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1、 证券研究报告证券研究报告 请务必阅读正文之后第请务必阅读正文之后第 22 页起的免责条款和声明页起的免责条款和声明 Nectin-4:从从 UC 实现突破,实现突破,ADC 研发新热点研发新热点 医疗健康产业创新药前沿专题2023.4.17 中信证券研究部中信证券研究部 核心观点核心观点 甘坛焕甘坛焕 药品首席分析师 S02 韩世通韩世通 药品和创新产业链首席分析师 S02 陈竹陈竹 医疗健康产业 首席分析师 S03 Nectin-4(细胞黏附分子细胞黏附分子-4)在尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌等表达率较高,)在尿路上皮癌、乳腺
2、癌、胰腺癌等表达率较高,被认为是具有高被认为是具有高潜力的癌症治疗新靶点潜力的癌症治疗新靶点。全球首个上市的。全球首个上市的 Nectin-4 ADC(抗(抗体偶联药物)体偶联药物)Padcev 相继获批三线到一线的晚期转移性尿路上皮癌(相继获批三线到一线的晚期转移性尿路上皮癌(mUC),),有望成为有望成为 ADC 领域的下一款重磅产品。领域的下一款重磅产品。Nectin-4 靶点的竞争较为温和,国产靶点的竞争较为温和,国产厂家持续发力。迈威生物的厂家持续发力。迈威生物的 9MW2821 初步显示优异的临床疗效,并首次在全初步显示优异的临床疗效,并首次在全球范围内公布了非球范围内公布了非 U
3、C 肿瘤的临床数据;石药集团肿瘤的临床数据;石药集团等制药公司的等制药公司的产品完成出海产品完成出海交易;百奥泰差异化选择载荷。交易;百奥泰差异化选择载荷。Nectin-4 正逐渐成为正逐渐成为 ADC 研发的新热点,我研发的新热点,我们建议关注们建议关注 Nectin-4 ADC 药物的积极进展。药物的积极进展。Nectin-4 在多种实体瘤上高表达,竞争程度相对温和。在多种实体瘤上高表达,竞争程度相对温和。Challita-Eid PM,Satpayev D,Yang P 等人的研究表明,Nectin-4 在多种类型的类型的肿瘤细胞中高表达,而在正常成人组织中表达量低,其中 Nectin-
4、4 在膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌的阳性表达率分别达到 83%、78%、71%。因此 Nectin-4 被认为是多种实体瘤的高潜力治疗靶点。相比于 HER2、Trop-2、Claudin18.2 等研发热度较高的 ADC 靶点,Nectin-4 的竞争程度相对温和,据 Insight 数据库,全球范围内仅 6 款产品进入临床试验阶段,其中 ADC 类产品仅 4 款,除已上市的 Padcev外,其余 3 款均为国产产品。Nectin-4 靶点有着巨大的市场潜力。Padcev 在在 mUC 领域实现全线布局,领域实现全线布局,Nectin-4 的治疗潜力得到充分验证的治疗潜力得到充分验证。目前全球仅 S
5、eagen/安斯泰来的 Padcev 一款 Nectin-4 靶向药获批上市,并于 2019年、2021 年和 2023 年相继获批顺铂和免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗失败的三线 mUC、不适合顺铂治疗的 ICIs 失败的二线 mUC,以及联合 K 药治疗不适合顺铂的一线 mUC,成为全球首个完全布局 mUC 领域的产品,其治疗潜力得到充分验证。Do Pazo C,Nawaz K,Webster RM.在 Nature 上发布的文章预测,Padcev 在 2026 年的销售额有望突破 35 亿美元,将成为继 Enhertu 之后下一款ADC 领域的重磅药物。迈威生物迈威生物 9MW2821
6、初步临床数据优异,国产初步临床数据优异,国产 Nectin-4 ADC 有望实现突破有望实现突破。2023 年 4 月 6 日迈威生物公告了 9MW2821 最新研究进展。截至目前,在 RP2D下:12 例 UC 患者的 ORR=50%,DCR=100%;6 例宫颈癌患者的 ORR=50%,DCR=100%,安全性方面整体良好可控。此次是 Nectin-4 ADC 首次在非 UC 肿瘤公布临床试验疗效,展现了 9MW2821 优秀的临床治疗潜力。其他多家国产厂商积极布局 Nectin-4 ADC,石药集团等制药公司的产品已完成出海交易,海外进展值得期待;百奥泰差异化选择拓扑异构酶I抑制剂作为载
7、荷,国产Nectin-4 ADC 后发加速,有望实现突破。风险因素:风险因素:产品研发速度不及预期或研发失败;产品商业化不及预期;市场竞争加剧;全球化推广不及预期。投资策略。投资策略。我们认为靶向 Nectin-4 ADC 的市场有较大发展潜力:1)Nectin-4在多种组织中高表达:尿路上皮癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等都是潜在适应症;2)Nectin-4 竞争相对温和,市场空间大:目前全球进入临床试验的产品仅 6 款,其中 4 款为 ADC,竞争相比其他靶点更加温和;3)Padcev 获批上市在尿路上皮癌实现突破,成药性得到充分验证。综上,我们建议关注:迈威生物:9MW2821 全球第二、国产
8、进展最快的 Nectin-4 ADC,亦公布了全球首个Nectin-4 AD 在非 UC 领域的临床数据。石药集团:近 7 亿美元 license-out给 Corbus Pharmaceuticals,海外进展值得期待。百奥泰:BAT8007 是国内 医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 2 第三款进入临床阶段的 Nectin-4 ADC,创新地使用了拓扑异构酶 I 抑制剂作为载荷。重点公司盈利预测、估值及投资评级重点公司盈利预测、估值及投资评级 简称简称 代码代码 收盘价收盘价 EPS PE 评级评级 22 23E 24
9、E 25E 22 23E 24E 25E 迈威生物-U 688062.SH 25.37-2.39-1.57-0.47 -6-16-55 -石药集团 1093.HK 8.15 0.51 0.55 0.63 0.71 13 13 11 10 买入 百奥泰 688177.SH 31.17-1.11 -20 -资料来源:Wind,中信证券研究部预测 注:股价为 2023 年 4 月 14 日收盘价,迈威生物预测数据为 Wind 一致预测,EPS 单位均为人民币元(百奥泰无一致预期)AU9UgVmUbVmVsXrYtW7N8QaQoMrRoMtQkPpPqMfQnMsN7NpOwOMYrNqMMYrQq
10、P 医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 3 目录目录 投资策略投资策略.5 Nectin-4 是高潜力的肿瘤治疗靶点是高潜力的肿瘤治疗靶点.6 Nectin-4 在多种肿瘤组织中高表达.6 Nectin-4 领域竞争相对温和,市场潜力大.7 从从 Padcev 看看 Nectin-4 ADC 在尿路上皮癌的破局在尿路上皮癌的破局.8 尿路上皮癌的诊疗:靶向治疗地位逐渐提高.8 Padcev:全球首个 Nectin-4 ADC.10 二线 mUC:疗效显著和不限制标记物为 Padcev 优势所在.11 一线 mUC:联合 P
11、D-1 助推 Padcev 全面布局 mUC 群体.15 深挖潜力:Padcev 挑战早期膀胱癌和多种其他实体瘤.18 9MW2821:有望实现国产:有望实现国产 Nectin-4 ADC 的突破的突破.19 9MW2821 均一稳定,在多种实体瘤中具有应用潜力.19 9MW2821 初步临床数据优异,在非 UC 领域实现突破.20 风险风险因素因素.20 插图目录插图目录 图 1:Nectin-4 在信号通路中的潜在机制.6 图 2:具有 NK 细胞时 Nectin-4 的过表达显著增加了肿瘤大小.7 图 3:2020 年全球癌症新发病例按癌种统计.8 图 4:2020 年全球膀胱癌新发病例
12、按地区统计.8 图 5:CSCO 指南对晚期转移性尿路上皮癌的推荐治疗方案.9 图 6:Nectin-4、HER2、Trop-2 在 UC 中的阳性表达情况.10 图 7:Padcev 的治疗机制.10 图 8:Padcev 的研发历程.11 图 9:Padcev 销售额(百万美元).11 图 10:全球 ADC 药物销售额预测.11 图 11:Padcev vs 化疗治疗顺铂+ICIs 失败的 mUC 患者的 OS.12 图 12:Padcev vs 化疗治疗顺铂不耐受的二线 mUC 患者的疗效.13 图 13:Padcev vs 化疗治疗顺铂+ICIs 失败的 mUC 患者的 OS(2 年
