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1、 证券研究报告证券研究报告 请务必阅读正文之后请务必阅读正文之后第第 64 页起的免责条款和声明页起的免责条款和声明 革故鼎新革故鼎新,转型迭代正当时转型迭代正当时的的制药制药龙头龙头 先声药业(02096.HK)投资价值分析报告2023.1.14 中信证券研究部中信证券研究部 核心观点核心观点 甘坛焕甘坛焕 药品首席分析师 S02 韩世通韩世通 药品和创新产业链首席分析师 S02 公司聚焦差异化创新,转型步伐持续提速公司聚焦差异化创新,转型步伐持续提速。自主研发自主研发+合作研发双轮驱动合作研发双轮驱动,重,重点布局点布局中枢神经、肿瘤、自身免疫三
2、大疾病领域中枢神经、肿瘤、自身免疫三大疾病领域,建立多元化创新药管线。,建立多元化创新药管线。先先必新必新为为脑卒中领域重磅新药,领航业绩高速增长脑卒中领域重磅新药,领航业绩高速增长;曲拉西利、恩沃利单抗、赛;曲拉西利、恩沃利单抗、赛伐珠单抗等具有差异化优势的重磅品种陆续进入收获期,市场前景广阔;先诺伐珠单抗等具有差异化优势的重磅品种陆续进入收获期,市场前景广阔;先诺欣临床进展领先,有望成为国内首家上市的口服欣临床进展领先,有望成为国内首家上市的口服 3CL 小分子抑制剂,商业化潜小分子抑制剂,商业化潜力巨大。结合绝对估值法和相对估值法,力巨大。结合绝对估值法和相对估值法,我们测算公司的合理股
3、权价值我们测算公司的合理股权价值为为407.62 亿元(亿元(折合折合 473.10 亿港元),对应目标价亿港元),对应目标价 18 港元,首次覆盖,给予“买港元,首次覆盖,给予“买入”评级入”评级。公司公司聚焦差异化创新,转型步伐聚焦差异化创新,转型步伐持续持续提速提速。公司是一家处于创新转型阶段的老牌制药企业,底蕴深厚,研发+生产+商业化的全产业价值链体系助力创新转型。创新药逐步占据收入主导地位,带动业绩加速增长。公司股权结构集中,保障长期稳定运行;2022 年管理团队持续升级,积极推动创新转型目标。研发方面,公司的研发投入持续增加,团队结构不断优化;自主研发+合作研发双轮驱动,BD(商业
4、合作)团队实力强劲;聚集差异化,创新管线推陈出新。公司的研发效率与商业化推广效率均为业内一流水平,有力保障创新管线放量起飞。中枢神经:先必新领航业绩,多个细分赛道布局领先中枢神经:先必新领航业绩,多个细分赛道布局领先。中枢神经药物研发壁垒高、临床需求大,为潜在蓝海市场。公司为国内中枢神经领域领头羊,多个高赛道布局领先。脑卒中已成我国居民“头号杀手”,临床有效治疗手段匮乏,存在巨大的未满足临床需求。先必新为脑卒中领域重磅新药,有效填补临床空白,其循证依据充足、临床地位持续提升,未来有望改写治疗标准;参照恩必普的销售轨迹,我们判断先必新有望成为新一代脑卒中领域重磅品种。先必新舌下片补充序贯疗法,拓
5、广脑卒中病程覆盖,有望进一步增强公司产品矩阵。此外,公司积极布局脑水肿、阿兹海默症、失眠症等领域,临床研究进展均在国内保持领先地位。肿瘤:聚焦差异化创新,高效产出重磅品种肿瘤:聚焦差异化创新,高效产出重磅品种。公司致力于差异化肿瘤产品开发,有力支撑创新转型。曲拉西利为公司与 G1 Therapeutics 合作开发的新型、短效、独家 CDK4/6(周期蛋白依赖性激酶 4/6)抑制剂,针对 CDK4/6 不敏感肿瘤发挥骨髓保护作用,临床前景广阔。恩沃利单抗公司与康宁杰瑞、思路迪医药合作开发的 PD-L1 单抗,为全球首个皮下注射的 PD-1/PD-L1 抗体,具有便捷、高效、安全的差异化优势。恩
6、度为国内首个上市的抗血管生成靶向药物,聚焦未满足临床需求,拓展恶性胸腹腔积液新适应症,有望带来新一轮放量。赛伐珠单抗为公司与 Apexigen 合作开发的新一代 VEGF(血管内皮生长因子)单抗,相比贝伐珠单抗具有“高效低毒”的差异化优势。自免:有的放矢,聚焦未满足临床需求自免:有的放矢,聚焦未满足临床需求。国内自身免疫疾病市场处于起步阶段,规模有望迅速增长。公司的自免管线聚焦未满足临床需求,市场潜力巨大。艾拉莫德为传统合成 DMARD(病情缓解抗风湿药),前瞻性真实世界研究验证疗效与安全性,临床证据持续提升,并拓展干燥综合症新适应症。阿巴西普为新型生物 DMARD,海外销售数据优异,有望进一
7、步增厚公司收入。先诺欣:先诺欣:3CL 小分子抑制剂,国内临床进展领先小分子抑制剂,国内临床进展领先。新冠疫情防控迎来实质性放开,防控重点由“防”转“治”。疫情新形势催生大量用药需求,新冠“特效药”审批有望提速。参照海外经验,口服 3CL 抑制剂疗效显著,有望彻底改写市场格局。先诺欣(SIM0417)为公司与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作研发的口服 3CL 小分子抑制剂,II/III 期临床试验国内进展领先,已完成入组,有望成为国内首家上市的 3CL 抑制剂。预计未来预计未来 12 个月多个重磅品种迎来个月多个重磅品种迎来里程碑事件里程碑事件:(1)先诺欣:治疗新冠感染 先声药业
8、先声药业 02096.HK 评级评级 买入(首次)买入(首次)当前价 13.66港元 目标价 18.00港元 总股本 2,660百万股 港股流通股本 2,660百万股 总市值 363亿港元 近三月日均成交额 254百万港元 52周最高/最低价 13.66/6.7港元 近1月绝对涨幅 32.62%近6月绝对涨幅 39.96%近12月绝对涨幅 52.75%先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 2 轻中症,我们预计(本段下同)2022 年 3 月之前主要数据读出。(2)先必新:TASTE-2 研究预计 2023
9、年入组结束并取得临床数据。(3)先必新舌下片:预计 2023H1 申报 NDA。(4)曲拉西利:2023H1 将在国内正式上市销售,mCRC(结直肠癌)适应症预计 2023 年内申报 NDA。(5)恩度:肿瘤并发症恶性胸腹腔积液新适应症预计 2023H2 申报 NDA。(6)赛伐珠单抗:卵巢癌二线治疗III 期临床预计 2023Q1 中期分析、2023H2 申报 NDA;联用恩沃利单抗多种实体瘤 II 期临床预计 2023 年内达成概念验证、随后开展关键注册临床。风险因素:风险因素:公司产品降价风险;公司产品研发进度不及预期风险;公司产品放量不及预期风险;公司产品上市进度不及预期风险;技术升级
10、及产品迭代风险;知识产权风险。投资建议:投资建议:公司聚焦差异化创新,自研+合作双轮驱动,创新转型持续提速,多项 重 磅 管 线 步 入 收 获 期。我 们 预 测 公 司 2022-2024 年 收 入 分 别 为62.80/79.18/98.21 亿元,归母净利润分别为 4.64/13.14/14.20 亿元,采用绝对估值法(DCF 估值)和相对估值法(P/E 估值),估算公司合理市值区间为 390.97亿-437.59 亿元。我们测算公司的合理股权价值为 407.62 亿元(对应 473.10 亿港元),对应目标价 18 港元,首次覆盖,给予“买入”评级。项目项目/年度年度 2020 2
11、021 2022E 2023E 2024E 营业收入(百万元)4,509 5,000 6,280 7,918 9,821 营业收入(百万港元)5,047 5,926 7,289 9,142 11,458 营业收入增长率 YoY-10.5%10.9%25.6%26.1%24.0%净利润(百万元)670 1,507 464 1,314 1,420 净利润(百万港元)750 1,786 538 1,517 1,657 净利润增长率 YoY-33.3%125.1%-69.2%183.5%8.0%每股收益 EPS(基本)(元)0.25 0.57 0.17 0.49 0.53 每股收益 EPS(基本)(港
12、元)0.28 0.67 0.20 0.57 0.62 每股净资产(元)1.99 2.42 2.45 2.93 3.36 每股净资产(港元)2.23 2.87 2.85 3.38 3.92 毛利率 80.0%78.4%80.1%83.5%84.8%净利率 14.8%30.1%7.4%16.6%14.5%净资产收益率 ROE 12.6%23.4%7.1%16.9%15.9%PE 48.5 20.3 67.5 24.0 21.9 PB 6.1 4.8 4.8 4.0 3.5 PS 7.2 6.1 5.0 4.0 3.2 EV/EBITDA 30.9 21.2 41.4 18.8 17.6 资料来源:
13、Wind,中信证券研究部预测 注:股价为 2023 年 1 月 13 日收盘价 1UpXaUlYcXoPzRsQbRbP6MnPnNtRoNfQqQoPfQnMtN6MmMwPvPqNoRuOsQuN 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 3 目录目录 估值及投资评级估值及投资评级.7 绝对估值结果为 390.97 亿-437.59 亿元.7 相对估值结果为 402.29 亿元.8 根据绝对估值及相对估值方法,估值结果为 390.97 亿-437.59 亿元.8 公司概况:聚焦差异化创新,转型步伐提速公司概
14、况:聚焦差异化创新,转型步伐提速.10 厚积薄发,创新转型持续提速的老牌制药企业.10 股权结构稳定,管理团队持续升级.11 自研+合作双轮驱动,聚焦差异化创新研发.13 中枢神经:先必新领航业绩,多个细分赛道布局领先中枢神经:先必新领航业绩,多个细分赛道布局领先.16 先必新:脑卒中领域重磅新药,领航业绩高速增长.17 先必新舌下片:补充序贯疗法,拓广脑卒中病程覆盖.23 SIM0307:卒中并发症领域新药,全球首创 AQP4 抑制剂.24 Daridorexant:失眠领域新药,Best-in-Class 双食欲素受体拮抗剂.25 SIM0408:阿兹海默症领域新药,口服 QPCT 小分子
15、抑制剂.28 肿瘤:聚焦差异化创新,高效产出重磅品种肿瘤:聚焦差异化创新,高效产出重磅品种.29 曲拉西利:化疗卫士,另辟蹊径的差异化 CDK4/6 抑制剂.30 恩沃利单抗:便捷高效,全球首个皮下注射 PD-L1 抗体.34 恩度:老药新用,拓展恶性胸腹腔积液新适应症.38 赛伐珠单抗:高效低毒的新一代 VEGF 单抗.40 SIM0235:全球 First-in-Class 的 TNFR2 单抗.41 SIM0270:具透脑特性的口服 SERD.42 SIM0272:合成致死,具备高抑制活性和高选择性的 PRMT5 抑制剂.43 SIM0237:高效靶向、增效减毒的 PD-L1/IL15
16、双抗.44 自免:有的放矢,聚焦未满足临床需求自免:有的放矢,聚焦未满足临床需求.45 艾拉莫德:传统合成 DMARD,拓展干燥综合症新适应症.46 阿巴西普:新型生物 DMARD,海外销售数据优异.49 LNK01001:高选择性 JAK1 抑制剂,聚焦自免领域新一代热门疗法.51 SIM0335:作用于 IL-17A 相关通路的 First-in-Class 外用软膏.51 SIM0278:重磅 IL2 融合蛋白,海外授权 Almirall S.A.52 先诺欣:先诺欣:3CL 小分子抑制剂,国内临床进展领先小分子抑制剂,国内临床进展领先.53 财务分析财务分析.55 风险因素风险因素.5
17、6 关键假设及盈利预测关键假设及盈利预测.57 关键假设.57 盈利预测.62 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 4 插图目录插图目录 图 1:先声药业发展历程.10 图 2:公司主营业务收入及增速(亿元).11 图 3:公司归母净利润及增速(亿元).11 图 4:公司股权结构(截至 2022 年 6 月).11 图 5:公司研发费用及研发费用率(左轴单位:亿元).13 图 6:公司 2017 年及 2021 年研发团队人员组成情况.13 图 7:公司临床在研管线.15 图 8:曲拉西利上市流程.16
18、图 9:2015-2024 年中国中枢神经药物市场规模及预测(亿元).16 图 10:2015-2024 年(估计)中国脑卒中患病人数(百万人).17 图 11:2005-2019 年中国缺血性/出血性卒中住院患者人数(万人).17 图 12:先必新作用机制.20 图 13:先必新 TASTE 研究结果.21 图 14:先必新治疗出血性脑卒中临床前研究结果.22 图 15:先必新注射剂+先必新舌下片组成的序贯疗法.24 图 16:先必新舌下片研发进展.24 图 17:AQP4 调节脑液的作用机制.25 图 18:SIM0307 在小鼠脑水肿模型中的作用效果.25 图 19:美国双食欲素受体拮抗
19、剂新增处方(NBRx)数量(左轴)及 9 月市场份额(右侧).26 图 20:Daridorexant 用药患者比例拆分(截至 2022 年 9 月).27 图 21:样本医院口服催眠药销售额(百万元).27 图 22:2022Q2 样本医院口服催眠药市场份额.27 图 23:SIM0408 作用于 Aducanumab 和 Donanemab 的同一通路上游.29 图 24:公司抗肿瘤药物研发差异化策略.30 图 25:曲拉西利作用机制.31 图 26:TRACES 研究数据.32 图 27:曲拉西利用于吉西他滨+卡铂治疗 TNBC 患者的 II 期临床 OS 数据.33 图 28:曲拉西利
20、全球临床开发进展及后续计划.34 图 29:纳米抗体分子结构.36 图 30:恩度样本医院年度销售额与平均单价统计.38 图 31:恶性胸腔积液瘤种分布.39 图 32:恶性腹腔积液瘤种分布.39 图 33:恩度治疗恶性胸腹腔积液研究 ORR 结果.40 图 34:恩度治疗恶性胸腹腔积液研究 mTTP 结果(单位:天).40 图 35:赛伐珠单抗临床前实验数据及 Ib 期临床数据.41 图 36:TNFR2 单抗作用机制.42 图 37:SIM0270 对比其他 SERD 在体外模型中的脑血比(左图)及抗肿瘤效果(中图、右图).43 图 38:“合成致死”原理示意图.43 图 39:MTAP/
21、PRMT5 分子通路.43 图 40:SIM0272 相比其他在研 PRMT5 抑制剂的肿瘤内药物浓度蓄积对比.44 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 5 图 41:SIM0237 临床前实验数据.45 图 42:全球自身免疫疾病药物市场规模及预测(十亿美元).45 图 43:中国自身免疫疾病药物市场规模及预测(十亿美元).45 图 44:中国类风湿关节炎药物市场规模及预测(十亿元).46 图 45:2019 年中国传统合成抗风湿药物市场竞争格局(百万元).46 图 46:SMILE 研究结果:ACR2
22、0 和无进展患者百分比(FAS).47 图 47:艾拉莫德在真实世界研究中的疗效表现(ACR20/50/70).47 图 48:艾拉莫德在真实世界研究中的疗效表现(DAS28 评分).47 图 49:阿巴西普的作用机制.49 图 50:2006-2021 年阿巴西普全球销售额(百万美元).49 图 51:艾伯维 SELECT-RA 系列临床研究的疗效数据(指标:治疗第 12 周时疾病DAS28-CRP 活动评分基线变化百分比).51 图 52:IL-2 信号通路作用机制.52 图 53:SIM0278 临床前实验数据.53 图 54:Almirall 核心研发管线.53 图 55:新冠口服小分
23、子药全球销售额(亿美元).54 图 56:Remdesivir 各地区销售额(亿美元).54 图 57:海内外代表性新冠小分子药物的研发进展.55 图 58:公司毛利率水平.56 图 59:公司净利率水平.56 图 60:公司期间费用率.56 图 61:公司现金及现金等价物.56 表格目录表格目录 表 1:公司 DCF 估值结果(百万元).7 表 2:公司 DCF 估值敏感性分析(亿元).8 表 3:可比公司估值情况.8 表 4:公司五大生产基地.10 表 5:先声药业管理团队.12 表 6:先声药业部分重要 BD 交易.14 表 7:先声药业中枢神经疾病领域创新药产品线.17 表 8:急性缺
24、血性脑卒中的临床特异性治疗指南.18 表 9:先必新 ESOC 会议临床数据.21 表 10:先必新与恩必普对比.23 表 11:全球进展较快的 A 药物.28 表 12:公司肿瘤领域创新药在研管线.29 表 13:全球已上市的 CDK4/6 抑制剂.30 表 14:常见 S 期特异性化疗药物.32 表 15:FOLFOXIRI+贝伐珠单抗用于 mCRC 一线治疗 Meta 分析数据.33 表 16:曲拉西利+戈沙妥珠单抗早期 II 期临床数据与戈沙妥珠单抗单药 III 期数据对比(非头对头对比).33 表 17:国内已上市的 PD-1/PD-L1 单抗统计.35 表 18:皮下注射的 PD-
25、1/PD-L1 单抗全球竞争格局.36 表 19:恩沃利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对于 MSI-H/dMMR 实体瘤患者的疗效 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 6(非头对头对比).36 表 20:已上市 PD-1/PD-L1 单抗安全性数据(非头对头对比).37 表 21:恩沃利单抗临床研发计划.37 表 22:恩度针对不同癌肿的临床试验结果.38 表 23:全球处于临床阶段的 TNFR2 单抗研发进展.42 表 24:先声药业自身免疫性疾病创新药产品线.46 表 25:艾拉莫德在真实世界研究中
26、的安全性表现(AE/SAE/ARD).48 表 26:艾拉莫德治疗 pSS 部分已发表研究结果.48 表 27:ATTAIN、AIM 和 AGREE III 期临床试验的结果.50 表 28:多中心前瞻性随机研究 AMPLE 试验结果.50 表 29:新冠小分子药物临床数据比对.54 表 30:先必新、先必新舌下片销售收入预测.58 表 31:曲拉西利销售收入预测.59 表 32:恩沃利单抗销售收入预测.60 表 33:恩度销售收入预测.61 表 34:其他管线收入预测.62 表 35:公司盈利预测表(百万元).62 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告202
27、3.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 7 估值及投资评级估值及投资评级 公司目前处于创新转型的过渡时期,业务包括存量仿制药业务和增量创新药业务,我们采用绝对估值法(DCF 估值)和相对估值法(P/E 估值)对公司的合理市值区间进行测算。绝对绝对估值估值结果结果为为 390.97 亿亿-437.59 亿亿元元 采用 DCF 模型对公司的合理市值区间进行测算。以下,我们对于模型中所设计的参数进行了合理的假设,并最终计算公司合理股权价值。1)Rf:为无风险利率,参照近 6 个月 10 年期国债收益率的平均水平,参数为 2.75%;2)Rm:为市场投资组合预期收益率,在近五年沪深 300
28、指数综合收益率的基础上适度上浮,参数为 9.25%。Rm-Rf 即可得到股权风险收益率,数值为 6.50%;3)系数:为公司相对于市场的风险系数,我们根据可比公司的 值来确定公司的 值。参考与公司业务相近的可比公司包括恒瑞医药、翰森制药和石药集团,近 1年 值分别为 0.96/1.00/0.62,采取 0.8 作为公司的 系数;4)Ke:即公司股权收益率,根据 CAPM 模型,即 Ke=Rf+*(Rm-Rf)=7.95%;5)Kd:即公司债券收益率,在基准贷款利率的基础上适度上浮,数值为 6.00%;6)所得税税率:以 15.00%作为计算 WACC 时公司所得税税率;7)D/(D+E):参
29、考 可 比 公 司 平 均 资 产 负 债 率(2019/2020/2021 年 分 别 为24.59%/25.96%/24.45%)及公司历史负债率(2018/2019/2020 年分别为78.12%/51.24%/36.40%)水平,并考虑公司未来会持续投入较大体量研发费用,我们假设目标资产负债率为 25.00%;8)WACC:根据公式计算得出 WACC=7.24%;9)永续增长率:假设永续增长率为 2.0%;10)公司业务预测情况:见关键假设及盈利预测部分。根据 DCF 估值模型,我们测算公司的合理股权价值为 412.96 亿元(对应 479.29 亿港元,汇率以 1 元人民币=0.86
30、16 港元计),对应每股价格为 18.02 港元,敏感性测试结果显示合理价值区间为 390.97 亿-437.59 亿元(对应 453.77 亿-507.88 亿港元)。表 1:公司 DCF 估值结果(百万元)DCF 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 EBIT 601.89 1,621.07 1,745.21 2,261.92 2,855.86 3,130.96 3,514.93 3,674.00 3,772.58 3,883.26 所得税率 15%15%15%15%15%15%15%15%15%15%EBIT*(1-所得税率)
31、511.60 1,377.91 1,483.43 1,922.63 2,427.48 2,661.31 2,987.69 3,122.90 3,206.69 3,300.77 加:折旧和摊销 226.74 227.12 228.00 229.32 231.01 233.03 235.34 237.90 240.69 243.69 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 8 DCF 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 减:运营资金的追加 241.6
32、4 336.40 315.14 367.28 429.60 369.68 405.25 386.22 399.00 428.79 资本性支出 256.00 260.22 264.52 268.91 273.39 277.96 282.62 287.37 292.22 297.16 FCF(记账本位币)240.70 1,008.41 1,131.76 1,515.76 1,955.51 2,246.70 2,535.16 2,687.21 2,756.17 2,818.51 FCF 现值(记账本位币)240.70 940.35 984.15 1,229.11 1,478.68 1,584.21
33、1,666.96 1,647.69 1,575.91 1,502.79 TV(记账本位币)54,890.22 TV 现值(记账本位币)29,266.77 企业价值(记账本位币)42,117.32 企业价值(交易币种)48,882.68 债务总额(记账本位币)1,628.04 现金(记账本位币)806.35 股权价值(记账本位币)41,295.63 股权价值(交易币种)47,929.00 总股数 2,660.38 每股价值(交易币种)18.02 资料来源:中信证券研究部预测 表 2:公司 DCF 估值敏感性分析(亿元)敏感性分析 WACC 6.64%6.84%7.04%7.24%7.44%7.6
34、4%7.84%TV增长率 1.70%449.75 430.53 412.76 396.29 380.97 366.71 353.38 1.80%456.81 436.94 418.61 401.64 385.88 371.22 357.54 1.90%464.16 443.62 424.69 407.19 390.97 375.89 361.84 2.00%471.83 450.57 431.01 412.96 396.24 380.73 366.28 2.10%479.84 457.82 437.59 418.95 401.71 385.74 370.88 2.20%488.21 465.3
35、7 444.44 425.17 407.39 390.93 375.65 2.30%496.97 473.26 451.57 431.65 413.29 396.32 380.59 资料来源:中信证券研究部测算 相对估值相对估值结果结果为为 402.29 亿亿元元 根据公司的主营业务、主要产品和经营情况,选择选取石药集团、翰森制药、恒瑞医药为可比公司。考虑到公司 2022 年存在较高的非经常性损益科目,归母净利润与扣非归母净利润之间存在较大差异,因此选取 2023 年 PE 值作为相对估值指标。可比公司 2023年 PE 区间为 13.9-50.4 倍,取平均值 30.6 倍,我们预计公司在
36、2023 年的归母净利润为13.14 亿元(详见关键假设及盈利预测部分),对应市值为 402.29 亿元(折合 466.91 亿港元),与绝对估值法测算的区间吻合。表 3:可比公司估值情况 股票代码股票代码 公司简称公司简称 收盘价(元)收盘价(元)总市值(亿元)总市值(亿元)归母净利润(百万元)归母净利润(百万元)PE 2022E 2023E 2024E 2022E 2023E 2024E 01093.HK 石药集团 7.90 942.95 6,074 6,802 7,693 15.5 13.9 12.3 03692.HK 翰森制药 14.68 869.61 2,791 3,148 3,62
