于乳腺癌、胃癌治疗； Pertuamab靶向HER2胞外结构城，阻断异二聚体的形成从而阻断相关信号转导通路，用于乳腺癌治疗； 两株联合用药表现出较好的协同性；靶向靶向HER2的两款重磅抗肿瘤抗体药物是的两款重磅抗肿瘤抗体药物是Trastuzumab (曲妥珠单抗曲妥珠单抗)和和Pertuzumab (帕妥珠单抗帕妥珠单抗)Trastuzumab 和和Pertuamab作用机制概览作用机制概览 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值20203.1.3 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物

30、靶点HER2靶点涉及多种疗法（一）靶点涉及多种疗法（一）资料来源：医药魔方，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称研发机构靶点最高研发阶段(中国) 最高研发阶段(全球)单抗伊尼妥单抗三生国健HER2批准上市批准上市帕妥珠单抗RocheHER2批准上市批准上市曲妥珠单抗RocheHER2批准上市批准上市维迪西妥单抗荣昌生物，seagenHER2批准上市批准上市马吉妥昔单抗再鼎医药,GC Pharma,MacroGenicsHER2申请上市批准上市双抗zanidatamabZymeworks,百济神州HER2III期临床III期临床MDX 210Medarex(Brist

31、ol-Myers Squibb),NovartisHER2-II期临床anbenitamab康宁杰瑞,石药集团4-1BB,HER2II期临床II期临床zenocutuzumabMerusHER3,HER2申报临床II期临床HBM9302Glenmark Pharmaceuticals,和铂医药CD3,HER2-I/II期临床EX101爱思迈HER2,CD3I期临床I期临床IMM2902宜明昂科CD47,HER2I期临床I期临床HER2靶点涉及单抗、双抗、三抗、靶点涉及单抗、双抗、三抗、CAR-T、放射性疗法等多种疗法，多种、放射性疗法等多种疗法，多种HER2单抗已上市单抗已上市 华安证券研究所

32、华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值21213.1.3 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点HER2靶点涉及多种疗法（二）靶点涉及多种疗法（二）资料来源：医药魔方，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称研发机构靶点最高研发阶段(中国) 最高研发阶段(全球)三抗SAR443216SanofiCD3,CD28,HER2-I期临床CAR-T AU101BaylorHER2-I/II期临床BPX-603Bellicum PharmaceuticalsHER2-I/II期临床CART-HER2解放军总医院HER2-I/II期临床PET68GaNOTA-Anti

33、-HER2 VHH1Universitair Ziekenhuis BrusselHER2-II期临床放射性疗法188Re-NM-02纳洛迈生物HER2-I期临床BAY 2701439BayerHER2-I期临床HER2靶点涉及单抗、双抗、三抗、靶点涉及单抗、双抗、三抗、CAR-T、放射性疗法等多种疗法，多种、放射性疗法等多种疗法，多种HER2单抗已上市单抗已上市 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值22223.1.4 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点靶向靶向HER2 上市上市ADC药物概览药物概览证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方

34、、华安证券研究所通用名商品名公司靶点适应症研发阶段（中国） 研发阶段（全球）Trastuzumab emtansine（T-DM1）恩美曲妥珠单抗KadcylaRocheHER2HER2阳性乳腺癌获批上市获批上市胃癌II期II期Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）EnhertuDaiichi Sankyo/AstraZenecaHER2非小细胞肺癌期申请上市HER2阳性乳腺癌期获批上市胃癌期获批上市胃食管交界处癌期获批上市HR阳性乳腺癌期期Disitamab vedotin（RC48）维迪西妥单抗爱地希荣昌生物HER2尿路上皮癌获批上市获批上市胃癌、胃食道交界处癌获批

35、上市获批上市乳腺癌期期肌层浸润性膀胱癌期期黑素瘤期期胆道癌期期非小细胞肺癌期-全球已上市三款靶向全球已上市三款靶向HER2的的ADC药物药物 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值23233.1.5 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点HER2靶点靶点ADC研发竞争激烈研发竞争激烈证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所药物研发机构靶点适应症研发阶段（中国） 研发阶段（全球）TAA013东曜药业HER2HER2阳性乳腺癌期期ARX788Ambrx/新码生物HER2胃癌期期HER2阳性乳腺癌期期胃食管交界处癌申报临床期A166科伦

36、博泰/联宁生物HER2HER2阳性乳腺癌期期胃癌、胃食管交界处癌期-尿路上皮癌期-非小细胞肺癌期-DAC-001多禧生物HER2HER2阳性乳腺癌期期胃癌期-DP303c石药集团HER2卵巢癌期期HER2阳性乳腺癌申报临床期LCB14-0110LegoChem Biosciences/复星医药/Iksuda TherapeuticsHER2结直肠癌期期非小细胞肺癌期期HER2阳性乳腺癌期-MRG002 美雅珂HER2胃癌、胃食管交界处癌期期非小细胞肺癌期期胆道癌期期乳腺癌期期尿路上皮癌期期SHR-A1811恒瑞医药HER2实体瘤I/II期临床-国内部分国内部分HER2为靶点的在研为靶点的在研A

37、DC药物概览药物概览 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值24243.2.1 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点EGFR靶点简介靶点简介资料来源：WOS，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 EGFR家族属跨膜酪氨酸激酶受体，是导致肿瘤发生发展过程中内皮细胞增殖、血管生成和转移的多层交叉连接的信号分子，包括HER1(EGFR，EbB1)、HER2(neu或EbB2)、HER3（erbB3）及HER4（erbB4），其中HER1、HER2与肿瘤关系更密切。 EFGR过度表达或异常激活常引起细胞恶性转化，加速肿瘤细胞的增殖、转移，阻碍肿瘤细胞的

38、凋亡；如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌等恶性肿瘤。EGFR家族分子家族分子EGFR通路通路机制机制 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值25253.2.2 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点靶向靶向EGFR药物广泛研究药物广泛研究资料来源：wind、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明以EFGR为靶点的单抗药物有Cetuximab（西妥昔单抗）和Panitumumab（帕尼单抗）等，用于结直肠癌、三阴性乳腺癌、胃癌等多种疾病，通过阻断EGFR信号通路发挥作用。EGFR-TKI广泛用于 NSCLC、结直肠癌、胃癌、食管癌等

39、疾病治疗，包括EGFRT790M抑制剂、VEGFR2/EGFR抑制剂、EGFR/HER2抑制剂、EGFR exon 20抑制剂等。三代EGFR-TKI改善了一二代EGFR-TKI耐药问题，代表药物有奥希替尼、阿美替尼、艾维替尼等。EGFR-TKI 作用机制与耐药性原理如图所示作用机制与耐药性原理如图所示 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值26263.2.3 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点EGFR 现有疗法及在研药物现有疗法及在研药物资料来源：医药魔方，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称研发机构靶点最高研发阶段(中国)最高研发

40、阶段(全球)EGFR TKI伏美替尼艾力斯,ArriVent BiopharmaEGFR T790M批准上市批准上市凡德他尼AstraZeneca,Genzyme(Sanofi)VEGFR2,EGFR,RETIII期临床批准上市厄洛替尼Roche,Pfizer,OSI Pharmaceuticals(Astellas Pharma)EGFR批准上市批准上市吉非替尼AstraZenecaEGFR批准上市批准上市吡咯替尼恒瑞医药,HLB-LSEGFR,HER2批准上市批准上市埃克替尼贝达药业,Beta Pharma (US)EGFR批准上市批准上市奥希替尼AstraZenecaEGFR T790M

41、批准上市批准上市奥莫替尼Hanmi Pharmaceuticals,再鼎医药,Boehringer IngelheimEGFR T790M申报临床批准上市拉帕替尼GSK,NovartisEGFR,HER2批准上市批准上市达可替尼PfizerEGFR,HER2,HER4批准上市批准上市阿法替尼Boehringer IngelheimEGFR,HER2批准上市批准上市阿美替尼豪森药业,EQRxEGFR T790M批准上市批准上市单抗奈妥珠单抗ImClone(Eli Lilly)EGFR申报临床批准上市尼妥珠单抗Biocon,CIMYM BioSciences,Daiichi Sankyo,Onco

42、science,Center of Molecular Immunology, Cuba,百泰生物,Kuhnil Pharmaceutical,Eurofarma Laborat rios,InnogeneEGFR批准上市批准上市帕尼单抗Abgenix(Amgen),Takeda Pharmaceuticals,贝达药业EGFRIII期临床批准上市西妥昔单抗Bristol-Myers Squibb,ImClone(Eli Lilly),Merck KGaAEGFR批准上市批准上市双抗amivantamabJohnson & Johnson,GenmabEGFR,c-MetIII期临床批准上市E

43、GFR现有疗法涉及现有疗法涉及EGFR-TKI、单抗、双抗等疗法，以、单抗、双抗等疗法，以EGFR TKI居多居多 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值27273.2.4 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点已有已有EGFR ADC药物上市药物上市证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所通用名商品名研发机构靶点适应症研发阶段（全球）研发阶段（中国）Cetuximab sarotalocanAkaluxRakuten MedicalEGFR头颈部鳞状细胞癌获批上市未申报皮肤鳞状细胞癌、食管癌、胃癌I/II期未申报Cetuxima

44、b（西妥昔单抗）是全球唯一已上市的靶向EGFR 的ADC药物，但并未在中国申报临床。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值28283.2.5 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点靶向靶向EGFR在研在研ADC药物概览药物概览资料来源：医药魔方，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称研发机构适应症最高研发阶段（中国)最高研发阶段(全球)Cetuximab sarotalocanRakuten Medical皮肤鳞状细胞癌,头颈部鳞状细胞癌,食管癌,胃癌-批准上市Depatuxizumab mafodotinLife Science Pha

45、rmaceuticals,AbbVie胶质母细胞瘤II/III期临床III期临床AVID100Forbius三阴性乳腺癌,头颈部鳞状细胞癌,非小细胞肺癌-II期临床C225-ILs-doxUniversity Hospital of Basel三阴性乳腺癌,胶质母细胞瘤-II期临床MRG003美雅珂头颈部鳞状细胞癌,结直肠癌,胃癌,胆道癌,鼻咽癌,非小细胞肺癌II期临床II期临床E-EDV-D682EnGeneIC胰腺癌-I/II期临床AMG 595ImmunoGen,Amgen胶质母细胞瘤-I期临床BL-B01D1Systimmune实体瘤I期临床I期临床EGFR(V)-EDV-DoxEnG

46、eneIC胶质母细胞瘤-I期临床EGFR-ErbituxEDVsMITEnGeneIC实体瘤-I期临床M1231Merck KGaA,Sutro Biopharma实体瘤-I期临床laprituximab emtansineImmunoGen实体瘤-I期临床losatuxizumab vedotinAbbVie实体瘤-I期临床serclutamab talirineLife Science Pharmaceuticals,AbbVie宫颈癌,头颈部鳞状细胞癌,食管癌,结直肠癌,胶质母细胞瘤,肉瘤,非小细胞肺癌,膀胱癌,肾癌-I期临床LR-DM1中国医学科学院医药生物技术研究所胰腺癌临床前临床前

47、RC68-MC-VC-PAB-MMAE荣昌生物胰腺癌临床前临床前RC68-PY-VC-PAB-MMAE荣昌生物胰腺癌临床前临床前SHR-A1307恒瑞医药实体瘤临床前临床前cetuximab-triptolideCity of Hope非小细胞肺癌-临床前 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值29293.3.1 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点TROP2靶点简介靶点简介资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明TROP2又称T肿瘤相关钙信号转导因子2(Tumor Associated Calcium Signal Tra

48、nsducer 2, TACSTD2)或胃肠肿瘤相关抗原(Gastrointestinal Tumorassociated Antigen, GA733-1)，是TACSTD蛋白家族成员之一。组成包括疏水性前导肽、细胞外结构域、跨膜结构域、胞质尾部，胞质尾部有高度保守的PIP2结合序列、酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点。通过介导E-cadherin的表达下调, 导致上皮-间充质转变( EMT),从而阻止细胞凋亡和衰老, 并促进肿瘤细胞的侵袭和转移在多种恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌等中高表达TROP2介导的细胞凋亡和增殖信号机制如图所示介导的细胞凋亡和增殖信号机制如图所示 华安证券研

49、究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值30303.3.2 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点TROP2靶点已有上市靶点已有上市ADC药物药物资料来源：WOS、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明全球首个且唯一获批上市的全球首个且唯一获批上市的TROP2靶向靶向ADC药物是药物是ImmunoMedics/吉利德吉利德/云顶新耀云顶新耀的戈沙妥珠单抗（的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，Trodelvy）戈沙妥珠单抗是的靶向Trop-2 的ADC药物，由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物

50、 SN-38 偶联而成该药于2020年4月22日获FDA批准，用于治疗既往已经接受2种以上疗法的成人转移性三阴乳腺癌患者，2021年4月扩展适应症用于治疗局部晚期或转移性TNBC。Trodelvy结构如图所示结构如图所示Trodelvy机制如图所示机制如图所示 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值31313.3.3 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点TROP2靶点已有上市靶点已有上市ADC药物药物证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所通用名商品名研发机构靶点适应症研发阶段（中国）研发阶段（全球）Sacituzumab go

51、vitecanTrodelvyImmunomedics(Gilead Sciences)/云顶新耀TROP2三阴性乳腺癌获批上市获批上市尿路上皮癌期期HR阳性乳腺癌期期2022年6月10日，云顶新耀云顶新耀ADC药物拓达维药物拓达维（英文商品名Trodelvy，戈沙妥珠单抗）在国内获批用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值32323.3.4 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点TROP2现有疗法以现有疗法以ADC为主为主证券研究报告敬请参阅末页重要声

52、明及评级说明资料来源：医药魔方，华安证券研究所药物研发机构靶点适应症研发阶段（中国）研发阶段（全球）SKB264科伦博泰TROP2三阴性乳腺癌期期非小细胞肺癌期期Datopotamab deruxtecanDaiichi Sankyo/AstraZenecaTROP2非小细胞肺癌期期HR阳性乳腺癌期期三阴性乳腺癌申报临床期ESG-401 诗健生物/联宁生物TROP2实体瘤申报临床I/II期临床DAC-002多禧生物/君实生物TROP2实体瘤期I期FDA018复旦张江TROP2实体瘤申报临床-国内部分以国内部分以TROP2为靶点的在研为靶点的在研ADC药物概览药物概览除ADC疗法外，Janux

53、Therapeutics的双抗药物TROP2-TRACTr目前处于临床前阶段，靶点为TROP2和CD3。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值33333.4.1 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点Claudin 18.2靶点简介靶点简介资料来源：MDPI，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明Claudin蛋白是蛋白是四次跨膜蛋白，是人内皮和上皮细胞紧密连接的主要跨膜蛋白成分，属于紧密连接（TJs）蛋白家族充当通透性屏障，赋予上皮细胞极性，控制细胞层之间的分子流动“阀门功能”Claudin 18 .2（CLDN18.2）主要在分化的胃壁细胞中

54、表达恶性肿瘤的发生会破坏其紧密连接，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点；病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中表达显著上调，如胃癌（60%80%）、食管癌（30%50%）、肺癌（40%60%）Claudin四次跨膜蛋白结构图四次跨膜蛋白结构图Claudin蛋白作用机制蛋白作用机制 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值34343.4.2 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点Claudin 18.2靶点涉及诸多疗法靶点涉及诸多疗法证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方，华安证券研究所 Claudin18.2靶向