13、随访).14 图 14:MMAE-ADC 与 PD-1 的协同机制.15 图 15:阿替利珠单抗+化疗 vs 化疗一线治疗 mUC 未达主要终点.16 图 16:K 药+化疗 vs 化疗一线治疗 mUC 未达主要终点.16 图 17:Padcev+K 药一线治疗 mUC 的疗效.16 图 18:Padcev 新辅助治疗 MIBC 患者的临床方案.18 图 19:Padcev 的重点在研项目.18 图 20:9MW2821 的结构.19 图 21:9MW2821 通过迈威生物定点偶联工艺产生更单一的组分.19 图 22:9MW2821 对多种实体瘤有治疗潜力.20 医疗健康医疗健康产产业业创新药
14、前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 4 表格目录表格目录 表 1:Nectin-4 在不同肿瘤组织中的表达情况.7 表 2:全球进入临床阶段的靶向 Nectin-4 产品.8 表 3:Padcev、Trodelvy、维迪西妥单抗、MRG002 单药治疗二线及以上 mUC 的数据对比.13 表 4:IO+ADC 联合疗法针对 mUC 治疗的临床数据.17 医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 5 投资策略投资策略 我们认为靶向 Nectin-4 ADC 的市场有较大发展潜力:1)Nec
15、tin-4 在多种组织中高表达:Nectin-4 在成人健康组织中表达量很低,但在多种肿瘤细胞中高表达,如尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰腺癌等,是抗肿瘤中的高潜力靶点。2)Nectin-4 竞争相对温和,市场空间大:目前 Nectin-4 处于临床试验阶段的仅 6 款产品,其中 ADC 仅 4 款,包括临床前管线亦只有 20 余款,相比于 HER2、TROP-2、Claudin18.2 等 ADC 产品均有数十项甚至上百项在研产品的高度竞争赛道,Nectin-4 靶点竞争相对温和,市场潜力更大。3)Padcev 获批上市在尿路上皮癌实现突破,成药性得到充分验证:2019 年和
16、2021年,FDA 先后批准 Padcev 用于:接受过铂类化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗的局部晚期或转移性 UC 患者,不能接受顺铂化疗、且既往接受过一线或多线治疗的局部晚期或转移性 UC 患者。2023 年 4 月,FDA 批准 Padcev 联合 K 药用于一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性 UC。至此,Padcev 已经覆盖了 mUC 的一线至三线患者,成药性已得到充分验证。因此,我们建议关注:1)迈威生物:9MW2821 是国产进度最快、全球进度第二的 Nectin-4 ADC。迈威生物 9MW2821 基于定点偶联技术的创新 Nectin-4 ADC
17、新药,相比 Padcev 具有更加均一稳定的药学特性。RP2D 剂量下,12 例尿路上皮癌肿评受试者中,ORR 达 50%,DCR 达100%;6 例宫颈癌肿评受试者中,ORR 达 50%,疾病控制率 DCR 达 100%,初步临床数据优秀。此外公司布局了新一代 IDDC 技术平台,持续推动 ADC 领域的创新研发。2)石药集团:近 7 亿美元 license-out,海外进展值得期待。2023 年 2 月,石药集团将 Nectin-4 ADC SYS6002 在美国、欧盟、英国等国家(地区)的开发及商业化权利授予Corbus Pharmaceuticals,Inc.。公司获得 750 万美元
18、的首付款,并有权收取最多 1.3 亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多 5.55 亿美元的潜在销售里程碑付款。SYS6002后续海外开发进展值得期待。3)百奥泰:从生物类似药逐步转型,ADC 有望成为公司新增长曲线。百奥泰过去依靠贝伐珠单抗、托珠单抗等生物类似药站稳脚跟,随后以 ADC 为目标逐步实现创新转型。公司 Nectin-4 ADC BAT8007 于 2022 年 9 月获批临床,2023 年 3 月 I 期临床试验完成首例患者给药,是利用自主研发的 ADC 新平台技术开发的第 5 个进入临床试验阶段的 ADC产品。医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4
19、.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 6 Nectin-4 是高潜力的肿瘤治疗靶点是高潜力的肿瘤治疗靶点 Nectin-4 在多种在多种肿瘤肿瘤组织中高表达组织中高表达 Nectin-4 的高表达与肿瘤的发生和转移有密切关系的高表达与肿瘤的发生和转移有密切关系。Nectin(来源于拉丁语 netco,意为“连接”)属于免疫球蛋白超家族的细胞黏附分子,其蛋白家族共有四个成员:即Nectin-1/-2/-3/-4,它们在相邻细胞之间形成物理连接,参与细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程。Nectin-4 在正常的胚胎和胎儿组织中含量高,在成人健康组织中表达量很低,但在多种肿瘤细胞中高表达。Ne
20、ctin-4 的特异性高表达与肿瘤的发生和转移具有密切的关系,在肿瘤的发生发展中,Nectin-4 能够激活 WNT-catenin 和 PI3K-AKT 信号通路中的 Rac 小 G 蛋白,并且与酪氨酸激酶受体 ERBB2 相互作用,促进其激活,从而刺激PI3K-AKT 信号通路,进而促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此,Nectin-4 作为实体瘤治疗的价值逐渐被发掘。图 1:Nectin-4 在信号通路中的潜在机制 资料来源:Kedashiro,S.,Kameyama,T.,Mizutani,K.et al.Nectin-4 and -ErbB2 cooperatively reg
21、ulate Hippo signaling-dependent SOX2 gene expression,enhancing anchorage-independent T47D cell proliferation.Sci Rep 11,7344(2021).Nectin-4 在在多种实体瘤中高表达多种实体瘤中高表达,是高潜力的癌症治疗靶点,是高潜力的癌症治疗靶点。与健康的成人组织相比,许多类型的肿瘤细胞都有 Nectin-4 蛋白高表达。Challita-Eid PM,Satpayev D,Yang P 等人完成的一项 2300余人的样本研究发现(具体文献同表 1资料来源),Nectin-
22、4在膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌等多种实体瘤上高表达,其中膀胱癌的阳性表达率高达 83%,其中超过 30%的患者高表达,因此 Nectin-4 在尿路上皮癌(膀胱癌的一种)的治疗潜力被率先开发并得以临床验证。同时,另一项研究表明(Chatterjee S,Sinha S,Kundu CN.Nectin cell adhesion molecule-4(NECTIN-4):a potential target for cancer therapy.Eur J Pharmacol.2021;911:174516),在某些癌症类型中,Nectin-4 高表达与肿瘤大小、分级和侵袭性增
23、加以及患者存活率降低有关,并且 Nectin-4 过表达可能与化疗耐药有关。正是由于 Nectin-4 在多种实体瘤上的特异性表达,使其成为具有潜力的癌症治疗新靶点。医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 7 表 1:Nectin-4 在不同肿瘤组织中的表达情况 癌种癌种 高表达高表达 中表达中表达 低表达低表达 总体阳性率总体阳性率 阴性阴性 膀胱癌 31%29%23%83%17%乳腺癌 27%26%26%78%22%胰腺癌 13%24%34%71%29%肺癌 7%20%28%55%45%卵巢癌 0%18%39%57%43%