37、9 31.2 27.6 24.0 600276.SH 恒瑞医药 39.27 2505.03 4,313 4,975 5,955 58.1 50.4 42.1 平均 34.9 30.6 26.1 02096.HK 先声药业 11.77 313.15 464 1,314 1,420 资料来源:Wind 一致预测(可比公司),中信证券研究部预测(先声制药)注:收盘价、总市值数据截至 2022-1-13 日收盘 根据绝对估值及相对估值方法,估值结果为根据绝对估值及相对估值方法,估值结果为 390.97 亿亿-437.59 亿亿元元 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告
38、2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 9 综上,采用绝对估值法(DCF)得到公司市值范围为 390.97 亿-437.59 亿元。采用可比公司估值法(PE)得到公司对应市值为 402.29 亿元,与绝对估值法得到公司的市值范围吻合。因此,我们估算公司合理市值区间为 390.97 亿-437.59 亿元(对应 453.77 亿-507.88 亿港元)。根据绝对估值法,我们测算公司的合理股权价值为 412.96 亿元(对应 479.29 亿港元);根据相对估值法,我们测算公司的合理股权价值为 402.29 亿元(对应 466.91 亿港元),二者取平均,计算得公司的合理股权价值为
39、 407.62 亿元(折合 473.10 亿港元),对应目标价 18 港元,首次覆盖,给予“买入”评级。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 10 公司概况:公司概况:聚焦差异化创新聚焦差异化创新,转型步伐提速转型步伐提速 厚积薄发,创新转型持续提速的老牌制药企业厚积薄发,创新转型持续提速的老牌制药企业 公司是一家处于公司是一家处于创新创新转型阶段转型阶段的老牌制药企业的老牌制药企业。先声药业成立于 1995 年,经过多年的发展和若干里程碑式的项目收购,从药品经销商逐步转型为创新研发驱动的制药公司,重点聚焦
40、肿瘤、神经系统及自身免疫三大领域,积极前瞻性布局未来有重大临床需求的疾病领域。目前公司已有 6 款创新药获批上市,超过 40 款产品被纳入国家医保目录和国家基本目录,超过 10 款产品进入专业指南及路径。凭借优异的研发与商业化能力,公司主要产品在中国保持领先市场份额,创新转型成效显著,2021 年创新药收入占比已达 62.4%。图 1:先声药业发展历程 资料来源:公司公告,中信证券研究部 底蕴深厚底蕴深厚,全产业价值链全产业价值链体系体系助力创新转型助力创新转型。经过多年积累,公司具备从研发、生产到商业化的全产业价值链能力,核心竞争力雄厚:研发方面:研发方面:公司拥有“转化医学与创新药物国家重
41、点实验室”,已在上海、南京、北京、波士顿建立四大研发创新中心,覆盖完整的创新药研发链条;生产方面:生产方面:公司拥有 5 个生产基地,均通过 GMP 认证,覆盖大分子、小分子药物原料和制剂一体化的制药能力,部分制剂及原料出口美国、欧洲等国家和地区。商业化方面:商业化方面:截至 2021 年底,公司拥有销售人员约 4000 名,遍布我国 31 个省、市及自治区,覆盖全国超 2700 家三级医院、约 17000 家其他医院及医疗机构、超 200 家大型全国性或区域性连锁药店。表 4:公司五大生产基地 生产基地生产基地 产能类别产能类别 产能情况产能情况 南京大分子基地 生物创新药 共设计有 4 条
42、 2000L 规模的原液生产线 南京小分子基地 注射剂、口服固体、口服液体、吸入制剂等 江苏省最早通过新版 GMP 认证的制药企业,口服固体车间通过美国 FDA 检查 烟台基地 基因工程生物制品、蛋白药物 占地 4.8 万平米 海南基地(海口/澄迈)海口基地:注射剂、口服固体和外用凝胶等 澄迈基地:口服抗生素制剂等 海口基地:占地 16.6 万平米,质量系统通过美国 FDA 现场检查;蒙脱石车间通过了 EU GMP 认证,产品出口欧洲。澄迈基地:占地 26.1 万平米 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明
43、11 生产基地生产基地 产能类别产能类别 产能情况产能情况 芜湖基地 独家术中缓释植入剂型 占地 2 万平米 资料来源:公司官网,中信证券研究部 创新药逐步占据收入主导地位创新药逐步占据收入主导地位,带动带动业绩业绩加速增长加速增长。公司的创新药收入占比呈逐年升高趋势,2021 年达 62.4%。在先必新等重磅品种的带动下,2022H1 公司创新药实现收入17.67 亿元(同比+44.8%),收入占比达 65.4%(同比+7.8 PCTs),呈高速增长趋势;公司的仿制药收入受集采等因素影响,2022H1 收入为 7.93 亿元(同比+8.5%),占比持续下降。公司近年来利润端存在一定波动,20
44、22H1 公司实现归母净利润 0.64 亿元,同比-88.6%,主要原因包括:持有的投资组合本期公允价值下降;去年同期出售细胞治疗业务等资产取得的一次性收益。扣除投资组合价值变动及去年一次性损益影响后,2022H1净利润为 3.91 亿元,同比+255.5%,在先必新的带动下呈高速增长趋势。图 2:公司主营业务收入及增速(亿元)图 3:公司归母净利润及增速(亿元)资料来源:Wind,公司公告,中信证券研究部 资料来源:Wind,中信证券研究部 股权结构稳定,管理团队股权结构稳定,管理团队持续升级持续升级 股权结构集中股权结构集中,保障长期稳定,保障长期稳定运行运行。公司的股权结构集中且稳定。截
45、至 2022 年 6 月30 日,董事长兼首席执行官任晋生先生及其一致行动人通过投资公司、持股平台等,合计间接持有公司 77.05%股份,为公司的控股股东。公司下属 3 家子公司、19 家孙公司,涉及业务包括医药产品研发、制造与销售及海外研发合作等。图 4:公司股权结构(截至 2022 年 6 月)资料来源:Wind,中信证券研究部-15%-10%-5%0%5%10%15%20%25%30%00200202021 2022H1创新药营业收入仿制药营业收入宣传及市场推广收入营业收入YoY-200%-100%0%100%200%300%400%500%0
46、246810121416归母净利润扣非归母净利润归母净利润YoY扣非归母净利润YoY 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 12 2022 年年管理团队持续升级,积极推动创新转型目标。管理团队持续升级,积极推动创新转型目标。公司创始人、实际控制人任晋生先生拥有超过 30 年的行业经验及丰富的管理经验,作为公司的执行董事、董事长兼首席执行官持续掌舵。2022 年,公司的管理团队进一步升级,在已有的国内研发和全球业务研发团队基础上,引进了多位具有丰富创新药经验的高管:周高波先生于医药行业拥有约 14 年的管理咨
47、询经验,曾担任麦肯锡全球的董事合伙人和大中华区医疗咨询业务联席负责人,于 2022 年 1 月加入公司担任首席投资官(CIO);Bijoyesh Mookerjee 先生拥有超过 30 年的肿瘤学临床和医学经验,曾任诺华的肿瘤医学副总裁兼全球项目的临床负责人,于 2022 年 2 月加入公司担任肿瘤领域首席医学官(CMO);Danny Chen 博士曾任辉瑞(美国)神经科学研发部执行总监,于 2022 年 3 月加入公司担任集团高级副总裁;朱彤先生曾任阿斯利康中国副总裁,负责心血管、肾脏及代谢事业部,于 2022 年 4 月加入公司担任集团高级副总裁;Tamas Oravecz 博士曾任 Pa
48、rthenon Therapeutics 首席科学官,于 2022 年 9 月加入公司担任集团高级副总裁兼先声美国公司首席科学官。多位具有丰富临床研发及投资运营经验的管理层人员的引入,有望为公司的创新转型提供持续动力。表 5:先声药业管理团队 姓名姓名 职务职务 职责职责 过往经历过往经历 任晋生 董事长兼首席执行官 负责公司及业务整体战略、业务运营及作出重大业务及运营决策 于 1995 年 3 月创立江苏先声,并担任总经理。有着三十年的行业经验,对于医药行业有深入的了解及丰富的管理经验 唐任宏 执行董事兼联席首席执行官 负责上海创新中心的全面管理及集团的创新药临床前研发管理工作 曾担任上海盛
49、迪医药有限公司副总经理、阿斯利康投资(中国)有限公司中国创新中心副总监、诺和诺德中国研究发展中心部门主管、加州大学旧金山分校博士后研究员 万玉山 执行董事兼首席财务官 负责监督集团的财务、法务管理及制定财务战略 曾任先声药业集团财务总监、财务部总经理、副总裁及首席财务官。于先声药业集团拥有超过二十年的经验,积累了集团财务管理所需的知识及技能 Bijoyesh Mookerjee 肿瘤领域首席医学官 负责公司肿瘤领域临床管线的战略与发展,增强集团在全球范围内的研发能力,以及推动公司国际化发展 曾任诺华肿瘤医学副总裁兼全球项目的临床负责人,并在葛兰素史克、因塞特医疗、阿斯利康、托马斯杰斐逊大学西德
50、尼金梅尔癌症中心、马里兰大学格霖邦癌症中心和约翰斯霍普金斯肿瘤中心等国际领先医药企业与医疗科研机构担任管理及科学岗位 周高波 首席投资官 负责投资业务、亚太商务发展管理、战略规划、香港事务及投资者关系管理 此前于医药行业拥有约 15 年的管理咨询经验,曾担任麦肯锡全球的董事合伙人和大中华区医疗咨询业务联席负责人 Tamas Oravecz 高级副总裁兼先声美国首席科学官 负责公司在美国早期研发的战略制定和推进 曾任 Parthenon Therapeutics 首席科学官、强生细胞治疗平台和发现部副总裁和全球负责人,Celgene 生物学和药理学执行董事,Lexicon Pharmaceuti
51、cals 免疫学和肿瘤学副总裁,诺华艾滋病毒治疗项目负责人 朱彤 高级副总裁 负责创新药行销管理工作 曾于赛诺菲(中国)投资有限公司、北京诺华制药有限公司、中美上海施贵宝制药有限公司等从事市场、销售等管理工作。加入先声药业集团前曾任职于阿斯利康投资(中国)有限公司分管心血管疾病、肾脏病和代谢病业务部 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 13 姓名姓名 职务职务 职责职责 过往经历过往经历 Danny Chen 高级副总裁 负责公司转化科学与神经领域研发的管理,以及北京创新中心研发团队的组建于管理 曾于普渡
52、药业从事临床药理学和药学研究、担任辉瑞公司(美国)神经科学和内科医学研究部临床药理学负责人。再加入先声药业集团前担任赛神医药公司高级副总裁 Kevin Oliver 高级副总裁 负责欧美业务发展工作及联盟管理 在医药行业拥有近三十年经验,其中包括十六年的业务开发项目引进及收购经验。曾先后担任 Merck&Co.,Inc 谈判经理、副总监、高级总监、执行董事,加入先声药业集团前,担任 Alcon,Inc.(Novartis AG.)的业务发展和许可外部联盟全球负责人 宋文杰 高级副总裁 负责创新药临床研究项目开发工作 曾任职上海东方医院妇科肿瘤医师,在创新药物开发和临床项目管理方面有超过 16
53、年的经验,曾在阿斯利康、强生、诺华、基石等公司负责全球创新药物的临床开发工作 资料来源:公司官网,中信证券研究部 自研自研+合作双轮驱动合作双轮驱动,聚焦差异化,聚焦差异化创新创新研发研发 研发投入持续增加研发投入持续增加,团队结构团队结构不断不断优化优化。2020 年、2021 年及 2022H1,公司研发投入分别为 11.42 亿、14.17 亿、6.52 亿元,同比+59.4%、+24.06%、+3.9%,占营业收入比率分别为 25.3%、28.3%、24.1%。公司在全球拥有南京、上海、北京、美国波士顿四个创新中心,并拥有“转化医学与创新药物国家重点实验室”,团队覆盖创新药研发链条的全
54、流程。同时,公司研发团队持续扩张,人才结构不断优化。公司研发团队由 2017 年的 220 人扩张至 2021 年的 950 余人,其中硕士、博士占比由 56.4%增长至 62.4%,海外背景人才所占比例约 10%。图 5:公司研发费用及研发费用率(左轴单位:亿元)图 6:公司 2017 年及 2021 年研发团队人员组成情况 资料来源:Wind,中信证券研究部 资料来源:公司投资者演示材料,中信证券研究部 自主研发自主研发+合作研发双轮驱动,合作研发双轮驱动,BD 团队实力强劲。团队实力强劲。公司以自主研发及合作研发双轮驱动,与众多国际和国内领先的创新企业、医疗机构和科研院所建立了战略合作伙
55、伴关系。公司的 BD 队伍遍布全球,包括美国的波士顿、洛杉矶、旧金山,欧洲的伦敦、慕尼黑,以及中国的南京、上海等,团队拥有超过 250 项交易执行、联盟管理和收购整合的经验。公司的 BD 策略与公司研发管线方向高度契合:聚焦全球范围内高度差异化的创新资产;注重商业化潜力,以未满足临床需求为导向;合作模式较为多元化。0%5%10%15%20%25%30%024687200212022H1研发费用研发费用率 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 14 表 6:先声药业
56、部分重要 BD 交易 日期日期 合作企业合作企业 标的产品标的产品 靶点靶点 适应症适应症 合作形式合作形式 2022.11 Idorsia daridorexant 食欲素受体 失眠症 先声药业获得大中华地区(中国大陆、香港、澳门)开发和商业化 daridorexant 的独家权利。先声负责在中国开展该项目的临床研发。2022.09 Almirall SIM0278 IL-2 自身免疫疾病 Almirall 公司将获得 SIM0278 在大中华区以外的所有适应症开发和商业化的独家权利;交易规模约 5 亿美元(含后续里程碑付款)2022.03 凌科药业 LNK01001 JAK1 强直性脊柱炎
57、、类风湿性关节炎 先声药业获得两类交易产品两类适应症在中国境内的独家商业化权益并负责上市后推广;凌科药业负责交易产品的临床开发 2021.12 Avilex Pharma AVLX-144 PSD-95 急性缺血性卒中等 先声药业获得独家区域授权,获得在中国对于AVLX-144 进行开发和商业化的权益 2021.11 中国科学院上海药物研究所 SIM0417 3CL 新型冠状病毒肺炎 先声药业获得 SIM0417 系列在全球开发、生产及商业化的独家权利 2021.06 Vivoryon Therapeutics Varoglutamstat、PBD-C06 QPCT、N3pE 阿尔茨海默症 先
58、声药业获得在大中华地区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区)开发和商业化两种 AD 药物的权益 2021.03 Kazia Therapeutics Paxalisib PI3K/mTOR 肿瘤 先声药业获得 Paxalisib 在大中华地区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区)所有适应症的开发和商业化权益 2020.11 康宁杰瑞、思路迪 恩沃利单抗 PD-L1 肿瘤 先声药业负责恩沃利单抗在中国大陆的商业化推广 2020.08 G1 Therapeutics 曲拉西利 CDK4/6 肿瘤 先声药业获得曲拉西利在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区)所有适应症的开发和商业化权益 20
59、19.11 GI Innovation GI-101 等 CD80/IL2等 实体瘤 联合研发和商业化包括 GI-101在内的一系列创新药物候选分子 2019.11 Aeromics AER-271 AQP4 脑水肿 先声药业与 Aeromics 大中华区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区)共同研发和商业化AER-271 2019.09 JW Pharmaceutical URC-102 URAT1 痛风伴高尿酸血症 先声药业与 JW 在中国(包括中国香港和澳门特别行政区)共同研发及商业化 URC-102 资料来源:先声药业官网,中信证券研究部 聚集差异化,创新管线推陈出新。聚集差异化,创新
60、管线推陈出新。目前公司已有 6 款创新药产品获批上市,分别为:先必新(注射用依达拉奉右莰醇)、科赛拉(曲拉西利)、恩维达(恩沃利单抗)、恩度(重组人血管内皮抑制素)、艾得辛(艾拉莫德)、恩瑞舒(阿巴西普)。公司现有临床管线约60 项,其中 16 种药物开展 20 项临床研究。公司的研发管线具备如下特点:主要聚焦于肿瘤、神经系统及自身免疫三大核心领域(除 3CL 新冠小分子口服药物);同质化的扎堆靶点少见,以未满足临床需求为导向,坚持开发高度差异化、高价值的大品种;不同阶段的项目比例合理,具备持续输出后期临床乃至上市阶段项目的基础;自主研发+合作研发双轮驱动,充分发挥自身商业化能力,并有效控制研
61、发管线风险。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 15 图 7:公司临床在研管线 资料来源:公司 2022 年中报 公司的公司的研发效率与商业化推广效率双双刷新业内记录,有力保障创新管线放量起飞研发效率与商业化推广效率双双刷新业内记录,有力保障创新管线放量起飞:研发效率方面:研发效率方面:公司自 G1 Therapeutics 引进的重磅产品曲拉西利,从双方签约到附条件上市,仅用时 708 天。该有条件批准上市同时利用了 3 项不同的临床试验数据:III 期安全性导入阶段数据+博鳌真实世界研究数据+境外数据
62、。2019-2021 年,在中国交易总金额前 100 位的 License-in 产品中,共 4 款产品的新适应症在中国批准上市,其中曲拉西利的上市开发速度位列第一。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 16 商业化推广方面:商业化推广方面:公司的重磅产品先必新于 2020 年 7 月获批上市,获得批件到发货仅用时 13 天,首次发货到全国覆盖仅用时 80 小时;获批 5 个月后纳入医保目录,进一步加快覆盖医院数量,2021 年完成 2400 家医院的进院工作,带动产品放量高速增长。图 8:曲拉西利上市流程
63、 资料来源:公司投资者演示材料,中信证券研究部 中枢神经中枢神经:先必新先必新领航业绩领航业绩,多个细分赛道布局领先,多个细分赛道布局领先 中枢神经药物研发壁垒高、临床需求大,为潜在蓝海市场。中枢神经药物研发壁垒高、临床需求大,为潜在蓝海市场。中枢神经系统(CNS)疾病是指影响大脑或脊髓结构和功能的一组神经障碍,主要包括神经退行性疾病、功能性紊乱、结构性障碍、中枢神经系统感染和脱髓鞘疾病。中枢神经系统的多个细分领域(如脑卒中、神经退行性疾病等)具有较高的研发壁垒,新药研发投入大、风险高、成功率低,近年来国内鲜有重大突破性疗效的中枢神经系统药品上市,整体赛道不拥挤。另一方面,随着社会发展和生活水
64、平的提高、人口老龄化进程的加快,国内中枢神经系统疾病发病率逐渐升高,临床需求持续上升。据弗若斯特沙利文(转引自公司招股说明书)测算,2015年中国中枢神经系统药品的销售收入为 1440 亿元,以 9.1%的年均复合增长率增至 2019年的 2043 亿元,该机构预期 2020-2024 年中枢神经系统药品销售收入将以 4.6%的年均复合增长率持续增长至 2509 亿元。图 9:2015-2024 年中国中枢神经药物市场规模及预测(亿元)资料来源:弗若斯特沙利文(转引自公司招股说明书;含预测),中信证券研究部 公司公司为国内中枢神经领域为国内中枢神经领域领头羊领头羊,多个高壁垒赛道布局领先多个高
65、壁垒赛道布局领先。公司在多个具有高壁垒特性的中枢神经赛道开展布局,研发进展国内领先;尤其围绕脑卒中领域,公司围绕核心产品先必新,打造了全方位覆盖的在研管线。公司的核心品种先必新于 2020 年 7 月 3005000250030002001820192020E2021E2022E2023E2024E 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 17 日在国内获批,成为脑卒中治疗领域近 5 年来唯一获批的一类新药,上市以来销售额高速增长,为公司业绩增长的重要驱动力;先必新
66、舌下片目前处于 III 期临床,有望与先必新注射剂型形成序贯疗法。此外,公司另有多款在研产品处于临床前、中期,覆盖脑卒中并发症、神经退行性疾病等高壁垒领域。表 7:先声药业中枢神经疾病领域创新药产品线 药物名称药物名称 靶点靶点 适应症适应症 国内国内进展进展 合作方合作方海外海外进展进展 先必新 多靶点 急性缺血性脑卒中 已上市-出血性脑卒中 II 期-先必新舌下片 多靶点 缺血性脑卒中 III 期-Daridorexant 食欲素受体 失眠症-已上市 SIM0408 QPCT 阿尔茨海默症 II 期 II 期 SIM0307 AQP4 脑卒中引起的脑水肿 I 期 I 期 SIM0419 P
67、SD-95 急性缺血性卒中、蛛网膜下腔出血-I 期 SIM0409 A 阿尔茨海默症 临床前研究 临床前研究 资料来源:公司 2022 年中报,公司公告,Insight 数据库,中信证券研究部 先必新先必新:脑卒中领域重磅新药,领航业绩高速增长:脑卒中领域重磅新药,领航业绩高速增长【1】脑卒中已成我国居民“头号杀手”,】脑卒中已成我国居民“头号杀手”,先必新有效填补临床空白先必新有效填补临床空白 脑卒中脑卒中已成为已成为我国第一位疾病死因,发病率我国第一位疾病死因,发病率呈上升趋势呈上升趋势。脑卒中(中风)指因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂而造成的急性脑血液循环障碍,属于急性脑血管疾
68、病,是中国居民死亡原因之首。临床一般将脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类,国内发病率均呈上升趋势,全球疾病负担研究数据显示 2002-2014 年间我国脑卒中年龄标准化发病率上升 5.4%。据国家卫健委发布的中国卫生统计年鉴统计(转引自公司投资者演示材料),2019 年国内全年共有 511 万例脑中风住院记录,其中近 85%为缺血性脑卒中。据弗若斯特沙利文(转引自公司招股说明书)统计,我国脑卒中存量患者人数正以每年超 4%的速度增加,且预计到 2024 年将达 1980 万人。图 10:2015-2024 年(估计)中国脑卒中患病人数(百万人)资料来源:弗若斯特沙利文(转引自公司招股说
69、明书;含预测),中信证券研究部 图 11:2005-2019 年中国缺血性/出血性卒中住院患者人数(万人)资料来源:中国卫生统计年鉴(国家卫健委,转引自公司投资者演示材料),中信证券研究部 050300350400450500200520062007200820092000019缺血性脑卒中出血性脑卒中 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 18 我国我国溶栓溶栓&取栓普及率低,取栓普及率低,脑卒中
70、脑卒中有效有效治疗治疗手段匮乏,存在巨大的未满足临床需求手段匮乏,存在巨大的未满足临床需求。静脉溶栓治疗是国内外急性缺血性脑卒中(AIS)治疗的金标准,为公认最有效疗法,代表药物为阿替普酶(rt-PA),但其存在严格的时间窗口(一般为 4.56 h),发病超过 6 小时的患者无法进行静脉溶栓治疗。然而,CHINA QUEST 研究表明,我国 AIS 患者从发病到医院的时间平均为 20.1 小时,脑卒中患者接受溶栓治疗的总比例小于 3%。近年来兴起的血管内机械取栓可对静脉溶栓形成一定补充,但仍然存在一定的窗口期(16 h 内最优、不超过 24 h),且患者需经严格临床及影像学评估、对医院提出很高
71、的技术要求,最终普及患者群体有限。据发表于柳叶刀子刊的Rates of intravenous thrombolysis and endovascular therapy for acute ischaemic stroke in China between 2019 and 2020(Qing Ye,Feifei Zhai,Baohua Chao 等)研究结果揭示,中国 2019-2020 年 AIS 患者静脉溶栓率仅为 5.64%,血管内治疗率仅为 1.45%。除溶栓、取栓外,目前临床针对 AIS 尚无标准治疗手段(统称为综合治疗),可尝试的改善脑血循环手段包括抗血小板、抗凝、降纤、扩容等
72、,但这些治疗方法均存在局限,或仅限经严格筛选的特定人群、或临床证据不充分,不适用于大部分患者。因此,目前临床未满足需求巨大,亟需更有效药物。神经保护剂神经保护剂或或为综合治疗的潜在最优方案为综合治疗的潜在最优方案,但亟需但亟需高质量高质量临床证据临床证据。相比溶栓、取栓治疗,神经保护剂没有严格的时间窗限制、没有较高的手术要求,一般具有较为明确的作用机制,理论上可显著改善脑卒中患者预后。然而,在实际临床应用中,被证实明确具有神经保护作用的产品极少,大部分神经保护剂的作用受到质疑,相关临床研究结论尚不一致(如胞磷胆碱、吡拉西坦等神经保护剂,虽宣传有效,但目前均缺乏大规模的确证性临床试验,未得到国内