55、药物涉及单抗、靶向药物涉及单抗、双抗、双抗、ADC、CAR-T、mRNA疫苗等疫苗等 Astellas的的Zolbetuximab是最早针对Claudin18.2靶点的开发药物，通过引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）抑制肿瘤细胞。 科济药业科济药业的的AB011是我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗。疗法药品名称研发机构靶点最高研发阶段(中国) 最高研发阶段(全球)单抗AB011科济药业CLDN18.2I期临床I期临床claudiximabGanymed PharmaceuticalsCLDN18.2III期临床

56、III期临床TST001创胜集团CLDN18.2I期临床II期临床ASKB589奥赛康CLDN18.2I/II期临床I/II期临床LM-102礼新医药CLDN18.2I/II期临床I/II期临床NBL-015NovaRock Biotherapeutics,Flame BiosciencesCLDN18.2I期临床I/II期临床ZL-1211再鼎医药CLDN18.2I/II期临床I/II期临床双抗AMG 910Amgen,百济神州CD3,CLDN18.2申报临床I期临床ASP2138Astellas Pharma,XencorCLDN18.2,CD3无申报I期临床IBI389信达生物CLDN1

57、8.2,CD3I期临床I期临床Q-1802启愈生物CLDN18.2,PDL1I期临床I期临床QLS31905齐鲁制药CLDN18.2,CD3I期临床I期临床三抗DR30310道尔生物CLDN18.2,albumin,CD3临床前临床前CAR-TCT041科济药业,仁济医院CLDN18.2I/II期临床II期临床CLDN6 CAR-TBioNTechCLDN6无申报I/II期临床Claudin6 targeting CAR-NK cells广州医科大学附属第二医院CLDN6无申报I/II期临床CLDN18.2 UCAR-T茂行生物CLDN18.2无申报I期临床CT048科济药业CLDN18.2无

58、申报I期临床mRNA疫苗BNT211BioNTechCLDN6,CLDN6无申报I/II期临床CLDN6 RNA-LPXBioNTechCLDN6无申报I/II期临床 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值35353.4.3 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点Claudin18.2尚无尚无ADC药物上市药物上市证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方，华安证券研究所药物公司靶点适应症最高研发阶段（中国） 最高研发阶段（全球）LM-302礼新医药/Turning Point Therapeutics(Bristol-Myers Squibb)C

59、laudin18.2实体瘤I期I期RC118荣昌生物Claudin18.2实体瘤I期I期CMG901康诺亚;美雅珂Claudin18.2实体瘤I期I期JS107君实生物Claudin18.2胃癌、胰腺癌申报临床I期SKB315科伦博泰Claudin18.2实体瘤I期I期SYSA1801石药集团Claudin18.2实体瘤I期I期国内部分以国内部分以Claudin18.2为靶点的在研为靶点的在研ADC药物概览药物概览截止2022年6月18日，其他靶向Claudin18.2的在研ADC药物均为临床前阶段 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值36363.5.1 实体

60、瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点Nectin-4靶点简介靶点简介资料来源：Pubmed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是脊髓灰质炎病毒受体相关 4 (pvrl-4) 编码蛋白，主要参与细胞间粘附；Nectin蛋白家族可与包括TIGIT在等免疫检查点受体相互作用。Nectin-4主要表达于胎盘和胚胎组织，通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭，如通过调节CXCR4-LYVE1通路促进乳腺癌的淋巴管生成和淋巴转移。Nectin-4在乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、肝

61、癌、胃癌、肺癌、尿路上皮癌、膀胱癌等多种肿瘤细胞中过度表达；如膀胱癌（60%）和尿路尿路上皮癌（34%）。Nectin-4信号通路信号通路 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值37373.5.2 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点Nectin-4疗法多处于研发早期疗法多处于研发早期资料来源：Pubmed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明目前针对Nectin-4靶点的研发主要包括ADC药物药物、双环肽偶联毒素双环肽偶联毒素（BTC）、双特异性双环肽双特异性双环肽、CAR-T细胞治疗细胞治疗产品，以及相关联合疗法等。除了ADC药物已有Enf

62、ortumab Vedotin上市外，其他研究均处于较早期的开发阶段；相比于HER2等热门靶点，Nectin-4尚处于起步阶段，研发管线较少。Bicycle Therapeutics公司的BT8009（靶向Nectin-4的BTC药物），BT7480（靶向Nectin-4和CD137的双特异性双环肽）均进入I/II期临床。发明专利CN201811303109.7提供了靶向Nectin-4的CAR-T细胞构建方法。Nectin-4 ADC与免疫检查点抑制剂的联用，小分子毒素定向杀伤Nectin-4高表达的肿瘤细胞+激活T细胞来消灭肿瘤细胞；已有EV与PD-1抑制剂pembrolizumab联用，

63、BT8009联合PD-1抑制剂nivolumab等研究。Bicycles双环肽结构示意图双环肽结构示意图BT7480 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值38383.5.3 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点Nectin-4在研药物以在研药物以ADC居多居多证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所通用名商品名研发机构靶点适应症研发阶段（中国） 研发阶段（全球）Enfortumab vedotinPadcevSeagen/Astellas PharmaNectin-4尿路上皮癌期批准上市肌层浸润性膀胱癌申报临床期截止2022年

64、6月18日，全球已上市以Nectin4为靶点的ADC药物只有只有Enfortumab vedotin，目前在中国最高最高临床阶段为期。其他以Nectin4为靶点的在研药物概览疗法药品名称研发机构靶点最高研发阶段(中国) 最高研发阶段(全球)ADCA410科伦药业nectin-4III期临床临床前9MW2821上海药物研究所,迈威生物nectin-4临床前I/II期临床ETx-22Mablink Bioscience,Heidelberg Pharma,Emergence Therapeuticsnectin-4申报临床临床前JS114君实生物nectin-4-临床前N41mab-vcMMAEA

65、ix-Marseille Universitnectin-4临床前临床前激动剂，ADCSBT6290Silverback Therapeuticsnectin-4,TLR8-I/II期临床激动剂BT7480Bicycle Therapeutics4-1BB,nectin-4-I/II期临床CAR TNectin4/FAP-targeted CAR-T cells温州医科大学附属第六医院nectin-4,FAP-I期临床PDCBT8009Bicycle Therapeuticsnectin-4-I/II期临床单抗YN03T英诺迈博nectin-4-临床前 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安

66、研究 拓展投资价值拓展投资价值39393.6.1 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点c-Met靶点简介靶点简介资料来源：WOS，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 c-Met（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，细胞间质上皮转换因子），也称HGF受体，为受体酪氨酸激酶家族成员。 MET的胞外区包括三个结构域，SEMA结构域是配体结合的关键区域；PSI结构域；IPT结构域包含Ser和Tyr磷酸化位点以调节激酶活性，羧基末端有多功能对接位点。通过受体二聚化和两个Tyr残基的反式磷酸化激活MET活性，进而激活MAP

67、K，PI3K，STAT3，IKK四条主要下游通路，影响胚胎发育、器官再生、组织修复等生理过程。 MET通路的异常激活可引起肿瘤的发生发展,如MET外显子突变、MET扩增、MET过表达。 c-Met在多种类型的实体瘤中如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、大肠癌等均存在异常表达或突变。MET结构结构MET信号通路信号通路 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值40403.6.2 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点c-Met现有疗法及上市产品多样现有疗法及上市产品多样资料来源：医药魔方，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明针对c-Met的靶点药物开

68、发涉及小分子涉及小分子、单抗单抗、双抗双抗、ADC等多种疗法等多种疗法小分子抑制剂包括c-Met抑制剂，ALK抑制剂、c-Met/VEGFR抑制剂、c-Met/MST1R抑制剂等，主要适应症为非小细胞肺癌，肝癌、头颈癌等疾病。药品名称研发机构靶点最高研发阶段(中国) 最高研发阶段(全球)单抗onartuzumabRochec-MetIII期临床III期临床emibetuzumabEli Lillyc-Met-II期临床Sym015Symphogen(Servier)c-Met-I/II期临床双抗amivantamabJohnson & Johnson,Genmabc-Met,EGFRIII期临

69、床批准上市EMB-01岸迈生物EGFR,c-MetI/II期临床I/II期临床amivantamab SCJohnson & Johnson,HalozymeTherapeuticsc-Met,EGFR,HAase-III期临床MCLA-129Merus,贝达药业EGFR,c-MetI/II期临床I/II期临床REGN5093Regeneron Pharmaceuticalsc-Met-I/II期临床三抗GB263T嘉和生物EGFR,c-Met申报临床I/II期临床CAR-Tc-Met/PD-L1 CAR-T cell南京医科大学第二附属医院c-Met,PDL1-I期临床cMet RNA CA

70、RUniversity of Pennsylvania,Novartisc-Met-I期临床c-Met抑制剂克唑替尼Sugen(Pfizer)ALK,c-Met,ROS1批准上市批准上市卡博替尼Bristol-Myers Squibb,Takeda Pharmaceuticals,Exelixis,IpsenVEGFR,c-Met,c-Kit,Axl,RETIII期临床批准上市卡马替尼Incyte,Novartisc-MetIII期临床批准上市恩莎替尼贝达药业,XcoveryALK,c-Met,ROS1批准上市批准上市特泊替尼Merck KGaAc-Met申请上市批准上市赛沃替尼和黄医药,As

71、traZenecac-Met批准上市批准上市 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值41413.6.3 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点c-Met靶点在研靶点在研ADC药物概览药物概览资料来源：Pubmed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 在研的c-Met的ADC药物包括Abbvie的Telisotuzumab Vedotin（期）、荣昌生物的RC108（I期）、恒瑞医药的SHR-A1403（I期）等。 Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）由抗c-Met人源化单克隆抗体ABT-700通过缬氨酸-瓜氨酸连接子(

72、ABT-700 vcMMAE)偶联于MMAE，用于治疗c-Met 过表达或扩增的非小细胞肺癌。Telisotuzumab Vedotin作用机制示意图作用机制示意图药物公司靶点适应症研发阶段（中国） 研发阶段（全球）Telisotuzumab vedotinAbbViec-Met非小细胞肺癌期期RC108 荣昌生物c-Met实体瘤期期SHR-A1403恒瑞医药c-Met实体瘤期期国内已申报以国内已申报以c-MET为靶点的在研为靶点的在研ADC药物概览药物概览 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值42423.7.1 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点其他靶点其他

73、靶点资料来源：PubMed、各公司官网、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明除上述靶点，实体瘤除上述靶点，实体瘤ADC药物靶点还有药物靶点还有PSMA，Mesothelin , FR，MUC1，ROR1，LIV1，EpCAM，PD-L1等。等。 PSMA（前列腺特异性膜抗原）在治疗前列腺癌以及开发各种创新疗法中具有较大潜力，是近年来新晋的实体瘤细胞疗法热门靶点；安博生物Ambrx开发的靶向PSMA的ADC药物ARX517已进入临床期。 Mesothelin（间皮素，又称MSLN）是通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞表面的蛋白，在间皮瘤、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤中均有高表

74、达；在研MSLNADC药物如BMS的MDX1204，拜耳的BAY94-9343,罗氏的DMOT5039A等均处于临床期。 FR在小分子药物、单抗、双抗、CAR-T、ADC等不同形式的药物都有开发，FRADC药物包括Immunogen公司的IMGN853（期）；BMS的MORAb-202（期）、Sutro的STRO002（期）。2022年5月24日，FDA已受理Mirvetuximab 的BLA申请，用于单药治疗叶酸受体（FR）高表达的铂耐药卵巢癌，并被授予优先审评资格。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值43433.7.2 实体瘤实体瘤ADC药物靶点药物靶点

75、其他靶点其他靶点证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所药物公司靶点适应症研发阶段（中国）研发阶段（全球）Mirvetuximab soravtansineImmunoGen/华东医药FR卵巢癌期申请上市腹膜癌期期输卵管癌期期子宫内膜癌期期Tusamitamab ravtansineSanofiCEACAM5非小细胞肺癌期期乳腺癌-期胰腺癌-期胃癌、胃食管交界处癌-期结直肠癌-期Patritumab deruxtecanDaiichi SankyoHER3非小细胞肺癌申报临床期乳腺癌-期结直肠癌-期部分靶向其他靶点的在研部分靶向其他靶点的在研ADC药物药物

76、华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值44443.8 实体瘤实体瘤ADC药物靶点趋势药物靶点趋势特异性、稳定性、高效性特异性、稳定性、高效性资料来源：Incopat, Acrobiosystem, 华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明ADC药物靶点概览药物靶点概览当前ADC药物靶点研发朝着特异性、稳定性、高效性特异性、稳定性、高效性方向发展；HER2、EGFR、TROP2等靶点研究较多，竞争激烈；创新靶点不断涌现，PSMA、FR、ROR1等新型靶点潜力巨大；ADC药物技术功效改进趋势药物技术功效改进趋势 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华

77、安研究 拓展投资价值拓展投资价值45目目录录CONTENTS026血液瘤血液瘤ADC药物概览药物概览血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤靶点介绍治疗血液系统恶性肿瘤的已上市ADC药物血液系统恶性肿瘤的ADC药物研究现状(CD19、CD20、CD22、CD33、CD30、BCMA、CD79b)40 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值461.1 恶性淋巴瘤：恶性淋巴瘤：恶性淋巴瘤是异质性克隆性淋巴肿瘤异质性克隆性淋巴肿瘤，由前体或外周淋巴细胞在其不同分化状态下的恶性转化发展而来 。恶性淋巴瘤包括霍霍奇金淋巴瘤奇金淋巴瘤 (HL)、罕见的、罕见的 B 细胞

78、起源侵袭性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤细胞起源侵袭性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。NHL 是最常见的血液系统恶性肿瘤类型是最常见的血液系统恶性肿瘤类型，发病率约为西半球每西半球每10 万居民中有万居民中有 13 人人。侵袭性 B-NHL 包括最常见的 NHL 类型即弥漫性大弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(DLBCL)和许多其他淋巴瘤亚型，其中包括套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 (MCL) 或伯基或伯基特淋巴瘤。惰性淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤特淋巴瘤。惰性淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤 (FL)、第二流行的淋巴瘤亚型、第二流行的淋巴瘤亚型、边缘区淋巴瘤边缘区淋巴瘤 (MZL) 和许多其他淋巴瘤亚型。和许多其他淋

79、巴瘤亚型。T-NHL 由一组异质的恶性肿瘤组成，通常具有侵袭性的生物学行为。T-NHL 可大致分为全身（淋巴结）、白血病和皮肤亚型。1.2恶性淋巴瘤当今治疗方案概览：恶性淋巴瘤当今治疗方案概览：恶性淋巴瘤的一线治疗仍以化疗为一线治疗仍以化疗为基础基础，即标准的基因毒性细胞抑制药物，例如烷化剂（环磷酰胺、顺铂）、蒽环类（阿霉素）、核苷类似物（阿糖胞苷、氟达拉滨）、长春花生物碱（长春新碱）、拓扑异构酶抑制剂（依托泊苷）和其他 DNA 损伤剂（博来霉素）。对于 CD20 阳性 B-NHL，则是通过化疗联合抗 CD20 单克隆抗体、利妥昔单抗或 obinutuzumab进行治疗， CD30 阳性 T

80、细胞淋巴瘤联合常规化疗和抗 CD30 抗体-药物偶联物治疗。资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告4.1.1 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值47474.1.2 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明1.2.1侵袭性侵袭性 NHL 的抢救治疗：的抢救治疗：侵袭性 NHL 的抢救治疗很大程度上依赖于标准抢救性综合化疗方案依赖于标准抢救性综合化疗方案，随后采用大剂量治疗和自体大剂量治疗和自体干细胞移植进