24、头颈癌 2%16%40%59%41%食管癌 4%20%30%55%45%总体 17%24%28%69%31%资料来源:Challita-Eid PM,Satpayev D,Yang P,et al.Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 Is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models.Cancer Res.2016 May 15;76(10):3003-13.,中信证券研究部 Nectin-4 是免疫检查点是免
25、疫检查点 TIGIT 的配体,阻断的配体,阻断 Nectin-4 亦可能通过亦可能通过 IO 途径发挥功效途径发挥功效。TIGIT 在肿瘤细胞免疫逃逸的机制已得到广泛认可,TIGIT 也被认为是潜在 PD-1/PD-L1后下一代免疫检查点抑制剂。最新研究表明(文献来源见图 2 附注),Nectin4 是一种只与TIGIT 相互作用而不与 CD226、CD96、CD112 或 PVRIG 相互作用的配体,故而 Nectin4是一个癌症特异性 TIGIT 配体,也是唯一一个与 TIGIT 单独相互作用的 Nectin 家族成员。因此,使用抗 Nectin4 单抗阻断 Nectin4-TIGIT 相
26、互作用,可能导致免疫系统对肿瘤的显著和特异性诱导,增强肿瘤特异性杀伤。图 2:具有 NK 细胞时 Nectin-4 的过表达显著增加了肿瘤大小 资料来源:Reches A,Ophir Y,Stein N,et al.Nectin4 is a novel TIGIT ligand which combines checkpoint inhibition and tumor specificity.J Immunother Cancer.2020 Jun;8(1):e000266.Nectin-4 领域竞争相对温和,市场潜力大领域竞争相对温和,市场潜力大 全球进入临床试验的全球进入临床试验的 Ne
27、ctin-4 ADC 仅仅 4 款,竞争相对温和款,竞争相对温和。据 Insight 数据库统计,截至 2023 年 4 月 10 日,全球仅 6 款靶向 Nectin-4 的产品进入临床阶段,其中 4 款为 ADC产品,1 款为多肽,1 款为 PDC,科伦博泰的 SKB410 获批临床,其余产品均处于临床前阶段。即使加上全部临床前的管线,全球布局 Nectin-4 靶点的产品不足 30 款。相比于同样已经 POC(临床概念验证)的 HER2、TROP-2、Claudin18.2 等靶点均有数十个甚至上百个在研项目,Nectin-4 的竞争格局相对温和,先发企业有望获得更大的市场机会。医疗健康
28、医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 8 表 2:全球进入临床阶段的靶向 Nectin-4 产品 产品产品 公司公司 类型类型 毒素毒素 适应症适应症 全球最高状态全球最高状态 首次公示时间首次公示时间 Padcev(维恩妥尤单抗)Seagen/安斯泰来 ADC MMAE 尿 路 上 皮 癌(已 上 市,1L/2L/3L)MIBC 新辅助(III 期)去势抵抗性前列腺癌(II 期)获批上市 BT8009 Bicycle Therapeutics PDC MMAE 多种实体瘤 I/II 期 2020.6.29 BT7480 Bicyc
29、le Therapeutics 多肽 实体瘤 I/II 期 2021.11.19 9MW2821 迈威生物/上海药物所 ADC MMAE 尿路上皮癌、乳腺癌等 I/II 期 2021.12.30 SYS6002 石药集团 ADC MMAE 实体瘤 I 期 2022.11.15 BAT8007 百奥泰 ADC 拓扑异构酶I 抑制剂 实体瘤 I 期 2022.12.9 SKB410 科伦药业 ADC 实体瘤 批准临床 资料来源:Insight 数据库,各公司官网,中信证券研究部(截至 2023-04-10)从从 Padcev 看看 Nectin-4 ADC 在尿路上皮癌的破局在尿路上皮癌的破局 尿
30、路上皮癌的诊疗:靶向治疗地位逐渐提高尿路上皮癌的诊疗:靶向治疗地位逐渐提高 尿路上皮癌易复发和转移,目前治疗手段有限。尿路上皮癌易复发和转移,目前治疗手段有限。据 WHO 统计,2020 年膀胱癌是全球第 10 大癌种,新增病例数约 57 万,其中尿路上皮癌(UC)占比 90%以上。国内 UC患病率近年来也逐渐增加,据弗若斯特沙利文统计(转引自荣昌生物公司招股书),2020年中国新增 UC 患者约 7.7 万例,该机构预计在 2025 年将达到 9.1 万例。根据国家卫健委发布的中国膀胱癌诊疗规范(2018 年版),UC 治疗早期通常以手术切除为主,然而膀胱癌患者确诊约 10%15%已发生转移
31、,根治性膀胱切除术的患者术后约 50%出现复发/转移,其中局部复发占 10%30%,其余大部分为远处转移;不能手术或转移性 UC 患者标准一线治疗为以铂类为基础的联合化疗。但是由于局部晚期/转移性的 UC 患者的体力状况以及相关并发症,仅约 1/3 的患者能够承受以顺铂为基础的一线化疗方案,UC 患者仍然面临着较大未满足的临床需求。图 3:2020 年全球癌症新发病例按癌种统计 图 4:2020 年全球膀胱癌新发病例按地区统计 资料来源:World Cancer Report 2020(WHO)资料来源:World Cancer Report 2020(WHO)医疗健康医疗健康产产业业创新药前
32、沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 9 PD-1 和和 ADC 为尿路上皮癌诊疗带来新选择为尿路上皮癌诊疗带来新选择。随着帕博利珠单抗以及国产的替雷利珠单抗、特瑞普利单抗相继获批晚期转移性 UC 适应症,将 UC 的治疗代入免疫治疗的时代。2021 年 12 月 31 日,荣昌生物的维迪西妥单抗(HER2 ADC)获 NMPA 批准治疗 HER2表达局部晚期或转移性 UC,标志着我国 UC 治疗迈入靶向治疗。与此同时,Padcev 在海外的积极进展让 Nectin-4 靶向在 UC 上的潜力得到逐渐认可,并被纳入中国 CSCO 临床指南。2023 年 3
33、 月,Padcev 治疗既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性 UC 适应症上市申请获 CDE 受理,Nectin-4 ADC 即将在中国获批商业化。随后在 2021 年 4 月,Trodelvy(SG)获批治疗先前接受过含铂化疗及 PD-1/L1 治疗后进展的局部晚期或转移性 mUC。尿路上皮癌 ADC 的治疗形成 HER2、TROP-2、Nectin-4三足鼎立之势。图 5:CSCO 指南对晚期转移性尿路上皮癌的推荐治疗方案 资料来源:中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌诊疗指南(2022),中信证券研究部 UC 中中 Nectin-4 与与 Trop-
34、2 表达相近,远高于表达相近,远高于 HER2 阳性率阳性率。北京大学第一医院通过免疫组化检测,研究了 2017 年至 2021 年 161 个肌肉浸润性 UC 及其组织学变异的样本,获得了 HER2、Trop-2、Nectin-4 在 UC 中的表达情况(文献来源见图 4 附注)。其中 HER2、Trop-2、Nectin-4 在 UC 中高表达的比例分别为 36.1%、90.3%、79.2%;同时表达 HER2和 Trop-2 的有 31.9%,同时表达 HER2 和 Nectin-4 的有 27.8%,同时表达 Trop-2 和Nectin-4 的有 72.2%,三个靶点均阳性表达的占到
35、 25.0%。因此,Nectin-4 与 Trop-2 在UC 中的阳性率总体相近且均远高于 HER2,二者共同阳性的比例占到绝大多数。医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 10 图 6:Nectin-4、HER2、Trop-2 在 UC 中的阳性表达情况 资料来源:Fan Y,Li Q,Shen Q,et al.Head-to-Head Comparison of the Expression Differences of NECTIN-4,TROP-2,and HER2 in Urothelial Carcinoma a