73、外权威临床指南认可)。国家卫健委印发的中国脑卒中防治指导规范提出,神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实。临床证据的匮乏导致神经保护剂领域阴霾笼罩,公司曾经的核心产品必存(依达拉奉注射剂)是临床治疗 AIS 最常用的神经保护剂之一,可用作脑部病灶的自由基清除剂。被列为辅助用药后,依达拉奉注射液近年来陆续被纳入药品监控目录、移出医保、纳入集采,使用受到限制,销售额已大幅跳水。神经调节剂研发道路曲折,开发思路有待转型。神经调节剂研发道路曲折,开发思路有待转型。在新药研发方面,大量神经保护剂在动物实验中被证实具有神经保护作用,却在临床试验中折戟,如白蛋白、尿酸、硫酸镁和那他珠单
74、抗等。美国卒中治疗学术产业圆桌会议(STAIR)提出,新一代的神经保护剂开发建议遵循:更充分的临床前试验;多靶点保护;合并再灌注治疗(溶栓/取栓)。表 8:急性缺血性脑卒中的临床特异性治疗指南 治疗大类治疗大类 治疗方法治疗方法 临床应用场景临床应用场景 主要药物主要药物/疗法疗法 推荐意见推荐意见 改善脑血循环 静脉溶栓 目前最主要的恢复血流措施,实现血管再通的重要方法,中外治疗的“金标准”,现认为有效挽救半暗带组织的时间窗为 4.5h 或 6h 内 阿替普酶 发病 3h 内:I 级推荐,A 级证据 发病 3-4.5h:I 级推荐,B 级证据 小剂量降低出血风险:II 级推荐,A 级证据 尿
75、激酶 发病 6h 内:II 级推荐,B 级证据 替奈普酶 轻度神经功能缺损且不伴有颅内大血管闭塞的患者:II级推荐,B 级证据 其他溶栓药物 I 级推荐,C 级证据 血管内介入治疗 血管内机械取栓可显著改善急性大动脉闭塞导致的缺血性脑卒中患者预后。实际临床机械取栓 发病 6h 内可完成股动脉穿刺:I 级推荐,A 级证据 时间窗 6-16h:I 级推荐,A 级证据 时间窗 16-24h:II 级推荐,B 级证据 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 19 治疗大类治疗大类 治疗方法治疗方法 临床应用场景临床应
76、用场景 主要药物主要药物/疗法疗法 推荐意见推荐意见 应用中,应遵循阿替普酶优先原则,以静脉溶栓为首选疗法。符合条件的患者,经严格临床及影像学评估后,亦应采用血管内介入治疗 静脉溶栓禁忌人群:II 级推荐,B 级证据 动脉溶栓(1)不适合静脉溶栓或未能接受血管内机械取栓:发病 6h 内,大脑中动脉闭塞:I 级推荐,B 级证据 后循环大动脉闭塞:III 级推荐,C 级证据(2)发病 6h 内,静脉溶栓或机械取栓未实现再通:II 级推荐,B 级证据 血管形成术 应限于临床试验环境下:III 级推荐,C 级证据 抗血小板 降低病死率或残疾率,降低复发风险,但出血风险或有增加 阿司匹林 不符合静脉溶栓
77、或血管内取栓:I 级推荐,A 级证据 溶栓治疗:24h 后开始使用,I 级推荐,B 级证据 特殊情况:溶栓 24h 内使用,III 级推荐,C 级证据 氯吡格雷 不耐受阿司匹林时:II 级推荐,C 级证据 阿司匹林+氯吡格雷 未接受溶栓治疗轻型卒中:24h 内启动治疗,持续 21天,I 级推荐,A 级证据 替罗非班 机械取栓 24h 内:III 级推荐,C 级证据 替格瑞洛 用于阿司匹林禁忌症替代:III 级推荐,B 级证据 抗凝 大部分患者不推荐无选择地早期抗凝治疗,用于经严格筛选后的人群 肝素类药物、口服抗凝剂等 出血溶栓后需抗凝治疗:24h 内使用,I 级推荐,B 级证据 出血风险小、致
78、残风险高:III 级推荐,C 级证据 同侧颈内动脉严重狭窄:III 级推荐,B 级证据 降纤 用于经严格筛选后的人群。可降低血浆纤维蛋白原,并有轻度溶栓和抑制血栓形成作用 降纤酶、巴曲酶等 经严格筛选后的人群:II 级推荐,B 级证据(多用于不适合溶栓并经严格筛选的脑梗死患者,特别是高纤维蛋白原血症患者)扩容 目前临床证据不充分,大部分患者不推荐。用于经严格筛选后的人群 血液稀释疗法 经严格筛选后的人群:II 级推荐,C 级证据(可用于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死患者)扩张血管 有待临床验证-不推荐 其他改善脑血循环药物 除恢复大血管再通外,脑侧支循环代偿程度与剂型缺血性脑
79、卒中密切相关 丁基苯酞等 II 级推荐,B 级证据 他汀类药物-可改善患者预后,尤其发病前已经使用他汀类药物的患者 他汀类 发病前使用的患者继续使用:II 级推荐,B 级证据 急性期可根据患者具体情况采用:II 级推荐,C 级证据 神经保护-理论上可改善患者预后,但临床研究结论尚不一致 依达拉奉等 疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实(I 级推荐,A 级证据)根据情况个体化使用:II 级推荐,B 级证据 其他疗法-有待临床验证 高压氧、亚低温 有待临床验证 传统医药-有待临床验证 中成药 根据患者意愿采用:II 级推荐,B 级证据-有待临床验证 针刺 根据患者意愿采用:III 级推
80、荐,C 级证据 资料来源:中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018(中华医学会神经病学分会),推荐级别由高到低为 IIV 级,证据级别由高到低为 AD 级,中信证券研究部 先必新先必新填补填补临床临床空白空白,有望,有望颠覆颠覆神经保护剂领域研发格局。神经保护剂领域研发格局。先必新(依达拉奉右莰醇注射用浓溶液)是 2015 年以来全球唯一获批上市的脑卒中创新药,为公司自主研发的神经保护剂,将依达拉奉、右莰醇以 4:1 配比组合,兼具依达拉奉的自由基清除作用和右莰醇的抗炎作用,且具有线粒体保护功能。先必新的活性成分经科学配伍,充分发挥多靶点治疗优势,可显著降低 AIS 引发的脑神经损伤,是目前该领
81、域真正意义上有明确循证学依据的神经保护剂,有效填补相关临床空白。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 20 图 12:先必新作用机制 资料来源:公司投资者演示材料【2】先必新先必新循证依据循证依据充足充足,临床地位持续提升,临床地位持续提升 TASTE 研究研究:先必新疗效先必新疗效显著显著优于依达拉奉优于依达拉奉,有效发挥神经保护作用,有效发挥神经保护作用。TASTE 研究是一项多中心、随机双盲、阳性对照的 III 期临床试验,于全国 48 家中心招募约 1200 例急性脑梗死患者,分为两组,分别在临床常
82、规治疗的基础上接受先必新和依达拉奉治疗 14天,以评估先必新对照依达拉奉单药治疗 AIS 的疗效。该项临床数据于 2021 年 2 月发布于国际权威杂志 STROKE,研究结果包括:主要终点:主要终点:治疗第 90 天 mRS 评分1 分的患者比例:先必新组显著高于依达拉奉组(67.18%vs 58.97%),主要疗效结果在各亚组之间基本一致。次要终点:次要终点:治疗第 14 天 NIHSS 评分较基线改变值:先必新组显著高于依达拉奉组,两组相差-0.40 分。安全性:安全性:两组所有不良反应发生率、严重不良反应发生率、死亡人数等方面相似。TASTE 研究结果表明:相比依达拉奉,先必新通过清除
83、自由基和抗炎双重作用机制,可显著降低急性缺血性脑卒中引起的神经损伤,改善患者的功能结局,具有明确的疗效优势;同时,先必新将现有治疗窗从 24 小时延长到 48 小时,为卒中患者的救治争取了宝贵的时间。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 21 图 13:先必新 TASTE 研究结果 资料来源:Safety and efficacy of Edaravone Dexborneol versus edaravone for patients with acute ischaemic stroke:a phase
84、 II,multicentre,randomised,double-blind,multiple-dose,active-controlled clinical trial(Jie Xu,Yilong Wang,Anxin Wang 等),中信证券研究部 ESOC 回顾性回顾性研究研究:无论是否接受溶栓治疗,无论是否接受溶栓治疗,先必新均可先必新均可显著降低显著降低 AIS 患者炎症因子患者炎症因子水平,改善神经功能水平,改善神经功能。2022 年 5 月,公司于欧洲卒中大会(ESOC)公布先必新最新研究成果。该研究回顾性分析了约 200 名 AIS 患者的治疗情况,入选患者根据不同治疗方案分
85、为 4 组:先必新组、常规治疗组、先必新+阿替普酶溶栓组、阿替普酶溶栓组。治疗前后,对患者的 NIHSS 评分,以及 hs-CRP、TNF-、IL-6 等炎症因子水平进行比较。结果表明,无论是否接受溶栓治疗,先必新均显著降低了 AIS 患者炎症因子水平、改善神经功能,而先必新与溶栓药物联合治疗组的改善最为明显。表 9:先必新 ESOC 会议临床数据 指标指标 时间时间 依达拉奉右莰醇组依达拉奉右莰醇组(N=65)常 规 治 疗 组常 规 治 疗 组(N=68)联 合 治 疗 组联 合 治 疗 组(N=29)阿替普酶溶栓组阿替普酶溶栓组(N=35)P1 P2 NIHSS 治疗前 10.033.8
86、3 9.753.99 9.903.24 9.913.27 0.964 0.001 治疗后 6.744.11 7.463.65 4.032.15 5.342.61 0.013 hs-CPR(mg/L)治疗前 30.461.89 31.021.86 30.241.42 30.480.91 0.087 0.001 治疗后 14.112.00 20.482.80 9.510.53 16.201.45 0.001 TNF-(pg/mL)治疗前 60.032.89 59.701.78 59.680.92 60.271.09 0.511 0.001 治疗后 29.271.24 37.491.45 16.76
87、0.49 256.451.92 0.001 IL-6(pg/mL)治疗前 74.173.84 73.903.08 75.043.69 74.893.68 0.328 0.001 治疗后 26.541.18 37.471.59 19.440.48 27.291.59 0.001 资料来源:公司官网,中信证券研究部。注:1:通过方差分析比较各组间的 NISHH 得分;2:经方差分析校正基线后,比较各组治疗前后的差异。TASTE-II 研究:联合研究:联合再灌注治疗再灌注治疗,有望改写临床,有望改写临床标准标准,显著显著提升提升先必新先必新临床地位临床地位。先必新此前开展的关键临床TASTE研究未纳
88、入静脉溶栓和血管内治疗的患者,根据STAIR原则,在理想应用场景下,神经保护剂应当与溶栓、取栓等再灌注治疗联用。基于此,公司开展了 TASTE-II 临床 IV 期研究,评估先必新联合早期血管内再通治疗改善 AIS 患者的疗效和神经功能恢复情况。该试验在全国约 100 家研究中心开展,入组患者完成桥接治疗(阿替普酶静脉溶栓后桥接血管内治疗)或直接血管内治疗后,接受先必新或安慰剂的10-14 天滴注疗法,评估其疗效和安全性。该研究于 2022 年 3 月开始入组,公司计划 2022年内达成 80%入组,我们预计该研究有望于 2023 年完成入组并取得研究数据。再灌注治 先声药业(先声药业(020
89、96.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 22 疗为目前临床的标准首选疗,TASTE-II 研究完成后,先必新的临床证据有望进一步增强,推动临床地位显著提升,有望跻身标准治疗路径。后续研究:后续研究:拓展出血性脑卒中适应症拓展出血性脑卒中适应症,积极开展,积极开展 II 期期探索性探索性临床研究临床研究。出血性脑卒中分为脑内出血(ICH)和蛛网膜下出血(SAH)两类,发病机制均与缺血性脑卒中差异较大。相比缺血性脑卒中,出血性脑卒中发病率较低,但目前临床尚无有效治疗手段,致死率和致残率高于缺血性脑卒中。公司早期动物实验表明,先必新可显著缓
90、解出血性脑卒中导致的脑水肿、显著改善脑出血后的血脑屏障通透性、改善运动感觉功能障碍,具备良好的出血性脑卒中治疗潜力。公司预计后续将陆续开展 II 期探索性试验,评价不同剂量先必新治疗脑出血的疗效和安全性。图 14:先必新治疗出血性脑卒中临床前研究结果 资料来源:公司投资者演示材料【3】先必新上市后高速放量,销售峰值有望达】先必新上市后高速放量,销售峰值有望达 50 亿元亿元 公司商业化能力出众,先必新上市后快速纳入医保,获得高速放量公司商业化能力出众,先必新上市后快速纳入医保,获得高速放量。先必新为 2015年以来全球唯一获批销售的脑卒中治疗药物,2020 年 7 月获批上市后,于 2020
91、年 12 月纳入国家医保目录。截至 2022H1,先必新已惠及超过 86 万名患者。在先必新的强力驱动下,2022H1 公司神经系统领域产品收入 10.40 亿元,同比+74.7%。我们判断先必新 2022年销售额超过 20 亿元。先必新与恩必普同为脑卒中重磅新药,我们先必新与恩必普同为脑卒中重磅新药,我们认为认为二者目前不存在明显竞争关系。二者目前不存在明显竞争关系。恩必普(丁苯酞)为石药集团研发的脑卒中创新药,于 2005 年上市销售,经过石药集团多年耕耘,2021 年销售额已达约 66 亿元,一度成为石药集团转型升级阶段的核心产品。先必新与恩必普同为脑卒中领域重磅创新药,均具有划时代的临
92、床应用潜力。我们认为,先必新与恩必普目前并不存在明显的竞争关系,理由如下:先必新与恩必普作用机制不同,在临床治疗指南中隶属不同分类。恩必普为改善脑血管微循环药物,而先必新为神经保护剂,二者无明确的相互替代关系,有联用协同潜力。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 23 先必新销售额的高速增长,并未对恩必普的销售额增长产生影响。据 IQVIA 发布的中国医院医药市场回顾报告,恩必普 2022Q3 仍维持同比增长趋势,位居医院用药销售额第一名,我们判断其全年销售额增速有望维持在 7-10%区间。恩必普上市近 2
93、0 年,已处于产品生命周期的末尾阶段,核心专利陆续过期,目前销售策略以基层下沉和OTC市场开拓为主;而先必新才开始在市场暂露头角,仍处于放量爬坡阶段,核心市场增速较快。考虑到脑卒中临床有效用药的匮乏,我们认为目前脑卒中新药市场远未达到天花板,仍为蓝海市场,挤兑竞争现象较少。参照恩必普的销售轨迹,我们判断先必新有望成为新一代脑卒中领域重磅品种。表 10:先必新与恩必普对比 先必新先必新 恩必普恩必普 临床指南分类 神经保护剂 改善脑血循环药物 作用机制 抗炎和自由基清除双重机制,阻断卒中后神经元损伤(卒中反应下游)降低胞内钙离子浓度、抑制谷氨酸释放、清除氧自由基等,改善脑缺血区的微循环和血流量(
94、卒中前端)剂型 注射剂 舌下片(尚未上市)注射剂 软胶囊 覆盖医院数量 3000-4000 家 7000-8000 家 2021 年销售额 约 15 亿元 约 66 亿元 2022 年预计销售额 约 22 亿元 约 70 亿元 专利期限 处于商业化早期,专利期限较长(如不申请延长,最早 2029 年过期)注射剂专利 2022 年已过期 软胶囊剂专利 2023 年过期 注射剂单价 48.8 元/5mL 139 元/100mL 注射剂用法用量 14 日,每日 2 次,每次 15mL 14 日,每日 2 次,每次 100mL 注射剂治疗费用 4099 元/疗程 3892 元/疗程 资料来源:公司官网
95、,石药集团官网,中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018,先必新药品说明书,恩必普药品说明书,药智网,中信证券研究部。注:覆盖医院数量、2021 年销售额、2022 年预计销售额为中信证券研究部测算、预测值 先必新舌下片:补充序贯疗法先必新舌下片:补充序贯疗法,拓广脑卒中拓广脑卒中病程覆盖病程覆盖 先必新舌下片(先必新舌下片(Y-2 舌下片)舌下片)为先必新的新型舌下给药复方制剂。为先必新的新型舌下给药复方制剂。先必新舌下片由公司与宁丹新药合作开发,每片含依达拉奉 30mg、右莰醇 6mg。该产品通过舌下粘膜直接吸收,可避免口服药物的首过效应,高效透过血脑屏障,发挥中枢抗炎、抗自由基作用。先必新
96、舌下片先必新舌下片与先必新注射剂形成与先必新注射剂形成序贯治疗序贯治疗,拓广临床应用场景。,拓广临床应用场景。相比注射剂,先必新舌下片剂型具有安全、可及、便捷等优势,适用于患者及时给药和院外给药,有望极大拓广卒中救治的覆盖病程:先必新舌下片有望成为世界上首个将脑细胞保护推向居家治疗的药物,可用作新发与复发高危人群的家庭常备用药。在卒中发作的急性期,先必新舌下片有望填补救护车治疗/医院治疗前的临床用药空白,避免浪费宝贵的救治窗口时间。先必新注射液、恩必普注射液等产品的标准治疗周期均为 14 天,然而,据发布于中国卒中杂志的中国卒中报告 2020(王拥军,李子孝,谷鸿秋等,2020 先声药业(先声
97、药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 24 年 5 月),我国 AIS 患者于三级公立医院、二级公立医院的平均住院时间分别为10.9 天、9.9 天,不能满足注射剂的完整治疗周期,舌下片剂型有效补充院内用药的不足,协助完成完整周期的治疗。参照恩必普软胶囊剂型的临床使用情况,我们判断先必新舌下片未来有望成为脑卒中恢复期院外治疗的重要手段。图 15:先必新注射剂+先必新舌下片组成的序贯疗法 资料来源:公司官网 先必新舌下片先必新舌下片 III 期临床期临床已达主要终点已达主要终点,有望,有望 2023H1 递交递交 NDA。
98、2022 年 12 月,公司宣布先必新舌下片开展的 III 期临床已达到疗效终点。相对于安慰剂,先必新舌下片显著改善 AIS 患者治疗后神经功能恢复及独立生活能力,达到预期疗效终点,安全性良好。该临床试验为多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照,共入组 914 例 18-80 岁、发病时间48 小时以内的 AIS 患者,主要终点为治疗后第 90 天 mRS 评分1 的受试者比例,即患者恢复独立生活功能的比例,同时评价其他有效性和安全性指标以及对卒中的生物标记物进行探索。公司此前计划于 2023H1 在中国递交先必新舌下片的上市申请。此外,先必新舌下片也已在美国启动临床 I 期试验,并获得美国 F
99、DA 孤儿药认定,核心专利已获得多国授权。图 16:先必新舌下片研发进展 资料来源:公司投资者演示材料 SIM0307:卒中并发症领域卒中并发症领域新药,全球新药,全球首创首创 AQP4 抑制剂抑制剂 脑水肿为脑卒中的常见并发症,临床亟需有效疗法。脑水肿为脑卒中的常见并发症,临床亟需有效疗法。严重脑水肿及颅内压增高是脑卒中的常见并发症,是患者死亡的主要原因之一。目前国内尚无脑卒中并发脑水肿的大样本统计数据,多项海外临床数据(如Predictors for Cerebral Edema in Acute Ischemic 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告20
100、23.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 25 Stroke Treated With Intravenous Thrombolysis(Thorn M,Azevedo E,et al.)、Cerebral Edema Associated With Large Hemispheric Infarction(David S Liebeskind,Eric Jttler,Yuriy Shapovalov 等)表明严重脑水肿人数约占脑卒中患者总数约 10%,公司测算严重脑水肿在缺血性卒中、出血性卒中患者群体中的发生率分别为 5-10%、10-20%。临床治疗急性缺血性脑卒中的常用药物包括
101、甘露醇/高张盐水、甘油果糖和呋塞米,其作用机理均为缓解脑水肿发生后的颅内高压,不能从根本上减少或防止脑水肿的发生,因此脑水肿的有效疗法仍是一个高度未满足的临床需求。SIM0307(AER-271)为为 First-in-class 新药,有效抑制新药,有效抑制 AQP4 通路。通路。水通道蛋白 4(AQP4)是水通道蛋白的重要亚型之一,对维持脑内水稳态发挥重要作用,相关理论获2003 年诺贝尔化学奖,该理论发现,AQP4 通道是缺血条件下水份进入中枢神经系统的主要途径。SIM0307 为全球首个 AQP4 通路抑制剂,具备双靶点作用机制,可通过抑制 AQP4通路降低细胞水肿发生,同时通过抑制
102、NF-B 信号通路产生抗炎作用。在小鼠永久性大脑中动脉闭塞脑水肿模型中,SIM0307 通过降低 AQP4 的表达水平,使小鼠的脑水肿水平减轻了 2.61 倍,脑水肿疾病进展获得有效缓解。图 17:AQP4 调节脑液的作用机制 图 18:SIM0307 在小鼠脑水肿模型中的作用效果 资料来源:Aquaporin-4:orthogonal array assembly,CNS functions,and role in neuromyelitis optica(Alan S Verkman,Julien Ratelade,Andrea Rossi 等)资料来源:Functionalized Ph
103、enylbenzamides Inhibit Aquaporin-4 Reducing Cerebral Edema and Improving Outcome in Two Models of CNS Injury(George W Farr,Christopher H Hall,Susan M Farr等)SIM0307 为公司自为公司自 Aeromics 引进产品,引进产品,公司计划公司计划 2022 年内完成临床年内完成临床 I 期。期。SIM0307最初由 Aeromics 公司研发。2019 年 10 月,公司与 Aeromics 公司签订协议,获得该产品在大中华区自费进行研究、开
104、发、生产及商业化的权益。SIM0307 为目前全球唯一进入临床开发阶段的 AQP4 抑制剂,First-in-Class 优势巩固,其中国 IND 于 2021 年 4 月获批,首例中国患者于 2021 年 12 月入组,I 期临床试验旨在评价中国健康成人受试者中单次/多次给药后的耐受性、安全性及药代动力学特征。公司计划 2022 年内完成 I 期临床研究。Daridorexant:失眠领域新药,失眠领域新药,Best-in-Class 双食欲素受体拮抗剂双食欲素受体拮抗剂 双食欲素受体拮抗剂为新一代失眠症药物,双食欲素受体拮抗剂为新一代失眠症药物,相比传统相比传统镇静催眠药物镇静催眠药物具有
105、机制优势,具有机制优势,显显著改善睡眠质量著改善睡眠质量。失眠症已成为全球普遍的健康问题,据 WHO 2004 年进行的调查统计,全球约有 27%的人受到睡眠障碍的困扰;中国睡眠协会 2021 年的调查显示,我国高达 3 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 26 亿人存在睡眠障碍。临床针对失眠症的传统手段为使用镇静催眠药物治疗,但此类药物诱导的睡眠与正常睡眠不同,在睡眠的非快速动眼时期、快速动眼时期、梦境等方面存在较大差异,患者往往无法充分休息、白天疲劳持续加剧。研究表明,食欲素受体与人类失眠原因密切相关
106、,食欲素通路的激活常导致人体中枢神经活跃、不易进入睡眠,针对该通路的抑制有望诱导更充分有效的正常生理睡眠,大幅改善睡眠质量。因此,双食欲素受体拮抗剂被认为倍具潜力的新一代失眠症药物,其研发领域多年来备受关注。此前上市的此前上市的双食欲素受体拮抗剂双食欲素受体拮抗剂面临面临次日残留效应,次日残留效应,商业化潜力受限商业化潜力受限。默沙东的Belsomra、卫材的 Dayvigo 分别于 2014 年、2019 年上市,均为治疗失眠症的双食欲素受体拮抗剂。相比传统镇静催眠药物,Belsomra 和 Dayvigo 虽然改善了患者的睡眠质量,但均存在较严重的次日残留效应,导致 FDA 施加了安全风险
107、警告。由于残留效应导致的次日嗜睡和抑郁,Belsomra 被迫将临床剂量降低至次优水平使用,商业化进程受阻,2020年销售额仅为 3.27 亿美元。Daridorexant 为为 Best-in-Class 双食欲素受体拮抗剂双食欲素受体拮抗剂,上市以来高速放量,上市以来高速放量,美国增量,美国增量市场份额已市场份额已达达约约 40%。Daridorexant(商品名 Quiviviq)为 Idorsia 公司开发的新型双促食欲素受体拮抗剂,临床 III 期试验表明,其作用具有“夜间足够长、日间足够短”特点,用药次日基本无残留效应,在起效快、作用强、睡眠稳的同时,将对患者生活影响降至最低,相比
108、竞品具备同类最优特点。Daridorexant 于 2022 年 5 月上市销售,处方数量逐月高速增长,2022 年 9 月在新处方市场中已占据 39%的市场份额,接近 Belsomra(45%)、远超 Dayvigo(15%)。Idorsia 公司已专门组建了 500 人的销售团队,旨在推广 Daridorexant相比竞品的差异化优势,有望将其打造为失眠症领域新一代重磅产品。图 19:美国双食欲素受体拮抗剂新增处方(NBRx)数量(左轴)及 9 月市场份额(右侧)资料来源:Idorsia 公司投资者演示材料 Daridorexant 有望改写美国失眠症市场格局。有望改写美国失眠症市场格局。