81、行巩固干细胞移植进行巩固 。近年来，针对侵袭性 NHL 晚期复发患者出现了几种新的治疗选择。即新的抗 CD19 抗体 tafasitamab 和新的抗体-药物偶联物，包括抗 CD79B polatuzumab vedotin 和抗和抗 CD19 loncastuximab tesirine 等被批准用于复发或难治性等被批准用于复发或难治性 (R/R) DLBCL 患者患者 。Bruton 酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼显著延长了依鲁替尼显著延长了 R/R MCL 患者患者的生存参数的生存参数 。免疫调节剂来那度胺已被批准用于来那度胺已被批准用于 FL 或或 MCL 患者患者。抗 CD30 抗体-药物

82、偶联物 Brentuximab vedotin 和免疫检查点抑和免疫检查点抑制剂（制剂（nivolumab、pembrolizumab）已被批准用于）已被批准用于 R/R HL 的抢救的抢救治疗治疗。最值得注意的是，可以为患有 R/R DLBCL 或或 MCL 的患者的患者提供基于体外扩增的自体基于体外扩增的自体 T 细胞的过继免疫治疗细胞的过继免疫治疗，这些T 细胞具有针对 CD19 抗原（CAR19 T 细胞）的基因工程嵌合抗原受体 (CARs) 。基于 CAR19 T 细胞的治疗可以在经过大量预处理的具有不良形态学或分子细胞遗传学异常的患者中诱导长期缓解。资料来源：PubMed、华安证券

83、研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值481.2.2急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 (ALL)： 是一种由淋巴谱系前体引起的血液系统恶性肿瘤。传统的细胞毒化学疗法在传统的细胞毒化学疗法在儿童儿童ALL 中的治愈率高达中的治愈率高达 90%，但成人患者的结果仍然欠，但成人患者的结果仍然欠佳佳，5 年生存率仅为年生存率仅为 30%-40%。当前的免疫疗法通过几种不同的机制利用抗体的性能发挥作用，包括裸抗体、与细胞毒剂相关的抗体和 T 细胞重定向抗体。与化疗相比，在复发性或难治性 (R/R) CD22ALL 的完全缓解 (CR) 率为 81%，总体中位生

84、存期为7.7 个月，毒性显著降低。同样，第一个 FDA 批准的双特异性抗体 (BsAb) blinatumomab 在广泛治疗的ALL 人群中产生了 44% 的完全缓解率和 7.7 个月的总体中位生存期。此外，约 80% 获得完全缓解且有微小残留病 (MRD) 证据的患者在使用blinatumomab 后实现了完全 MRD 缓解。这些结果突出了基于抗体的ALL 疗法的巨大前景。如何合理确定抗体药物在ALL治疗中的位置仍然是当前和未来研究需要解决的主要问题。同时，将基于抗体的疗法与传统的护理标准（SOC）化疗相结合，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法和 HSCT 也是一个挑战。资料来源：Pu

85、bMed、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明4.1.3 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值491.2.3霍奇金淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤（HL）：）：是异常B淋巴细胞的增殖疾病，在一些西方国家占西方国家占所有淋巴瘤的所有淋巴瘤的15-20%，其中，其中90%构成构成经典亚型。经典亚型。HL 的标准治疗是化疗，与的标准治疗是化疗，与放疗相结合可以治愈高达放疗相结合可以治愈高达 80% 的患者的患者。然而，大约 10-30% 的接受治疗的患的接受治疗的患者对一线治疗没有反应者对一线治疗没有反应 。难治

86、性。难治性 HL 定义为在一线放化疗期间任何时间进展或在一线放化疗期间任何时间进展或治疗完成三个月后出现复发的淋巴瘤。治疗完成三个月后出现复发的淋巴瘤。关于治疗的另一个重要问题是 HL 的复的复发发，其定义为在完全缓解一年后，初始完全缓解一年后，初始负正电子发射断层扫描负正电子发射断层扫描 (PET) 扫描的大扫描的大小或阳性增加超过小或阳性增加超过 50% 。这些患者接受抢救方案治疗后，例如大剂量化疗(HDCT) 和自体干细胞移植 (ASCT)，可可治愈大约治愈大约 50% 的患者的患者 。复发患者的长复发患者的长期缓解率为期缓解率为 40-50%，原发性难治性疾病为 25-30%尽管它们有

87、效，但这些治这些治疗具有令人不快的长期副作用疗具有令人不快的长期副作用，例如心脏和肺毒性，这对少数患者和提供者来说都是令人担忧的。相反，这些治疗后问题使这些选择不利于已经体弱和患有不利于已经体弱和患有多种合并症的老年患者多种合并症的老年患者。4.1.4 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述资料来源：PubMed、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明1.2.4难治性和复发性霍奇金淋巴瘤难治性和复发性霍奇金淋巴瘤(RRHL)：该疾病患者包括多药化疗和放疗在内的多种治疗均失败的患者，这是一种治疗困境。下线治疗的治疗目标是长期疾病控制和可控的不良反应。抗抗体体-药物偶联物药

88、物偶联物 brentuximab vedotin (BV) 和免疫检查点抑制剂和免疫检查点抑制剂 (ICI) 如如nivolumab (NV) 已被美国食品和药物管已被美国食品和药物管理局理局 (FDA) 批准为批准为 RRHL 的新兴治疗的新兴治疗方法方法 。BV 已被批准用于已被批准用于ASCT 失败的失败的RRHL 患者以及高危患者患者以及高危患者ASCT 后巩固后巩固的患者。的患者。NV 和 pembrolizumab 在ASCT 和 BV 失败后被批准用于 RRHL。免疫疗法的高效性和低毒性以及长期缓解或疾病稳定使其成为 RRHL 有希望的新治疗选择 。然而，由于它可能是一种相对较新

89、的治疗选择，因此很难证明其作为一线单一疗法的益处，特别是因为大多数 HL 的标准疗法的反应率超过 90% 。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值504.1.5 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述1.2.5弥漫性大弥漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (DLBCL): 是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 最常见的亚型，在美国每年约有在美国每年约有 25,000 例新病例。例新病例。除环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松 (R-CHOP) 外，使用利妥昔单抗进行标准治疗可治愈约使用利妥昔单抗进行标准治疗可治愈约 60-65% 的病例的病例

90、。然而，几乎 10-15% 接受接受 R-CHOP 治疗的患者患有原发性难治性疾病治疗的患者患有原发性难治性疾病，其定义为治疗后 6 个月内反应不完全或复发。此外，20-25% 的复发，定义为在完全缓解的复发，定义为在完全缓解 (CR) 后出现任何新病变，后出现任何新病变，通常发生在头通常发生在头 2 年内。年内。1.2.6复发复发/难治性难治性 DLBCL (r/r DLBCL): 尽管 DLBCL 的前期治疗取得了进展，但复发复发/难治性难治性 DLBCL (r/r DLBCL) 患者的治疗选择有限。患者的治疗选择有限。特别是难治性疾病患者的结果仍然很差，这些患者的总生存期这些患者的总生存

91、期 (OS) 约为约为 6 个月个月。对于符合移植条件的患者，治疗方案包对于符合移植条件的患者，治疗方案包括大剂量化疗后接受自体造血细胞移植括大剂量化疗后接受自体造血细胞移植 (auto-HCT)。然而，这些患者中只有大约一半大约一半对初始抢救治疗有反应对初始抢救治疗有反应，而 auto-HCT 后的总体治愈率约为后的总体治愈率约为 35-45%。对不适合移植的对不适合移植的患者、对挽救治疗无反应的患者以及自体患者、对挽救治疗无反应的患者以及自体 HCT 后复发的患者的治疗具有挑战性后复发的患者的治疗具有挑战性。这些选择包括具有姑息意图的单药或多药低剂量化疗。虽然一线难治性疾病或化学免疫治疗后

92、早期复发的患者在前 9 个月内治疗失败和死亡的风险较高，但 auto-HCT 在难治性或复发性疾病患者中显示出总体良好且持久的反应。最近获得批准的嵌合抗原受体最近获得批准的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已显示出持久的反应，并彻底改变了细胞疗法已显示出持久的反应，并彻底改变了 r/r DLBCL 的治疗。的治疗。然而，它与危及它与危及生命的毒性有关，并且只能在大型学术中心使用，因此对于所有患者来说，它并不是理生命的毒性有关，并且只能在大型学术中心使用，因此对于所有患者来说，它并不是理想的选择。想的选择。此外，与 CAR T 细胞疗法相比，auto-HCT 在一线或挽救治疗后仅达到部分缓解

93、 (PR) 的 DLBCL 患者中提供了持久的疾病控制、更好的 OS 和更低的复发风险。最最近，近，r/r DLBCL 的治疗取得了巨大进展，导致多种新疗法获得批准。一类备受关注的药的治疗取得了巨大进展，导致多种新疗法获得批准。一类备受关注的药物是抗体物是抗体-药物偶联物药物偶联物 (ADC)。这些药物靶向特定抗原而不会引起显着的靶向脱瘤毒性。这些药物靶向特定抗原而不会引起显着的靶向脱瘤毒性。通常，它们由针对特定细胞标志物的抗体和小分子细胞毒性有效载荷组成。最早的ADC 之一是 BR-96 多柔比星，它在实验鼠模型中表现出对人乳腺癌细胞系的显着抗肿瘤活性。资料来源：PubMed、华安证券研究所

94、敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值514.1.6 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述1.2.7急性骨髓性白血病急性骨髓性白血病(AML): 是骨髓中异常骨髓细胞的恶性增殖，干扰正常的造血功能。虽然治疗改善了患者的预后，但但60岁以下岁以下患者的患者的5年总生存率约为年总生存率约为35% 至至40% 。在老年患者中，老年患者中，5年的发生率进一步降至约年的发生率进一步降至约5% 至至15% ，中位生存期仅为，中位生存期仅为5至至10个月，个月，特别是由于脆弱和合并症限制了强化化疗方案的适用性。此外，化疗药物

95、治疗可能导致耐药性进一步限制可用的治疗选择化疗药物治疗可能导致耐药性进一步限制可用的治疗选择。事实上，最近批准的小分子抑制剂，例如 fms 样酪氨酸激酶3(flt-3)抑制剂 midostaurin和 gilteritinib或 idh2抑制剂 enasidenib，6种新的治疗方法可用于急性髓细胞白血病患者。尽管如此，在缺乏这些，在缺乏这些特定靶点突变的所有患者中，治疗选择仍然有限特定靶点突变的所有患者中，治疗选择仍然有限。除了小分子抑制剂的发展之外，免疫治疗已经成为血液恶性肿瘤的有希望的治疗免疫治疗已经成为血液恶性肿瘤的有希望的治疗方法，特别是随着嵌合抗原受体方法，特别是随着嵌合抗原受体(

96、CAR)修饰的修饰的 T细胞和抗体细胞和抗体-药物偶联物药物偶联物(ADCs)的发展和改善。的发展和改善。资料来源：PubMed、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值524.1.7 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述靶向给药和控制药物释放的概念靶向给药和控制药物释放的概念1906 年，德国病理学家、免疫学家和诺贝尔奖获得者保罗 埃利希制定了一种新型理想药物的要求，称为“灵丹妙药”，它将抗癌药物直接输送到肿瘤。目前，三个已建立的大组抗癌剂实现了Paul Ehrlich 提出的灵丹妙药的最初想法：

97、1.基于单克隆抗体介导的有毒弹头（ADC，RIT）递送的主动靶向生物制剂；2. 基于增强渗透性和保留 (EPR) 效应的被动靶向DDS（脂质体、聚合物纳米载体和其他类型的纳米药物）3.重叠剂（各种类型的主动靶向纳米药物）。除了有毒弹头外，添加成像部分可以将这些试剂转化为治疗诊断剂。敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：PubMed、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值53治疗方法治疗方法概念概念研究阶段研究阶段放射免疫疗法 (RIT)与外照射放疗相比，RIT实现了将与单克隆抗体结合的放射性核素直接靶向递送至远处（和不同）解剖部位的淋巴瘤细胞。

98、由发射的电子和伽马射线介导的所谓交火效应也导致淋巴瘤细胞被根除，而靶抗原不表达/表达低。两种抗CD20放射性药物被批准用于治疗B细胞淋巴瘤：一种联合的和发射体碘131托西莫单抗（Bexxar)半衰期约为8天；纯-发射体yttrium-90ibrit-umomabtiuxetan(Zevalin)半衰期为2.7天。预靶向RIT与单步RIT相比，预靶向RIT(PRIT)是一个两步过程，旨在解决RIT的局限性，即防止放射性RIT在血液中长期循环。在PRIT的第一步中，将裸（靶向、冷）抗体施用于患者，其主要目标是结合所有相关部位肿瘤细胞上存在的所有靶向抗原。在第二步中（在未结合的靶向抗体从循环中清除后

99、），患者被注射一种对靶向抗体具有高亲和力的低分子量放射性试剂。放射性试剂的小尺寸既负责试剂快速渗透到相关器官和组织（在此与靶向抗体结合），又负责从循环中快速清除游离（未结合）试剂。临床前阶段免疫PET基于标准18 F-FDG的PET的主要限制是它无法检测代谢不活跃的淋巴瘤细胞。相比之下，基于MAb的PET成像（免疫PET）方法允许检测所有淋巴瘤细胞，无论其代谢活动如何。免疫PET成像探针由与放射性金属结合的靶向载体（通常是单克隆抗体或其片段）组成。小尺寸载体（抗体片段、纳米抗体）是优选的，因为它们具有更好的肿瘤穿透性和加速从血流中的清除。使用随机或特定位点的共轭将放射性金属加载到向量中。半衰期

100、长的同位素，如cuprum-64（64 Cu，半衰期12 h）或zirconium-89（89 Zr，半衰期78 h)，属于为此目的最常用的放射性核素。在NHL的背景下，使用靶向CD20（如利妥昔单抗、obinutuzumab）、CD38（达雷妥尤单抗）、CD30（SGN-30）等的抗体研究了免疫PET。反复证明，用放射性示踪剂标记的抗CD20抗体或抗体片段能够动态显示淋巴瘤细胞并测量NHL患者的治疗效果。临床前阶段CXCR4靶向治疗CXC 趋化因子受体 4 (CXCR4, CD184) 似乎是血液系统恶性肿瘤和一些实体瘤中最有希望的靶点之一。CXCR4 靶向肽受体放射性核素疗法采用小的环状五

101、肽68 Ga-Pentixafor 进行敏感和高对比度成像，而90 Y-或 Lutetium-177 ( 177 Lu)-pentixather (3-iodo-D-Tyr1-Pentixafor ) 具有更长的循环时间和延迟的全身清除用于 CXCR4 靶向治疗 。临床活性在急性白血病、晚期 DLBCL 和 MM 患者的小组中得到证实 。临床前阶段4.1.8 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述除除ADC外的其他靶向给药治疗方法外的其他靶向给药治疗方法敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：PubMed、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资

102、价值拓展投资价值544.1.9 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述预靶向预靶向RIT常规和预靶向放射免疫疗法的作用方式。(A) 在常规 RIT 中，放射免疫偶联物直接与肿瘤细胞结合，但由于其高分子量 ( B )，它会从血流中缓慢清除，从而导致毒性增强。( C ) 与 RIT 相比，PRIT 采用靶向 MAb 作为第一步，然后施用 ( D ) 小分子放射性偶联物， ( E ) 快速渗透到肿瘤并从血流中快速清除，从而减少脱靶副作用。资料来源：PubMed、华安证券研究所以上治疗方案中除了以上治疗方案中除了 RIT，血液肿瘤学领域的其他治疗诊断概念大多局限于实验（临床前）阶段。