36、nd Its Histologic Variants.Front Oncol.2022 Apr 19;12:858865,中信证券研究部 Padcev:全球首个:全球首个 Nectin-4 ADC Padcev 通过定向毒素释放通过定向毒素释放+旁观者效应杀死肿瘤细胞。旁观者效应杀死肿瘤细胞。Padcev 是全球首个获批上市的以 Nectin-4 为靶点的 ADC 药物,将抗 Nectin-4 单克隆抗体和与微管破坏剂 MMAE(monomethyl auristatin E)进行偶联,DAR 值为 3.8,分子量 152kDa。当 Padcev 与肿瘤细胞表面的 Nectin-4 结合后,经
37、肿瘤细胞的内吞作用,进入细胞内部,二肽连接子 VC被细胞内的蛋白水解酶裂解,释放出毒素 MMAE,从而达到定向杀死肿瘤的目的。由于采用可切割的 linker,MMAE 可穿透细胞膜,进入旁细胞发挥旁观者效应,诱导旁细胞死亡。图 7:Padcev 的治疗机制 资料来源:Seagen 官网 十余年开发,十余年开发,Padcev 全面布局全面布局 mUC 的一线到三线适应症的一线到三线适应症。从 2011 年开启第一项临床试验开始,Padcev 的研发重心一直在 UC 领域。2019 年和 2021 年,FDA 先后批准Padcev 用于:接受过铂类化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗的局部晚
38、期或转移性 UC 患者,不能接受顺铂化疗、且既往接受过一线或多线治疗的局部晚期或转移性 UC 患者。医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 11 2023 年 4 月 3 日,FDA 批准 Padcev 联合 K 药用于一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性 UC。至此,Padcev 已经覆盖了 mUC 的一线至三线患者。2022年,Padcev 治疗不符合顺铂化疗的肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)患者的初步疗效数据公布,Padcev 具有从晚期转移性 UC 向围手术期更进一步的潜力。图 8:Padcev 的研发历程
39、 资料来源:Heath EI,Rosenberg JE.The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma.Nat Rev Urol.2021 Feb;18(2):93-103,Seagen 官网,中信证券研究部 Padcev 销售持续增长,未来有望成为年销售额销售持续增长,未来有望成为年销售额 35 亿美元的重磅药物亿美元的重磅药物。随着 Padcev适应症的拓展、市场推广的不断进行与获批国家(地区)持续增加,尽管受新冠疫情的影响,Padcev 的销售额总体上呈上涨趋势,2022 年全年收入达到 4.
40、51 亿美元。目前 Padcev仍在更早期的尿路上皮癌领域持续布局,并且拓展其在乳腺癌、肺癌等领域的治疗潜力。根据 do Pazo C,Nawaz K,Webster RM.在 Nature 上发表文章预测(具体文献来源见图10 资料来源),在 2026 年 Padcev 年销售额将达 35 亿美元,成全球第二大销售额的 ADC新药。图 9:Padcev 销售额(百万美元)图 10:全球 ADC 药物销售额预测 资料来源:Seagen 官网 资料来源:do Pazo C,Nawaz K,Webster RM.The oncology market for antibody-drug conju
41、gates.Nat Rev Drug Discov.2021 Aug;20(8):583-584 二线二线 mUC:疗效显著疗效显著和和不限制标记物为不限制标记物为 Padcev 优势所在优势所在 末线先突围,末线先突围,Padcev 针对顺铂针对顺铂+ICIs 失败失败 mUC 率先获批上市。率先获批上市。根据临床诊疗方案,Padcev 问世之前,顺铂耐受的患者在接受过一线顺铂、二线免疫抑制剂后若再次复发,则几乎没有有效的治疗手段。2019 年 12 月,凭借 II 期注册临床 EV-201 研究的队列 1,0.234.557.261.869.0 69.882.495.0 92.7100.2
42、123.66080100120140 医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 12 Padcev 获 FDA 加速批准上市,用于接受过铂类化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗的局部晚期或转移性 UC 患者(即 3L mUC),成为了治疗尿路上皮癌的首款 ADC 产品。2021年,该适应症的 III 期确证性临床试验 EV-301 研究在 ASCO GU 2021 大会上进行口头报告并同步发表在 NEJM 上。入组 608 名患者按 1:1 分配在 Padcev 治疗组和化疗组(多西他赛、紫杉醇、长春
43、氟宁),中位随访时间为 11.1 个月。Padcev 组显著延长了患者的 mOS(12.88 月 vs 8.97月,HR=0.70),达到了试验的主要终点。同时在 mPFS(5.55 月 vs 3.71 月,HR=0.62)、ORR(40.6%vs 17.9%)上,Padcev 疗效显著好于化疗组,亦达到试验的次要终点。安全性方面,Padcev 组和化疗组所有级别治疗相关不良事件(93.9%vs 91.8%)和3 级治疗相关不良事件(51.4%vs 49.8%)的发生率均相似。图 11:Padcev vs 化疗治疗顺铂+ICIs 失败的 mUC 患者的 OS 资料来源:Powles T,Ros
44、enberg JE,Sonpavde GP,et al.Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma.N Engl J Med.2021 Mar 25;384(12):1125-1135.二线突破,铂类不耐受患者得到全新诊疗方案二线突破,铂类不耐受患者得到全新诊疗方案。由于仅 1/3 的 mUC 患者能够耐受顺铂为基础的化疗,因此更多的 mUC 患者在一线治疗时选择了吉西他滨或者直接使用耐受性更好的免疫检查点抑制剂。2021 年 7 月,凭借 II 其注册临床 EV-201 研究的队列 2 结果,F
45、DA 批准 Padcev 用于无法接受顺铂化疗、且既往接受过一线或多线治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。该试验的结果发表在 2021 年的 Lancet 上。EV-201 研究队列 2 共纳入 89 例患者,其中 87 例患者中使用 PD-1/L1 抑制剂作为mUC 的一线治疗。研究表明,Padcev 治疗后 ORR 为 52%,CR 达 20%,mDoR 达到10.9 个月,达到试验的主要终点。同时,Padcev 治疗的 mOS 和 mPFS 分别达到 5.8 和14.7 个月。安全性数据和之前的研究类似。医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文
46、之后的免责条款和声明 13 图 12:Padcev vs 化疗治疗顺铂不耐受的二线 mUC 患者的疗效 资料来源:Yu EY,Petrylak DP,ODonnell PH,et al Enfortumab vedotin after PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma(EV201):a multicentre,single-arm,phase 2 trial.Lancet Oncol.2021 Jun;22(6):872-882 相比相比 HE
47、R2 和和 Trop-2 ADC,疗效显著,疗效显著+不限制标记物是不限制标记物是 Padcev 的核心竞争优势的核心竞争优势。Padcev 上市之后,Trop-2 ADC Trodelvy(戈沙妥珠单抗)和 HER2 ADC 维迪西妥单抗相继获批二线及以上 mUC。Padcev vs 维迪西妥单抗:维迪西妥单抗在 HER2 高表达(IHC 2+/3+)人群中报告了 50.5%的 ORR(PD-1 经治患者 ORR=55.6%),整体上略高于 Padcev 三线治疗的数据,和 Padcev 二线治疗的数据相当,不过 Padcev 治疗的 CR 率高于维迪西妥单抗。此外,维迪西妥单抗在 HER2