109、据 IQVIA 统计,截至 2022 年 9 月,Daridorexant 的的患者使用群体中,仅 42%为新患,大部分为其他药物患者换药,Best-in-Class 属性正在获得美国医生与患者群体的广泛认可。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 27 图 20:Daridorexant 用药患者比例拆分(截至 2022 年 9 月)资料来源:Idorsia 公司投资者演示材料。注:Z Drugs 指唑吡坦(zolpidem)、扎来普隆(zaleplon)、右佐匹克隆(eszopiclone);Benzos
110、 指苯二氮卓类药物;Trazodone 指曲唑酮;Anti-depressants 指抗抑郁药物;DORA 指其他双食欲素受体拮抗剂;A-Typ Anti Psych 指 A 类精神疾病药物 公司引进公司引进 Daridorexant 后有望高效快速上市,改变国内失眠症治疗格局。后有望高效快速上市,改变国内失眠症治疗格局。2022 年11 月,公司与 Idorsia 公司签订许可协议,公司获得 Daridorexant 在大中华地区的开发和商业化独家权利,并将在中国开展该项目的临床研发。参照曲拉西利的成功轨迹,我们预计 Daridorexant 有望高效利用境外临床数据、桥接数据、真实世界数据
111、等资料高效上市。中国失眠症市场仍以镇静催眠药物为主体,患者可用新药极少,相比海外市场存在代际差异,市场需求巨大。目前,Z Drugs(唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆)仍占据国内样本医院大部分市场份额,而 Daridorexant 在美国的销售数据已展现出明显的替代 Z Drugs 趋势,占据换药患者总群体的 33%。参照 Daridorexant 在美国的商业化轨迹,我们预计其有望在国内市场取得较大成功,改写目前国内失眠症治疗的用药格局。图 21:样本医院口服催眠药销售额(百万元)图 22:2022Q2 样本医院口服催眠药市场份额 资料来源:PDB 数据库,中信证券研究部 资料来源:PDB 数据
112、库,中信证券研究部 020406080100唑吡坦佐匹克隆艾司唑仑右佐匹克隆扎来普隆苯巴比妥其他40.34%23.89%21.66%10.22%3.00%0.52%0.37%唑吡坦佐匹克隆艾司唑仑右佐匹克隆扎来普隆苯巴比妥其他 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 28 SIM0408:阿兹海默症领域新药,:阿兹海默症领域新药,口服口服 QPCT 小分子抑制剂小分子抑制剂 阿兹海默症阿兹海默症患者规模持续攀升,新药研发失败率极高患者规模持续攀升,新药研发失败率极高。阿尔兹海默病为全球第一大神经退行性疾病,患
113、病人数持续增加。据中国老年保健协会阿尔茨海默病分会发布的2020中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告统计,随着人口老龄化程度的加深,2020 年我国现存阿尔茨海默症人数已达 983 万。目前临床针对阿兹海默症以对症治疗、延缓病症为主,缺乏有明确治愈效果的药物,临床需求巨大。据科学美国人刊登的文章Why Alzheimers Drugs Keep Failing(Maria Burke)统计,近 20 年来大量药企累计投入超过2000 亿美元,但阿兹海默症领域的新药研发几乎全军覆没,新药研发失败率为 99.6%,为所有药物中最高。A 为为阿兹海默症阿兹海默症热门靶点,多款新药即将面临临床及商业化
114、验证热门靶点,多款新药即将面临临床及商业化验证。阿兹海默症病理机制尚不明确,脑部沉积的-淀粉样蛋白(A)多年来一直为阿兹海默症病因的主流学术假说,也是最热门的研发靶点。其中,渤健/卫材开发的 Aducanumab 已获 FDA 加速批准上市,但疗效和安全性备受质疑,商业化进程受挫;礼来的 Donanemab、渤健/卫材的Lecanemab 均在临床 III 期中展现出优异潜力,其中 Lecanemab 已获 FDA 批准上市;此外,另有多款 A 新药处于临床 III 期,全球累计数十款产品在研。表 11:全球进展较快的 A 药物 药物药物 公司公司 作用机制作用机制 审评进展审评进展 临床效果
115、临床效果 Aducanumab 渤健/卫材 直接结合已沉积的 A,激活免疫系统,将其从大脑中清除 2021 年 6 月 FDA 批准加速上市 日本、欧洲上市被拒 2022 年美国全面医疗保险取消覆盖 疗效和安全性备受临床质疑。经历上市申请撤回、医保限制使用、销售团队解散等,商业化基本失败 Donanemab 礼来 靶向可溶性 N3pE-A 的前体低聚物,阻止不溶性 N3pE-A的形成 2021 年 10 月向 FDA 递交上市申请 头对头 III 期临床击败 Aducanumab,拥有更强的清除患者大脑中淀粉样蛋白的能力 Lecanemab 渤健/卫材 选择性与较大的可溶性 A 原纤维结合,增
116、加沉积斑块的溶解,从而清除斑块 2022 年 9 月向 FDA 递交上市申请,2023 年 1 月获批上市 III 期临床达到主要终点,显著改善患者认知和记忆功能 资料来源:各公司公告,Insight 数据库,中信证券研究部 SIM0408为为QPCT小分子抑制剂小分子抑制剂,作用于,作用于N3pE-A通路上游通路上游,存在一定差异化优势,存在一定差异化优势。pE3-42A(N3pE)是已知神经毒性最强的 A,与可溶性 A 寡聚体的形成密切相关,被认为在阿兹海默病程进展中发挥关键作用。SIM0408 是一种靶向谷氨酰胺酰肽环转移酶(QPCT)的口服小分子抑制剂,可在通路上游抑制 N3pE 淀粉
117、样蛋白的生成,比同靶点的礼来 Donanemab 作用于更早的病程阶段,因此有望具备更强的预防神经元损伤潜力。相比临床目前研究更为火热的 A 单抗,SIM0408 作为小分子药物,具备一定差异化优势:成本更低;具备与其他大分子药物的联用潜力;口服制剂,便捷性较高。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 29 图 23:SIM0408 作用于 Aducanumab 和 Donanemab 的同一通路上游 资料来源:公司投资者演示材料 SIM0408 为公司自为公司自 Vivoryon Therapeutics
118、引进,已在国内引进,已在国内获批获批开展临床试验开展临床试验。2021年 6 月,公司与 Vivoryon Therapeutics 达成战略性区域许可合作,公司在大中华区开发和商业化包括 SIM0408(Varoglutamstat)在内的两款针对 N3pE 靶点的阿尔茨海默症新药,成为最早引入阿尔茨海默症创新药管线的国内企业。在合作伙伴推动下,SIM0408 在美国、欧洲均处于临床 II 期,并获 FDA 授予的快速通道资格认定,有望在全球加速审评上市。2022 年 2 月,CDE 批准公司在国内开展 SIM0408 的临床试验,公司有望在完成 I 期初步临床后与合作伙伴合作开展全球临床,
119、加速产品获批上市。肿瘤肿瘤:聚焦差异化创新,高效产出重磅聚焦差异化创新,高效产出重磅品种品种 公司致力于差异化肿瘤产品开发,有力支撑创新转型公司致力于差异化肿瘤产品开发,有力支撑创新转型。肿瘤是公司最早布局的疾病领域,也是公司后续创新转型的重要发力点。目前公司已有三款创新药获批上市,分别为恩度、恩维达(恩沃利单抗)和科赛拉(曲拉西利);后续研发管线充沛,多个在研产品具有成为临床重磅品种的潜力。公司肿瘤管线具有鲜明的差异化特征,具体包括:在已成熟的靶点领域,寻找更高效或具备独特优势的差异化产品;在适应症选择方面,针对未满足临床需求进行差异化布局;早期管线布局方面,积极布局全球新靶点。表 12:公
120、司肿瘤领域创新药在研管线 药物药物 分类分类 靶点靶点 适应症适应症 进展进展 曲拉西利 小分子 CDK4/6 结直肠癌 III 期 三阴性乳腺癌 III 期 恩度 大分子 血管内皮 恶性胸腹腔积液 III 期 赛伐珠单抗 大分子 VEGF 卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌 III 期 恩沃利单抗+赛伐珠单抗 大分子 PD-L1/VEGF 非小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌 II 期 多西他赛聚合物胶束 小分子 微管蛋白 实体瘤 II 期 SIM0270 小分子 雌激素受体 乳腺癌 I 期 SIM0235 大分子 TNFR2 晚期实体瘤、皮肤淋巴瘤 I 期 SIM0201 小分子 NTRK/ROS
121、1/ALK 实体瘤 I 期 SIM0272 小分子 PRMT5 实体瘤、血液瘤 I 期 SIM0237 大分子 PD-L1/IL15 实体瘤 IND SIM0348 大分子 TIGIT/PVRIG 双抗 实体瘤 IND SIM0323 大分子 CD80/IL2 实体瘤 临床前 SIM0361 大分子 MSLN/CD3 多抗 实体瘤 临床前 SIM0271 小分子 MAT2A 实体瘤 临床前 SIM0368 小分子 CDK2/4/6 乳腺癌 临床前 SIM0317 小分子 RAD51 肿瘤 临床前 资料来源:公司公告,公司官网,中信证券研究部 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报
122、告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 30 图 24:公司抗肿瘤药物研发差异化策略 资料来源:公司投资者演示材料,中信证券研究部 曲拉西利:化疗卫士,另辟蹊径的差异化曲拉西利:化疗卫士,另辟蹊径的差异化 CDK4/6 抑制剂抑制剂【1】曲拉西利:曲拉西利:用于用于骨髓保护骨髓保护的的新型、短效、独家新型、短效、独家 CDK4/6 抑制剂抑制剂 骨髓抑制为化疗常见的毒副作用,临床负担沉重骨髓抑制为化疗常见的毒副作用,临床负担沉重。化疗被公认为是多种恶性肿瘤的基石疗法,在世界范围广泛应用,但其常对人体正常细胞也具有较强的杀伤作用,具有较强的毒副作用。骨髓抑制是化
123、疗过程中最常见的毒副反应之一、也是最容易导致化疗不能按时进行的毒副反应,其通常发生在化疗后 1 到 3 周,表现为外周血白细胞、红细胞和血小板等指标降至正常水平以下。上海交大附属胸科医院的一项研究表明,我国肺癌患者化疗过程中发生 I-IV 级骨髓抑制比例分别为 19.13%、21.21%、12.88%、4.05%,每次住院为处理 I-IV 级骨髓抑制而花费的成本占整个化疗直接卫生成本的 8.43%、18.37%、40.09%和 46.62%,临床负担沉重。传统传统 CDK4/6 抑制剂:主要用于乳腺癌,市场空间巨大,抑制剂:主要用于乳腺癌,市场空间巨大,竞争趋于激烈竞争趋于激烈。CDK4/6(
124、周期蛋白依赖性激酶 4/6)是细胞周期的关键调节因子,与细胞的增殖、分化密切相关,其过度表达可诱发恶性肿瘤的病程。基于此,传统的 CDK4/6 抑制剂在临床被广泛应用,其通过阻断 CDK4/6 激酶活性抑制癌细胞的增殖,在 ER+/HER2-乳腺癌中的治疗效果最佳。目前全球已有5款CDK4/6抑制剂获批上市,除曲拉西利外,其余4款均是针对ER+/HER2-乳腺癌适应症,包括诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利、辉瑞的哌柏西利、恒瑞医药的达尔西利。三款海外 CDK4/6 抑制剂于 2021 年合计实现 77 亿美元的销售额,巨大的市场空间正在吸引更多 Me-too 创新药及仿制药的入局,我们预计乳腺癌
125、领域 CDK4/6 抑制剂布局将日趋拥挤。表 13:全球已上市的 CDK4/6 抑制剂 药物药物 企业企业 适应症适应症 上市时间上市时间(FDA)上市时间上市时间(NMPA)是否纳入医保是否纳入医保 哌柏西利 辉瑞 HR+/HER2-乳腺癌 2015.2 2018.7 否 瑞波西利 诺华 HR+/HER2-乳腺癌 2017.3-否 阿贝西利 礼来 HR+/HER2-乳腺癌 2017.9 2020.12 是 曲拉西利 G1 Therapeutics 预防骨髓抑制 2021.3 2022.7 否 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读
126、正文之后的免责条款和声明 31 药物药物 企业企业 适应症适应症 上市时间上市时间(FDA)上市时间上市时间(NMPA)是否纳入医保是否纳入医保 先声药业 达尔西利 恒瑞医药 HR+/HER2-乳腺癌-2021.12 否 资料来源:各公司公告,中信证券研究部 曲拉西利:另辟蹊径的独特分子,曲拉西利:另辟蹊径的独特分子,可针对可针对 CDK4/6 不敏感肿瘤不敏感肿瘤,用于,用于骨髓保护骨髓保护。曲拉西利与其他 CDK4/6 抑制剂的靶点相同、但作用效果迥异。相比于其他 CDK4/6 抑制剂,曲拉西利对细胞周期的阻滞作用具有快速、短效、可逆特点,因此其对于乳腺癌等 CDK4/6活跃肿瘤的杀伤效果
127、较弱,但可用于 CDK4/6 不敏感肿瘤,诱导骨髓造血干/祖细胞暂时停留在细胞分裂过程的 G1 期,减少或避免化疗对正常骨髓细胞的杀伤作用。此外,G1 Therapeutics 的早期研究还表明,曲拉西利还能作用于抗肿瘤 T细胞,改善免疫系统功能,相关功效有望在未来的临床试验进一步探索。图 25:曲拉西利作用机制 资料来源:公司投资者演示材料【2】多项多项适应症高效适应症高效推进推进,打造新一代重磅品种,打造新一代重磅品种 曲拉西利为公司与曲拉西利为公司与 G1 Therapeutics 合作开发,已实现中美双地上市。合作开发,已实现中美双地上市。曲拉西利最初由 G1 Therapeutics
128、 研发。2020 年 8 月,公司与 G1 Therapeutics 签订协议,获得该产品在大中华区所有适应症的开发和商业化权益。曲拉西利于 2021 年 2 月在美国获批上市,用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者在接受含铂/依托泊苷或含拓扑替康的化疗方案之前给药,以降低化疗诱导的骨髓抑制的发生。曲拉西利的 ES-SCLC 骨髓保护适应症在国内于 2022 年 7 月获批,从双方签约到附条件上市仅用时 708 天,展现公司了临床团队的极高效率。TRACES 研究研究数据优异,验证曲拉西利对国内人群保护作用。数据优异,验证曲拉西利对国内人群保护作用。2022 年 8 月,公司于世界肺癌大会
129、(WCLC)首次公布曲拉西利的 TRACES 研究数据。该共入组 95 例中国SCLC 患者,实验分为两部分:开放标签的安全性试验部分(第一部分)和一个双盲、安慰剂对照部分(第二部分)。第一部分共纳入 12 名患者,结果显示这些中国患者的 PK、安全性和骨髓保存与西方国家患者的历史数据相当,支持进入第二部分评价。第二部分研究共纳入 83 名患者,患者在每个化疗周期开始前给予 240 mg/m2的曲拉西利或安慰剂静 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 32 脉滴注。结果显示,与安慰剂组相比,化疗前使用曲拉西
130、利可显著缩短第 1 周期严重中性粒细胞减少持续的时间(0 vs 2 天;P=0.0003)。此外,曲拉西利还显著降低了严重中性粒细胞减少(SN)的发生率(7.3%vs 45.2%,P0.0001)、发热性中性粒细胞降低的发生率(2.4%vs 16.7%,P=0.0267)以及 3/4 级血液学毒性的发生率(53.7%vs 88.1%,P=0.0005)。图 26:TRACES 研究数据 资料来源:WCLC 2022(转引自公司投资者演示材料),中信证券研究部 深度参与全球临床,潜在应用场景深度参与全球临床,潜在应用场景广阔。广阔。继 SCLC 适应症后,公司与 G1 Therapeutics密
131、切合作,深度参与曲拉西利的全球临床开发计划,带来显著优势:公司负责全球大型临床试验的中国患者,入组人数相比国内单独开展的大型临床更少,临床推进速度和经济效率更高;与 G1 Therapeutics 的全球前沿开发计划维持同步,更快将更多适应症推向商业化。从机制角度出发,曲拉西利的保护作用适用于所有 S 期特异性化疗药物,包括抗叶酸类、抗嘌呤类、抗嘧啶类、拓扑异构酶抑制剂等,含多种一线广谱化疗药物,潜在应用场景极为广阔。表 14:常见 S 期特异性化疗药物 药物种类药物种类 常见用药常见用药 抗叶酸类 甲氨蝶呤、培美曲塞 抗嘌呤类 6-MP(6-巯基嘌呤)、6-TG(6-硫鸟嘌呤)抗嘧啶类 5-
132、FU(5-氟尿嘧啶)、卡培他滨、阿卡胞苷、吉西他滨 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类、伊立替康、拓扑替康、卢比替康、依托泊苷、替尼泊苷 资料来源:公司投资者演示材料,中信证券研究部 曲拉西利两项新适应症曲拉西利两项新适应症的临床研究的临床研究已经进入已经进入 III 期期阶段阶段:(1)mCRC 适应症(适应症(PRESERVE-1 研究研究):曲拉西利用于接受 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌(mCRC)的国际多中心 III 期临床试验。FOLFOXIRI 方案包括伊立替康+5-FU+亚叶酸钙。根据 NCCN 及 CSCO 指南推荐,FOLFOXIRI+贝伐珠单抗目前为国内外
133、mCRC治疗的首选一线疗法,但FOLFOXIRI带来严重的骨髓抑制风险,曲拉西利潜在应用价值极高。PRESERVE-1 研究于研究于 2022 年年 6 月完成全部患者入组,公司及合作伙伴月完成全部患者入组,公司及合作伙伴 G1 Therapeutics 预计预计 2023 年递交年递交 mCRC 骨髓保护适应症骨髓保护适应症的的上市申请。上市申请。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 33 表 15:FOLFOXIRI+贝伐珠单抗用于 mCRC 一线治疗 Meta 分析数据 FOLFOXIRI(三药)(三
134、药)+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 双药双药+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 ORR 64.5%53.6%mPFS 12.2 个月 9.9 个月 mOS 28.9 个月 24.5 个月 3-4 级中性粒细胞减少发生率 45.8%21.5%资料来源:Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer(Chiara Cremolini,Car
135、lotta Antoniotti,Alexander Stein 等),中信证券研究部(2)TNBC 适应症(适应症(PRESERVE-2 研究研究):曲拉西利用于吉西他滨和卡铂治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的国际多中心 III 期临床试验。TNBC 患者雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体 2(HER2)表达均为阴性,临床缺乏有效靶向药物,因此以化疗作为通用一线疗法,吉西他滨+卡铂为常用方案之一。此前,G1 Therapeutics在 II 期临床试验中已经证明,曲拉西利可以显著延长吉西他滨+卡铂治疗的 TNBC 患者群体的总生存期,相关数据由 G1 Therapeuti
136、cs 公布于 2020 年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)。PRESERVE-2 研究的临床终点包括患者生存期的延长,有望大幅提高曲拉西利在治疗中的临床地位(而非辅助用药地位)。PRESERVE-2 研究于研究于 2022 年年 8 月完成全部月完成全部中国中国患者入组,公司及合作伙伴患者入组,公司及合作伙伴 G1 Therapeutics 预计预计 2024/2025 年递交年递交 TNBC 延长生存期延长生存期适应症适应症的的上市申请。上市申请。图 27:曲拉西利用于吉西他滨+卡铂治疗 TNBC 患者的 II 期临床 OS 数据 资料来源:SABCS 2020(转引自 G1 Therap
137、eutics 投资者演示材料)多元化前瞻布局,保证产品临床生命力。多元化前瞻布局,保证产品临床生命力。除联合化疗改善患者结局、减少骨髓抑制副作用外,曲拉西利还开展多项探索性研究,与 ADC、免疫检查点抑制剂等新型治疗手段联合,对下一代疗法进行前瞻布局。ADC 作为抗体偶联药物,结构中常含有经典的 S 期特异性化疗药物(如拓扑异构酶抑制剂),曲拉西利应用潜力可观。临床 II 期研究数据表明,曲拉西利的联合给药可以显著降低 TROP-2 ADC 戈沙妥珠单抗带来的毒副反应,在骨髓抑制方面的保护效果尤其惊艳。随着各项适应症布局的逐步兑现,预计曲拉西利的临床应用将逐步拓展。表 16:曲拉西利+戈沙妥珠
138、单抗早期 II 期临床数据与戈沙妥珠单抗单药 III 期数据对比(非头对头对比)用药用药 曲拉西利曲拉西利+戈沙妥珠单抗戈沙妥珠单抗 戈沙妥珠单抗戈沙妥珠单抗 数据来源 早期 II 期临床 ASCENT 临床 III 期研究 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 34 用药用药 曲拉西利曲拉西利+戈沙妥珠单抗戈沙妥珠单抗 戈沙妥珠单抗戈沙妥珠单抗 患者人数 18 258 贫血(所有级别)6%34%发热性中性粒细胞减少(所有级别)0%6%血小板减少(所有级别)0%5%中性粒细胞减少(所有级别)22%64%3-
139、4 级贫血 0%8%3-4 级发热性中性粒细胞减少 0%6%3-4 级血小板减少 0%2%3-4 级中性粒细胞减少 17%52%资料来源:G1 Therapeutics 投资者演示材料,中信证券研究部 图 28:曲拉西利全球临床开发进展及后续计划 资料来源:G1 Therapeutics 投资者演示材料 化疗卫士前景广阔,商业化潜力巨大化疗卫士前景广阔,商业化潜力巨大。目前,临床针对化疗导致的骨髓抑制,常采用升白药、升红药、输血或减小化疗剂量等缓解手段。减小化疗剂量易导致药物疗效减弱、增加疾病进展风险;以 G-CSF 类药物为主的升白药为目前临床最受青睐的骨髓抑制治疗方式。我们判断曲拉西利与
140、G-CSF 类药物不存在市场竞争关系,理由如下:二者机制不同,存在联合用药潜力;二者用药时间节点不同,曲拉西利用于预防骨髓抑制,而G-CSF 多用于骨髓抑制发生后的治疗。据米内网统计,2020 年中国 G-CSF 升白药市场规模约为 80 亿元,参照其市场规模,我们判断曲拉西利亦具有巨大的商业潜力。恩沃利单抗恩沃利单抗:便捷高效,:便捷高效,全球首个皮下注射全球首个皮下注射 PD-L1 抗体抗体 恩沃利单抗(恩维达)为公司与恩沃利单抗(恩维达)为公司与康宁杰瑞康宁杰瑞、思路迪医药思路迪医药合作开发的合作开发的 PD-L1 单抗单抗。恩沃利单抗为公司于 2020 年 3 月通过战略合作引入的重磅
141、 PD-L1 产品,由康宁杰瑞负责生产供应,思路迪医药负责临床开发、注册和市场销售,公司负责产品在中国大陆的独家商业推广、向思路迪医药收取推广服务费。2021 年 11 月,恩沃利单抗在国内附条件上市,用于标准治疗失败的 MSI-H/dMMR 成人晚期实体瘤患者治疗。PD-1/PD-L1 单抗单抗赛道日益拥挤赛道日益拥挤,对对后来者后来者提出了更高的差异化布局要求。提出了更高的差异化布局要求。与化疗药品相比,PD-1/PD-L1 抗体药物针对多种肿瘤显示出更好的疗效及更小的副作用,已逐渐成为新一代免疫治疗的基石疗法。但同时,国内 PD-1/PD-L1 领域扎堆现象明显,截至 2022年 12
142、月已有 14 款单抗上市,产品同质化严重,竞争愈发激烈。因此,后发进入该赛道的药企亟需具有差异化优势的产品。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 35 表 17:国内已上市的 PD-1/PD-L1 单抗统计 国产国产/进口进口 成分词成分词 靶点靶点 公司公司 上市日期上市日期 国家医保纳入国家医保纳入情况情况 产品获批适应症产品获批适应症 进口 纳武利尤单抗 PD-1 百时美施贵宝 2018-06-15 非医保 非小细胞肺癌,胃癌,胃食管交界处癌,食管癌,胸膜间皮瘤,食管腺癌,食管鳞癌,胃食管交界处腺癌,