103、，血液肿瘤学领域的其他治疗诊断概念大多局限于实验（临床前）阶段。敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值554.1.10 血液系统恶性肿瘤治疗方案综述血液系统恶性肿瘤治疗方案综述抗体抗体-药物偶联物药物偶联物 (ADC) 和免疫毒素和免疫毒素：MAb 介导的介导的 TDD单克隆抗体 (MAb) 是第一个获准用于血液肿瘤临床实践的靶向生物制品。抗 CD20 利妥昔单抗的空前成功为下一代和糖工程单克隆抗体的开发铺平了道路 。裸单抗主要通过激活宿主免疫，即补体（补体依赖性细胞毒性，CDC）和免疫细胞，包括巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞（抗

104、体依赖性细胞介导的细胞毒性，ADCC及依赖细胞介导的吞噬作用，ADCP)发挥其抗肿瘤活性 。然而，除此之外，MAb 代表了 TDD 的理想生物学部分，包括 RIT 和ADC。敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：PubMed、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值564.2.1 血液系统恶性肿瘤靶点介绍血液系统恶性肿瘤靶点介绍靶点靶点概念及特征概念及特征适应症适应症CD33CD33 是一种 67-kDa 跨膜糖蛋白受体，通常在正常骨髓细胞上表达，并且由于其在 AML 细胞上的优先过表达而成为 GO 的靶标。CD33 是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集

105、素 (Siglec) 家族的成员，也称为 Siglec-3。Siglec 细胞的特征性结构特征是其细胞外N端 V 组免疫球蛋白结构域，它识别并结合聚糖。随后是一个C2 型免疫球蛋白结构域，这是一个跨膜螺旋序列，连接到一个包含两个基于免疫受体酪氨酸的抑制剂基序 (ITIM) 的细胞质结构域 。ITIM 基序的主要作用是调节信号传导以下调白细胞活化 。简而言之，在聚糖与 CD33 结合后，磷酸化酪氨酸（340 和 358 位）通过结合和激活含有 Src 同源 2 (SH2) 结构域的酪氨酸磷酸酶（SHP-1 和 SHP-2）传递抑制信号，使细胞内底物去磷酸化在细胞活化中起作用 。AMLCD30CD

106、30 是一种 120 kDa 跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 超家族。它的细胞外部分由六个富含半胱氨酸的结构域 (CRD) 组成，具有扩展的构象 。已知膜近端 CRD 通过其前配体组装结构域介导 CD30 寡聚体的配体非依赖性组装，配体结合诱导高级受体簇的形成 。这些复合物是有效信号传导所必需的 。聚集在胞吞作用的背景下的作用是未知的。CD30 在活化的 T 细胞和 B 细胞以及各种淋巴肿瘤上表达，包括霍奇金淋巴瘤和 ALCL 。CD30 配体 (CD30L) 在各种淋巴样细胞上表达。CD30CD30L 结合诱导对 CD30 阳性细胞的各种生物学效应，包括淋巴瘤细胞系中的活化、

107、增殖、分化和细胞死亡 。R/R HL,ALL,CD30+ T-NHL,MFCD22CD22 是一种 140-kDa 跨膜糖蛋白，与 CD33 一样，它也是 Siglec 家族的成员，并与该家族共享多个结构特征，特别是由 V-set Ig 配体结合结构域覆盖的细胞外 Ig 结构域，以及包含ITIM 图案 。主要区别在于 CD22 比 CD33 大得多，因为它具有多个 Ig 结构域和 ITIM/ITIM 样基序。CD22 表达仅限于 B 细胞。ITIM 募集磷酸酶，例如 SHP-1，它抑制 B 细胞受体 (BCR) 诱导的信号传导以调节 B 细胞稳态 。CD22 在包括 ALL 在内的各种 B细胞

108、淋巴瘤。R/R B-ALLCD79bBCR 内吞作用是将 BCR 结合抗原靶向溶酶体的途径，作为 B 细胞抗原加工和呈递途径的一部分，以募集 T 细胞帮助。DLBCL 是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，占全球病例的 40% 。CD79b 仅在未成熟和成熟的 B 细胞中表达，并且在80% 的肿瘤中过度表达 。R/R DLBCLCD19CD19在B细胞活化以及信号传到中起协同受体作用，调节B细胞活化及增殖，参与B细胞的信号传导功能， 并介导T细胞对靶细胞杀伤。 CD19通过调节B细胞受体（B cell receptor, BCR）依赖性和非依赖方式调节B细胞发育、增值与分化。CD19与CD21、四跨膜

109、蛋白CD81（TAPA-1）以及CD225共同形成信号转导复合物。CD19复合物通过调节内源性和受体诱导的信号来降低BCR介导的B细胞激活阈值。ALL/CLLBCMA在正常免疫系统每天产生的数十亿个 B 细胞中，只有少数这些细胞存活并进一步成熟以提供体液免疫，而其余的则经历细胞死亡 。BCMA 或 CD269，也称为TNFR 超家族成员 17，可转导诱导 B 细胞存活和增殖的信号 。BCMA 的分子量仅为 20.2 kDa，其与配体结合的细胞外区域具有“扶手椅”构象 ，由单个CRD 组成。除多发性骨髓瘤外，BCMA 在多种血液系统恶性肿瘤中表达，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 。在多发性骨髓

110、瘤中，BCMA 几乎只在浆母细胞和浆细胞上表达，并且在一些致力于浆细胞分化的记忆 B 细胞和浆细胞样树突状细胞上可检测到微弱 。BCMA 在幼稚 B 细胞、造血干细胞和正常的非血液组织中也检测不到，除了一些器官，如睾丸、气管和由于存在浆细胞而导致的胃肠道的某些部分 。BCMA 在 80-100% 的多发性骨髓瘤细胞系中表达，并且相对于正常浆细胞在恶性浆细胞中升高 。BCMA 在多发性骨髓瘤细胞中被组成型激活并诱导生长和存活 。MM敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：PubMed、华安证券研究所血液系统肿瘤相关部分靶点概览血液系统肿瘤相关部分靶点概览 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安

111、研究 拓展投资价值拓展投资价值57血液肿瘤相关靶点及内吞机制示意图血液肿瘤相关靶点及内吞机制示意图4.2.2 血液系统恶性肿瘤靶点介绍血液系统恶性肿瘤靶点介绍资料来源：PubMed、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值584.3.1 治疗血液系统恶性肿瘤的治疗血液系统恶性肿瘤的ADC药物药物Gemtuzumab Ozogamicin (GO)：第一个全球批准第一个全球批准的的ADC药物药物第一个在临床实践中获得批准的ADC是gemtuzumabozogamicin (GO)，ozogamicin是一种与 CD33受

112、体具有高亲和力的重组人源化免疫球蛋白单抗。该抗体通过可水解的、双功能的和酸不稳定的接头连接到加利霉素的细胞毒性衍生物。GO 于于 2000年获得加速批准，用于治疗年获得加速批准，用于治疗R/R急性髓性白血病急性髓性白血病 (AML)，第1天和第15天剂量为9mg/，但在2010年，年，由于报告的高全身毒性，接受该药物联合强化化疗的新诊断急性髓细胞性白血病患者的早期死亡增加而自愿撤回上市批准自愿撤回上市批准。2017 年，年，GO 再再次获得批准，次获得批准，在第1、4 和 7天以3mg/天的较低剂量“分次”计划修改剂量 。GO 目前正在许多临床试验中与化疗或靶向药物联目前正在许多临床试验中与化

113、疗或靶向药物联合用于新诊断和难治性合用于新诊断和难治性 AML 患者的评估，包括患者的评估，包括CPX-351 ( NCT03904251)、venetoclax ( NCT04070768 )、三氧化二砷加三氧化二砷加所有反式维甲酸所有反式维甲酸 ( NCT01409161 ) 等等等等。资料来源：PubMed、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值594.3.2 治疗血液系统恶性肿瘤的治疗血液系统恶性肿瘤的ADC药物药物Brentuximab Vedotin (BV)：第一个临床批准用于治疗淋巴瘤的：第一个临床批

114、准用于治疗淋巴瘤的ADC药物药物包含通过蛋白酶可切割接头马来酰亚胺-丙戊酸-瓜氨酸-对氨基酶氧羰基(VC)缀合到单甲基奥利司他汀(MMAE)的抗 CD30嵌合单抗。2011 年，年，BV 被批准用于治疗复发被批准用于治疗复发/难治难治性性 (R/R) 霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤和 R/R 间变性大间变性大 T 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (ALCL)，两者均以，两者均以 CD30 异常（异常（过度）表达为特征过度）表达为特征 。2017 年，年，根据 ALCANZA III 期临床试验的结果，BV 被批准用于被批准用于治疗治疗 R/R 皮肤皮肤 T 细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，该试验表明，与医生选择甲氨

115、蝶呤或甲氨蝶呤相比，接受与医生选择甲氨蝶呤或甲氨蝶呤相比，接受BV 治疗的患者的客观缓解率显着提高。治疗的患者的客观缓解率显着提高。2018 年，年，根据 ECHELON-1 研究的结果，BV 联联合化疗被批准用于治疗迄今未治疗的霍奇金淋巴瘤患者合化疗被批准用于治疗迄今未治疗的霍奇金淋巴瘤患者 。目前在美国适用于以前未经治。目前在美国适用于以前未经治疗的疗的 III期或期或 IV期经典霍奇金淋巴瘤，未经治疗的系统性间变性大细胞淋巴瘤期经典霍奇金淋巴瘤，未经治疗的系统性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或或其他表达其他表达 CD30的外周的外周 t 细胞淋巴瘤，以及复发的全身和原发性皮肤细胞淋巴瘤，

116、以及复发的全身和原发性皮肤 ALCL或表达或表达 CD30的蕈样霉菌病。的蕈样霉菌病。基于 ECHELON-2 III 期临床试验，BV 联合环磷酰胺、多柔比星和强的松被批准用于 CD30+ 外周 T 细胞淋巴瘤的一线治疗。BV 的成功清楚地表明，即使在裸的成功清楚地表明，即使在裸抗体（抗抗体（抗 CD30 SGN-30）几乎没有临床活性的情况下，）几乎没有临床活性的情况下，ADC 的概念也是有效的的概念也是有效的 。SGN-35（即 SGN-30 与 MMAE 缀合）的免疫介导活性的丧失并不妨碍免疫介导活性的丧失并不妨碍 BV 的抗肿瘤活性，的抗肿瘤活性，因为与裸 SGN-30 MAb 相比

117、，BV 的 MoA 根本不同。值得注意的是，CD30 是是 ADC 介导介导的有丝分裂毒物递送的理想靶抗原，的有丝分裂毒物递送的理想靶抗原，原因有一下两点。首先，CD30 异常表达几乎只在淋巴瘤细胞上而不是在健康组织上。其次，CD30 在与 BV 结合后很容易内化，从而在淋巴瘤细胞内特异性递送毒性有效载荷。资料来源：PubMed、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值60Inotuzumab Ozogamicin(InO)：靶向：靶向 B 细胞急性淋巴细胞白血病细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤CD22 是一种在

118、B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 母细胞上表达的糖蛋白。Inotuzumab ozogamicin (InO) 是一种与加利车霉素偶联的人源化抗 CD22 单克隆抗体 。2017 年年 6 月，月，InO 获批用于治疗至少一种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的获批用于治疗至少一种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的 R/R CD22 阳性阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL) 患者患者 。值得注意的是，InO 对具有高基线疾病负担的患者群体也有效，包括髓外疾病或淋巴母细胞淋巴瘤。对具有高基线疾病负担的患者群体也有效，包括髓外疾病或淋巴母细胞淋巴瘤。Moxetumoma

119、b pasudotox:Moxetumomab pasudotox 是一种含有重组鼠单抗(对 cd22的亲和力高于母体化合物)的片段变量的抗 CD22 ADC，与绿脓杆菌外毒素(pe38)基因融合。Moxetumomab pasudotox 于于2018年被批准用于年被批准用于 r/r 毛细胞白血病毛细胞白血病(HCL)患者，这些患者患者，这些患者此前此前至少接受过两次全身治疗，包括嘌呤核苷类似物至少接受过两次全身治疗，包括嘌呤核苷类似物治疗治疗。4.3.3 治疗血液系统恶性肿瘤的治疗血液系统恶性肿瘤的ADC药物药物资料来源：PubMed、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券

120、研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值61Polatuzumab Vedotin (PV)：DLBCL 的游戏规则改变者的游戏规则改变者CD79B 作为 B 细胞受体的一部分在 B 细胞上表达。而PV包含通过蛋白酶切割连接蛋白 vc 与 mmae 缀合的人源化 ig1 antid79b 单抗。Polatuzumab vedotin (PV) 联合苯达莫司汀和利妥昔单抗 (PV-BR)，根据 II 期临床试验 ( NCT02257567 )的结果，于于2019 年获批用于治疗年获批用于治疗 R/R DLBCL 。PV-BR 和和 BR 组的组的 ORR 分别为分别为 63

121、% 和和25%。Polatuzumab vedotin 在在2019年被批准用于治疗年被批准用于治疗R/R DLBCL，即在至少两次先前的治，即在至少两次先前的治疗疗(美国标准美国标准)或至少一次先前的治疗或至少一次先前的治疗(欧洲标准欧洲标准) 后，并且不符合自体干细胞移植后，并且不符合自体干细胞移植(ASCT)的患者的患者 ，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗(pola-br)，在侵袭性淋巴瘤的治疗方面有显著进展。Polatuzumab vedotin 已经证明了临床疗效和可耐受的安全性，未来的研究计划已经证明了临床疗效和可耐受的安全性，未来的研究计划是在是在DLBCL和其他和其他 b 细胞细胞

122、NHL亚型中进一步研究这种亚型中进一步研究这种 ADC。PV已经改善了各种血已经改善了各种血液恶性肿瘤患者的临床结果，液恶性肿瘤患者的临床结果，包括急性髓系白血病，霍奇金淋巴瘤，t 细胞淋巴瘤，毛细胞白血病和DLBCL。ADCs 已经在现代治疗仪器中已经确立了作用，并且代表了已经在现代治疗仪器中已经确立了作用，并且代表了一种现成的、有效的疗法类别，具有可接受的安全性。一种现成的、有效的疗法类别，具有可接受的安全性。随后的一些研究调查了 ADCs联合化疗治疗新诊断的恶性血液病患者，例如联合多柔比星和阿糖胞苷治疗急性髓细胞白血病患者，一项正在进行的临床试验正在研究 Polatuzumab Vedo

123、tin 是否能改善化学免疫疗法作为 DLBCL初始治疗时的临床结果。Polatuzumab Vedotin 未来潜在发未来潜在发展的另一个领域是滤泡性淋巴瘤患者，早期研究表明治疗有效且毒性可控。展的另一个领域是滤泡性淋巴瘤患者，早期研究表明治疗有效且毒性可控。 ADCs 领领域无疑将在未来继续发展。域无疑将在未来继续发展。4.3.4 治疗血液系统恶性肿瘤的治疗血液系统恶性肿瘤的ADC药物药物资料来源：PubMed、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值624.3.5 治疗血液系统恶性肿瘤的治疗血液系统恶性肿瘤的ADC