48、 低表达人群中疗效逊色于高表达人群。Nectin-4 ADC 在 HER2低表达人群有望获得更大的市场潜力。Padcev vs Trodelvy:Trodelvy 在三线适应症和二线适应症上的 ORR 分别为 28.0%和 32%,非头对头均不及 Padcev 的 40.6%和 52%;并且 mPFS 和 mOS 数据均逊色与 Padcev,安全性上TRAEs 亦多余 Padcev 的数据。因此,在阳性表达比例接近的情况下,Padcev 非头对头疗效和安全性数据均优于 Trodelvy。综上,相比已经上市的 HER2 ADC 和 Trop-2 ADC,Padcev 展现出自身差异化的竞争优势。
49、表 3:Padcev、Trodelvy、维迪西妥单抗、MRG002 单药治疗二线及以上 mUC 的数据对比 产品产品 Padcev Trodelvy Padcev Trodelvy 维迪西妥单抗维迪西妥单抗 维迪西妥单抗维迪西妥单抗 MGR002 药物形式 Nectin-4 ADC TROP-2 ADC Nectin-4 ADC TROP-2 ADC HER2 ADC HER2 ADC HER2 ADC 基于研究 EV-301 TROPHY-U-01 队列 1 EV-201 队列 2 TROPHY-U-01 队列 2 RC48-C005/009 RC48-C011 MRG002-006 优势人
50、群筛查 无(顺铂+ICI 失败)无(顺铂+ICI 失败)无(不适合顺铂,ICI 失败)无(不适合顺铂,ICI 失败)HER2 IHC 2+或3+HER2 IHC 0或 1+HER2 IHC 2+或 3+对照组 多西他赛/紫杉醇/长春氟宁 单臂注册 单臂注册 单臂 单臂(注册)单臂 单臂 患者人数 608(1:1)113 89 38 107 19 43 中位年龄 68.0 66 75 72.5 63 64 59 ECOG 评分为 0 39.9%28%42%50%37.4%57.9%医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 14 产
51、品产品 Padcev Trodelvy Padcev Trodelvy 维迪西妥单抗维迪西妥单抗 维迪西妥单抗维迪西妥单抗 MGR002 前线治疗 3:87.0%3:50%2:64.5%3:15.8%2:67.4%给药方式 每 28 天 3 次,每次 1.25mg/kg 每 21 天 2 次,每次 10mg/kg 每 28 天 3 次,每次 1.25mg/kg 每 21 天 2 次,每次 10mg/kg 2mg/kg Q2W 2mg/kg Q2W 2.2mg/kg Q3W 中位随访(月)11.1 10.5 13.4 9.3 ORR 40.6%vs 17.9%28.0%52%32%不适用顺铂+C
52、PI:55.8%50.5%(PD-1 经治:55.6%)26.3%55%(PD-1失败:63%)CR 4.9%vs 2.7%5%20%0%0.9%0 8%(PD-1 失败:10%)DoR(月)7.39 6.1 10.9 5.6 8.3 4.3 mPFS 5.55 vs 3.71 5.4 5.8 5.6 5.9 5.5 5.8/6.4 mOS 12.88 vs 8.97 10.9 14.7 13.5 14.2 16.4 3 级TRAEs 51.4%vs 49.8%65%55%68%54.2%中性粒细胞减少(10.5%)最常见的3 级TRAEs 黄斑丘疹、疲劳、中性粒细胞计数下降 中性粒细胞减少症
53、、白细胞减少症、贫血、腹泻和发热性中性粒细胞减少症 皮疹、周围神经病变和高血糖 感觉减退、中性粒细胞减少和r-GT 升高 贫血、中性粒细胞减少症和周围神经病变 资料来源:Powles T,Rosenberg JE,Sonpavde GP,et al.Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma.N Engl J Med.2021 Mar 25;384(12):1125-1135.,Yu EY,Petrylak DP,ODonnell PH,et al Enfortumab vedotin after
54、 PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma(EV201):a multicentre,single-arm,phase 2 trial.Lancet Oncol.2021 Jun;22(6):872-882,2022 ASCO,2023 ASCO GI 大会,中信证券研究部 两年随访,两年随访,Padcev 三线治疗三线治疗 mUC 可获长时间获益可获长时间获益。2022 年 ASCO 大会上,EV-301研究更新了 23.75 个月随访的数据,Pad
55、cev 组患者持续获益,mOS 持续提升(12.91 月 vs 8.94 月,HR=0.704),mPFS 保持 5.55 个月(vs 3.71 月),研究者评估的 ORR 达到 41.3%(CR=6.9%)。安全性方面,Padcev 组和化疗组 TRAEs 发生率相似,没有新的安全性风险事件出现。图 13:Padcev vs 化疗治疗顺铂+ICIs 失败的 mUC 患者的 OS(2 年随访)资料来源:Jonathan E.Rosenberg et al.Long-term outcomes in EV-301:24-month findings from the phase 3 trial
56、of enfortumab vedotin versus chemotherapy in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma.J Clin Oncol 40,2022(suppl 16;abstr 4516).医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 15 一线一线 mUC:联合:联合 PD-1 助推助推 Padcev 全面布局全面布局 mUC 群体群体 ADC 联合联合 PD-1 在机制上可以增强抗肿瘤能力在机制上可以增强抗肿瘤能力。以毒
57、素 MMAE 为例,MMAE 可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂,引起内质网应激,进而诱导细胞周期阻滞和免疫原性细胞凋亡(ICD)。ICD 进一步引起免疫激活分子的释放(DAMPs1;ATP,HMGB1,CRT),从而激活天然免疫细胞杀伤肿瘤。而 PD-1/L1 等免疫抑制剂可以使免疫细胞能够更好的识别并清除肿瘤细胞,进一步增强免疫效应。因此 ADC 和 PD-1 联合具有协同作用,能够起到1+12 的治疗效果。图 14:MMAE-ADC 与 PD-1 的协同机制 资料来源:Seagen 研发日演示材料,中信证券研究部 一线一线 mUC 挑战巨大,多款挑战巨大,多款 PD-1 折戟一线适应症。折
58、戟一线适应症。国内外 mUC 的一线治疗长期以来基本只有化疗手段,如铂类耐受患者以吉西他滨+顺铂为主,铂类不耐受患者以吉西他滨+紫杉醇为主,多款 PD-1 对一线 mUC 的挑战都以失败告终:2017 年 FDA 批准了阿替利珠单抗一线治疗不适合接受顺铂化疗 mUC,然而由于III 期 IMvigor130 未达到 mOS 的主要终点,罗氏在 2020 年撤回了这一适应症。2020 年 ESMO 大会上,K 药联合化疗对比化疗组一线治疗不适合接受顺铂化疗mUC 的 KEYNOTE361 研究中,没有达到 OS 和 PFS 的主要终点。2020 年 ESMO 大会上,AZ 的度伐利尤单抗+Imj
59、udo(CTLA-4)的双免疫疗法对比化疗的 DANUBE 研究仍然没有到达 OS 和 PFS 的主要终点。医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 16 图 15:阿替利珠单抗+化疗 vs 化疗一线治疗 mUC 未达主要终点 图 16:K 药+化疗 vs 化疗一线治疗 mUC 未达主要终点 资 料 来 源:2022ESMO:Pembrolizumab(P)combined with chemotherapy(C)vs C alone asfirst-line(1L)therapy for advanced urothelial