143、胃腺癌,头颈部鳞状细胞癌 进口 帕博利珠单抗 PD-1 默沙东 2018-07-20 非医保 非小细胞肺癌,肝细胞癌,黑色素瘤,头颈部鳞状细胞癌,食管癌,结直肠癌,鳞状非小细胞肺癌,非鳞状非小细胞肺癌,食管鳞癌,胃食管交界处癌,三阴性乳腺癌 国产 特瑞普利单抗 PD-1 君实生物 2018-12-17 2021 谈判品种 黑色素瘤,鼻咽癌,尿路上皮癌,食管鳞癌,非鳞状非小细胞肺癌 国产 信迪利单抗 PD-1 信达生物 2018-12-24 2021 谈判品种 经典型霍奇金淋巴瘤,非鳞状非小细胞肺癌,鳞状非小细胞肺癌,胃食管交界处腺癌,肝细胞癌,食管鳞癌,胃腺癌 国产 卡瑞利珠单抗 PD-1 恒
144、瑞医药 2019-05-29 2021 谈判品种 经典型霍奇金淋巴瘤,非鳞状非小细胞肺癌,鳞状非小细胞肺癌,肝细胞癌,鼻咽癌,食管鳞癌 进口 度伐利尤单抗 PD-L1 阿斯利康 2019-12-06 非医保 非小细胞肺癌,小细胞肺癌 国产 替雷利珠单抗 PD-1 百济神州 2019-12-26 2021 谈判品种 经典型霍奇金淋巴瘤,非小细胞肺癌,肝细胞癌,食管鳞癌,非鳞状非小细胞肺癌,鳞状非小细胞肺癌,实体瘤,尿路上皮癌,结直肠癌,鼻咽癌 进口 阿替利珠单抗 PD-L1 罗氏 2020-02-11 非医保 非小细胞肺癌,肝细胞癌,小细胞肺癌,非鳞状非小细胞肺癌 国产 派安普利单抗 PD-1
145、康方生物/正大天晴 2021-08-03 非医保 经典型霍奇金淋巴瘤 国产 赛帕利单抗 PD-1 誉衡药业/药明生物 2021-08-25 非医保 经典型霍奇金淋巴瘤 国产 恩沃利单抗 PD-L1 康宁杰瑞/思路迪医药/先声药业 2021-11-24 非医保 实体瘤 国产 舒格利单抗 PD-L1 基石药业 2021-12-20 非医保 非小细胞肺癌,鳞状非小细胞肺癌,非鳞状非小细胞肺癌 国产 斯鲁利单抗 PD-1 复宏汉霖 2022-03-22 非医保 实体瘤,鳞状非小细胞肺癌 国产 普特利单抗 PD-1 乐普生物 2022-07-19 非医保 实体瘤,黑色素瘤 资料来源:Insight 数据
146、库,中信证券研究部 恩沃利单抗具有多项差异化特点,有望带来显著竞争优势:恩沃利单抗具有多项差异化特点,有望带来显著竞争优势:(1)结构独特,皮下给药剂型更加高效便捷。)结构独特,皮下给药剂型更加高效便捷。恩沃利单抗上市之前,所有 PD-1/PD-L1单抗均需静脉注射给药,便利性较差,静脉输注过程一般耗时 30-90 分钟,且存在输注反应隐患,据 2014 年刊登于Anticancer Research的Subcutaneous Administration of Anticancer Agents(Dominique Leveque)研究,约 10%的癌症患者经长期治疗后静脉注射的给药方式受限
147、。一般而言,PD-1/PD-L1 单抗分子量较大,皮下注射难以吸收,部分公司采用重组人透明质酸酶(rHuPH20)等技术,通过改变皮肤局部环境,改善单抗注射后的分散度和渗透性,目前尚处于临床阶段。恩沃利采用纳米抗体设计,结构上与普通 IgG 相比,减少了抗原结合区的轻链,分子量显著降低,解决了大分子量单抗皮下注射面临的渗透问题,可直接用于皮下给药。恩沃利单抗可于 30 秒内完成给药,对医疗设备、无菌条件的要求降低,给药场景更为广阔,显著提高了患者的依从性和生活质量,利于实现肿瘤慢病化管理,应用前景广泛。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请
148、务必阅读正文之后的免责条款和声明 36 图 29:纳米抗体分子结构 资料来源:公司投资者演示材料 表 18:皮下注射的 PD-1/PD-L1 单抗全球竞争格局 药物药物 靶点靶点 公司公司 适应症适应症 临床阶段临床阶段 恩沃利单抗 PD-L1 康宁杰瑞/思路迪医药/先声药业 MSI-H/dMMR、晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤 2021 年 11 月中国上市 纳 武 利 尤 单 抗/rHuPH20 PD-1 百时美施贵宝 肾透明细胞癌 临床 III 期 2021 年 5 月启动 萨善利单抗 PD-1 辉瑞 非肌层浸润性膀胱癌 临床 III 期 2019 年 11 月启动 阿 替 利 珠
149、单 抗/rHuPH20 PD-L1 罗氏 局部晚期或转移性 NSCLC 临床 III 期 2018 年 11 月启动 度伐利尤单抗 PD-L1 阿斯利康 NSCLC、SCLC 临床 I/II 期 2021 年 5 月启动 帕博利珠单抗 PD-1 默沙东 黑色素瘤、NSCLC、晚期或转移性实体瘤 黑色素瘤:临床 I 期 2018 年 9 月启动 NSCLC:临床 I 期 2021 年 7 月启动 晚期或转移性实体瘤:临床 I 期 2021 年 8 月启动 资料来源:思路迪医药招股说明书,中信证券研究部(2)临床疗效优异。)临床疗效优异。恩沃利单药治疗 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤的有效性和安
150、全性的单臂、多中心 II 期临床研究共入组 103 例患者,包括 65 例晚期 CRC 患者,18 例晚期胃癌(GC)患者和 20 例其他晚期实体瘤患者。截至 2021 年 2 月 21 日,中位随访时间为17.7 个月。所有患者经确认的客观缓解率(ORR)达 42.7%,其中晚期 CRC 患者、晚期GC 患者和其他晚期实体瘤患者 ORR 分别为 43.1%、44.4%和 40.0%,12 个月 OS 率分别为 74.6%、72.9%、83.3%和 75.0%。通过恩沃利单抗与帕博利珠单抗、纳武利尤单抗的肩比肩比较发现,三者者疗效相当。表 19:恩沃利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对于 MS
151、I-H/dMMR 实体瘤患者的疗效(非头对头对比)试验名称试验名称 研究群体研究群体 N 0RR(%)中位中位 PFS(月月)12 个月个月 OS率(率(%)恩沃利单抗 CN006 CRC 65 43.1 7.2 72.9 二线 24 62.5 未达到 87.1 三线及以上 41 31.7 4.9 64.7 非 CRC 38 42.1 未达到 78.9 GC 18 44.4 未达到 83.3 其他晚期实体瘤 20 40.0 未达到 75.0 整体 103 42.7 11.1 74.6 帕博利珠单抗 KEYNOTE-164 CRC 124 二线 63 33.0 4.1 76.0 三线及以上 61
152、 33.0 2.3 72.0 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 37 试验名称试验名称 研究群体研究群体 N 0RR(%)中位中位 PFS(月月)12 个月个月 OS率(率(%)KEYNOTE-158 非 CRC 233 34.30 4.1 60.7 纳武利尤单抗 CHECKMATE-142 CRC-三线及以上 53 28%-73 资料来源:思路迪医药招股说明书,各公司公告,中信证券研究部(3)安全性具有差异化优势,惠及特殊人群)安全性具有差异化优势,惠及特殊人群。思路迪医药开展的研究表明,恩沃利单抗相
153、比其他已上市的 PD-1/PD-L1 单抗具有良好的安全性。思路迪医药开展的注册临床研究结果显示,恩沃利单抗的相关不良事件多为 1-2 级,且免疫相关的肺炎发生率低(0.5%)、无输注不良反应事件、免疫相关结肠炎、免疫相关肾炎、免疫相关血小板减少或免疫相关神经不良事件(AEs)的报道。因此,恩沃利单抗尤其对于心肺功能差的老年人群具有独特的安全性优势。公司的合作伙伴未来计划进一步探索恩沃利单抗在老年患者、一般状况不佳、肝肺功能差的特殊患者人群中的使用前景。表 20:已上市 PD-1/PD-L1 单抗安全性数据(非头对头对比)所有级别的所有级别的AE 率率 纳武利尤纳武利尤单抗单抗(N=1994)
154、帕博利珠帕博利珠单抗单抗(N=2799)信迪利信迪利单抗单抗(N=540)特瑞普利特瑞普利单抗单抗(N=598)卡瑞利珠卡瑞利珠单抗单抗(N=986)阿维鲁阿维鲁 单抗单抗(N=1738)度伐利尤度伐利尤单抗单抗(N=1889)阿替利珠阿替利珠单抗单抗(N=2616)恩沃利单抗恩沃利单抗(N=390)IR-肺炎 3.1%3.4%6.9%1.8%2.7%1.2%5.0%2.5%0.5%IR-结肠炎 2.9%1.7%0%0.0%0.2%1.5%-1.0%0.0%甲状腺功能减退症 9.0%8.5%8.5%12.9%6.7%5.0%11.0%4.6%13.6%甲状腺功能亢进症 2.7%3.4%4.3%
155、4.8%0.3%0.4%7.0%1.6%9.0%IR-心肌炎 1%1%0.6%-9.1%1%1%1%0.5%IR-肝炎 1.8%0.7%3.5%3.5%-0.9%12.0%9.0%3.6%输注反应 6.4%3.0%-25.0%2.2%1.3%0%资料来源:思路迪医药招股书,各公司公告,中信证券研究部 多多适应症拓展快速推进适应症拓展快速推进。包括 MSI-H/dMMR 实体瘤适应症在内,公司的合作伙伴目前在探索恩维达恩沃利单抗用于治疗多种适应症(包括非小细胞肺癌、胆道癌、胃或胃食管结合部腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、TMB-H 晚期实体瘤、结直肠癌和尿路上皮癌等)的临床潜力,未来有望陆
156、续落地。表 21:恩沃利单抗临床研发计划 适应症适应症 状态状态 首例首例入组入组时间时间 预期预期 NDA 提交提交时间时间 患者人数患者人数 地区地区 非小细胞肺癌(与西达本胺联用)II 期 2021 年 Q4 2024 年 Q2 66-69 中国 非小细胞肺癌(对比标准治疗)III 期 2023 年 Q2 2027 年 Q2 400-500 中国 非小细胞肺癌、肝细胞癌、肾细胞癌(联合仑伐替尼)Ib期/II期 2021 年 Q4 2026 年 Q4 113-170 中国 子宫内膜癌(单药及联合与仑伐替尼)II 期 2022 年 Q2 2024 年 Q4 108 中国 TMB-H 晚期实体
157、瘤 II 期 2021 年 Q3 2024 年 Q1 160-200 中国 尿路上皮癌(一线维持治疗;MRCT)III 期 2023 年 Q2 2025 年 Q4 534 中国、欧洲、日本 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 38 适应症适应症 状态状态 首例首例入组入组时间时间 预期预期 NDA 提交提交时间时间 患者人数患者人数 地区地区 肝细胞癌、结直肠癌、非小细胞肺癌(与赛伐珠单抗联用)II 期 2021 年 Q4 2025 年 Q1 86 中国 微卫星稳定 CRC(与西妥昔单抗联用)II 期 2
158、023 年 Q2 2026 年 Q2 50 中国 资料来源:思路迪医药官网(含预测),Insight,中信证券研究部 恩度:老药新用,恩度:老药新用,拓展拓展恶性胸腹腔积液恶性胸腹腔积液新适应症新适应症 恩度:恩度:重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素,国内首个上市的抗血管生成靶向药物国内首个上市的抗血管生成靶向药物。恩度为基因工程蛋白,对于肿瘤血管内皮生长具有抑制作用。恩度的作用机制较为复杂,有研究指出其能抑制 VEGF/VEGFR、整合素、MMP-2 等多种血管内皮细胞新生相关的信号通路,从而减缓和阻止肿瘤的生长和转移。恩度于 2005 年 9 月获批上市,用于联合长春瑞滨/顺铂治疗晚
159、期非小细胞肺癌,为国内首个获批的非小细胞肺癌一线治疗生物创新药,曾被多项肿瘤临床实践指南推荐为非小细胞肺癌患者的一线治疗方案。2017 年年、2019 年年医保医保谈判谈判以价换量以价换量,后续价格趋于稳定,后续价格趋于稳定。恩度于 2017 年经谈判进入国家医保目录,价格为630元/支,谈判降价幅度约为23%。恩度进入医保后于2017-2019年实现以价换量,销售额呈现增长趋势。2019 年,恩度在医保谈判中成功续约,价格降为 490 元/支,降幅约 22%,随后在 2021 年医保谈判中以原价续约,表明其价格目前已处于较低水平,后续价格有望维持在稳定区间,销售额有望实现稳定增长。图 30:
160、恩度样本医院年度销售额与平均单价统计 资料来源:PDB 数据库,中信证券研究部 具备广谱抗肿瘤活性,在具备广谱抗肿瘤活性,在多个癌种展现出良好疗效。多个癌种展现出良好疗效。恩度作为抗血管生成药物,作用于 VEGF 等广谱肿瘤靶点,具备应用于多种肿瘤的潜力。近年来,多项围绕恩度的研究陆续由公司披露于 CSCO(中国临床肿瘤学会)、ASCO(美国临床肿瘤学会)年会,涉及非小细胞肺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、宫颈癌等多类瘤种,揭示了恩度针对多个癌种的良好疗效。表 22:恩度针对不同癌肿的临床试验结果 适应症适应症 患者人数患者人数 实验组实验组 对照组对照组 实验结果实验结果(实验组实验组 vs.对照
161、组对照组)PD-1 治疗失败黑色素瘤 41 紫杉醇+卡铂+恩度 紫杉醇+卡铂 DCR:64.3%vs 53.9%PFS:5.73 个月 vs 5.30 个月 005006007008009005020025030035040020000212022H1销售额(百万元)(左轴)平均单价(元/支)(右轴)先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 39 适应症适应症 患者人数患者人数 实验组实验组 对照组对照
162、组 实验结果实验结果(实验组实验组 vs.对照组对照组)EGFR 突变阳性 NSCLC 60 恩度+吉非替尼 吉非替尼 ORR:83.33%vs 50.00%脑转移 NSCLC 43 恩度+全脑放疗 全脑放疗 mPFS:8.1 个月 vs 4.9 个月 mOS:14.2 个月 vs 6.4 个月 鼻咽癌 120 恩度+同步放化疗 同步放化疗 5 年 OS 率:88.1%vs 77.6%3 年 PFS 率:89.8%vs 70.6%小细胞肺癌 21 恩度+铂类+依托泊苷 无 中位 PFS:8.0 月;中位 OS:13.6 月;ORR:61.9%;DCR:95.2%宫颈癌 38 恩度+同步放化疗
163、无 CRR:48.3%;PRR:34.2%;ORR:82.5%;DCR:92.1%食管鳞癌 50 恩度+紫杉醇+奈达铂 无 ORR:42;DCR:70;mPFS:5.1个月;mOS:13.2 个月 HER2 阴性乳腺癌 30 恩度+化疗 无 一线 ORR:75%;二线及以上 ORR:27%;三阴性乳腺癌 ORR:46%;HR+乳腺癌:17%资料来源:CSCO2020,CSCO2021,ASCO2022,公司公告,中信证券研究部 聚焦未满足临床需求,聚焦未满足临床需求,拓展恶性胸腹腔积液新适应症拓展恶性胸腹腔积液新适应症。恶性胸腹腔积液分为恶性胸腔积液和恶性腹腔积液两类,为恶性肿瘤的常见并发症,
164、通常提示患者已发展到终末期。其中,恶性胸腔积液常见于肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等,恶性腹腔积液常见于卵巢癌、肝胆胰肿瘤、胃癌等,约 30-40%的病例顽固难治,临床上缺乏标准的治疗药物和方案,预后较差。恶性胸腹腔积液的发病机制复杂,近年越来越多证据表明 VEGF/MMP 通路在其中发挥重要作用,因此,通过抗血管生成药有望物改变血管通透性、改善肿瘤积液情况。恩度已在一些多中心临床研究和真实世界研究中展示出优异的恶性胸腹腔积液治疗潜力,是国内目前在恶性胸腹腔积液腔内注射治疗中首个处于注册性 III 期临床研究的产品。图 31:恶性胸腔积液瘤种分布 图 32:恶性腹腔积液瘤种分布 资料来源:重组人血管
165、内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识(中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会),中信证券研究部 资料来源:重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识(中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会),中信证券研究部 III 期临床研究证明恩度对于恶性胸腹腔积液适应症期临床研究证明恩度对于恶性胸腹腔积液适应症具有良好具有良好的疗效的疗效及及安全性。安全性。在一项南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心主导的腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心 III 期临床研究
166、中,应用恩度单药腔内治疗或恩度联合顺铂进行治疗均可获得优于顺铂单独治疗的 ORR 和 mTTP,且恩度单药的不良事件发生率显著低于顺铂及恩度联合顺铂组。肺癌乳腺癌恶性淋巴瘤其他卵巢癌肝胆胰肿瘤胃癌食管癌结直肠癌乳腺癌其他 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 40 图 33:恩度治疗恶性胸腹腔积液研究 ORR 结果 资料来源:重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识(中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会),中信证券研究部 图 34:恩度治疗恶性胸
167、腹腔积液研究 mTTP 结果(单位:天)资料来源:重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识(中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会),中信证券研究部 注册性临床试验(注册性临床试验(COREMAP 研究研究)顺利推进,有望)顺利推进,有望于于 2024 年年获批获批上市。上市。该项试验为恩度联合顺铂对比安慰剂联合顺铂腔内注射治疗恶性胸腹腔积液的随机、对照、双盲多中心 III 期注册临床研究,于 2021 年 7 月完成首例受试者给药,截至 2022 年 6 月末已完成 60%受试者入组。公司预计于 2023H2 递交上市申请,于 20
168、24 年获批上市。赛伐珠单抗:高效低毒的新一代赛伐珠单抗:高效低毒的新一代 VEGF 单抗单抗 赛伐珠单抗赛伐珠单抗为公司与为公司与 Apexigen 合作开发的合作开发的新一代新一代 VEGF(血管内皮生长因子血管内皮生长因子)单抗单抗,相比贝伐珠单抗具有相比贝伐珠单抗具有差异化优势差异化优势:抗体序列不同,与抗体序列不同,与 VEGF 靶点结合表位不同。靶点结合表位不同。赛伐珠单抗的选择性较强,能阻断VEGF 与受体 KDR 和 Flt-1 的结合抑制其生物活性,阻止肿瘤新生血管的生成。高效低毒,临床剂量显著低于贝伐珠单抗。高效低毒,临床剂量显著低于贝伐珠单抗。Apexigen 开展的体外
169、试验表明,同等剂量下,赛伐珠单抗拥有更强的抑制肿瘤效果和相似的毒性;Ib 期临床试验中,赛伐珠单抗在显著低于贝伐珠单抗常规给药剂量下取得理想效果。更低的临床剂量有望带来赛伐珠单抗的安全性优势和生产成本优势。48.51%46.93%63.00%0%10%20%30%40%50%60%70%恩度顺铂恩度+顺铂69 45 69 007080恩度顺铂恩度+顺铂 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 41 图 35:赛伐珠单抗临床前实验数据及 Ib 期临床数据 资料来源:公司投资者演示材料 注册
170、性临床(注册性临床(SCORES 研究)研究):针对针对卵巢癌卵巢癌开展开展的的 III 期研究。期研究。该研究为赛伐珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗,在含铂化疗方案治疗失败的卵巢癌中开展的 III 期临床。卵巢癌是第二常见和死亡率最高的妇科恶性肿瘤,首次复发后约 25%的患者会发展为铂类抵抗(数据引自公司公告),最终几乎所有的复发患者均会进展为铂类抵抗;目前临床针对铂类抵抗缺乏有效治疗选择,贝伐珠为首选药物之一,市场空间广阔。SCORES 研究于 2021年 6 月完成首例患者入组,公司预计于 2023 年 Q1 中期分析,2023H2 递交上市申请。联合恩沃利单抗,探索实体瘤疗效联合恩沃利
171、单抗,探索实体瘤疗效。大量临床证据表明,免疫检查点制剂联合用药,特别是与血管靶向治疗的联合,有望缓解 PD-1/PD-L1 单抗的耐药现象,进而提升疗效。基于此,公司开展了赛伐珠单抗联合恩沃利单抗治疗 NSCLC、HCC、CRC 在内的实体瘤患者的 II 期临床。该研究于 2021 年 12 月完成首例患者入组,公司预计于 2023 年达成POC,并将进入关键注册临床。SIM0235:全球:全球 First-in-Class 的的 TNFR2 单抗单抗 SIM0235 为公司自主研发的为公司自主研发的 TNFR2 单抗单抗,通过多种免疫机制抑制肿瘤,通过多种免疫机制抑制肿瘤。肿瘤坏死因子 2
172、型受体(TNFR2)在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中抑制性免疫细胞上表达,而在人体正常组织细胞和外周免疫细胞上不表达或极少表达,是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。SIM0235 是公司基于单 B 细胞克隆平台开发的同类首创 TNFR2 单抗,具备多重抗肿瘤机制:通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)等 Fc 受体功能杀伤表达 TNFR2 的免疫抑制细胞,调节免疫微环境;阻断内源性 TNF 对 TNFR2 的活化,调节下游 T 细胞增殖,增强机体对肿瘤的免疫反应;与肿瘤细胞表面的 TNFR2 结合,直接杀死肿瘤细胞。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报
173、告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 42 图 36:TNFR2 单抗作用机制 资料来源:公司官网 中美同步推进,临床进展全球领先。中美同步推进,临床进展全球领先。公司目前在中美两地分别推进 SIM0235 的 I 期临床试验,探索对晚期实体瘤和皮肤 T 细胞淋巴瘤的安全性、药代动力学/药效学特征及抗肿瘤疗效。其中,中国临床于 2022 年 3 月完成首例患者入组,美国临床于 2022 年 10 月完成首例患者入组,进展位于全球第一梯队。此外,SIM0235+其他免疫联合疗法的临床前研究已经完成,将递交 IND 申报。表 23:全球处于临床阶段的 TNFR2
174、 单抗研发进展 产品产品 公司公司 中国临床进展中国临床进展 海外临床进展海外临床进展 适应症适应症 SIM0235 先声药业 临床 I 期 临床 I 期 实体瘤,皮肤 T 细胞淋巴瘤 LBL-019 南京维立志博生物 临床 I/II 期-肿瘤 HFB2003 HiFiBiO-临床 I 期 实体瘤 BI-1808 BioInvent/默沙东-临床 I/II 期 非小细胞肺癌,卵巢癌,输卵管癌,腹膜癌,塞泽里综合征,蕈样真菌病 NBL-020 石药集团 申请临床-肿瘤 资料来源:Insight 数据库,中信证券研究部 SIM0270:具透脑特性的口服:具透脑特性的口服 SERD IM0270 为
175、公司自主研发的口服为公司自主研发的口服 SERD,具备,具备透脑特性透脑特性。选择性雌激素受体降解剂药物(SERD)为 ER+晚期乳腺癌的一线内分泌治疗首选用药,疗效优异。目前全球唯一上市的 SERD 药物为需肌肉注射的氟维司群,长期注射易导致患者的依从性和疗效下降。全球有多款口服 SERD 处于临床阶段,其中,公司自主研发的 SIM0270 为目前唯一可穿透血脑屏障的口服 SERD。在临床前体外模型中,SIM0270 的脑血比较在研同类化合物高出410 倍,高浓度蓄积于肿瘤组织和脑组织。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之
176、后的免责条款和声明 43 图 37:SIM0270 对比其他 SERD 在体外模型中的脑血比(左图)及抗肿瘤效果(中图、右图)资料来源:公司官网 SIM0270 目前处于目前处于 I 期临床,未来针对期临床,未来针对乳腺癌脑转移患者乳腺癌脑转移患者市场市场潜力潜力巨大巨大。SIM0270的 I 期临床试验于 2022 年 5 月完成首例患者入组,处于剂量探索阶段。目前,临床针对ER+HER-脑转移乳腺癌患者的主要治疗为手术及局部放疗,对于不适合手术及局部放疗的患者或术后、放疗后再次复发的脑转移患者,药物治疗手段匮乏;考虑到相比竞品具有显著的透脑特性,SIM0270 针对该患者群体具有巨大的应用
177、潜力。SIM0272:合成致死合成致死,具备,具备高抑制活性和高选择性的高抑制活性和高选择性的 PRMT5 抑制剂抑制剂“合成致死”为抗肿瘤领域黄金赛道,“合成致死”为抗肿瘤领域黄金赛道,MTAP/PRMT5 为理想药物靶标为理想药物靶标。“合成致死”理论基于人体内的配对基因,单独一种基因失活并不影响细胞生存,但两个基因都失活则导致细胞死亡,而肿瘤细胞往往存在大量突变和基因复制错误,相应的“合成致死”配对基因可作为药物的理想靶标。其中,甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)缺失是肿瘤的常见突变,抑制其配对的 PRMT5(蛋白质精氨酸甲基转移酶 5)可导致肿瘤中的“合成致死”效应。而 PRMT5 在肺癌、
