表7、DS8201与T-DM1设计对比 原图定位 DS-8201 卓越的有效性主要取决于药物设计上的一系列优化,专利毒素 DXd 导致的旁杀效应大放异彩。相较于同样使用 Trastuzumab(赫赛汀)的 HER2 ADC T-DM1,DS-8201为达到更好的安全性,采用了可裂解四肽连接子(GGFG),大幅降低了 ADC整体疏水性,使 ADC在血浆中保持稳定以减少药物的全身暴露,增加安全性;一旦寻靶进入细胞,则会被肿瘤细胞中上调的溶酶体蛋白酶裂解并释放细胞毒性药物,因此具有一定肿瘤选择性。为提高有效性,DS-8201 采用第三代新机制 ADC载物 DXd(依喜替康衍生物),具备高效价强度,同时具有良好的细胞膜渗透性,能够渗透并作用于周围的细胞,造成对 HER2阳性癌细胞周围的HER2 阴性细胞的旁杀效应,因此在 HER2 低表达患者中也具有显著活性;其药物抗体比(DAR)更是高达 8,创造上市 ADC药物载药量的新高,将旁杀效应发挥的淋漓尽致。值得注意的是,动物实验显示,DXd的血浆半衰期只有 1.37小时,研究数据表明,DS-8201a的杀伤作用只出现在了与HER2阳性细胞相邻的细胞上, 而 未在远处细胞上检测到,这表明Dxd的细胞毒性仅会在肿瘤微环境中发挥作用, 对肿瘤远处的正常组织的毒性及全身毒性较低,安全性较佳。