60、 carcinoma(UC):KEYNOTE-361 资料来源:2022ESMO:A Phase 3,Randomized,Open-Label Study(DANUBE)First Line Durvalumab with or without Tremelimumab vs Standard of Care Chemotherapy in Patients with Unresectable,Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma Padcev+K 药率先撞线,成为全球首个药率先撞线,成为全球首个 UC 领域的领域的 IO+A
61、DC 联合疗法,实现联合疗法,实现 mUC 一一线至三线人群全覆盖线至三线人群全覆盖。2023 年 4 月 3 日,Padcev 联合 K 药一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性 UC 获 FDA 加速批准上市,成为化疗之后首款获批的一线 mUC 疗法,也是 UC 领域首个 IO+ADC 的联合疗法。该批准主要基于 Ib/II 期 KEYNOTE-869(EV-103)研究中剂量递增队列、队列 A 和队列 K 的结果。在剂量递增队列、队列 A 和队列 K(n=121)的合并疗效分析中,K 药联合 Padcev 的 ORR=68%(主要终点),其中CR=12%,97.1%接受Padce
62、v加K药治疗的患者肿瘤体积缩小。在队列K中,ORR=64.5%,CR=10.5%。与先前观察到的单一疗法的安全性数据一致。图 17:Padcev+K 药一线治疗 mUC 的疗效 资料来源:Seagen 2022 年年报业绩演示材料 医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 17 维迪西妥单抗维迪西妥单抗+特瑞普利单抗特瑞普利单抗整体整体疗效更优,期待大样本检验疗效更优,期待大样本检验。2022 年 ASCO 大会上公布了维迪西妥单抗+特瑞普利单抗联合治疗 mUC 的 RC48-014 Ib/II 期临床研究结果。该研究入组患者中
63、有 61%的未经治疗的初治患者,59%患者 HER2 表达阳性。39 名可评估疗效的患者中,研究者评估的确认 ORR=71.8%,其中 CR=8%;既往未经治疗的患者ORR=73.9%。亚组分析中,HER2(2+/3+)患者的 ORR 为 85-86%,HER2(1+)为 57.1%,HER2(0)为 33.3%。安全性方面,血GT、乏力、转氨酶升高、血甘油三酯升高是最常见的3级TRAEs。维迪西妥单抗+特瑞普利单抗的整体疗效上非头对头优于 Padcev+K药,目前 RC48-014 的目前样本量较小,也期待更多患者的数据公布。此外,Trodelvy+K 药和 Enhertu+O 药也公布了
64、ADC+IO 联合疗法在以二线人群为主的患者中进行了研究。Trodelvy+K 药在 2023 ASCO GU 大会上更新了 TROPHY-U-01 研究队列 3 的数据,中位随访时间为 12.5 个月时,Trodelvy+K 药的中心评估 ORR=41%,mOS 为 12.8 个月。Enhertu+O 药在在 2022 ASCO GU 大会上公布了 DS8201-A-U105队列 3 的初步临床数据,患者均为 HER2 高表达(IHC 2+/3+),ORR 为 36.7%,mOS 为11.0 个月。总的来看这两项研究结果远不及 Padcev+K 药的一线疗效数据,甚至逊色于Padcev 单药
65、治疗二线患者的疗效数据。表 4:IO+ADC 联合疗法针对 mUC 治疗的临床数据 产品产品 Padcev+K 药药 维迪西妥单抗维迪西妥单抗+特瑞普利单抗特瑞普利单抗 戈沙妥珠单抗戈沙妥珠单抗+K 药药 Enhertu+O 药药 药物形式 Nectin-4 ADC+PD-1 HER2 ADC+PD-1 TROP-2 ADC+PD-1 HER2 ADC+PD-1 基于研究 EV-103-K 队列(NCT03288545)RC48-C014(NCT04264936)TROPHY-U-01 队列 3 DS8201-A-U105 队列 3 排除标准 无法接受以顺铂为基础化疗 HER2 IHC(2+/
66、3+)比例为62.5%无(顺铂失败)HER2 IHC 2+或 3+对照组 K 药单药 单臂 单臂 单臂 患者人数 149(1:1)41(39 可评估)41 30 中位年龄 71 66 67 70.9 ECOG 评分为 0 43.4%29.27%39%前线治疗 0 线 60.98%1:61.8%PD-L1 CPS10 57.9%68.29%给药方式 Padcev 1.25 mg/kg(D1&D8)+K 药 200mg(D1)维迪西妥单抗 2.0mg/kg+特瑞普利单抗 3mg/kg Q2W Trodelvy 10mg/kg(D1&D8)+K 药 200mg(D1)Q3W T-DXd 5.4mg/
67、kg+O药 360mg Q3W 中位随访(月)14.8 8 12.5 ORR 64.5%vs 45.2%71.8%(一线 73.9%)41%36.7%CR 10.5%vs 4.1%7.7%20%13.3%DoR(月)NE 11.1 13.1 mPFS NE vs 8.0 9.2 5.3 6.9 mOS 22.3 vs 21.7 NE 13.5 11.0 3 级 TRAEs 63.2%61%73.5%最常见的3 级TRAEs 疲劳,斑状丘疹,腹泻 血 GT,乏力,转氨酶升高,血甘油三酯升高 腹泻、贫血、中性粒细胞减少症、疲劳、乏力 恶心,疲乏,呕吐;间质性肺病(ILD)/肺炎发生率为23.5%资
68、料来源:2022 ESMO:Study EV-103 Cohort K:Antitumor activity of enfortumab vedotin(EV)monotherapy or in combination with pembrolizumab(P)in previously untreated cisplatin-ineligible patients(pts)with locally advanced or metastatic urothelial cancer(la/mUC),Study RC48-C014:Preliminary Results of RC48-ADC C
69、ombined with Toripalimab in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma,2023 ASCO GU:Primary Analysis of TROPHY-U-01 Cohort 3,a Phase 2 Study of Sacituzumab Govitecan in Combination with Pembrolizumab in Patients with Metastatic Urothelial Cancer That Progressed after Platinum-
70、Based Therapy,2022 ASCO GU:Primary Analysis From DS8201-a-U105:A Phase 1b,2-Part,Open-Label Study of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)With Nivolumab in Patients With HER2-Expressing Urothelial Carcinoma,中信证券研究部 医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 18 深挖潜力深挖潜力:Padcev 挑战早期膀胱癌挑战早期膀胱癌和多种其他实
71、体瘤和多种其他实体瘤 Padcev 在新辅助治疗在新辅助治疗 MIBC 患者中显示出初步疗效患者中显示出初步疗效。根据国家卫健委中国膀胱癌诊疗规范(2018 版),膀胱癌患者确诊约 10%15%已发生转移,大部分膀胱癌患者就诊时均为早期膀胱癌,其中肌层浸润性膀胱癌(MIBC)占比约 25%。临床指南推荐 MIBC患者使用铂类化疗后施行膀胱切除术,然后超过 1/3 不适合铂类化疗的患者缺乏有效的新辅助治疗手段。2022 ASCO GU 大会上公布了 Padcev 治疗不适合接受顺铂治疗的 MIBC患者(EV-103 研究 H 队列)的初步临床结果。入组 22 例患者中,19 例患者完成了 3 个
72、周期的所有 Padcev 治疗,36.4%的患者达到 pCR,显示出良好的初步疗效。不良反应事件与 Padcev 的已知安全性特征一致。目前 Padcev 联合 K 药还开展了两项针对 MIBC 的III期临床试验 EV-303和 EV-304,并计划开展针对 NMIBC的 EV-104研究,力争将 Padcev推向更早期的膀胱癌治疗。图 18:Padcev 新辅助治疗 MIBC 患者的临床方案 资料来源:2022 ASCO GU:Study EV-103 Cohort H:Antitumor Activity of Neoadjuvant Treatment with Enfortumab