124、药物药物Loncastuximab tesirine一种抗 CD19 抗体-药物偶联物，由针对 CD19 的人源化抗体和 tesirine 组成。tesirine 部分由组织蛋白酶可裂解的缬氨酸部分由组织蛋白酶可裂解的缬氨酸-丙氨酸接头和弹头组成，即称为丙氨酸接头和弹头组成，即称为SG3199 21的吡咯并苯二氮卓的吡咯并苯二氮卓 (PBD) 二聚体。二聚体。PBD 二聚体充当 DNA 小沟流间交联剂。这类弹头已显示出优于其他弹头的优势，因为它能够靶向低数量拷贝抗原这类弹头已显示出优于其他弹头的优势，因为它能够靶向低数量拷贝抗原和肿瘤起始细胞，并利用低药物抗体比和肿瘤起始细胞，并利用低药物抗体

125、比 (DAR)发挥作用，因此显示出对抗耐多药发挥作用，因此显示出对抗耐多药癌症的活性。癌症的活性。来自临床前体外的数据和动物研究证明了它的选择性和有效性选择性和有效性。针对复发性难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 I 期 LOTIS-1 研究证明了疗效和可耐受的安全性，主要不良反应为中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝酶升高和体液积聚。根据本研究中的药代动力学分析，第 II 期 LOTIS-2 研究选择每 3 周150 g/kg 的剂量用于第 1 和第 2 周期，然后每 3 周 75 g/kg 直至疾病进展或不耐受。这项研究招募了复发性、难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者，并证实了类

126、似的安全性。总反应率为总反应率为48.6%（24.1%完全反应），总生存期为完全反应），总生存期为9.9个月。个月。由于上述试验报告的安全性和有效性，loncastuximab tesirine 被美国食品和药物管理局被美国食品和药物管理局批准用于治疗复发性、难治性弥漫性大批准用于治疗复发性、难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。Lonca 已被证明是一种有已被证明是一种有前途的前途的 R/R DLBCL 治疗方法，在该患者群体中既有效又安全。治疗方法，在该患者群体中既有效又安全。它在一线环境中的作用以及与其他化学免疫疗法相结合的作用尚待评估。此外，一些正在进行和未来的试验将研究它在其他

127、 NHL 中的作用。进一步的试验和后续研究将有助于更好地评估其在一线和复发难治环境中的作用。资料来源：PubMed、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值634.3.5 治疗血液系统恶性肿瘤的治疗血液系统恶性肿瘤的ADC药物药物Belantamab mafodotinBelantamab mafodotin是由GSK开发的靶向BCMA的ADC药物，其其Fc经过改造以增强相关效应并与载荷经过改造以增强相关效应并与载荷MMAF通过一种非裂解链接子偶联。通过一种非裂解链接子偶联。Belantamab mafodotin通过

128、抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透细胞内释放出非渗透性的性的MMAF发挥作用。发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外，Blenrep还能诱导还能诱导NK细胞介导的细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。（抗体依赖性细胞介导的吞噬作

129、用）。敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：PubMed、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值644.4.1 血液系统恶性肿瘤的血液系统恶性肿瘤的ADC药物研究现状药物研究现状CD19在研情况分析在研情况分析资料来源：Insight、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称药品名称研发机构研发机构最高研发阶段最高研发阶段(中国中国)最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)靶点靶点适应症适应症loncastuximabtesirineMitsubishi Tanabe Pharma,ADCTherapeutics,Spirogen(As

130、traZeneca),瓴路药业II期临床批准上市CD19弥漫性大B细胞淋巴瘤申报临床II期临床CD19套细胞淋巴瘤申报临床II期临床CD19滤泡性淋巴瘤-II期临床CD19华氏巨球蛋白血症-II期临床CD19边缘区淋巴瘤-I期临床CD19急性淋巴细胞白血病coltuximabravtansineImmunoGen,Sanofi-II期临床CD19非霍奇金淋巴瘤-II期临床CD19急性淋巴细胞白血病denintuzumabmafodotinSeagen-II期临床CD19弥漫性大B细胞淋巴瘤-II期临床CD19滤泡性淋巴瘤-I期临床CD19急性淋巴细胞白血病LCB73LegoChem Biosc

131、iences,Light Chain Bioscience (Novimmune),Iksuda Therapeutics-I期临床CD19弥漫性大B细胞淋巴瘤-I期临床CD19滤泡性淋巴瘤-I期临床CD19套细胞淋巴瘤SGN-CD19BSeagen无申报I期临床CD19非霍奇金淋巴瘤ADC-1荣昌生物临床前临床前CD19B细胞血癌CD19-ATACHeidelberg Pharma无申报临床前CD19血癌NV102NanoValent Pharmaceuticals-临床前CD19急性淋巴细胞白血病-临床前CD19急性髓系白血病 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展

132、投资价值654.4.1 血液系统恶性肿瘤的血液系统恶性肿瘤的ADC药物研究现状药物研究现状CD20在研情况分析在研情况分析资料来源：Insight、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称药品名称研发机构研发机构最高研发阶段最高研发阶段(中国中国) 最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)靶点靶点适应症适应症eramkafusp alfaValor Biotherapeutics无申报II期临床CD20,IFN非霍奇金淋巴瘤AuriximBiointegrator无申报I期临床CD20非霍奇金淋巴瘤MRG001美雅珂(乐普生物)I期临床I期临床CD20非霍奇金淋巴瘤TRS005特瑞思I

133、期临床I期临床CD20非霍奇金淋巴瘤B1452天士力,浙江大学临床前临床前CD20非霍奇金淋巴瘤 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值664.4.1 血液系统恶性肿瘤的血液系统恶性肿瘤的ADC药物研究现状药物研究现状CD22在研情况分析在研情况分析资料来源：Insight、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称药品名称研发机构研发机构最高研发阶段最高研发阶段(中国中国) 最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)靶点靶点适应症适应症奥加伊妥珠单抗Pfizer,Celltech(UCB)批准上市批准上市CD22急性淋巴细胞白血病奥加伊妥珠单抗Pfizer

134、,Celltech(UCB)-III期临床CD22滤泡性淋巴瘤奥加伊妥珠单抗Pfizer,Celltech(UCB)-III期临床CD22弥漫性大B细胞淋巴瘤pinatuzumab vedotinGenentech(Roche),Seagen无申报II期临床CD22非霍奇金淋巴瘤TAC-001Tallac Therapeutics无申报I/II期临床TLR9,CD22实体瘤epratuzumab-cys-tesirineADC Therapeutics,瓴路药业无申报I/II期临床CD22急性淋巴细胞白血病TRPH-222Triphase Accelerator无申报I期临床CD22B细胞淋巴

135、瘤 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值674.4.1 血液系统恶性肿瘤的血液系统恶性肿瘤的ADC药物研究现状药物研究现状CD33在研情况分析在研情况分析资料来源：Insight、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称药品名称研发机构研发机构最高研发阶段最高研发阶段(中国中国) 最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)靶点靶点适应症适应症吉妥珠单抗奥唑米星Pfizer无申报批准上市CD33急性髓系白血病vadastuximab talirineSeagen无申报III期临床CD33急性髓系白血病AVE9633ImmunoGen,Sanofi无申报I期

136、临床CD33急性髓系白血病DXC007多禧生物I期临床I期临床CD33急性髓系白血病IMGN779ImmunoGen无申报I期临床CD33急性髓系白血病BVX130-mcMMAFBiVictriX Therapeutics无申报临床前CD7,CD33,CD7,CD33急性髓系白血病CD123/CD33-LP-DNR四川大学临床前临床前CD33,CD123急性髓系白血病 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值684.4.1 血液系统恶性肿瘤的血液系统恶性肿瘤的ADC药物研究现状药物研究现状CD30在研情况分析在研情况分析资料来源：Insight、华安证券研究所敬请

137、参阅末页重要声明及评级说明药品名称药品名称研发机构研发机构最高研发阶段最高研发阶段(中国中国) 最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)靶点靶点适应症适应症维布妥昔单抗Millennium Pharmaceuticals(Takeda Pharmaceuticals),Seagen批准上市批准上市CD30霍奇金淋巴瘤批准上市批准上市CD30原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤批准上市批准上市CD30系统性间变性大细胞淋巴瘤批准上市批准上市CD30蕈样肉芽肿申报临床批准上市CD30血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤-批准上市CD30外周T细胞淋巴瘤-III期临床CD30弥漫性大B细胞淋巴瘤-II期临床CD30系统

138、性红斑狼疮-II期临床CD30原发纵隔B细胞淋巴瘤-II期临床CD30系统性肥大细胞增生症-II期临床CD30滤泡性淋巴瘤-II期临床CD30黑素瘤-II期临床CD30系统性硬化症F0002-ADC复旦张江,上海医药I期临床I期临床CD30间变性大细胞淋巴瘤I期临床I期临床CD30霍奇金淋巴瘤I期临床I期临床CD30外周T细胞淋巴瘤SGN-CD30CSeagen无申报临床前CD30肿瘤 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值694.4.1 血液系统恶性肿瘤的血液系统恶性肿瘤的ADC药物研究现状药物研究现状BCMA在研情况分析在研情况分析资料来源：Insight、

139、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称药品名称研发机构研发机构最高研发阶段最高研发阶段(中国中国) 最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)靶点靶点适应症适应症belantamab mafodotinGSK,SeagenIII期临床批准上市BCMA多发性骨髓瘤belantamab mafodotinGSK,Seagen-II期临床BCMAAL淀粉样变性belantamab mafodotinGSK,Seagen-II期临床BCMAB细胞淋巴瘤HDP-101Heidelberg Pharma,华东医药无申报I/II期临床BCMA多发性骨髓瘤AMG 224Amgen无申报I期临床BCMA

140、多发性骨髓瘤CC-99712Celgene(Bristol-Myers Squibb),Sutro Biopharma无申报I期临床BCMA多发性骨髓瘤MEDI2228AstraZeneca无申报I期临床BCMA多发性骨髓瘤JS115君实生物临床前临床前BCMA多发性骨髓瘤 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值704.4.1 血液系统恶性肿瘤的血液系统恶性肿瘤的ADC药物研究现状药物研究现状CD79b在研情况分析在研情况分析资料来源：Insight、华安证券研究所敬请参阅末页重要声明及评级说明药品名称药品名称研发机构研发机构最高研发阶段最高研发阶段(中国中国)

141、 最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)靶点靶点适应症适应症维泊妥珠单抗Genentech(Roche),Seagen申请上市批准上市CD79b弥漫性大B细胞淋巴瘤维泊妥珠单抗Genentech(Roche),Seagen-II期临床CD79b慢性淋巴细胞白血病维泊妥珠单抗Genentech(Roche),Seagen-II期临床CD79bRichter综合征维泊妥珠单抗Genentech(Roche),Seagen-II期临床CD79b滤泡性淋巴瘤NBT508新理念生物,东曜药业I期临床I期临床CD79b非霍奇金淋巴瘤iladatuzumab vedotinRoche无申报I期临床CD79b非

142、霍奇金淋巴瘤ARC-01Araris Biotech无申报临床前CD79b肿瘤 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值704550CD20CD79BCD19BCMACD22国内血液瘤国内血液瘤ADC药物研发分布状态药物研发分布状态临床申请中成分数批准临床成分数I期临床成分数II期临床成分数III期临床成分数上市申请中成分数已获文号成分数4.4.2 血液系统恶性肿瘤的血液系统恶性肿瘤的ADC药物研究现状药物研究现状敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：Insight、华安证券

143、研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值72目目录录CONTENTS026ADC设计五大要素设计五大要素ADC药物设计要素一：靶点ADC药物设计要素二：抗体ADC药物设计要素三：连接子ADC药物设计要素四：细胞毒素ADC药物设计要素五：偶联方式ADC药物的CDMO公司（部分）50 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值735.1 ADC药物设计要素一：靶点药物设计要素一：靶点资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明ADC药物靶点选择的考虑因素：药物靶点选择的考虑因素：靶点需要高特异性，

144、靶抗原应仅表达或主要表达在肿瘤细胞中受体具有胞外结构域，作为和抗体交互的平台靶抗原是非分泌的，因为抗原进入循环会导致ADC结合到肿瘤部位之外具有内吞作用，这样ADC-抗原复合物才可以进入肿瘤细胞类型靶点实体瘤HER2、EGFR、Trop-2、Claudin18.2、Nectin-4、c-Met、Mesothelin、FR、PSMA血液瘤CD19、CD20 、 CD22、CD33、CD30、BCMA、CD79b 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值745.2 ADC药物设计要素二：抗体药物设计要素二：抗体资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅

145、末页重要声明及评级说明ADC药物抗体选择的考虑因素：药物抗体选择的考虑因素：抗体应具有高特异性，和目标抗原进行特异性结合，并促进有效内化。高亲和力会导致更快的内化，但是在实体瘤中存在结合位点屏障（BSB），过高亲和力会使ADC-抗原复合物被困在血管附近，较少渗透到远离血管的肿瘤细胞，应优化抗原和抗体之间的合理亲和力，以平衡靶细胞的快速吸收和抗癌效力。抗体的大小会影响肿瘤穿透，抗体的大分子量对穿透毛细血管和肿瘤组织中的基质存在较大的障碍。目前ADC药物中使用的抗体多为免疫球蛋白G（IgG）抗体，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四种亚型，IgG1 是ADC 常用的亚型。 华安证券研究所华

146、安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值755.3 ADC药物设计要素三：连接子药物设计要素三：连接子资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明linker的作用：的作用：1.防止payload过早在血液循环中释放；2.ADC进入肿瘤细胞后，确保payload有效释放。连接子可大致分为两类：可切割连接子（可切割连接子（cleavable linker） 和不可切割连接子（和不可切割连接子（non-cleavable linker）。可切割连接子可分为两类：（1）化学降解的连接子，如酸依赖性腙键和氧化还原依赖的二硫键；（2）酶切连接子，由于其优

147、异的血浆稳定性和释放机制，在酶切连接子，由于其优异的血浆稳定性和释放机制，在ADC发展中受到了广泛关注发展中受到了广泛关注。不可切割连接子只能依赖溶酶体对抗体部分的完全降解以释放细胞毒药物，无旁杀效应无旁杀效应。没有旁杀效应的机制可能是带有带电氨基酸的药物的膜通透性下降，限制了它们杀死附近细胞的能力。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值765.4 ADC药物设计要素四：细胞毒素药物设计要素四：细胞毒素资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明只有大约2%的ADC可以在静脉内给药后到达目标肿瘤部位，所以payload需要高

148、毒性（IC50在nM和pM范围内），按作用方式大致可分为三类：微管蛋白抑制剂：微管蛋白抑制剂：Auristatins (MMAE/MMAF)、Maytansinoids (DM1/DM4) 、Tubulysins等等DNA损伤剂：损伤剂：Duocarmycins、PBDs，Calicheamicins、Camptothecins (DXd、SN-38）免疫调节剂：免疫调节剂：TLR agonist、STING agonist 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值775.5.1 ADC药物设计要素五：偶联方式药物设计要素五：偶联方式资料来源：PubMed、华安证

149、券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明随机偶联方式：基于赖氨酸残基的偶联方式基于半胱氨酸残基的偶联方式一个抗体通常大约含80个赖氨酸残基，其中10个左右是可以发生化学反应的，这种随机偶联使DAR分布较宽（0-7），平均DAR3.5-4，会严重影响ADC的PK/PD和细胞毒性。此外，一些在抗体-抗原相互作用中至关重要的赖氨酸残基可能会被修饰，导致结合亲和力降低。目前最常用的IgG1中，有4个链间二硫键和12个链内二硫键。4个链间二硫化物通常对IgG1的结构稳定性不是至关重要的，在温和的条件下可以选择性地还原为2、4、6或8个游离硫醇，而保持12个链内二硫化物的完整。由于偶联位点的数量