178、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症中过度表达,并与多数的癌症进展和预后差相关,也同时为肿瘤细胞的潜在靶点。图 38:“合成致死”原理示意图 图 39:MTAP/PRMT5 分子通路 资料来源:公司官网 资料来源:MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis(Katya Marjon,Michael J Cameron,Phong Quang 等)SIM0272 具备高抑制活性和高选择性具备高抑制活性和高选择性,目前处于临床,目前处于临床 I
179、期期。全球尚无 PRMT5 相关药物上市,从其他在研产品已公布的临床数据来看,靶点相关的血液毒性(如贫血)是目前 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 44 在研 PRMT5 抑制剂主要剂量限制性毒副反应。因此,通过增加组织蓄积系数降低药物的血浆暴露量,对降低血液毒副反应可能有实际意义。SIM0272 具有 PRMT5 高抑制活性和高选择性,药代动力学研究显示,SIM0272 倾向于分布在肿瘤内,肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比值是其他在研 PRMT5 抑制剂的 10 倍左右,这意味着 SIM0272 在获得
180、更好抑瘤效果的同时,具有更低的血浆暴露量,可以最大程度降低靶点相关的血液毒性。目前SIM0272 处于临床 I 期。图 40:SIM0272 相比其他在研 PRMT5 抑制剂的肿瘤内药物浓度蓄积对比 资料来源:AACR 2022(转引自公司投资者展示材料)注:SCR-6277 即为 SIM0272 SIM0237:高效靶向、增效减毒的:高效靶向、增效减毒的 PD-L1/IL15 双抗双抗 IL-15免疫检查点免疫检查点的双重靶向是抗肿瘤的的双重靶向是抗肿瘤的潜在最佳组合潜在最佳组合。IL-15 为免疫激活细胞因子,可促进 NK 细胞和 CD8+T 细胞的扩增和活化。在此前同类分子研究中,IL-
181、15 单靶点激动剂只有中度抗肿瘤活性,而与抗 PD-L1/PD-1 抗体联合使用时,则在包括免疫检查点抑制剂治疗失败或复发的晚期恶性肿瘤患者中显示出良好临床抗肿瘤获益。因此,同时靶向IL-15 和 PD-1/PD-L1 的双靶点药物,对肿瘤免疫治疗后复发/难治性患者可能具有良好的临床抗肿瘤活性和潜在疗效。SIM0237 临床前疗效优异,中美两地同步推进临床前疗效优异,中美两地同步推进。SIM0237 为公司研发的 PD-L1/IL15双抗,可阻断 PD1/PD-L1 免疫抑制通路、同时激活 IL-15 通路,发挥协同抗肿瘤作用。SIM0237 分子经特殊蛋白质工程设计,IL-15 端采用减活处
182、理,增加了耐受性和抗 PD-L1抗体的暴露量,具有同类最佳潜力。公司的临床前数据表明,SIM0237 能显著降低 NK 和CD8+T 细胞增殖活性,发挥减毒效应并增加治疗窗,抑瘤效果显著优于 PD-L1 或 IL15 单臂药物。SIM0237在美国的 IND申请已于 2022年 10月获批,在中国的 IND申请已于 2022年 12 月获批。公司计划于中美两地同步开展单药 I 期,POC 后拓宽到全球其他地区探索NSCLC、肝癌、胆道癌及其他实体瘤。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 45 图 41:SI
183、M0237 临床前实验数据 资料来源:公司投资者展示材料 自免自免:有的放矢,聚焦未满足临床需求有的放矢,聚焦未满足临床需求 国内国内自身免疫疾病自身免疫疾病市场处于起步阶段,规模有望迅速增长市场处于起步阶段,规模有望迅速增长。据发表于Journal of Autoimmunity的Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases:improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases(Liwen Xu,Kevin X.Liu1,Mar
184、yanne M.Senna)研究统计,2009 年全球约 7.6%-9.4%的人群患有各种类别的自身免疫疾病,而自免疾病往往难以治愈、需要终身服药,部分疾病还具有极高的严重性,甚至威胁患者生命。据弗若斯特沙利文统计(转引自荣昌生物招股说明书;含预测),自身免疫领域已在全球成为仅次于肿瘤领域的第二大药物市场,2020年总市场规模达 1200 亿美元;相比之下,我国自免药物市场仍处于起步阶段,大量临床需求尚未被满足,市场规模高速增长,弗若斯特沙利文预计 2020-2025年 CAGR 达 28.1%,并在 2025 年后仍维持 20%的市场增速。图 42:全球自身免疫疾病药物市场规模及预测(十亿美
185、元)图 43:中国自身免疫疾病药物市场规模及预测(十亿美元)资料来源:弗若斯特沙利文(转引自荣昌生物招股说明书;含预测),中信证券研究部 资料来源:弗若斯特沙利文(转引自荣昌生物招股说明书;含预测),中信证券研究部 公司的自免管线公司的自免管线聚焦未满足临床需求聚焦未满足临床需求,市场潜力巨大,市场潜力巨大。公司目前已上市的自免创新药包括艾拉莫德(艾得辛)、阿巴西普(恩瑞舒),另有多项产品处于研发阶段。整体上,公司的在研管线尤其聚焦尚无满意治疗手段以及未满足临床需求较高的疾病领域,如银屑病、02040608005202530 先声药业(先声药业(02
186、096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 46 干燥综合征、系统性红斑狼疮等,市场潜力巨大。通过高度差异化的机制、适应症的布局,公司有望进一步夯实其在自免领域的先发优势。表 24:先声药业自身免疫性疾病创新药产品线 药物名称药物名称 分类分类 靶点靶点 适应症适应症 进展进展 艾拉莫德 化学-类风湿性关节炎 获批上市 干燥综合征 II 期 阿巴西普 生物制品 CD80/CD86 类风湿性关节炎 获批上市 LNK01001 化学 JAK1 类风湿性关节炎 II 期 强直性脊柱炎 II 期 SIM0335 化学 IL-17 轻到中度银屑病
187、 II 期 SIM0295 化学 URAT1 痛风伴高尿血酸症 I 期 SIM0278 生物制品 IL2muFc 系统性红斑狼疮 临床前 资料来源:公司官网,中信证券研究部 艾拉莫德艾拉莫德:传统合成传统合成 DMARD,拓展,拓展干燥综合症新干燥综合症新适应症适应症 类风湿性关节炎类风湿性关节炎为为自免领域最大的细分市场自免领域最大的细分市场,临床用药需求巨大,临床用药需求巨大。据 2020 年国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心发布的类风湿关节炎发展报告,我国现有约 500 万类风湿关节炎(RA)患者,RA 病程复杂、致残率高,早期、规范化治疗对 RA 的预后十分关键。在巨大的患者基数和较高
188、的治疗需求驱动下,类风湿性关节炎已成为我国自免领域最大的细分市场,据弗若斯特沙利文预计(转引自公司招股书)相关市场规模在 2024 年达 350 亿元。艾拉莫德艾拉莫德为近十年唯一上市的中国自主研发小分子为近十年唯一上市的中国自主研发小分子 DMARD,市场份额稳步提升。,市场份额稳步提升。抗风湿药物(DMARDs)可有效控制或延缓 RA 的发展,是治疗 RA 最关键的药物。DMARDs包括四大类药物:传统合成 DMARDs、靶向合成 DMARDs、生物原研 DMARDs、生物类似药 DMARDs,其中传统合成 DMARDs 是 RA 治疗的基石药物,亦是国内外指南共同认可的一线药物。艾拉莫德
189、为公司自主研发的传统合成 DMARD,于 2011 年获批上市,是全球和中国首个上市的艾拉莫德(IGU)药物,也是过去十年唯一获批的中国自主研发的小分子 DMARD。艾拉莫德上市以来,凭借优异的疗效和安全性,获得国家卫健委、中华医学会等出版的多个指南推荐,市场份额稳步提升。图 44:中国类风湿关节炎药物市场规模及预测(十亿元)图 45:2019 年中国传统合成抗风湿药物市场竞争格局(百万元)资料来源:弗若斯特沙利文(转引自公司招股说明书;含预测),中信证券研究部 资料来源:弗若斯特沙利文(转引自公司招股说明书),中信证券研究部 055401029.4598.6566.63
190、62.8282.9101.434.115.46.782.3羟氯喹来氟米特艾拉莫德甲氨蝶呤环磷酰胺柳氮磺吡啶硫唑嘌呤氯喹青霉胺 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 47 SMILE 研究结果表明艾拉莫德单药长期疗效优于甲氨蝶呤。研究结果表明艾拉莫德单药长期疗效优于甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是临床一线治疗RA 的锚定药物。根据 2021 年欧洲风湿病学大会(EULAR)公布的一项随机、双盲、平行对照、多中心 SMILE 研究结果,在治疗 52 周时,艾拉莫德单药和艾拉莫德联合甲氨蝶呤的 ACR20(美国风湿病学会 2
191、0%改善标准)应答率分别为 77.44%(230/297,P=0.0019)和 77.05%(235/305,P=0.0028),均显著优于甲氨蝶呤单药治疗的 65.87%(193/293)。且在安全性方面,三组无明显差异。图 46:SMILE 研究结果:ACR20 和无进展患者百分比(FAS)资料来源:Eular 2021 IV 期前瞻性真实世界研究期前瞻性真实世界研究验证验证疗效与安全性疗效与安全性,临床证据持续提升。,临床证据持续提升。艾拉莫德期临床研究共招募了 1597 名活动性类风湿关节炎患者,研究结果发表于 Lancet 子刊,主要包括:(1)疗效出众:用药 12 周表现出显著疗效
192、,在第 12 周和第 24 周的 ACR20 反应率分别为 62.2%和 71.9%,表现等同于甚至优于其他药物;(2)安全性高:研究共纳入 162 名65 岁以上且患有糖尿病、心血管疾病等并发症的 RA 患者,研究结果显示:对于老年患者,艾拉莫德的所有不良事件和药物相关不良反应的发生率没有增加,且对肾功能无损害。此外,艾拉莫德和任意一种 DMARDs 联用均未出现互相抵触的情况。凭借优异的临床循证依据,艾拉莫德的临床地位有望持续提升。图 47:艾拉莫德在真实世界研究中的疗效表现(ACR20/50/70)图 48:艾拉莫德在真实世界研究中的疗效表现(DAS28 评分)资料来源:Effectiv
193、eness and safety of iguratimod treatment in patients with active rheumatoid arthritis in Chinese:A nationwide,prospective real-world study(Rong Mu,Chun Li,Xiaomei Li 等),中信证券研究部 资料来源:Effectiveness and safety of iguratimod treatment in patients with active rheumatoid arthritis in Chinese:A nationwide,
194、prospective real-world study(Rong Mu,Chun Li,Xiaomei Li 等)007080ACR20ACR50ACR7012周24周 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 48 表 25:艾拉莫德在真实世界研究中的安全性表现(AE/SAE/ARD)n AE SAE ADR 年龄 65 岁 1,568 799(51.0%)50(3.2%)596(38.0%)65 岁 183 107(58.5%)14(7.7%)78(42.6%)p 值 0.0605
195、0.0056 0.2294 24 周的治疗模式 IGU 单药 241 86(35.7%)3(1.2%)67(27.8%)IGU+LEF 599 334(55.8%)30(5.0%)256(42.7%)p 值 0.0001*0.011*0.0001*IGU+MTX 752 414(55.1%)47(6.3%)295(39.2%)p 值 0.0001*0.002*0.001*IGU+HCQ 398 199(50.0%)18(4.5%)144(36.2%)p 值 0.0001*0.024*0.029*资料来源:Effectiveness and safety of iguratimod treatm
196、ent in patients with active rheumatoid arthritis in Chinese:A nationwide,prospective real-world study(Rong Mu,Chun Li,Xiaomei Li 等),中信证券研究部 新适应症拓展:原发性干燥综合症新适应症拓展:原发性干燥综合症(pSS)。)。pSS 是一种全身性自身免疫性疾病,主要特征为外分泌腺受累,引起三联征症状(干燥、疼痛和疲劳)。此种疾病还可能引起肾、肺、关节、血液以及神经系统等损害,极大影响患者生活质量。pSS 患者以中年女性居多,总患病率约为 61/10 万,我国人群总患
197、病率约 0.33%-0.77%,老年人患病率约 3%-4%,预计总人数大约 400-1000 万。然而目前 pSS 尚无特异性治疗的药物,快速推进高效治疗pSS 的药物研发存在迫切的需求。艾拉莫德艾拉莫德具备具备治疗治疗 pSS 的机制基础的机制基础,已有多项临床数据积累。,已有多项临床数据积累。2020 年中国医师协会风湿免疫科医师分会干燥综合征学组发布的原发性干燥综合征诊疗规范指出,B 细胞靶向治疗可用于严重的、难治性的全身疾病患者。机制研究表明,艾拉莫德可通过调节蛋白激酶 C/早期生长反应因子 1(PKC/EGR1)途径抑制 B 细胞产生免疫球蛋白,还可抑制IL-17 和 NF-B 信号
198、通路,具有治疗 pSS 的机制基础。艾拉莫德治疗 pSS 已积累了多项临床数据,于 2020 年 4 月已被纳入原发性干燥综合征诊疗规范。表 26:艾拉莫德治疗 pSS 部分已发表研究结果 研究名称研究名称 研究单位研究单位 发表情况发表情况 样本量样本量 用药方案用药方案 主要结论主要结论 艾拉莫德对干燥综合征疗效评价及其对 B细胞作用机制的研究 泸州医学院附属医院四川大学华西区院 2014.6 西部医学 50 (1:1)vs.安慰剂(同时联合强的松+羟氯喹+澳己新)ESSPRI 评分、ESSDAI 评分、IgG、Schirmeri试检结果均改善且优于对照组(可能是通过抑制活化期 BAFF-
199、R 阳性 B 细息和 2 型记忆 B细策的活性来抑制 B 细胞分泌功能)艾拉莫德联合治疗原发性干燥综合征临床效果观察 北京陆军总医院 2016.8 临床误诊误治 60(1:1)观察性研究 vs.羟氯喹(均联合激素)IgG、血沉、RF 均较治疗前降低,IgG 在两组之间有统计学差异 艾拉莫德与羟氯喹治疗干 综合征患者疗效及安全性比较 山东淄博第一医院 2017.9 疑难病杂志 94(1:1)vs.羟氯喹(均联合激素)总有效率优于对照组;血沉、RF、IgG 的下降优于对照组;ESSPRI、ESSDAI、Schirmeri试验、唾液流率均改善,Schirmeri 试险、唾液流率显著优于对照(PLT
200、增高)艾拉莫德与羟氯喹治疗干燥综合征患者疗效及安全性 佛山市第一人民医院 2018 中华医学-炎症-毒邪热结 80(1:1)vs.羟氯喹(均联合激素)总有效率优于对照组;血沉、RF、IgG 与对照组相比明显改善 甲泼尼龙联合艾拉莫德治疗原发性干燥综武汉科技大学附属孝感医院 2018.7 中国药业 68(1:1)vs.安慰剂(同时联合激IgG、ESR、RF、ESSPRI、SFR 在治疗前后均显著改变,艾拉莫德组均更优,总有效率显着 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 49 研究名称研究名称 研究单位研究单位
201、 发表情况发表情况 样本量样本量 用药方案用药方案 主要结论主要结论 合征疗效及对免疫球蛋白水平的影响 素)高于对照组 艾拉莫得对原发性干燥综合征的治疗作用及其机制 安徽医科大学附属省立医院 2018.1 中华疾病控制杂志 30(单药前后自身对照)单中心、开放、自身对照,NOD 小鼠干预后测记忆 B 细胞 IgG、IgM、IgA、ESR、RF 均降低,有统计学差异,ESSDAI、BSDPRI 评分显著改善,B细胞比制治疗后显着降低,动物试验显示与对照组相此,B 细胞占比显著降低 Iguratimod treatment reduces disease activity in early pri
202、mary Sjogrens syndrome:An open-label pilot study.北京协和医院风湿免疫科 2020.8 Modern Rheumatology 27(单药前后自身对照)前瞻性、单中心、开放标签研究 ESSDAI、IgG 和类风湿因子浓度在艾拉莫德治疗期间显著降低。ESSPRI、唾液和泪腺功能,疲劳和与健康相关的生活质量在治疗期间没有改变。The efficacy and mechanism for action of Iguratimod in primary Sjogrens syndrome patients.四川大学华西医院风湿免疫科 2020.7 Int
203、ernational Journal of Ophthalmology 50(1:1)vs.常规组(在常规治疗的基础上加用 IGU)显著改善患者的 ESSPRI、ESSDAI、PLT、IgG、Schirmer I 试验结果,显著降低 B 细胞功能,且安全性良好。资料来源:公司官网,中信证券研究部 艾拉莫德艾拉莫德有望成为全球第一个将原发性干燥综合症写入说明书的药物。有望成为全球第一个将原发性干燥综合症写入说明书的药物。在北京大学人民医院栗占国教授牵头下,艾得辛正在全国 28 家研究中心进行随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的 II 期临床试验,旨在评价该药物治疗 pSS 的有效性、安全性及最佳剂
204、量。该试验于 2022 年 1 月完成了 144 例受试者入组,进入随访期。阿巴西普阿巴西普:新型新型生物生物 DMARD,海外销售数据优异,海外销售数据优异 阿巴西普阿巴西普为为 BMS 开发的重磅开发的重磅生物生物 DMARD,全球年销售额已超,全球年销售额已超 30 亿美元亿美元。阿巴西普是 BMS 开发的一款 CTLA-4+IgG Fc 融合蛋白,能够与抗原呈递细胞上的天然配体 CD80和 CD86 结合,阻断其与 T 细胞上的 CD28 的相互作用,从而抑制 T 细胞的活化,以减少炎症反应。阿巴西普于 2005 年 12 月获美国 FDA 批准上市,随后进入日本、欧洲市场,上市以来销
205、售额稳步提升,2021 年已成为年销售额超过 30 亿美元的重磅产品。图 49:阿巴西普的作用机制 资料来源:ScienceDirect 图 50:2006-2021 年阿巴西普全球销售额(百万美元)资料来源:BMS 公司财报,中信证券研究部 050002500300035002006200720082009200001920202021 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 50 2013 年,先声药业与年,先声药业与
206、 BMS 达成战略合作,共同在国内开发和商业化阿巴西普。达成战略合作,共同在国内开发和商业化阿巴西普。2020年 1 月,阿巴西普注射液于中国取得进口药品注册证。2020 年 8 月,恩瑞舒(阿巴西普注射液)在中国上市。目前,阿巴西普在临床上常被用于治疗对传统 DMARDs 或 TNF 拮抗剂治疗反应不佳的中度至重度活动性成年 RA。阿巴西普上市前展开阿巴西普上市前展开了了 ATTAIN、AIM 和和 AGREE III 期临床试验期临床试验。结果表明:1)阿巴西普能显著改善对甲氨蝶呤或 TNF 无应答患者的临床疗效;2)阿巴西普联合甲氨蝶呤较单用甲氨蝶呤对于 RA 患者有更好的疗效和类似的安
207、全性。表 27:ATTAIN、AIM 和 AGREE III 期临床试验的结果 ATTAIN AIM AGREE 实验组 对照组 实验组 对照组 实验组 对照组 ABA 静脉注射(N=258)安慰剂(N=133)ABA 静脉注射 (N=433)安慰剂 (N=219)ABA 静脉注射+MTX(N=256)MTX (N=253)受试前三个月状态 TNF无应答 甲氨蝶呤无应答 未用过甲氨蝶呤 治疗效果 ACR20-6 个月 50.40%19.50%68%40%na na ACR20-1 年 na na 73%40%na na ACR50-6 个月 20.30%3.80%40%17%na na ACR
208、50-1 年 na na 48%18%57.40%42.30%ACR70-6 个月 10.20%1.50%20%7%na na ACR70-1 年 na na 29%6%42.60%27.30%DAS28-6 个月 10.0%0.8%15%3%na na DAS28-1 年 na na 24%2%41.40%23.30%安全性 AE 205(79.5%)95(71.4%)84.0%87.3%217(84.8%)211(83.4%)SAE 27(10.5%)15(11.3%)11.9%15.0%20(7.8%)20(7.9%)资料来源:Abatacept for rheumatoid arthr
209、itis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition(Mark C Genovese,Jean-Claude Becker,Michael Schiff 等),Longterm safety,efficacy,and inhibition of structural damage progression over 5 years of treatment with abatacept in patients with rheumatoid arthritis in the abatacept in inadequate respon
210、ders to methotrexate trial(Joel M Kremer,Charles Peterfy,Anthony S Russell 等),Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors(R Westhovens,M Robles,A C Ximenes 等),中信证券研究部 阿巴西普阿巴西普相比相比 TNF 抑制剂抑制剂(阿达木单抗和英夫利昔单抗)具有相似疗效和
211、更高的安(阿达木单抗和英夫利昔单抗)具有相似疗效和更高的安全性。全性。在头对头 III 期临床研究 ATTEST 中,阿巴西普和英夫利昔单抗对于 RA 患者有类似的疗效,且阿巴西普有较少的严重不良事件、严重感染、急性输注反应和因不良事件停药事件;在 IIIB 期多中心前瞻性随机研究 AMPLE 中,皮下注射阿巴西普和阿达木单抗有类似的疗效,且后者有更多的局部注射部位反应发生。美国医保数据库的数据也表明,与目前常用的生物制剂 TNF-抑制剂相比,使用阿巴西普的患者住院感染风险降低了 22.6%,且没有严重警告级别的住院感染风险,存在差异化优势。表 28:多中心前瞻性随机研究 AMPLE 试验结果
212、 ABA+MTX(N=318)阿达木单抗阿达木单抗+MTX(n=328)ACR20 64.80%63.40%ACR50 46.20%46%ACR70 29.20%26.20%平均 DAS28-DRP 评分-2.300.08-2.270.08 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 51 ABA+MTX(N=318)阿达木单抗阿达木单抗+MTX(n=328)DAS28-CRP3.2 59.30%61.40%DAS28-CPR 43.40%41.90%AE 280(88.1%)283(86.3%)SAE 32(1
213、0.1%)30(9.1%)资料来源:Differential Changes in ACPA Fine Specificity and Gene Expression in a Randomized Trial of Abatacept and Adalimumab in Rheumatoid Arthritis(Omar Jabado,Michael A Maldonado,Michael Schiff 等),中信证券研究部 LNK01001:高选择性高选择性 JAK1 抑制剂抑制剂,聚焦自免领域新一代热门疗法,聚焦自免领域新一代热门疗法 海外海外JAK1抑制剂头对头试验取得多项优效抑制剂头