73、Vedotin Monotherapy in Patients with MIBC Who Are Cisplatin Ineligible Padcev 针对多种其他实体瘤开展临床试验针对多种其他实体瘤开展临床试验。Padcev 除了在膀胱癌领域逐渐从晚期转移性 UC 向围手术期的 MIBC 进发,在多种实体瘤领域亦开展了多项临床研究。安斯泰来在 2020 年 3 月启动了一项 II 期 EV-202 研究(NCT04225117),旨在评估 Padcev 在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃食管癌、头颈癌等晚期实体瘤中的有效性和安全性。目前已完成受试者招募工作,Seagen 预计该试验于 2024
74、年 7 月完成,初步数据有望在 2023H1 公布。图 19:Padcev 的重点在研项目 资料来源:Seagen 2022 年三季报业绩演示材料 医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 19 9MW2821:有望实现国产:有望实现国产 Nectin-4 ADC 的突破的突破 9MW2821 均一稳定,均一稳定,在在多种实体瘤中具有应用潜力多种实体瘤中具有应用潜力 9MW2821 是迈威生物具有自主专利的创新是迈威生物具有自主专利的创新 Nectin-4 ADC。9MW2821 迈威生物基于定点偶联技术研发的创新 Nectin
75、-4 ADC 新药。9MW2821 具有创新抗体、ADC、含药连接子以及定点偶联技术的专利。9MW2821于2021年11月获得NMPA临床受试许可,2022年 8 月获 FDA 临床受试许可,是全球第二个、国内第一个进入临床开发阶段的 Nectin-4 ADC 新药。图 20:9MW2821 的结构 资料来源:迈威生物 2022 年年报业绩演示材料 9MW2821 的的 DAR 值均一值均一,实现,实现更低的毒性以及更大的治疗窗口更低的毒性以及更大的治疗窗口。公司 ADC 平台技术先进,新一代 IDDC 技术平台(Interchain-Disulfide Drug Conjugate)由定点
76、偶联工艺DARfinity,Mtoxin 载荷,IDconnect 以及 LysOnly 四项核心技术系统组成。IDDC 属于第三代的定点偶联,对于抗体二硫键进行定点修饰得到了整体比较均一的组分,9MW2821的主成分超过 95%;而传统随机偶联得到的是一个混合物,载荷由 0、2、4、6、8 共同组成,如 Seagen 定点偶联的主成分仅有 42.8%。更高的主成分和更均一的物质将带来更加确定的有效性和安全性。图 21:9MW2821 通过迈威生物定点偶联工艺产生更单一的组分 资料来源:迈威生物 2022 年年报业绩演示材料 医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.1
77、7 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 20 9MW2821 临床前模型显临床前模型显示在多种实体瘤具有治疗潜力示在多种实体瘤具有治疗潜力。CDX(细胞株移植瘤模型)研究表明:9MW2821 在非小细胞肺癌、三阴乳腺癌等适应症药效优于对照药物 Padcev。PDX(病人来源肿瘤异种动物模型)研究表明:9MW2821 在尿路上皮癌、宫颈癌以及肺癌中具有较好的肿瘤抑制效果。图 22:9MW2821 对多种实体瘤有治疗潜力 资料来源:迈威生物 2022 年年报业绩演示材料 9MW2821 初步临床数据优异,在非初步临床数据优异,在非 UC 领域实现突破领域实现突破 9MW2821 在尿路上皮癌和宫颈
78、癌中展示出优异的初步疗效数据。在尿路上皮癌和宫颈癌中展示出优异的初步疗效数据。2023 年 4 月 6 日公司公告了 9MW2821 最新研究进展。截至目前,在 RP2D 下:至少完成 1 次肿瘤评估的尿路上皮癌受试者共 12 例,其 ORR=50%,DCR=100%;此外,至少完成 1 次肿瘤评估的宫颈癌受试者共 6 例,ORR=50%,DCR=100%,安全性方面整体良好可控。值得一提的是,此处是 Nectin-4 ADC 首次在非 UC 肿瘤公布临床试验疗效,展现了 9MW2821 优秀的临床治疗潜力。作为国内首个披露临床数据的 Nectin-4 ADC,9MW2821 有望实现国产 N
79、ectin-4 ADC 的突破。风险因素风险因素(1)产品研发速度不及预期或研发失败的风险;目前除 Seagen/安斯泰来的 Padcev 外,其余产品均处于临床试验阶段,临床试验患者入组、试验开展、结果分析速度均会影响产品正常上市预期;此外,部分产品处于临床早期,尚未公布临床试验数据,存在研发失败的风险。医疗健康医疗健康产产业业创新药前沿专题创新药前沿专题2023.4.17 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 21(2)产品商业化不及预期;一方面,产品上市后需要面临进院、患者教育、医保谈判等多重挑战,商业化情况存在不确定性;另外,除尿路上皮癌外其余癌种有赖于 Nectin-4 的表达情况,若
80、伴随诊断的渗透率较低,亦不利于产品的商业化。(3)市场竞争加剧:尽管目前全球仅有一款 Nectin-4 ADC 获批上市,但全球范围已有十余家公司处于临床阶段,且因尿路上皮癌的表达率高而多被选择为首发适应症。随着 Nectin-4 ADC 的成药性和疗效逐渐获得认可,后续竞争可能加剧,可能会导致单个企业产品销售不及预期。(4)全球化推广不及预期;目前石药集团等制药公司的 Nectin-4 ADC 均已完成海外授权,国内其余企业已有海外布局的计划。美国和欧洲竞争相比国内更为激烈,相关领域获批上市及在研产品更多;且美国和欧洲注册申报难度相比国内更大,存在国际化不及预期的风险。22 分析师声明分析师
81、声明 主要负责撰写本研究报告全部或部分内容的分析师在此声明:(i)本研究报告所表述的任何观点均精准地反映了上述每位分析师个人对标的证券和发行人的看法;(ii)该分析师所得报酬的任何组成部分无论是在过去、现在及将来均不会直接或间接地与研究报告所表述的具体建议或观点相联系。一般性声明一般性声明 本研究报告由中信证券股份有限公司或其附属机构制作。中信证券股份有限公司及其全球的附属机构、分支机构及联营机构(仅就本研究报告免责条款而言,不含 CLSA group of companies),统称为“中信证券”。本研究报告对于收件人而言属高度机密,只有收件人才能使用。本研究报告并非意图发送、发布给在当地法
82、律或监管规则下不允许向其发送、发布该研究报告的人员。本研究报告仅为参考之用,在任何地区均不应被视为买卖任何证券、金融工具的要约或要约邀请。中信证券并不因收件人收到本报告而视其为中信证券的客户。本报告所包含的观点及建议并未考虑个别客户的特殊状况、目标或需要,不应被视为对特定客户关于特定证券或金融工具的建议或策略。对于本报告中提及的任何证券或金融工具,本报告的收件人须保持自身的独立判断并自行承担投资风险。本报告所载资料的来源被认为是可靠的,但中信证券不保证其准确性或完整性。中信证券并不对使用本报告或其所包含的内容产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他损失承担任何责任。本报告提及的任何证券或金融工
83、具均可能含有重大的风险,可能不易变卖以及不适合所有投资者。本报告所提及的证券或金融工具的价格、价值及收益可跌可升。过往的业绩并不能代表未来的表现。本报告所载的资料、观点及预测均反映了中信证券在最初发布该报告日期当日分析师的判断,可以在不发出通知的情况下做出更改,亦可因使用不同假设和标准、采用不同观点和分析方法而与中信证券其它业务部门、单位或附属机构在制作类似的其他材料时所给出的意见不同或者相反。中信证券并不承担提示本报告的收件人注意该等材料的责任。中信证券通过信息隔离墙控制中信证券内部一个或多个领域的信息向中信证券其他领域、单位、集团及其他附属机构的流动。负责撰写本报告的分析师的薪酬由研究部门