150、有限和巯基的独特反应性，半胱氨酸偶联在DAR可控和异质性方面优于赖氨酸偶联。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值785.5.2 ADC药物设计要素五：偶联方式药物设计要素五：偶联方式资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明定点偶联方式：改良版基于半胱氨酸残基的耦合方式向抗体引入新的半胱氨酸残基，并利用其巯基作为偶联位点。减少抗体本身的半胱氨酸残基，并进行硫醇芳基化。将非天然氨基酸插入到抗体上作为偶联位点，允许位点特异性的化学偶联，严格控制DAR。引入非天然氨基酸酶促偶联酶以特定位点或氨基酸序列的方式修饰抗体（或安装独特

151、的反应柄进行化学偶联），通常允许位点特异性结合，严格控制DAR。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值795.6.1 ADC药物的药物的CDMO企业企业资料来源：公司官网、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药明生物和合全药业成立药明合联， 聚焦偶联药物的CDMO服务WuXiDAR4技术：生物偶联研发部拥有两种不同方法将半胱氨酸偶联的ADC中的DAR4 百分比提高到85%甚至90%，使其效果相当与定点偶联。这类ADC表现出良好的体内PK和药效。生物偶联研发部（BCD）拥有多年偶联药研发经验，运用除传统的Cys和Lys偶联方式外的多种定点偶联

152、方式为客户服务。这些方法包括：Thiomab，非天然氨基酸插入，酶促偶联等等。生物偶联研发部的部分偶联产品和linker-payload储备： 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值805.6.2 ADC药物的药物的CDMO企业企业资料来源：公司官网、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明2021年7月，博瑞医药（688166.SH）与东曜药业（1875.HK）共同宣布，双方将开展抗体偶联药物（ADC）CDMO服务战略合作，助力创新药物的研发和商业化。2020年年底， 迈百瑞生物也将CDMO服务产业链从研发阶段扩展至商业化生产。迈百瑞成熟的 C

153、HO 细能大规模培养 ADC技术平台，可为客户提供单抗、双抗、ADC等生物医药从细胞株构建、 工艺开发到临京样品生产乃至商业化生产的一站式服务，是可提供ADC药物从研发至商业化生产会流程服务的CDMO 企业之一。东曜药业拥有治疗性单抗及ADC药物技术平台、以基因工程为基础的治疗技术平台、创新给药技术平台等三大技术平台。根据协议，两家企业共同为客户提供ADC产品前期工艺开发、中间体规模放大和GMP生产服务。基于双方优势，博瑞医药可根据客户需求，开发提供连接体(linker)以及有效载荷(payload)等中间体；东曜药业将专注于单抗生产与ADC药物CMC工艺开发、偶联、制剂灌装，并以GMP标准提

154、供用于临床前研究、临床研究及商业化规模的生产服务。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值81目目录录CONTENTS026ADC相关重点公司梳理相关重点公司梳理荣昌生物科伦药业东曜药业恒瑞医药云顶新耀石药集团华东医药乐普生物主要ADC在研公司综合市场表现60 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值82荣昌生物专注于抗体药物偶联物（ADC）、抗体融合蛋白、单抗及双抗等治疗性抗体药物的发现、开发与商业化，覆盖自身免疫、肿瘤、眼科等重大疾病领域，公司管线布局20余款候选生物药产品，其中7款已进入临床阶段，正开展治疗20余种适应症的临床

155、试验。ADC平台开发产品涵盖维迪西妥单抗（迪西妥单抗（RC48）、）、RC88、RC108和和RC118等ADC产品，维迪西妥单抗已于2021年获批上市用于治疗药物的胃癌（GC）和尿路上皮癌（UC），RC88、RC108和RC118正处于/a期或期临床研究阶段。6.1.1 荣昌生物：国产首个荣昌生物：国产首个ADC产品产品RC48，广泛布局，广泛布局ADC领域领域荣昌生物产品管线荣昌生物产品管线资料来源：公司官网、公司招股书、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值836.1.2 RC48：已实现海外：已实

156、现海外License-out，海外研发管线顺利，海外研发管线顺利证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：公司招股书、ClinicalTrials、华安证券研究所公司于2021年8月同美国西雅图基因公司美国西雅图基因公司达成一项全球独家许可协议，授权西雅图基因获得维迪西妥单抗在荣昌生物区域（除日本、新加坡以外的其他亚洲地区）以外地区的全球开发与商业化权益。公司已于2021年10月收到西雅图基因的2亿美元亿美元首付款，未来将会收到最高可达24亿美金亿美金的里程碑付款。同时公司将获得RC48在西雅图基因区域销销售净额从高位数至百分之十几的梯度销售提成售净额从高位数至百分之十几的梯度销售提

157、成。目前HER2过表达过表达GC适应症适应症在美开展期临床试验，HER2表达二线表达二线UC在美开展期注册性临床试验，联合联合PD-1抗体治疗一线抗体治疗一线UC或一线或一线BC的期临床试验正在计划当中。维迪西妥单抗的海外研发管线维迪西妥单抗的海外研发管线 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值842021年公司首次实现扭亏为盈，年公司首次实现扭亏为盈，2022年年Q1营业收入超过去年全年销售收入。营业收入超过去年全年销售收入。2021年公司营业收入增长至14.26亿元，同比增长高达46753.31%；2021年扣非净利润为1.76亿元，为2018年以后首次实现

158、盈利。这主要是由于公司核心产品RC18、RC48实现商业化后的1.31亿元销售收入，以及同西雅图基因确认的关于维迪西妥单抗的开发协议的2亿美金首付款。2022年年Q1公司实现营收公司实现营收1.50亿元亿元（同比增长（同比增长3406.56%），超过去年全年的产品销售收入），超过去年全年的产品销售收入1.31亿元亿元；扣非净利润为负，主要系核心产品的商业化等费用所致。6.1.3 财务情况：财务情况：2022年年Q1营业收入超去年全年产品销售收入营业收入超去年全年产品销售收入荣昌生物营业收入及增长率荣昌生物营业收入及增长率资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末

159、页重要声明及评级说明荣昌生物扣非净利润荣昌生物扣非净利润资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所0.130.050.0314.261.50-63.66%-36.90%46753.31%3406.56%-10000%0%10000%20000%30000%40000%50000%02468820022Q1营业收入(亿元)营业收入同比增长率(%)-2.83-4.63-7.841.76-2.9-10.00-8.00-6.00-4.00-2.000.002.004.00200212022Q1 华安证券研究所华安证券研究所华安

160、研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值85公司现金及现金等价物较为充足。公司现金及现金等价物较为充足。2022年Q1公司现金及现金等价物余额上升至37.36亿元亿元，同比增长70.20%。6.1.4 财务情况：现金流充足，支持研发投入和国内外商业化财务情况：现金流充足，支持研发投入和国内外商业化资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明荣昌生物研发费用情况荣昌生物研发费用情况荣昌生物现金及现金等价物及增长率荣昌生物现金及现金等价物及增长率公司持续加大研发投入。公司持续加大研发投入。自2018年，公司研发费用不断增长，2021年研发费用达7.1

161、1亿元，同比增长52.63%。2022年Q1公司投入研发费用2.18亿元，同比增长60.29%。资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所注：运营开支=销售+管理+财务+研发费用，现金剩余年度(季度)= （现金及现金等价物+收入）/运营开支，后同。0.050.3527.6917.5737.36581.51%7914.19%-36.54%70.20%-1000%0%1000%2000%3000%4000%5000%6000%7000%8000%9000%05540200212022Q1现金及现金等价物（亿元）2.16 3.52 4.66 7.

162、11 2.18 62.66%32.31%52.63%60.29%0%10%20%30%40%50%60%70%0820022Q1研发费用(亿元)同比增长率(%)资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值86公司专注于医药创新和高品质药品研发、生产和商业化，致力于在抗肿瘤药、手术抗肿瘤药、手术用药、内分泌治疗药、心血管药及抗感染用药、内分泌治疗药、心血管药及抗感染药等领域药等领域的创新发展，是国内知名的抗肿瘤药、手术用药和造影剂的供应商。已有10款创新药获批上市，50余款

163、处于临床开发阶段。公司积极布局ADC领域，至少拥有7款ADC产品处于临床开发阶段。其中。其中SHR-A1811靶向靶向HER2，涵盖，涵盖HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和结直肠癌等重大、非小细胞肺癌、胃癌和结直肠癌等重大疾病领域，其中用于治疗疾病领域，其中用于治疗HER2阳性转移阳性转移性乳腺癌的对比吡咯替尼联合卡培他滨的性乳腺癌的对比吡咯替尼联合卡培他滨的试验处于试验处于期。期。6.2.1 恒瑞医药：至少恒瑞医药：至少7款款ADC在研，布局瘤种广泛在研，布局瘤种广泛恒瑞医药恒瑞医药ADC产品管线产品管线证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药品药品靶点靶点适应症适应症研

164、发进展研发进展试验状态试验状态首次公示日期首次公示日期SHR-A1811 HER2HER2阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌（对比吡咯替尼联合卡培他滨）期进行中 尚未招募2022/6/16晚期实体肿瘤（联合氟唑帕利） b/期进行中 尚未招募2022/4/21HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌b/期进行中 尚未招募2022/4/26晚期非小细胞肺癌/期进行中 招募中2021/4/14HER2表达或突变的晚期或转移性实体瘤患者期进行中 招募中2020/8/13晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者和结直肠癌患者期进行中 招募中2020/8/14SHR-A1904 晚期胰腺癌期进行中 招募中2021/6/8晚

165、期实体瘤期进行中 招募中2021/5/17SHR-A1201HER2乳腺癌期进行中 招募中2019/8/13SHR-A1403 c-Met晚期实体瘤期已完成2019/1/31SHR-A1912 B细胞淋巴瘤期进行中 招募中2021/11/23SHR-A1921 晚期或转移性实体瘤期进行中 尚未招募2021/11/17SHR-A2009 晚期实体瘤期进行中 尚未招募2022/5/16晚期实体瘤期进行中 尚未招募2021/10/21资料来源：CDE、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值87集采短期导致业绩承压。集采短期导致业绩承压。2021年公司营

166、业收入降至259.06亿元，同比下降6.59%；归母净利润降至45.30亿元，同比下降28.41%，主要系研发投入、医保谈判、仿制药受第三、五批集采影响较大。6.2.2 财务情况：集采短期导致业绩承压财务情况：集采短期导致业绩承压资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明恒瑞医药营业收入及增长率恒瑞医药营业收入及增长率恒瑞医药归母净利润恒瑞医药归母净利润资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所174.18232.89277.35259.0654.7925.89%33.70%19.09%-6.59%-20.93%-30%-20%-1

167、0%0%10%20%30%40%0500300200212022Q1营业收入(亿元)营业收入同比增长率(%)40.6653.2863.2845.3012.37 26.39%31.05%18.78%-28.41%-17.35%-40%-30%-20%-10%0%10%20%30%40%0070200212022Q1归母净利润（亿元）归母净利润增长率 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值886.2.3 财务情况：销售费率及管理费率呈下降趋势财务情况：销售费率及管理费率呈下降趋势

168、资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明销售毛利率较为稳定，2021年有所下降，主要系集采和医保谈判压缩了利润空间集采和医保谈判压缩了利润空间。2022Q1销售费用率和管理费用率均呈现下降趋势，公司成本支出管控较为得当。恒瑞药业的财务费用为负值，主要源自银行存款的利息收入。恒瑞医药销售毛利率恒瑞医药销售毛利率/净利率净利率86.60%87.49%87.93%85.56% 84.39%23.32%22.87%22.75%17.31%22.05%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%200212

169、022Q1销售毛利率(%)销售净利率(%)恒瑞医药期间费用率恒瑞医药期间费用率资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所37.11%36.61%35.34%36.22%32.10%9.34%9.62%11.06%11.04%10.21%-0.71%-0.57%-0.66%-1.30%-1.35%-5%0%5%10%15%20%25%30%35%40%200212022Q1销售费用率（%）管理费用率（%）财务费用率（%） 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值89公司现金及现金等价物快速增长后保持高位稳定。公司现金及现金等价物快速增

170、长后保持高位稳定。2020年公司现金及现金等价物余额增长至104.63亿元，同比增速高达107.97%。截至2022Q1增长至131.27亿元，稳定在高位水平。6.2.4 财务情况：现金流保持高位稳定，财务情况：现金流保持高位稳定，研发投入持续加码研发投入持续加码资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明研发投入持续加码，为长远发展奠定基础。研发投入持续加码，为长远发展奠定基础。自2018年开始研发费用逐年递增。2021年创新高59.43亿元，同比增速19.13%，占营收比例约为23%。公司目前处于仿创转型阶段，研发费用有望进一步提升。恒瑞医

171、药现金及现金等价物及增长率恒瑞医药现金及现金等价物及增长率恒瑞医药研发费用情况恒瑞医药研发费用情况资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所3,865.735,030.9210,462.7913,120.16 13,127.17-9.29%30.14%107.97%25.40%8.84%-20%0%20%40%60%80%100%120%020004000600080004000200212022Q1现金及现金等价物（百万元）2,670.48 3,896.34 4,988.96 5,943.31 1,007.28 51.81%45.90%2

172、8.04%19.13%-23.47%-30%-20%-10%0%10%20%30%40%50%60%004000500060007000200212022Q1研发费用(百万元)同比增长率(%) 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值90科伦药业控股子公司科伦博泰专注于创新药的控股子公司科伦博泰专注于创新药的研发研发，积极布局ADC等研发领域。公司拥有三公司拥有三个个ADC在研产品：在研产品：靶向TROP2的SKB264，靶向HER2的A166，靶向Claudin 18.2的SKB315。SKB264治疗三阴性乳腺癌的进

173、展最快，处于治疗三阴性乳腺癌的进展最快，处于三期临床阶段；三期临床阶段；A166 为公司与为公司与Sorrento Therapeutics 合作开发的合作开发的ADC产品产品，A166治疗乳腺癌的临床试验正处于二期临床阶段二期临床阶段。科伦博泰于2022年5月与默沙东签署许可协议修正案，将其具有自主知识产权的生物大分子生物大分子肿瘤项目肿瘤项目A在中国以外区域范围内的商业化开在中国以外区域范围内的商业化开发权利有偿发权利有偿独家许可给默沙东默沙东。科伦博泰于许可协议生效时收到1700万美元一次性、不可退还的付款，于本协议修正案签署后收到3000万美元一次性、不可退还的付款，里程碑付款累计不超

174、过13.63亿美元，并按双方约定的净销售额比例提成。科伦博泰的生物大分子肿瘤项目除了三款ADC还有一款治疗鼻咽癌的PD-L1。6.3.1 科伦药业：自研科伦药业：自研+合作打造三大合作打造三大ADC在研产品在研产品科伦药业科伦药业ADC产品管线产品管线证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药品药品靶点靶点适应症适应症研发进展研发进展试验状态试验状态首次公示日首次公示日期期SKB264 TROP2三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌期进行中 尚未招募2022/4/25局部晚期或转移性非小细非小细胞肺癌胞肺癌期进行中 招募中2022/5/5局部晚期或转移性实体瘤 -期进行中 招募中2020/6/9A166