214、对头试验取得多项优效成果,有望催生自免领域新一代主流疗法成果,有望催生自免领域新一代主流疗法。JAK1(两面神激酶 1)为胞内非受体酪氨酸激酶家族的重要成员,与多种自体免疫疾病密切相关。海外已有多款 JAK1 抑制剂获批上市,其中高选择性 JAK1 抑制剂乌帕替尼开展多项头对头研究,有力证明了其在治疗 RA 的疗效方面优于甲氨蝶呤、阿达木单抗、阿巴西普等临床现有主流疗法,具有巨大的临床应用潜力,高选择性 JAK1 抑制剂有望在全球逐渐成为新一代自免疾病主流疗法。图 51:艾伯维 SELECT-RA 系列临床研究的疗效数据(指标:治疗第 12 周时疾病 DAS28-CRP 活动评分基线变化百分比
215、)资料来源:艾伯维公司公告,中信证券研究部 携手凌科药业,进军国内携手凌科药业,进军国内 JAK1 市场。市场。LNK01001 为凌科药业开发的高选择性 JAK1抑制剂,目前在国内针对类风湿关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎开展的临床研究均处于 II 期阶段。凌科药业临床前数据结果显示,与已上市 JAK 抑制剂相比,LNK01001 具有更高选择性和潜在更佳安全性,市场潜力巨大。2022 年 3 月,公司与凌科药业达成商业化战略合作,公司在完成全部商业化权益对价的支付后,将获得 LNK01001 在中国境内针对类风湿关节炎和强直性脊柱炎 2 项适应症的独家商业化权益,并负责上市后推广。JAK1
216、管线的引进,有望极大丰富公司在自免领域的商业化布局,在新一代类风湿关节炎和强直性脊柱炎的临床治疗格局中获得丰富市场份额。SIM0335:作用于作用于 IL-17A 相关通路的相关通路的 First-in-Class 外用软膏外用软膏 银屑病临床用药需求持续提升,银屑病临床用药需求持续提升,SIM0335 具备独特作用机制具备独特作用机制。银屑病是一种顽固难治的自身免疫性疾病,目前全球尚无根治的办法,国内患者群体超 650 万,迫切需要更安全、有效的新药物。SIM0335 是一种外用软膏,其主要活性化学成分为赛克乳香酸(CKBA),0%5%10%15%20%25%30%35%40%NEXT研究v
217、s安慰剂BEYOND研究vs安慰剂EARLY研究vs甲氨蝶呤MONOTHERAPY研究vs甲氨蝶呤COMPARE研究vs阿达木单抗CHOICE研究vs阿巴西普乌帕替尼对照组 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 52 是以乳香的活性小分子乙酰基-11-酮-乳香酸(AKBA)作为先导化合物,进行结构修饰和优化,并通过化学合成方法获得的全新化学实体。CKBA 能够通过调控脂肪酸从头合成而调控辅助性 T 细胞 17(Th17)的分化,进而抑制银屑病皮损组织中炎症因子白细胞介素-17A(IL-17A)的分泌和表达。
218、SIM0335 处于临床处于临床 II 期,有望为银屑病治疗提供新型作用机制期,有望为银屑病治疗提供新型作用机制。I 期临床结果表明,SIM0335 在研究剂量下安全性及耐受性良好、系统暴露量较低,全身性安全风险低。目前SIM0335 处于临床 II 期阶段,于 2022 年 5 月完成首例患者入组。作为全球首款调控脂肪酸代谢、作用于 IL-17A 相关通路的 First-in-Class 创新药,SIM0335 有望为银屑病等自免疾病的局部治疗提供一种新型作用机制的药物。SIM0278:重磅重磅 IL2 融合蛋白融合蛋白,海外授权海外授权 Almirall S.A.SIM0278 为公司自主
219、研发的为公司自主研发的调节性调节性 T 细胞细胞(Treg)偏好型偏好型 IL2 融合蛋白融合蛋白(IL-2 mu-Fc)。IL-2 靶点对免疫 T 细胞的增殖、活化有重要影响,是当前全球新药开发领域热门靶点之一。SIM0278 基于公司的自有蛋白质工程技术平台开发,作为皮下注射 IL-2 mu-Fc,相比同类产品具备多项差异化优势,为潜在 Best-in-Class 药物:通过蛋白工程改造后选择性激活Treg,延长半衰期;具有良好的安全性、更强的药效、更持久的免疫反应且有潜力治疗多种自身免疫疾病,如特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等。图 52:IL-2 信号通路作用机
220、制 资料来源:Immunomodulatory Effects of IL-2 and IL-15;Implications for Cancer Immunotherapy(Ying Yang,Andreas Lundqvist)临床前数据优异,后续有望快速推进。临床前数据优异,后续有望快速推进。公司进行的临床前研究表明,SIM0278 具有明显优化的 PK 性质,能够选择性活化 Treg 细胞,而不激活效应 T 细胞或 NK 细胞,从而达到恢复机体免疫平衡的作用,相比同类其他在研产品具有显著差异化优势,尤其在 Treg 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告
221、2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 53 细胞的激活活性、DTH 等动物模型上药效均优于同类竞品。我们预计 SIM0278 有望在近期进入 IND 阶段。图 53:SIM0278 临床前实验数据 资料来源:公司投资者演示材料 达成海外重磅交易,临床潜力受国际认可达成海外重磅交易,临床潜力受国际认可。2022 年 9 月,公司和专注于皮肤病治疗的全球领先生物制药公司 Almirall S.A.签订独家授权协议,Almirall 将获得在大中华以外地区开发和商业化 SIM0278 所有适应症的独家权利。公司将收取 1500 万美元首付款,并基于多个适应症的可能成果收取至多 4.
222、92 亿美元开发和商业里程碑付款(包括部分销售里程碑);另有基于该产品未来在协议地区销售情况的低双位数百分比分级提成。目前,SIM0278 已成为 Almirall 的核心产品管线之一。在海外达成重磅交易,彰显了其受国际认可的巨大临床潜力。图 54:Almirall 核心研发管线 资料来源:Almirall 投资者演示材料 先诺欣先诺欣:3CL 小分子抑制剂,国内临床进展领先小分子抑制剂,国内临床进展领先 新冠新冠疫情疫情防控迎来实质性放开防控迎来实质性放开,防控重点由“防”转“治”防控重点由“防”转“治”。2022 年 12 月 7 日,国务院联防联控机制发布关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防
223、控措施的通知,以“新十条”为首的疫情防控新政策持续公布,包括关于印发新冠病毒感染者居家治疗指南的通知、关于印发新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案的通知等标志着我国新冠疫情防控迎来实质性放开,进入预防重症和病死的阶段。疫情新形势催生大量用药需求,新冠疫情新形势催生大量用药需求,新冠“特效药特效药”审批有望提速审批有望提速。当前我国各省感染人数仍处于快速上升期,绝大多数为无症状和轻症,症状主要集中在上呼吸道感染。目前国 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 54 内居民应对新冠感染的药物以布洛芬、对乙酰氨
224、基酚、中成药等 OTC 产品为主,均为缓解发烧、肌肉酸疼、咳嗽等感冒症状的对症治疗,在源头阻断新冠病毒体内复制繁殖的“特效药”尚未广泛普及。12 月 20 日,国家药监局领导在相关新闻发布会表示,国家药监局后续将加快新冠肺炎临床诊疗急需药品的审评审批。在用药需求持续提升的新疫情形势下,临床证实有效的新冠“特效药”有望加速上市。参照海外经验,参照海外经验,口服口服 3CL 抑制剂疗效显著,有望彻底改写市场格局抑制剂疗效显著,有望彻底改写市场格局。与新冠病毒增殖过程密切相关的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶(RdRp)和 3CL 蛋白酶(3CL)是目前新冠“特效药”研发的两大主流靶点。辉瑞的 Pa
225、xlovid 为全球首款针对新冠病毒的口服 3CL抑制剂,临床数据表明其保护作用优异,出现症状 3 天内服药的高危成年新冠感染群体可将住院或病死的风险降低 89%。在海外,Paxlovid 于 2021 年 12 月获批上市后快速获得大部分市场份额,成为国际主流的抗击新冠药物,是世界多地与新冠病毒实现共存的重要工具。欧美、新加坡及中国港台等地的经验表明,以 Paxlovid 为代表的 3CL 抑制剂,是保护脆弱群体(孕妇、产妇、高龄老人、超重、基础病等)的重要屏障。表 29:新冠小分子药物临床数据比对 药品药品 Paxlovid Molnupiravir Remdesivir 公司 辉瑞 默克
226、 吉利德 作用靶点 3CL 蛋白酶 RdRp RdRp 临床试验 2/3 期 EPIC-HR(NCT04960202)3 期 MOVe-OUT(NCT04575597)3 期(NCT04501952)试验人群 高风险轻中症(3 天内口服服药)高风险轻中症(5 天内口服服药)高风险轻中症,口服 高风险非住院患者,注射给药 住 院 或死 亡 风险 降低率 89%88%30%87%实验组 0.7%(住院 5/697,死亡 0/697)0.8%(住院 8/1039,死亡 0/1039)6.80%(住院/死亡 48/709)0.70%(住院/死亡 2/279)对照组 6.5%(住院 44/682,死亡
227、9/682)6.3%(住院 66/1046,死亡 12/1046)9.70%(住院/死亡 68/699)5.30%(住院/死亡 15/283)资料来源:各公司公告,Clinicaltrails,中信证券研究部 图 55:新冠口服小分子药全球销售额(亿美元)图 56:Remdesivir 各地区销售额(亿美元)资料来源:辉瑞、默克公司公告,中信证券研究部 资料来源:吉利德公司公告,中信证券研究部 先诺欣先诺欣(SIM0417)为公司与)为公司与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作研发中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作研发的口服的口服 3CL 小分子抑制剂。小分子抑制剂。其临床前
228、研究中展现出良好的安全性、体内药代动力学特性和广谱抗病毒活性:(1)安全药理、14 天重复给药毒性(GLP)毒理和遗传毒性研究均未发0.7614.781.1575.149.5232.5124.36007080902021Q42022Q12022Q22022Q3PaxlovidMolnupiravir051Q22021Q32021Q42022Q12022Q2美国欧洲其他 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 55 现任何药物毒性反应;(2)肺组织暴露高,具有更低的人
229、血浆蛋白结合率;(3)对多种新冠变异株,包括野生型、德尔塔株和奥密克戎株均表现良好的抗病毒活性,能抑制肺部、脑组织中病毒复制,保护由病毒感染引起的组织损伤。先诺欣先诺欣 II/III 期临床期临床进展领先,有望进展领先,有望成为成为国内首家国内首家上市上市的的 3CL 抑制剂抑制剂。公司高效推进先诺欣的 II/III 期注册临床研究,该研究的研究人群为:轻中度 COVID-19 患者;伴有至少 2 种中度或以上的主要 COVID-19 症状;主要终点为达到 COVID-19 症状持续恢复的时间;次要终点包括 COVID-19 症状持续缓解的时间、病毒载量变化等。2022 年 12 月,公司完成
230、全部 1208 例患者入组,临床进展国内领先。随着国内疫情防控大规模放开,早期轻中症患者居家治疗比例明显提升,预计后续新冠药物的临床入组将面临更大阻碍,先诺欣的先发优势有望持续维持。目前国内上市的国产新冠“特效药”仅有真实生物的 RdRp抑制剂阿兹夫定,先诺欣有望成为国产第二款获批上市的新冠“特效药”、也将是国产第一款 3CL 小分子抑制剂,商业化潜力巨大。图 57:海内外代表性新冠小分子药物的研发进展 资料来源:Clinicaltrails,各公司公告,中信证券研究部 财务分析财务分析 创新转型平稳落地创新转型平稳落地,毛利率有望企稳回升,毛利率有望企稳回升。2017-2021 年,公司毛利
231、率呈现下行趋势,2021 年毛利率为 78.40%,主要原因包括:多轮集采陆续执行,仿制药板块承压明显;公司过去的仿制药核心品种依达拉奉(必存)被纳入药品监控目录和移出医保、氟尿嘧啶(中人氟安)受到各地方医保目录调整的影响,销售额均出现下降。2022H1 公司毛利率为 79.4%,同比+1.0 PCT。随着公司发展重心持续向创新药倾斜,仿制药板块受到的边际冲击持续减弱、集采利空逐渐出尽,后续毛利率有望持续提升。净利率受一次性损益影响净利率受一次性损益影响有所有所波动波动,排除影响后有望维持升高趋势,排除影响后有望维持升高趋势。近年来公司净利率有所波动,2022H1 公司净利率为 2.3%,处于
232、较低水平的主要原因为:持有的投资组合本期公允价值下降;去年同期出售细胞治疗业务等资产取得的一次性收益。扣除投资 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 56 组合价值变动及去年一次性损益影响后,2022H1 净利率为 14.5%,相比 2021 年同期呈现增长趋势。图 58:公司毛利率水平 图 59:公司净利率水平 资料来源:Wind,中信证券研究部 资料来源:Wind,中信证券研究部 期间期间费用率控制良好费用率控制良好,现金流稳健且流动性高。,现金流稳健且流动性高。近年来公司期间费用率控制良好,管理费用率
233、及财务费用率较为稳定,2022H1 分别为 6.98%、-0.44%。随着公司顺利转型创新药领域、运营效率持续提高,近年来销售费用率呈现下降趋势,2022H1 公司销售费用率为 38.13%。截至 2022 年 6 月末,公司的现金及现金等价物余额为 18.65 亿元,现金流充足。图 60:公司期间费用率 图 61:公司现金及现金等价物 资料来源:Wind,中信证券研究部 资料来源:Wind,中信证券研究部 风险因素风险因素(1)公司产品降价风险:随着国家医保局加强对药品价格管控,公司部分独家产品如先必新、曲拉西利、恩沃利单抗等可能面临医保降价风险;而竞争格局较激烈的存量仿制药品种可能面临国家
234、集采降价风险。74.00%76.00%78.00%80.00%82.00%84.00%86.00%2002020212022H10.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%2002020212022H1-10.00%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%2002020212022H1销售费用率管理费用率财务费用率0552002020212022H1 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值
235、分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 57(2)公司产品研发进度不及预期风险:公司包括先必新舌下片、先诺欣、赛伐珠单抗在内的多个产品目前尚处于临床研究阶段或临床前研究阶段,存在研发进度不及预期,或研发失败的风险。(3)公司产品放量不及预期风险:目前先必新、恩沃利单抗等产品的销售额具有良好增长态势,但不排除未来可能会受到政策、疫情、其他同类产品竞争等因素的影响;此外,先诺欣、赛伐珠单抗等产品尚未上市销售,市场需求具有不确定性,若销量不达预期,将对公司未来业绩造成不利影响。(4)公司产品上市进度不及预期风险:公司包括先必新舌下片、先诺欣在内的产品处于临床研
236、究后期,有望快速推进到商业化阶段,但存在药政部门新药审评周期长于预期、或药政部门要求新药上市前额外补充临床试验数据等风险。(5)技术升级及产品迭代风险:国内创新药市场目前处于高速发展阶段,未来有可能在公司药物治疗领域内诞生更具竞争优势的创新药物,取代公司产品,成为治疗诸如癌症、自免类等病症的首选药物。这将会带来技术升级迭代风险,对公司新药研发产生重大冲击。(6)知识产权风险:若公司无法为独家创新药产品取得及维持合适的知识产权保护,或所取得的知识产权保护范围不够广泛,第三方可能通过不侵权的方式开发与公司相似或相同的产品及技术并直接与公司竞争,从而对公司产品成功实现商业化的能力造成不利影响。此外,
237、如果公司核心产品的专利权到期,第三方公司可能通过公开渠道获得相关数据,开发与公司产品存在直接竞争的产品,从而影响公司产品和技术的商业化以及公司的盈利能力。关键假设及关键假设及盈利盈利预测预测 关键假设关键假设 先必新、先必新舌下片先必新、先必新舌下片:1.据弗若斯特沙利文统计(转引自公司招股说明书),中国脑卒中存量患者人数将以4.5%的年均复合增长率由 2020年的 1660万人持续增长至 2024年的 1980万人。我们假设此后每年增速为 4.3%。2.据前述中国卒中报告 2020,我国脑卒中年新发人数约 394 万人。假设此后每年增速为 4.3%。3.除新发患者外,脑卒中的复发率较高,存在
238、较大的复发患者用药需求。中国国家卒中登记平台的数据显示,我国急性脑卒中患者第 1 年复发率达 17.7%,5 年累积复发率在 30%以上。假设每年存量患者群体总复发率为 15%。4.假设缺血性脑卒中占脑卒中患者群体总数的 70%。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 58 5.参照先必新过往销售业绩及近期放量情况,假设先必新 2022 年渗透率为 11%,并于 2026 年达到峰值市占率 30%。6.根据医保中标价我们测算,当前先必新完整治疗周期的治疗费用约为 4099 元。假设随后每两年进行一次医保续约谈
239、判,每次谈判降价 10-20%。7.参照先必新舌下片开展的 III 期临床试验设计,假设先必新舌下片给药周期为 14天,每天给药 2 次。8.假设先必新舌下片成功上市概率为 95%,2024 年获批上市,上市后定价为 80 元/片,随后每两年进行一次医保续约谈判,每次谈判降价 10%。9.参照先必新假设情况,假设先必新舌下片 2024 年渗透率为 1%,并于 2029 年达到峰值市占率 30%。表 30:先必新、先必新舌下片销售收入预测 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E 先必新先必新 中国脑卒中存
240、量患者数(万人)1810 1890 1980 2065 2154 2247 2343 2444 2549 2659 2773 中国脑卒中新增患者数(万人)429 447 466 486 507 529 552 576 600 626 653 中国脑卒中复发概率 15%15%15%15%15%15%15%15%15%15%15%中国每年脑卒中发病患者数(万人)700 731 763 796 830 866 903 942 983 1025 1069 缺血性脑卒中占比 70%70%70%70%70%70%70%70%70%70%70%缺血性脑卒中患者人数(万人)490 511 534 557 58
241、1 606 632 659 688 717 748 先必新渗透率 11%18%22%27%30%30%28%26%24%22%20%先必新治疗费用(元/人次)4099 3484 3484 2962 2962 2665 2665 2399 2399 2159 2159 先必新销售收入(百万元)2210 3207 4095 4456 5164 4847 4719 4113 3960 3407 3231 先必新舌下片先必新舌下片 缺血性脑卒中患者人数(万人)490 511 534 557 581 606 632 659 688 717 748 先必新舌下片渗透率 1%6%11%17%25%30%28
242、%26%24%先必新舌下片治疗周期(天)14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 先必新舌下片治疗费用(元/天)160 144 144 130 130 117 117 105 105 先必新舌下片销售收入(百万元)120 674 1289 1870 2868 3231 3145 2741 2639 先必新舌下片销售收入先必新舌下片销售收入(风险调整后)(百万(风险调整后)(百万元)元)114 640 1224 1776 2725 3069 2988 2604 2507 资料来源:中信证券研究部预测 曲拉西利曲拉西利:1.据弗若斯特沙利文统计(转引自公司招股说明书),中国
243、 SCLC 患者数量由 2019年的 13.43 万例以 3.0%的年复合增长率增长至 2024 年的 15.61 万例,我们假设 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 59 此后每年增速为 3%,且其中广泛期小细胞肺癌患者所占比例为 70%;类似地,我们假设至 2032 年,mCRC、乳腺癌患者人数分别达 17.02 万人、37.8 万人,乳腺癌患者中 TNBC 比例为 15%。2.假设曲拉西利的 mCRC、TNBC 适应症分别于 2024 年、2025 年上市,成功概率分别为 80%、70%。3.超说明
244、书用药(off-label use of drugs)指药物的应用范围超出了国家药监部门审核批准的由生产厂家提供的药品说明书界定范围,是临床普遍存在的操作现象。2022 年 3 月我国开始实施的新版中华人民共和国医师法首次明确指出,在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下,医师取得患者明确知情同意后,可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。曲拉西利可用于化疗骨髓抑制的预防,目前在临床尚无对标竞品,考虑到我国化疗人群广阔、药物需求高,存在较大的 off-label 使用空间。据柳叶刀刊登的Estimates of global chemotherapy demands an
245、d corresponding physician workforce requirements for 2018 and 2040:a population-based study(Wilson B E,Jacob S,Yap M L 等.)研究估计,2022 年我国年新发需要化疗的瘤种患者数达 280 万人,到 2040 年将继续快速增长至 420 万人。上海交大附属胸科医院的一项研究表明,我国肺癌患者化疗过程中发生 I-IV 级骨髓抑制比例分别为 19.13%、21.21%、12.88%、4.05%。假设在 SCLC、mCRC、TNBC 三项适应症中曲拉西利的峰值渗透率为 20%、15%
246、、15%。参照肺癌数据,考虑到 IIIIV 级骨髓抑制在化疗中的发生率约为 10-20%,假设 off-label 市场中化疗患者需要针对骨髓抑制使用保护剂的比例为 10%,其中曲拉西利在 2023 年的渗透率为 5%,随后逐年缓慢上升。4.假设患者平均进行 6 个化疗周期,每周期给药 2 次。参照升白药、升红药治疗的费用标准,假设曲拉西利上市首年单价为 3000 元,随后每年降价 5%。表 31:曲拉西利销售收入预测 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E ES-SCLC 中国小细胞肺癌患者人数(万人
247、)14.7 15.2 15.6 16.1 16.6 17.1 17.6 18.1 18.6 19.2 19.8 广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者比例 70%70%70%70%70%70%70%70%70%70%70%曲拉西利ES-SCLC适应症渗透率 7%9%12%16%20%17%15%13%11%10%曲拉西利单价(元)3000 2850 2708 2572 2444 2321 2205 2095 1990 1891 曲拉西利治疗费用(万元)3.60 3.42 3.25 3.09 2.93 2.79 2.65 2.51 2.39 2.27 ES-SCLC 销售收入(百万元)267 3
248、36 439 572 700 582 503 426 353 314 mCRC 中国转移性结直肠癌(mCRC)患者人数(万人)16.31 16.51 16.70 16.89 17.06 17.04 17.01 17.03 17.02 曲拉西利 mCRC 适应症渗透率 2%4%7%10%13%15%15%14%13%mCRC 销售收入(百万元)112 215 361 495 618 676 641 569 502 mCRC 销售收入(风险调整 89 172 289 396 494 541 513 456 402 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.
