部分KRASG12C抑制剂分子的结构 原图定位 基于 Shokat 组的开创性研究,安进 sotorasib 成为首款上市的 KRAS G12C抑制剂。2013年,UCSF 的 Shokat 课题组筛选出一个可和 KRAS G12C 突变体中的半胱氨酸共价结合的分子compound 12,研究发现该分子可诱导 KRAS蛋白在开关 2区附近形成一个新的口袋 SIIP,而在非诱导情况下 SIIP口袋不可见。compound 12 可以有效的减少 GEF和 KRAS的结合,从而将KRAS 保持在和 GDP 结合的失活态,并降低 KRAS 和下游效应蛋白 RAF 的结合力。在 coupound 12优化而来的 ARS-1620分子基础上,安进进一步改造获得了 sotorasib(AMG510),最终成为全球首款上市的 KRAS G12C 抑制剂。