175、HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌期进行中 招募中2021/8/20非小细胞肺癌b期进行中 招募中2021/3/16尿路上皮癌b期进行中 招募中2021/6/29HER2阳性晚期恶性实体瘤（结直肠癌）b期进行中 招募中2021/12/6胃癌胃癌或胃食管结合部腺癌 b期进行中 招募中2021/12/24HER2表达局部晚期或转移性实体瘤期进行中 招募中2018/8/9SKB315 CLDN18.2Claudin18.2表达的晚期实体瘤期进行中 招募中2022/2/14资料来源：CDE、公司公告、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值91大输液板块

176、修复大输液板块修复+新药放量增长双轮驱动业绩改善。新药放量增长双轮驱动业绩改善。2020年受疫情影响，医院门诊量下降，对公司核心业务大输液板块带来冲击，营业收入增速同比为-6.65%。2021年新药板块放量增长，输液板块业绩修复，带动营业收入稳健回升至172.77亿元，同比增速4.94%；2022Q1营业收入达44.82亿元，同比增速上升至7.97%。2021年归母净利润增长至11.03亿元，同比增速32.94%；2022Q1同比增长率亮眼，为66.08%。6.3.2 财务情况：大输液板块修复财务情况：大输液板块修复+新药放量增长驱动业绩改善新药放量增长驱动业绩改善证券研究报告敬请参阅末页重要

177、声明及评级说明科伦药业营业收入及增长率科伦药业营业收入及增长率科伦药业归母净利润科伦药业归母净利润资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所163.52176.36164.64172.7744.8243.00%7.86%-6.65%4.94%7.97%-10%0%10%20%30%40%50%02040608000022Q1营业收入(亿元)营业收入同比增长率(%)12.139.388.2911.032.91 62.04%-22.68%-11.57%32.94%66.0

178、8%-30%-20%-10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%024680022Q1归母净利润（亿元）归母净利润增长率 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值92公司重视现金及现金等价物储备。公司重视现金及现金等价物储备。2022年Q1公司现金及现金等价物余额大幅增长，突破50亿元，同比增速高达96.37%。主要系收到可转换公司债券募集资金。6.3.3 财务情况：现金储备迅速抬升，研发投入稳步增长财务情况：现金储备迅速抬升，研发投入稳步增长资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所证券研究报

179、告敬请参阅末页重要声明及评级说明研发投入稳步增长研发投入稳步增长。自2018年以来，研发费用逐年提升，2021年为17.37亿元，同比增速13.70%。公司对研发的重视度较高，即使在2020年公司营收下降的情况下也没有减少研发投入。科伦药业现金及现金等价物及增长率科伦药业现金及现金等价物及增长率科伦药业研发费用情况科伦药业研发费用情况资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所1,806.292,197.922,761.702,800.015,122.2851.28%21.68%25.65%1.39%96.37%0%20%40%60%80%100%120%0040

180、0050006000200212022Q1现金及现金等价物（百万元）885.23 1,285.87 1,527.33 1,736.59 417.05 24.29%45.26%18.78%13.70%-0.35%-10%0%10%20%30%40%50%05000200212022Q1研发费用(百万元)同比增长率(%) 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值93公司业务覆盖医药全产业链，以医药工业为中心，同时拓展医药商业和医美产业，已发展成为一家研产销一体化的大型综合药企。医药工业深耕于专科、慢病用

181、药及特殊用药领域的研产销，拥有多个在国内具有市场优势的一线临床用药，在抗肿瘤、内分泌和自身免疫三大核心治疗领域均已有全球首创新药布局，同时涉及肾科创新医疗器械领域。公司通过从Immunogen引进靶向FR的IMGN853涉足ADC领域，获得其在大中华区的独家临床开发和商业化权益。首付款为4000万美元，里程碑付款为2.65亿美元。IMGN853用于治疗高级别上皮性卵巢高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的临床研究已达到临床三期阶段。6.4.1 华东医药：海外引入华东医药：海外引入IMGN853以涉足以涉足ADC领域领域华东医药华东医药ADC产品管线产品管线证券研

182、究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药品药品靶点靶点适应症适应症研发进展研发进展试验状态试验状态 首次公示日期首次公示日期IMGN853FR叶酸受体高表达的铂类耐药性晚期高级别上皮性卵巢癌、原高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌发性腹膜癌或输卵管癌（与化疗相比）期进行中 招募中2021/7/9叶酸受体高表达的铂类耐药性晚期高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌期进行中 尚未招募2022/1/28叶酸受体1（FOLR1）阳性的上皮性卵巢癌、子宫内膜癌和其他晚期恶性实体瘤I期进行中 招募中2021/8/9资料来源：CDE、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展

183、投资价值拓展投资价值94制药板块政策压力消化制药板块政策压力消化+多领域共同发力驱动公司业绩初步回暖。多领域共同发力驱动公司业绩初步回暖。自2020年开始，公司营业收入增速放缓。2020年营业收入为336.83亿元，同比增速-4.97%，归母净利润增速为0.24%，主要是因为核心产品受集采、医保控费等政策影响较大。随着制药板块政策压力的不断消化及医美领域的发展，2022年Q1归母净利润降幅收窄，业绩初步回暖。6.4.2 财务情况：财务情况：2022Q1经营端业绩初步回暖经营端业绩初步回暖资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明华东医药营业收

184、入及增长率华东医药营业收入及增长率华东医药归母净利润华东医药归母净利润资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所306.63354.46336.83345.6389.3310.17%15.60%-4.97%2.61%0.40%-10%-5%0%5%10%15%20%0500300350400200212022Q1营业收入(亿元)营业收入同比增长率(%)22.6728.1328.2023.027.0427.41%24.08%0.24%-18.38%-7.12%-30%-20%-10%0%10%20%30%05018201

185、9202020212022Q1归母净利润（亿元）归母净利润增长率 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值956.4.3 财务情况财务情况:医药商业板块收入占比提升，销售费用率下降医药商业板块收入占比提升，销售费用率下降资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明2021年销售净利率和销售毛利率均有所下滑，2022年Q1有所提升。预期随着公司经营端业绩的改善，销售毛利率和净利率将会有所回升。2021年销售费用率下降，与公司医药商业板块收入占比提升有关。华东医药销售毛利率华东医药销售毛利率/净利率净利率华东医药期间费

186、用率华东医药期间费用率资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所28.99%32.05%33.05%30.69%33.78%7.81%8.25%8.64%6.77%7.99%0%5%10%15%20%25%30%35%40%200212022Q1销售毛利率(%)销售净利率(%)14.01%16.36%17.73%15.69%16.05%2.56%3.09%2.97%3.38%3.39%0.28%0.01%0.10%0.06%0.09%00.020.040.060.080.10.120.140.160.180.2200212022Q1销售费用

187、率（%）管理费用率（%）财务费用率（%） 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值96公司现金及现金等价物较为充足。公司现金及现金等价物较为充足。2022年Q1公司现金及现金等价物余额下降为27.20亿元，但在业绩承压的背景下，仍高于2018年23.99亿元的水平。6.4.4 财务情况：现金流充足，研发投入有望提升财务情况：现金流充足，研发投入有望提升华东医药现金及现金等价物及增长率华东医药现金及现金等价物及增长率资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明华东医药研发费用情况华东医药研发费用情况研发投入有望提升。

188、研发投入有望提升。2021年公司研发费用为9.80亿元，同比增长5.71%。随着公司仿创转型的不断推进，研发费用有望进一步提升。资料来源：公司年报、2022年一季报、华安证券研究所2,398.712,231.773,157.413,580.142,719.651.09%-6.96%41.48%13.39%-11.79%-20%-10%0%10%20%30%40%50%050002500300035004000200212022Q1现金及现金等价物（百万元）706.04 1,072.94 926.73 979.64 319.21 52.90%51.97

189、%-13.63%5.71%45.09%-20%-10%0%10%20%30%40%50%60%0200400600800820022Q1研发费用(百万元)同比增长率(%) 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值97云顶新耀通过在全球范围内与生物制云顶新耀通过在全球范围内与生物制药公司签订许可协议获得临床药物的药公司签订许可协议获得临床药物的特许使用权，引进专利许可，开发和特许使用权，引进专利许可，开发和商业化具有创新性的疗法及自主研发商业化具有创新性的疗法及自主研发。自成立以来战略性地建立一个由11款极具前景的临床阶段

190、候选药物组成的产品组合，逐渐拥有了产品管线的厚度和层次。公司通过戈沙妥珠单抗布局公司通过戈沙妥珠单抗布局ADC领域领域，该，该ADC产品从产品从Immunomedics引进引进，拥有其在大中华区、韩国、蒙古和东南亚国家的商业化权利，布局ADC领域。戈沙妥珠单抗为同类首创TROP-2靶向的ADC，针对2L+ mTNBC适应症已于于2022年年6月在中国月在中国成功获批上市。成功获批上市。6.5.1 云顶新耀：云顶新耀：TROP-2 ADC已在中国获批上市已在中国获批上市云顶新耀云顶新耀ADC产品管线产品管线资料来源：CDE、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药药品品靶点靶点

191、适应症适应症云顶新耀云顶新耀研发进展研发进展全球全球戈沙妥珠单抗TROP2转移性三阴性乳腺癌（三阴性乳腺癌（2线）线）获批上市BLA在美国已批准既往至少两种化疗方案治疗失败的HR+且且HER2-的转移性乳腺癌（的转移性乳腺癌（3线）线）期期转移性或者局部晚期不可切除尿路上皮尿路上皮癌（癌（2/3线）线）期BLA在美国已获批非小细胞肺癌（1线）*期期计划中亚洲篮式试验期期转移性三阴性乳腺癌（1线）期注：*为公司正在准备或计划的临床研究。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值98研发持续投入，重点产品市场前景广阔。研发持续投入，重点产品市场前景广阔。云顶新耀202

192、1年营业收入为5.4万元，扣非归母净利润为-10.07亿元。2022年6月10日，拓达维（Trodelvy）获批转移性三阴性乳腺癌2L+治疗。拓达维是全球首个且唯一获批的靶向Trop-2的ADC药物，成为云顶新耀首款在中国获得上市许可的产品。公司将迅速扩大学术推广团队，计划于今年第四季度商业化上市这款新产品，市场前景广阔。6.5.2 财务情况：财务情况：2021年研发持续投入，重点产品市场前景广阔年研发持续投入，重点产品市场前景广阔证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：公司年报、华安证券研究所云顶新耀扣非归母净利润云顶新耀扣非归母净利润-1.29 -2.01 -7.11 -10.

193、07 -55.81%-253.73%-41.63%-300.00%-250.00%-200.00%-150.00%-100.00%-50.00%0.00%-12.00-10.00-8.00-6.00-4.00-2.000.0020021扣非归母净利润（亿元）扣非归母净利润增长率 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值99现金流充裕，有力支撑创新研发与商业化落地。现金流充裕，有力支撑创新研发与商业化落地。2020年公司现金及等价物余额高速增长至44.81亿元，同比增长高达4125.04%，主要源自融资所得款项。2021年下降至26.40亿元，

194、但仍可以满足后续研发投入与重点产品的商业化。6.5.3 财务情况：现金流充裕，研发投入持续发力财务情况：现金流充裕，研发投入持续发力证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明公司重视创新，研发投入持续发力。公司重视创新，研发投入持续发力。2021年，随着候选药物的临床试验数量增加且候选药物的技术转让过程产生的相关成本增加，加上内部新药发现团队的扩大，研发支出进一步增加至6.13亿元，同比增速62.54%。云顶新耀现金现金等价物及增长率云顶新耀现金现金等价物及增长率云顶新耀研发支出情况云顶新耀研发支出情况资料来源：公司年报、华安证券研究所资料来源：公司年报、华安证券研究所183.50106.06

195、4,481.122,640.05-42.20%4125.04%-41.09%-1000%0%1000%2000%3000%4000%5000%004000500020021现金及现金等价物（百万元）55.91 150.89 377.41 613.43 169.87%150.13%62.54%0%20%40%60%80%100%120%140%160%180%0050060070020021研发支出(百万元)同比增长率(%) 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值100公司专注

196、于创新药、普药和原料药三大板块药品的研发、生产和销售。创新药已成为公司业绩增长的主要驱动力，主要聚焦在抗肿瘤、自身免疫、精神神经、消化代谢、心脑血管系统及抗感染六大治疗领域。公司的全资子公司中奇制药负责ADC药物的研发，目前有两款ADC产品，分别为靶向HER2的的DP303c和靶向和靶向Claudin 18.2的的SYSA1801。DP303c用于治疗HER2阳性乳腺癌、胃阳性乳腺癌、胃癌、癌、HER2阳性卵巢癌阳性卵巢癌的临床阶段均达到期期。6.6.1 石药集团：石药集团：2款款ADC在研，在研，DP303c进展较快进展较快石药集团石药集团ADC产品管线产品管线证券研究报告敬请参阅末页重要声

197、明及评级说明药品药品靶点靶点适应症适应症研发研发进展进展试验状态试验状态首次公示首次公示日期日期DP303c HER2HER2阳性晚期卵巢癌卵巢癌期进行中 招募中2021/3/29不可切除的局部晚期、复发或转移性胃癌胃癌期进行中 招募中2021/4/30HER2阳性的无法切除局部晚期、复发或转移性乳腺癌乳腺癌期进行中 尚未招募2022/4/1HER2 阳性晚期实体瘤期进行中 招募中2019/10/29SYSA1801 CLDN18.2CLDN18.2阳性晚期恶性实体瘤期进行中 招募中2021/8/16资料来源：CDE、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓

198、展投资价值101营业收入稳健增长。营业收入稳健增长。2021年公司主营业务收入增长至278.67亿元，同比增长11.73%；2021年扣非归母净利润为51.96亿元，同比增长25.23%。营收增速有一定下降主要是因为2020年1月1日欧来宁退出医保目录，2021年3月1日恩必普医保谈判降价拖累神经系统疾病产品线收入。恩必普“以价换量”弥补短期降价影响，再加上公司肿瘤与心脑血管产品收入快速增长，业绩整体保持稳健增长。2022Q1公司主营业务收入达到78.74亿元，同比增长16.94%。6.6.2 财务情况：肿瘤线放量对冲政策压力，业绩增长稳健财务情况：肿瘤线放量对冲政策压力，业绩增长稳健资料来源

199、：公司年报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明石药集团主营业务收入及增长率石药集团主营业务收入及增长率石药集团扣非归母净利润石药集团扣非归母净利润资料来源：公司年报、华安证券研究所184.25 221.03 249.42 278.67 78.74 36.00%24.76%12.84%11.73%16.94%0%5%10%15%20%25%30%35%40%0500300200212022Q1主营业务收入(亿元)主营业务收入同比增长率(%)31.0435.3941.4951.9615.1126.94%19.76%17.23%25.