249、14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 60 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E 后)(百万元)TNBC 中国乳腺癌患者人数(万人)35.6 36.0 36.4 36.7 37.0 37.3 37.6 37.8 三阴性乳腺癌患者比例 15%15%15%15%15%15%15%15%曲拉西利 TNBC 适应症渗透率 2%4%7%10%14%15%15%14%TNBC 销售收入(百万元)35 67 112 153 206 211 202 180 TNBC 销售收入(风险调整后)(百万元)24 47 7
250、8 107 144 148 141 126 其他获批适应症及其他获批适应症及 off-label 化疗总人数(万人)280 294 309 324 340 357 375 394 414 434 456 骨髓抑制保护率 10%10%10%10%10%10%10%10%10%10%曲拉西利市占率 2.00%2.50%3.70%4.90%6.10%7.30%8.50%9.70%10.90%12.10%其他销售收入(百万元)212 264 390 515 639 763 886 1009 1131 1252 曲拉西利总销售收入(风险调曲拉西利总销售收入(风险调整后)(百万元)整后)(百万元)479
251、690 1035 1443 1848 1993 2136 2159 2141 2148 资料来源:中信证券研究部预测 恩沃利单抗恩沃利单抗:1.PD-1/PD-L1 单抗为广谱抗肿瘤药物,存在较为普遍的 off-label 使用现象。据 2019年 CSCO 的调研结果显示,78%的医生会 off-label 使用 PD-1/PD-L1 抑制剂。恩沃利单抗相比其他 PD-1/PD-L1 单抗具有显著的剂型差异,为目前临床唯一正式获批的皮下注射 PD-1/PD-L1 药物。因此,恩沃利单抗存在较为广阔的 off-label使用空间,尤其适用于对注射剂耐受性、依从性较差的长期化疗患者,根据获批适应
252、症逐项测算难以把握其实际销售情况,此处采用自上而下的预测方法。2.据弗若斯特沙利文统计(转引自思路迪招股说明书,含预测),中国 PD-1/PD-L1单抗市场在 2022 年约为 27 亿美元,并持续增长,弗若斯特沙利文预计于 2030年达 74 亿美元。3.假设恩沃利单抗 2022 年在中国 PD-1/PD-L1 单抗市场的渗透率为 2.5%,于 2029年达到市占率 5%。4.假设公司在恩沃利单抗销售收入中的提成为 70%。表 32:恩沃利单抗销售收入预测 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E 中国
253、 PD-1/PD-L1 单抗市场规模(亿元)189 224 266 308 357 406 448 490 518 548 579 恩沃利单抗渗透率 2.50%2.85%3.20%3.55%3.90%4.25%4.60%5.00%4.30%3.60%2.90%恩沃利单抗销售额(百万元)473 638 851 1093 1392 1726 2061 2450 2227 1971 1679 恩沃利单抗销售提成(百万元)331 447 596 765 975 1208 1443 1715 1559 1380 1175 资料来源:中信证券研究部预测 恩度恩度:1.据弗若斯特沙利文预计(转引自公司招股说
254、明书)2024 年中国非小细胞肺癌患者人数将达到 88.43 万人,假设此后每年增速为 3%,其中有 70%的患者处于 III-IV 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 61 期;假设中国有 8%的癌症患者会出现恶性胸腹腔积液并发症。2.假设恩度的恶性胸腹腔积液适应症于 2024 年上市,成功概率分别为 90%。3.恩度目前价格为 490 元/支,每个给药周期 21 天,其中给药 14 天;以用药 4 个周期测算,每位患者治疗费用为 2.74 万元。4.恩度的恶性胸腹腔积液适应症临床 III 期试验中,恩
255、度为每个疗程的第 1 天、第 3天、第 7 天给药,给药频率低于非小细胞肺癌适应症。假设恩度非小细胞肺癌适应症的治疗费用为恶性胸腹腔积液的 3.5 倍。5.恩度的非小细胞肺癌适应症上市多年,价格和市场份额趋于稳定,假设其每次医保谈判降价 2%,市占率由 6%缓慢下降。6.假设恩度的恶性胸腹腔积液适应症上市首年渗透率为 5%,于 2029 年达到峰值渗透率 35%。表 33:恩度销售收入预测 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E NSCLC 中国 NSCLC 患者数(万人)83 86 88 91 94
256、96 99 102 104 107 110 中国 III-IV 期 NSCLC 患者比例 70%70%70%70%70%70%70%70%70%70%70%中国III-IV期NSCLC患者数(万人)58 60 62 64 66 67 69 71 73 75 77 恩度渗透率 6.0%5.7%5.4%5.1%4.8%4.5%4.2%3.9%3.6%3.3%3.0%恩度人均治疗费用(万元)2.74 2.69 2.64 2.58 2.53 2.48 2.43 2.38 2.33 2.29 2.24 NSCLC 销售收入(百万元)961 922 881 839 796 752 706 660 613
257、566 518 恶性胸腹腔积液恶性胸腹腔积液 中国癌症患者数(万人)510 520 534 547 561 574 588 601 614 中国恶性胸腹腔积液患者数(万人)41 42 43 44 45 46 47 48 49 恩度渗透率 5%13%21%26%31%35%33%30%29%人均治疗费用(万元)0.75 0.74 0.72 0.71 0.69 0.68 0.67 0.65 0.64 恶性胸腹腔积液销售收入(百万元)154 399 649 807 966 1094 1035 943 913 恶性胸腹腔积液销售收入(风险调整后)(百万元)138 359 584 726 869 985
258、 931 849 822 恩度销售收入(风险调整后)(百恩度销售收入(风险调整后)(百万元)万元)961 922 1019 1198 1380 1478 1576 1645 1544 1414 1340 资料来源:中信证券研究部预测 先诺欣先诺欣:先诺欣为目前国内临床进展领先的 3CL 蛋白酶小分子抑制剂,用于新冠治疗,市场潜力巨大。但其获批后的销售放量情况很大程度上取决于届时国内的疫情形势(如未来新一代毒株的毒力和传播情况、下一轮感染高峰的时间间隔、国家后续的疫情管控政策等)和国家对新冠“特效药”的管理政策(如紧急使用授权情况、是否允许口服“特效药”在药店零售端流通等)。我们预计其有望获得巨
259、大的销售峰值,但具体的销售额和放量节奏难以确切预估,市场对此类资产的估值也存在较大分歧(口服新冠小分子药资产常导致相关公司的股价剧烈波动)。因此,此处对先诺欣的收入情况暂不予测算。先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 62 其他管线其他管线:除以上产品外,我们对公司管线中收入占比较高的艾拉莫德、已开展关键临床试验的赛伐珠单抗、以及剩余的创新药管线、仿制药管线,给予相应盈利预测。表 34:其他管线收入预测 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030
260、E 2031E 2032E 艾拉莫德营业收入(百万元)679 779 894 897 901 906 911 916 922 927 932 yoy 14.7%14.8%0.4%0.5%0.5%0.5%0.6%0.6%0.5%0.5%赛伐珠单抗营业收入(百万元)222 628 1304 1690 1575 1432 1288 1135 972 yoy 182.9%107.6%29.6%-6.8%-9.1%-10.1%-11.9%-14.3%其他创新药营业收入(百万元)100 120 144 173 207 259 518 1037 1970 3644 4738 yoy 20.0%20.0%20
261、.0%20.0%25%100%100%90%85%30%仿制药营业收入(百万元)1700 1765 1842 1931 2034 2164 2319 2502 2702 2922 3163 yoy 3.8%4.3%4.9%5.3%6.4%7.2%7.9%8.0%8.1%8.3%资料来源:中信证券研究部预测 盈利预测盈利预测 基于以上假设,我们经模型测算公司 2022-2024 年收入分别为 62.80/79.18/98.21 亿元,归母净利润分别为 4.64/13.14/14.20 亿元。表 35:公司盈利预测表(百万元)2020 2021 2022E 2023E 2024E 营业收入(百万元
262、)4,509 5,000 6,280 7,918 9,821 营业收入(百万港元)5,047 5,926 7,289 9,142 11,458 营业收入增长率 YoY-10.5%10.9%25.6%26.1%24.0%净利润(百万元)670 1,507 464 1,314 1,420 净利润(百万港元)750 1,786 538 1,517 1,657 净利润增长率 YoY-33.3%125.1%-69.2%183.5%8.0%每股收益 EPS(基本)(元)0.25 0.57 0.17 0.49 0.53 每股收益 EPS(基本)(港元)0.28 0.67 0.20 0.57 0.62 每股净
263、资产(元)1.99 2.42 2.45 2.93 3.36 每股净资产(港元)2.23 2.87 2.85 3.38 3.92 毛利率 80.0%78.4%80.1%83.5%84.8%净利率 14.8%30.1%7.4%16.6%14.5%净资产收益率 ROE 12.6%23.4%7.1%16.9%15.9%PE 48.5 20.3 67.5 24.0 21.9 PB 6.1 4.8 4.8 4.0 3.5 PS 7.2 6.1 5.0 4.0 3.2 EV/EBITDA 30.9 21.2 41.4 18.8 17.6 资料来源:Wind,中信证券研究部预测 注:股价为 2023 年 1
264、月 13 日收盘价 先声药业(先声药业(02096.HK)投资价值分析报告投资价值分析报告2023.1.14 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 63 利润表(百万元)指标名称指标名称 2020 2021 2022E 2023E 2024E 营业收入 4,509 5,000 6,280 7,918 9,821 营业成本-900-1,080-1,248-1,303-1,494 毛利 3,609 3,920 5,032 6,615 8,327 销售费用-1,570-2,037-2,355-2,866-3,697 管理费用-411-382-415-498-623 研发费用-1,142-1,417-1
265、,507-1,931-2,463 融资收入净额-107-3-54-70-76 其他收益 327 1,215-250 200 100 投资收益-14-44-22-27-31 利润总额 805 1,402 548 1,551 1,669 所得税费用-141 97-82-233-250 税后利润 664 1,499 466 1,318 1,419 少数股东损益-5-8 2 4-1 归属于母公司股东的净利润 670 1,507 464 1,314 1,420 EBITDA 1,135 1,656 846 1,866 1,991 资产负债表(百万元)指标名称指标名称 2020 2021 2022E 20
266、23E 2024E 货币资金 3,270 973 806 2,107 2,892 存货 263 235 324 414 494 应收及预付款 1,992 2,539 2,793 3,072 3,379 其他流动资产 942 1,232 1,327 1,432 1,542 流动资产 6,467 4,980 5,249 7,024 8,307 物业、厂房及设备 2,128 1,931 1,940 1,953 1,969 联营及合营公司的权益 216 9 9 9 9 无形资产 77 60 62 65 68 其他长期资产 2,056 3,181 3,318 3,419 3,783 非流动资产 4,47
267、7 5,182 5,330 5,446 5,829 资产总计 10,943 10,161 10,580 12,471 14,136 短期借款 1,793 1,530 628 792 982 应付款及应计费用 1,565 1,486 1,635 1,798 1,978 其他流动负债 139 48 65 48 54 流动负债 3,497 3,064 2,328 2,638 3,014 长期借款 1,276-1,000 1,300 1,400 其他长期负债 835 635 694 717 746 非流动性负债 2,111 635 1,694 2,017 2,146 负债合计 5,608 3,698
268、4,022 4,655 5,160 归属于母公司所有者权益合计 5,302 6,437 6,530 7,784 8,945 少数股东权益 34 26 28 32 31 股东权益合计 5,336 6,463 6,558 7,815 8,976 负债股东权益总计 10,943 10,161 10,580 12,471 14,136 现金流量表(百万元)指标名称指标名称 2020 2021 2022E 2023E 2024E 税后利润 664 1,499 466 1,318 1,419 折旧和摊销 222 252 244 245 246 营运资金的变化-563-769-242-336-315 其他经
269、营现金流-227-1,183 74 91 97 经营现金流合计 97-202 542 1,317 1,446 资本支出-353-209-256-260-265 其他投资现金流 882-226-137-100-364 投资现金流合计 529-436-393-361-628 权益变动 3,003-负债变动 230-1,478 108 475 302 股息支出-391-394-93-263 其他融资现金流-879 245-31-38-72 融资现金流合计 2,354-1,625-316 344-33 现金及现金等价物净增加额 2,915-2,297-167 1,300 785 期初现金及现金等价物
270、355 3,270 973 806 2,107 期末现金及现金等价物 3,270 973 806 2,107 2,892 主要财务指标 指标名称指标名称 2020 2021 2022E 2023E 2024E 增长率增长率 营业收入(%)-10.5%10.9%25.6%26.1%24.0%归母净利润(%)-33.3%125.1%-69.2%183.5%8.0%利润率利润率 毛利率(%)80.0%78.4%80.1%83.5%84.8%EBIT Margin(%)20.2%28.1%9.6%20.5%17.8%EBITDA Margin(%)25.2%33.1%13.5%23.6%20.3%净利
271、率(%)14.8%30.1%7.4%16.6%14.5%回报率回报率 净资产收益率(%)12.6%23.4%7.1%16.9%15.9%总资产收益率(%)6.1%14.8%4.4%10.5%10.0%其他其他 资产负债率(%)51.2%36.4%38.0%37.3%36.5%所得税率(%)17.5%-6.9%15.0%15.0%15.0%股利支付率(%)54.5%26.2%20.0%20.0%20.0%费用率费用率 销售费用率(%)34.8%40.7%37.5%36.2%37.6%管理费用率(%)9.1%7.7%6.6%6.3%6.3%研发费用率(%)25.3%28.3%24.0%24.4%2
272、5.1%财务费用率(%)2.4%0.1%0.9%0.9%0.8%资料来源:公司公告,中信证券研究部预测 64 分析师声明分析师声明 主要负责撰写本研究报告全部或部分内容的分析师在此声明:(i)本研究报告所表述的任何观点均精准地反映了上述每位分析师个人对标的证券和发行人的看法;(ii)该分析师所得报酬的任何组成部分无论是在过去、现在及将来均不会直接或间接地与研究报告所表述的具体建议或观点相联系。一般性声明一般性声明 本研究报告由中信证券股份有限公司或其附属机构制作。中信证券股份有限公司及其全球的附属机构、分支机构及联营机构(仅就本研究报告免责条款而言,不含 CLSA group of compa
273、nies),统称为“中信证券”。本研究报告对于收件人而言属高度机密,只有收件人才能使用。本研究报告并非意图发送、发布给在当地法律或监管规则下不允许向其发送、发布该研究报告的人员。本研究报告仅为参考之用,在任何地区均不应被视为买卖任何证券、金融工具的要约或要约邀请。中信证券并不因收件人收到本报告而视其为中信证券的客户。本报告所包含的观点及建议并未考虑个别客户的特殊状况、目标或需要,不应被视为对特定客户关于特定证券或金融工具的建议或策略。对于本报告中提及的任何证券或金融工具,本报告的收件人须保持自身的独立判断并自行承担投资风险。本报告所载资料的来源被认为是可靠的,但中信证券不保证其准确性或完整性。
274、中信证券并不对使用本报告或其所包含的内容产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他损失承担任何责任。本报告提及的任何证券或金融工具均可能含有重大的风险,可能不易变卖以及不适合所有投资者。本报告所提及的证券或金融工具的价格、价值及收益可跌可升。过往的业绩并不能代表未来的表现。本报告所载的资料、观点及预测均反映了中信证券在最初发布该报告日期当日分析师的判断,可以在不发出通知的情况下做出更改,亦可因使用不同假设和标准、采用不同观点和分析方法而与中信证券其它业务部门、单位或附属机构在制作类似的其他材料时所给出的意见不同或者相反。中信证券并不承担提示本报告的收件人注意该等材料的责任。中信证券通过信息隔离墙
275、控制中信证券内部一个或多个领域的信息向中信证券其他领域、单位、集团及其他附属机构的流动。负责撰写本报告的分析师的薪酬由研究部门管理层和中信证券高级管理层全权决定。分析师的薪酬不是基于中信证券投资银行收入而定,但是,分析师的薪酬可能与投行整体收入有关,其中包括投资银行、销售与交易业务。若中信证券以外的金融机构发送本报告,则由该金融机构为此发送行为承担全部责任。该机构的客户应联系该机构以交易本报告中提及的证券或要求获悉更详细信息。本报告不构成中信证券向发送本报告金融机构之客户提供的投资建议,中信证券以及中信证券的各个高级职员、董事和员工亦不为(前述金融机构之客户)因使用本报告或报告载明的内容产生的
276、直接或间接损失承担任何责任。评级说明评级说明 投资建议的评级标准投资建议的评级标准 评级评级 说明说明 报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级(另有说明的除外)。评级标准为报告发布日后 6 到 12 个月内的相对市场表现,也即:以报告发布日后的 6 到 12 个月内的公司股价(或行业指数)相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中:A 股市场以沪深 300指数为基准,新三板市场以三板成指(针对协议转让标的)或三板做市指数(针对做市转让标的)为基准;香港市场以摩根士丹利中国指数为基准;美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500 指数为基准;韩国市场以科斯达克指数或韩国综合股价指
277、数为基准。股票评级股票评级 买入 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅 20%以上 增持 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于 5%20%之间 持有 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%5%之间 卖出 相对同期相关证券市场代表性指数跌幅 10%以上 行业评级行业评级 强于大市 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅 10%以上 中性 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%10%之间 弱于大市 相对同期相关证券市场代表性指数跌幅 10%以上 65 特别声明特别声明 在法律许可的情况下,中信证券可能(1)与本研究报告所提到的公司建立或保持顾问、投资银行或证券服务关系,(2)参与或投资
278、本报告所提到的公司的金融交易,及/或持有其证券或其衍生品或进行证券或其衍生品交易,因此,投资者应考虑到中信证券可能存在与本研究报告有潜在利益冲突的风险。本研究报告涉及具体公司的披露信息,请访问 https:/ 本研究报告在中华人民共和国(香港、澳门、台湾除外)由中信证券股份有限公司(受中国证券监督管理委员会监管,经营证券业务许可证编号:Z20374000)分发。本研究报告由下列机构代表中信证券在相应地区分发:在中国香港由 CLSA Limited(于中国香港注册成立的有限公司)分发;在中国台湾由 CL Securities Taiwan Co.,Ltd.分发;在澳大利亚由 CLSA Austr
279、alia Pty Ltd.(商业编号:53 139 992 331/金融服务牌照编号:350159)分发;在美国由 CLSA(CLSA Americas,LLC 除外)分发;在新加坡由 CLSA Singapore Pte Ltd.(公司注册编号:198703750W)分发;在欧洲经济区由 CLSA Europe BV 分发;在英国由 CLSA(UK)分发;在印度由 CLSA India Private Limited 分发(地址:8/F,Dalamal House,Nariman Point,Mumbai 400021;电话:+91-22-66505050;传真:+91-22-2284027
280、1;公司识别号:U67120MH1994PLC083118);在印度尼西亚由 PT CLSA Sekuritas Indonesia分发;在日本由 CLSA Securities Japan Co.,Ltd.分发;在韩国由 CLSA Securities Korea Ltd.分发;在马来西亚由 CLSA Securities Malaysia Sdn Bhd分发;在菲律宾由 CLSA Philippines Inc.(菲律宾证券交易所及证券投资者保护基金会员)分发;在泰国由 CLSA Securities(Thailand)Limited 分发。针对不同司法管辖区的声明针对不同司法管辖区的声明
281、 中国大陆:中国大陆:根据中国证券监督管理委员会核发的经营证券业务许可,中信证券股份有限公司的经营范围包括证券投资咨询业务。中国香港:中国香港:本研究报告由 CLSA Limited 分发。本研究报告在香港仅分发给专业投资者(证券及期货条例(香港法例第 571 章)及其下颁布的任何规则界定的),不得分发给零售投资者。就分析或报告引起的或与分析或报告有关的任何事宜,CLSA 客户应联系 CLSA Limited 的罗鼎,电话:+852 2600 7233。美国:美国:本研究报告由中信证券制作。本研究报告在美国由 CLSA(CLSA Americas,LLC 除外)仅向符合美国1934 年证券交易
282、法下 15a-6 规则界定且 CLSA Americas,LLC 提供服务的“主要美国机构投资者”分发。对身在美国的任何人士发送本研究报告将不被视为对本报告中所评论的证券进行交易的建议或对本报告中所述任何观点的背书。任何从中信证券与 CLSA 获得本研究报告的接收者如果希望在美国交易本报告中提及的任何证券应当联系CLSA Americas,LLC(在美国证券交易委员会注册的经纪交易商),以及 CLSA 的附属公司。新加坡:新加坡:本研究报告在新加坡由 CLSA Singapore Pte Ltd.,仅向(新加坡财务顾问规例界定的)“机构投资者、认可投资者及专业投资者”分发。就分析或报告引起的或
283、与分析或报告有关的任何事宜,新加坡的报告收件人应联系 CLSA Singapore Pte Ltd,地址:80 Raffles Place,#18-01,UOB Plaza 1,Singapore 048624,电话:+65 6416 7888。因您作为机构投资者、认可投资者或专业投资者的身份,就 CLSA Singapore Pte Ltd.可能向您提供的任何财务顾问服务,CLSA Singapore Pte Ltd 豁免遵守财务顾问法(第 110 章)、财务顾问规例以及其下的相关通知和指引(CLSA 业务条款的新加坡附件中证券交易服务 C 部分所披露)的某些要求。MCI(P)085/11/
284、2021。加拿大:加拿大:本研究报告由中信证券制作。对身在加拿大的任何人士发送本研究报告将不被视为对本报告中所评论的证券进行交易的建议或对本报告中所载任何观点的背书。英国:英国:本研究报告归属于营销文件,其不是按照旨在提升研究报告独立性的法律要件而撰写,亦不受任何禁止在投资研究报告发布前进行交易的限制。本研究报告在英国由 CLSA(UK)分发,且针对由相应本地监管规定所界定的在投资方面具有专业经验的人士。涉及到的任何投资活动仅针对此类人士。若您不具备投资的专业经验,请勿依赖本研究报告。欧洲经济区:欧洲经济区:本研究报告由荷兰金融市场管理局授权并管理的 CLSA Europe BV 分发。澳大利
285、亚:澳大利亚:CLSA Australia Pty Ltd(“CAPL”)(商业编号:53 139 992 331/金融服务牌照编号:350159)受澳大利亚证券与投资委员会监管,且为澳大利亚证券交易所及 CHI-X 的市场参与主体。本研究报告在澳大利亚由 CAPL 仅向“批发客户”发布及分发。本研究报告未考虑收件人的具体投资目标、财务状况或特定需求。未经 CAPL 事先书面同意,本研究报告的收件人不得将其分发给任何第三方。本段所称的“批发客户”适用于 公司法(2001)第 761G 条的规定。CAPL 研究覆盖范围包括研究部门管理层不时认为与投资者相关的 ASX All Ordinaries
286、 指数成分股、离岸市场上市证券、未上市发行人及投资产品。CAPL 寻求覆盖各个行业中与其国内及国际投资者相关的公司。印度:印度:CLSA India Private Limited,成立于 1994 年 11 月,为全球机构投资者、养老基金和企业提供股票经纪服务(印度证券交易委员会注册编号:INZ000001735)、研究服务(印度证券交易委员会注册编号:INH000001113)和商人银行服务(印度证券交易委员会注册编号:INM000010619)。CLSA 及其关联方可能持有标的公司的债务。此外,CLSA 及其关联方在过去 12 个月内可能已从标的公司收取了非投资银行服务和/或非证券相关服务的报酬。如需了解 CLSA India“关联方”的更多详情,请联系 Compliance-I。未经中信证券事先书面授权,任何人不得以任何目的复制、发送或销售本报告。未经中信证券事先书面授权,任何人不得以任何目的复制、发送或销售本报告。中信证券中信证券 2023 版权所有。保留一切权利。版权所有。保留一切权利。