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乳腺癌：全球第二高发癌症，女性癌症之首

根据GLOBOCAN 2018统计数据显示，2018年全球乳腺癌新发患者人数为208.9万人，为发病率第二的癌种，仅次于肺癌。在女性人群中，乳腺癌的发病率则位列第一。中国女性乳腺癌的发病率和死亡率在全球中处于较低水平，但由于我国人口基数庞大，新发病例数和死亡病例数仍在世界范围位居前列，女性乳腺癌发病例数占全球发病人数的11.2%，仅次于美国。并且发病率增速更是以3%位列世界首位。根据国家癌症中心2019年发布的最新报告，2015年中国乳腺癌新发患者数为30.4万人，占全国所有癌症新发病例的7.81%，发病率在总人口中位列第五，女性人口中位列第一。

乳腺癌5年生存率高，中国对比国际仍有可提升空间

虽然拥有较高的发病率，但乳腺癌目前是众多癌症中治疗选择较多、预后较好的癌种之一。2018年全球乳腺癌死亡人数为62.67万人，死亡率在所有癌种中排名第五。根据2018年发布的2000-2014年全球癌症生存率变化趋势监测研究报告（CONCORD-3），中国乳腺癌5年生存率为83.2%，是中国5年生存率最高的癌种，但仍低于美国(90.2%)、澳大利亚(89.5%)等西方国家和邻国日本(89.4%)。总而言之，中国患者的预后还有近一步提高的空间，中国乳腺癌患者还有巨大的治疗需求但并未被满足。药品研发、上市速度慢，药价高等都是阻碍中国乳腺癌患者接受更优治疗方案的因素。

乳腺癌中美治疗指南对比（NCCN vs. CSCO)

• 对比美国国家综合癌症网络（NCCN）提出的乳腺癌治疗指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南出于对药物可及性和中国人群药物有效性的考虑，一部分用药推荐方案有所不同。

• 比如对于HER2靶向药，由于帕妥珠单抗刚在国内上市，尚未列入医保目录，价格高昂，因此仅做II级推荐。T-DM1也尚未在中国上市，因此只做晚期二线的II级推荐。但是对于国产自主研发的TKI——吡咯替尼，出于其出色的II期临床试验结果，CSCO将其列为晚期二线推荐用药。

• 而内分泌治疗的药物，由于美国上市药物较多，NCCN推荐的可选方案也较多，比如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂联合氟维司群或AI等。国内这些靶点的药物也在紧锣密鼓地进行临床试验，争抢成为同类产品中的第一款上市药物。

• 对于三阴性乳腺癌，NCCN推荐对有BRCA1/2突变的患者使用PARP抑制剂，对PD-L1表达阳性的患者使用PD-L1抑制剂。而在国内这两类药物暂未有乳腺癌适应症的运用。

• 总体来说，从药物选择丰富度、和临床试验证据强度来看，CSCO的推荐治疗方案落后于NCCN。一方面说明国内药物上市、研发速度落后于国外，尚有较多临床需求未被满足；另一方面也说明了这些在美国上市，经NCCN推荐，但在中国尚未上市的药品，在中国仍有较大的潜在市场空间。

乳腺癌靶点1：HER-2简介及HER-2靶向药作用机理

• 人表皮生长因子受体2（HER-2）是受体酪氨酸激酶HER家族中的一员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER3、HER4。HER-2受体嵌在细胞膜上，与人类表皮生长因子EGF有高度专一性。

当EGF与HER-2结合后，会造成HER-2的双聚体化，进而引发自体磷酸化而传递细胞内讯息传递，最后维持正常的细胞生长与分裂。

• 大约有20-30%的乳腺癌会有HER-2过度表现的现象。 当HER-2过度表现，细胞会因过度刺激而造成不正常的快速生长，最终造成癌症发生。

• 抗体类药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、主要针对HER2的细胞外结合区，通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。

• 抗体-药物偶联物（ADC）恩美曲妥珠单抗（T-DM1）则是通过胞吞进入细胞，释放DM1这类细胞毒性小分子来杀死肿瘤细胞。

• 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）则是针对HER2的细胞内酪氨酸激酶区通过抑制磷酸化来阻断信号传导 。

乳腺癌已上市HER-2靶向药梳理

• 国内乳腺癌HER2靶向药上市时间均落后美国3-5年。重磅产品的原研药厂主要还是跨国药企巨头，其中罗氏一家独大，拥有三款靶向药物。但专利的到期是罗氏接下来要面对的一大挑战。

• 目前，暂未在国内上市的HER2靶向药有来那替尼和T-DM1。

• 国内企业恒瑞医药自主研发的吡咯替尼是HER2靶向药的中国之光，未来预期有非常可观的增长空间。

乳腺癌靶点2：激素受体HR简介及内分泌治疗原理

• 乳腺作为性器官之一，其生长发育受到多种激素的调节。乳腺癌也是一种性激素依赖性肿瘤，主要受雌激素和孕激素调控。雌激素与其受体（ER）结合后，受体构象发生改变，转录活性区域AF1和AF2暴露，受体组成二聚体形成转录复合物，此复合物通过结合雌激素反应元件（ERE）促进靶基因转录，最终促进肿瘤细胞增殖。

• 内分泌药物通常通过降低患者体内的雌激素水平或不让雌激素发挥作用，来有效抑制乳腺癌细胞的生长和繁殖。比如芳香化酶抑制剂可以阻碍雌激素的生成，选择性雌激素受体调节剂可以和雌激素竞争结合ER。

• 有70%-75%的乳腺癌患者激素受体（ER/PR）表达阳性，这些患者通常会对单独内分泌治疗或与靶向药物联合应用的治疗方案有较好的响应。 （关注公众号“三个皮匠”，获取最新行业报告资讯）