200、23%10.49%0%5%10%15%20%25%30%00200212022Q1扣非归母净利润（亿元）扣非归母净利润增长率 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值1026.6.3 财务情况：财务情况：产品结构小幅调整，产品结构小幅调整，销售毛利率持续提升销售毛利率持续提升资料来源：公司年报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明产品结构小幅调整，销售毛利率保持增长趋势产品结构小幅调整，销售毛利率保持增长趋势。2021年销售毛利率和净利率分别为75.84%和20.35%。销售费用占营业收入比重较高，2

201、021年为37.36%，2022Q1下降至35.75%；财务费用率呈下降趋势，2021年仅为0.03%。石药集团销售毛利率石药集团销售毛利率/净利率净利率石药集团期间费用率石药集团期间费用率资料来源：公司年报、华安证券研究所66.16%71.99%74.91%75.84%73.80%17.12%16.86%20.96%20.35%18.16%0%10%20%30%40%50%60%70%80%200212022Q1销售毛利率(%)销售净利率(%)34.58%39.36%37.60%37.36%35.75%4.23%3.39%3.79%3.62%3.29%0.41%0.15

202、%0.05%0.03%0.04%00.050.10.150.20.250.30.350.40.45200212022Q1销售费用率（%）管理费用率（%）财务费用率（%） 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值103公司现金及现金等价物充足。公司现金及现金等价物充足。2022年公司现金及现金等价物余额上升至90.60亿元亿元，同比增长24.80%。6.6.4 财务情况：现金流充裕，财务情况：现金流充裕，2021年研发费用首超年研发费用首超30亿亿证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明公司研发力度持续增加。公司研发力度持续增加。2019年和

203、2020年公司研发支出同比增长保持在40%以上，及至2021年研发支出首超30亿元，约占成药业务收入的15.1%。截至2021年底，共300+在研项目。石药集团现金及现金等价物及增长率石药集团现金及现金等价物及增长率石药集团研发支出情况石药集团研发支出情况资料来源：公司年报、华安证券研究所资料来源：公司年报、华安证券研究所4,316.894,118.247,259.469,059.71-4.58%-5.01%76.28%24.80%-10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%020004000600080001920202021现金及现金等价物（百万

204、元）1,387.21 2,000.43 2,889.84 3,432.59 44.21%44.46%18.78%0%10%20%30%40%50%05000250030003500400020021研发支出(百万元)同比增长率(%) 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值104乐普生物是一家聚焦于肿瘤治疗领域的、具有全球化视野的生物制药公司，通过自主开发、收购股权、合作开发等方式完善肿瘤候选药物的产品管线，包括处于临床及临床前阶段的ADC、溶瘤病毒药物及免疫疗法。公司至少拥有五款五款ADC在研在研，且布局靶点广泛，涉及

205、HER2、EGFR、Claudin 18.2和CD20多个重要靶点。其中，MRG001、MRG002、MRG003、MRG004A为公司收购上海美雅珂后获得的ADC产品，CMG901为公司同康诺亚共同开发的ADC产品。MRG002靶向HER2，HER2阳性（伴肝转移）/HER2低表达乳腺癌、尿路上皮癌、胆道腺癌等等临床试验已达到二期临床阶段；MRG003靶向靶向EGFR，非小细胞癌、胆道腺癌、头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌等临床试验已达到二期临床阶段。6.7.1 乐普生物：乐普生物：ADC产品管线涉足多个适应症、靶点布局广产品管线涉足多个适应症、靶点布局广乐普生物乐普生物ADC产品管线产品管线证券研

206、究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：CDE、华安证券研究所药品药品靶点靶点适应症适应症研发进展研发进展试验状态试验状态首次公示日期首次公示日期MRG002HER2局部晚期或转移性尿路上皮癌尿路上皮癌期进行中 招募中2021/2/7HER2低表达低表达局部晚期或转移性乳腺癌乳腺癌期进行中 招募中2021/2/22局部晚期或转移性胆道腺癌胆道腺癌期进行中 招募中2021/2/23HER2阳性阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌乳腺癌期进行中 招募中2021/5/31不可切除/转移性非小细胞肺癌非小细胞肺癌期进行中 尚未招募2021/10/26局部晚期或转移性胃癌胃癌/胃食管交界处癌胃食

207、管交界处癌 期进行中 招募中2021/11/1存在肝转移的存在肝转移的HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌期进行中 招募中2022/1/24HER2表达的晚期恶性实体瘤（联合HX008）I/期进行中 尚未招募2022/3/11HER2阳性的晚期实体瘤I期进行中 招募中2018/10/11MRG003 EGFR晚期非小细胞肺癌非小细胞肺癌期进行中 招募中2020/9/28晚期胆道腺癌胆道腺癌期进行中 招募中2020/11/3复发或转移性头颈部鳞状细胞癌头颈部鳞状细胞癌期进行中 招募中2021/3/8复发转移性鼻咽癌鼻咽癌期进行中 招募中2021/5/12局部晚期或转移性胃癌胃癌期进行中 招募中2021/

208、8/16实体瘤（联合HX008）I/期进行中 尚未招募2022/5/16MRG001CD20非霍奇金淋巴瘤I期进行中 招募中2019/5/5MRG004ATissue Factor组织因子阳性的晚期实体瘤I期（美国）临床前（中国）进行中 招募中2021/8/6CMG901CLDN18.2无标准治疗的晚期实体瘤I期进行中 招募中2020/12/9 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值1056.7.2 财务情况：研发持续投入财务情况：研发持续投入证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明乐普生物扣非归母净利润乐普生物扣非归母净利润资料来源：公司年报、华安证券研究所

209、公司暂且没有产品能够产生收入，商业化仍然需要时间。公司暂且没有产品能够产生收入，商业化仍然需要时间。2021年扣非归母净利润为-9.45亿元，主要因为暂无产品产生销售收入，且研发投入水平较高。-4.11-5.05-9.45-22.68%-87.17%-100%-90%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%-10-9-8-7-6-5-4-3-2-0202021扣非归母净利润（亿元）扣非归母净利润增长率 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值106现金及现金等价物水平有待补充。现金及现金等价物水平有待补充。2020

210、年公司现金及现金等价物余额大幅增加，主要源于融资活动所筹资金增加。2021年降至1.55亿元，主要系研发开支较多。6.7.3 财务情况：研发投入推动管线进步财务情况：研发投入推动管线进步乐普生物现金及现金等价物及增长率乐普生物现金及现金等价物及增长率资料来源：公司年报、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明乐普生物研发费用情况乐普生物研发费用情况研发投入持续高涨。研发投入持续高涨。2021年研发投入增长至7.91亿元，增速高达123.24%。资料来源：公司年报、华安证券研究所188.55402.87155.17113.67%-61.48%-100%-50%0%50%100%1

211、50%050030035040045020021现金及现金等价物（百万元）229.20354.43791.2154.64%123.24%0%20%40%60%80%100%120%140%0050060070080090020021研发支出(百万元)同比增长率(%) 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值107公司专注于创新型抗肿瘤药物及疗法公司专注于创新型抗肿瘤药物及疗法的开发及商业化，的开发及商业化， 已经建成具有国已经建成具有国际竞争力的创新药商业化生产基地际竞争力的创

212、新药商业化生产基地，其中包含单抗原液和制剂车间，以及集ADC原液和冻干制剂生产于一体的ADC商业化生产车间。公司凭借其生产、研发优势，开展一站式CDMO业务，为合作伙伴赋能公司拥有两款公司拥有两款ADC产品，分别为靶产品，分别为靶向向HER2的的TAA013和靶向和靶向CD79的的NBT508，其中，CD79产品为新港生物自主研发，东曜药业提供CDMO服务。TAA013用于治疗HER2阳性乳腺癌，目前正处于三期临床试验，而CD79用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，处于Ib期临床阶段。6.8.1 东曜药业：以生产、研发优势开展东曜药业：以生产、研发优势开展CDMO业务业务东曜药业东曜药业

213、ADC产品管线产品管线证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明药品药品靶点靶点适应症适应症研发研发进展进展试验状态试验状态首次公示日期首次公示日期TAA013 HER2HER2阳性乳腺阳性乳腺癌癌期进行中 招募中2020/06/03 NBT508 CD79复发或难治性B细胞非霍奇金非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤b期进行中 招募中2021/7/9资料来源：CDE、华安证券研究所 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值108CDMO业务持续发力，首批新药实现商业化。业务持续发力，首批新药实现商业化。2021年公司营业收入高速增长至0.76亿元，同比增长高达239.36%，主

214、要系CDMO业务高速增长。2021年公司有3个产品获批上市，预计2022年的业绩改善。6.8.2 财务情况：财务情况： CDMO业务持续发力，首批新药实现商业化业务持续发力，首批新药实现商业化证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明东曜药业营业收入及增长率东曜药业营业收入及增长率东曜药业扣非归母净利润东曜药业扣非归母净利润资料来源：公司年报、华安证券研究所资料来源：公司年报、华安证券研究所0.390.450.220.76-24.01%15.53%-50.36%239.36%-100%-50%0%50%100%150%200%250%300%00.10.20.30.40.50.60.70.80

215、.920021营业收入(亿元)营业收入同比增长率(%)-2.52-2.83-2.92-2.66-126.46%-12.35%-3.12%8.63%-140.00%-120.00%-100.00%-80.00%-60.00%-40.00%-20.00%0.00%20.00%-3.00-2.90-2.80-2.70-2.60-2.50-2.40-2.3020021扣非归母净利润（亿元）扣非归母净利润增长率 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值109公司现金及现金等价物有待补充。公司现金及现金等价物有待补充。2021年公司

216、现金及现金等价物余额为1.53亿元亿元，同比增长-32.25%。6.8.3 财务情况：研发投入保持稳定财务情况：研发投入保持稳定东曜药业现金及现金等价物及增长率东曜药业现金及现金等价物及增长率证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明东曜药业研发支出情况东曜药业研发支出情况研发投入整体保持稳定研发投入整体保持稳定，2021年小幅下降，主要系核心产品TAB008三期临床试验完成。资料来源：公司年报、华安证券研究所资料来源：公司年报、华安证券研究所256.75539.18225.53152.81944.51%110.00%-58.17%-32.25%-200%0%200%400%600%800%1

217、000%0050060020021现金及现金等价物（百万元）现金及现金等价物同比增长率（%）188.65 191.08 235.20 214.70 481.02%421.73%1045.73%281.30%0%200%400%600%800%1000%1200%050020021研发支出(百万元)同比增长率(%) 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值1106.9.1 主要主要ADC在研国产公司在研国产公司A股近一年的股价表现股近一年的股价表现证券研究报告敬请参阅末页重要声明

218、及评级说明4家A股公司恒瑞医药、华东医药、科伦药业和荣昌生物近一年的股价表现如图所示，荣昌生物、科伦药业、华东医药于近期跑赢沪深300指数，恒瑞医药处于底部，期待回弹。4家家ADC在研国产公司的在研国产公司的A股表现情况股表现情况资料来源：wind、华安证券研究所-70.00%-60.00%-50.00%-40.00%-30.00%-20.00%-10.00%0.00%10.00%20.00%2021/6/172021/7/172021/8/172021/9/172021/10/172021/11/172021/12/172022/1/172022/2/172022/3/172022/4/17

219、2022/5/172022/6/17恒瑞医药荣昌生物科伦药业华东医药沪深300 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值1116.9.2 主要主要ADC在研国产公司港股近一年的股价表现在研国产公司港股近一年的股价表现证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明4家ADC在研国产公司荣昌生物、石药集团、乐普生物、云顶新耀已在香港上市，近一年的股价表现如图所示。4家家ADC在研国产公司的港股表现情况在研国产公司的港股表现情况资料来源：wind、华安证券研究所-90.00%-80.00%-70.00%-60.00%-50.00%-40.00%-30.00%-20.00%-

220、10.00%0.00%10.00%20.00%2021/6/172021/7/172021/8/172021/9/172021/10/172021/11/172021/12/172022/1/172022/2/172022/3/172022/4/172022/5/172022/6/17荣昌生物-B恒生指数乐普生物-B石药集团云顶新耀-B 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值1126.9.4 国内国内ADC企业的盈利预测企业的盈利预测证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明8家国内家国内ADC企业的企业的Wind盈利预测盈利预测资料来源：wind一致预测，截至

221、2022年6月20日，华安证券研究所编号编号证券代码证券代码证券简称证券简称市值市值（亿元）（亿元）归母净利润（亿元）归母净利润（亿元）PEPEG2022E2023E2024E2022E2023E2024E2022E2023E2024E1600276.SH恒瑞医药2,134.447.356.063.745.238.133.510.45 2.07 2.42 2688331.SH荣昌生物203.0-8.0-4.7-2.8-28.0-47.4-81.10.07 (1.16)(1.95)31952.HK云顶新耀-B59.6-11.7-4.6-1.1-4.3-11.1-47.40.27 (0.18)(0

222、.62)4002422.SZ科伦药业274.512.815.017.321.418.315.81.33 1.05 1.03 51093.HK石药集团849.661.469.477.111.810.59.41.24 0.80 0.85 6000963.SZ华东医药773.429.835.843.026.021.618.00.89 1.06 0.89 72157.HK乐普生物-B116.20.00.00.00.00.00.00.00 0.00 0.00 81875.HK东曜药业-B19.6-0.80.61.0-21.628.216.5(0.31)0.16 0.23 华安证券研究所华安证券研究所华安

223、研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值1137 风险提示风险提示敬请参阅末页重要声明及评级说明研发不及预期风险。药物研发周期长、不确定因素多，临床试验过程中可能因临床数据未达主要终点而失败。销售不及预期风险。ADC药物研发靶点过于集中，可能难以形成差异化竞争优势，产品销售和商业化价值可能受到影响。新冠疫情波动风险。目前国内外疫情形势依然严峻，患者入组时间不完全受企业控制，可能存在研发速度不及预期风险。政策变化风险。医药市场受政策影响较大，近年来医保基金压力因疫情支出加大，药物谈判价格可能不及预期。新药获批也会受到相关政策影响。因此存在政策变化风险。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究

224、 拓展投资价值拓展投资价值114重要声明重要声明分析师声明分析师声明本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，以勤勉的执业态度、专业审慎的研究方法，使用合法合规的信息，独立、客观地出具本报告，本报告所采用的数据和信息均来自市场公开信息，本人对这些信息的准确性或完整性不做任何保证，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。报告中的信息和意见仅供参考。本人过去不曾与、现在不与、未来也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收任何形式的补偿，分析结论不受任何第三方的授意或影响，特此声明。免责声明免责声明华安证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准，已具备证券投资咨询

225、业务资格。本报告中的信息均来源于合规渠道，华安证券研究所力求准确、可靠，但对这些信息的准确性及完整性均不做任何保证，据此投资，责任自负。本报告不构成个人投资建议，也没有考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需要。客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况。华安证券及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务。本报告仅向特定客户传送，未经华安证券研究所书面授权，本研究报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。如欲引用或转载本文内容，务必

226、联络华安证券研究所并获得许可，并需注明出处为华安证券研究所，且不得对本文进行有悖原意的引用和删改。如未经本公司授权，私自转载或者转发本报告，所引起的一切后果及法律责任由私自转载或转发者承担。本公司并保留追究其法律责任的权利。投资评级说明投资评级说明以本报告发布之日起6个月内，证券（或行业指数）相对于同期沪深300指数的涨跌幅为标准，定义如下：行业评级体系行业评级体系增持：未来 6 个月的投资收益率领先沪深 300 指数 5%以上；中性：未来 6 个月的投资收益率与沪深 300 指数的变动幅度相差-5%至 5%;减持：未来 6 个月的投资收益率落后沪深 300 指数 5%以上;公司评级体系公司评级体系买入：未来6-12个月的投资收益率领先市场基准指数15%以上；增持：未来6-12个月的投资收益率领先市场基准指数5%至15%；中性：未来6-12个月的投资收益率与市场基准指数的变动幅度相差-5%至5%；减持：未来6-12个月的投资收益率落后市场基准指数5%至15%；卖出：未来6-12个月的投资收益率落后市场基准指数15%以上无评级：因无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件，或者其他原因，致使无法给出明确的投资评级。 市场基准指数为沪深300指数。 华安证券研究所华安证券研究所华安研究华安研究 拓展投资价值拓展投资价值115115谢谢！谢谢！