84、管理层和中信证券高级管理层全权决定。分析师的薪酬不是基于中信证券投资银行收入而定,但是,分析师的薪酬可能与投行整体收入有关,其中包括投资银行、销售与交易业务。若中信证券以外的金融机构发送本报告,则由该金融机构为此发送行为承担全部责任。该机构的客户应联系该机构以交易本报告中提及的证券或要求获悉更详细信息。本报告不构成中信证券向发送本报告金融机构之客户提供的投资建议,中信证券以及中信证券的各个高级职员、董事和员工亦不为(前述金融机构之客户)因使用本报告或报告载明的内容产生的直接或间接损失承担任何责任。评级说明评级说明 投资建议的评级投资建议的评级标准标准 评级评级 说明说明 报告中投资建议所涉及的
85、评级分为股票评级和行业评级(另有说明的除外)。评级标准为报告发布日后 6 到 12 个月内的相对市场表现,也即:以报告发布日后的 6 到 12 个月内的公司股价(或行业指数)相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中:A 股市场以沪深 300指数为基准,新三板市场以三板成指(针对协议转让标的)或三板做市指数(针对做市转让标的)为基准;香港市场以摩根士丹利中国指数为基准;美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500 指数为基准;韩国市场以科斯达克指数或韩国综合股价指数为基准。股票评级股票评级 买入 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅 20%以上 增持 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于
86、 5%20%之间 持有 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%5%之间 卖出 相对同期相关证券市场代表性指数跌幅 10%以上 行业评级行业评级 强于大市 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅 10%以上 中性 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%10%之间 弱于大市 相对同期相关证券市场代表性指数跌幅 10%以上 23 特别声明特别声明 在法律许可的情况下,中信证券可能(1)与本研究报告所提到的公司建立或保持顾问、投资银行或证券服务关系,(2)参与或投资本报告所提到的公司的金融交易,及/或持有其证券或其衍生品或进行证券或其衍生品交易,因此,投资者应考虑到中信证券可能存在与本研究
87、报告有潜在利益冲突的风险。本研究报告涉及具体公司的披露信息,请访问 https:/ 本研究报告在中华人民共和国(香港、澳门、台湾除外)由中信证券股份有限公司(受中国证券监督管理委员会监管,经营证券业务许可证编号:Z20374000)分发。本研究报告由下列机构代表中信证券在相应地区分发:在中国香港由 CLSA Limited(于中国香港注册成立的有限公司)分发;在中国台湾由 CL Securities Taiwan Co.,Ltd.分发;在澳大利亚由 CLSA Australia Pty Ltd.(商业编号:53 139 992 331/金融服务牌照编号:350159)分发;在美国由 CLSA(
88、CLSA Americas,LLC 除外)分发;在新加坡由 CLSA Singapore Pte Ltd.(公司注册编号:198703750W)分发;在欧洲经济区由 CLSA Europe BV 分发;在英国由 CLSA(UK)分发;在印度由 CLSA India Private Limited 分发(地址:8/F,Dalamal House,Nariman Point,Mumbai 400021;电话:+91-22-66505050;传真:+91-22-22840271;公司识别号:U67120MH1994PLC083118);在印度尼西亚由 PT CLSA Sekuritas Indone
89、sia 分发;在日本由 CLSA Securities Japan Co.,Ltd.分发;在韩国由 CLSA Securities Korea Ltd.分发;在马来西亚由 CLSA Securities Malaysia Sdn Bhd 分发;在菲律宾由 CLSA Philippines Inc.(菲律宾证券交易所及证券投资者保护基金会员)分发;在泰国由 CLSA Securities(Thailand)Limited 分发。针对不同司法管辖区的声明针对不同司法管辖区的声明 中国大陆:中国大陆:根据中国证券监督管理委员会核发的经营证券业务许可,中信证券股份有限公司的经营范围包括证券投资咨询业务
90、。中国香港:中国香港:本研究报告由 CLSA Limited 分发。本研究报告在香港仅分发给专业投资者(证券及期货条例(香港法例第 571 章)及其下颁布的任何规则界定的),不得分发给零售投资者。就分析或报告引起的或与分析或报告有关的任何事宜,CLSA 客户应联系 CLSA Limited 的罗鼎,电话:+852 2600 7233。美国:美国:本研究报告由中信证券制作。本研究报告在美国由 CLSA(CLSA Americas,LLC 除外)仅向符合美国1934 年证券交易法下 15a-6 规则界定且 CLSA Americas,LLC 提供服务的“主要美国机构投资者”分发。对身在美国的任何人
91、士发送本研究报告将不被视为对本报告中所评论的证券进行交易的建议或对本报告中所述任何观点的背书。任何从中信证券与 CLSA 获得本研究报告的接收者如果希望在美国交易本报告中提及的任何证券应当联系CLSA Americas,LLC(在美国证券交易委员会注册的经纪交易商),以及 CLSA 的附属公司。新加坡:新加坡:本研究报告在新加坡由 CLSA Singapore Pte Ltd.,仅向(新加坡财务顾问规例界定的)“机构投资者、认可投资者及专业投资者”分发。就分析或报告引起的或与分析或报告有关的任何事宜,新加坡的报告收件人应联系 CLSA Singapore Pte Ltd,地址:80 Raffl
92、es Place,#18-01,UOB Plaza 1,Singapore 048624,电话:+65 6416 7888。因您作为机构投资者、认可投资者或专业投资者的身份,就 CLSA Singapore Pte Ltd.可能向您提供的任何财务顾问服务,CLSA Singapore Pte Ltd 豁免遵守财务顾问法(第 110 章)、财务顾问规例以及其下的相关通知和指引(CLSA 业务条款的新加坡附件中证券交易服务 C 部分所披露)的某些要求。MCI(P)085/11/2021。加拿大:加拿大:本研究报告由中信证券制作。对身在加拿大的任何人士发送本研究报告将不被视为对本报告中所评论的证券进
93、行交易的建议或对本报告中所载任何观点的背书。英国:英国:本研究报告归属于营销文件,其不是按照旨在提升研究报告独立性的法律要件而撰写,亦不受任何禁止在投资研究报告发布前进行交易的限制。本研究报告在英国由 CLSA(UK)分发,且针对由相应本地监管规定所界定的在投资方面具有专业经验的人士。涉及到的任何投资活动仅针对此类人士。若您不具备投资的专业经验,请勿依赖本研究报告。对于英国分析员编纂的研究资料,其由 CLSA(UK)制作并发布。就英国的金融行业准则,该资料被制作并意图作为实质性研究资料。CLSA(UK)由(英国)金融行为管理局授权并接受其管理。欧洲经济区:欧洲经济区:本研究报告由荷兰金融市场管
94、理局授权并管理的 CLSA Europe BV 分发。澳大利亚:澳大利亚:CLSA Australia Pty Ltd(“CAPL”)(商业编号:53 139 992 331/金融服务牌照编号:350159)受澳大利亚证券与投资委员会监管,且为澳大利亚证券交易所及 CHI-X 的市场参与主体。本研究报告在澳大利亚由 CAPL 仅向“批发客户”发布及分发。本研究报告未考虑收件人的具体投资目标、财务状况或特定需求。未经 CAPL 事先书面同意,本研究报告的收件人不得将其分发给任何第三方。本段所称的“批发客户”适用于公司法(2001)第 761G 条的规定。CAPL 研究覆盖范围包括研究部门管理层不
95、时认为与投资者相关的 ASX All Ordinaries 指数成分股、离岸市场上市证券、未上市发行人及投资产品。CAPL 寻求覆盖各个行业中与其国内及国际投资者相关的公司。印度:印度:CLSA India Private Limited,成立于 1994 年 11 月,为全球机构投资者、养老基金和企业提供股票经纪服务(印度证券交易委员会注册编号:INZ000001735)、研究服务(印度证券交易委员会注册编号:INH000001113)和商人银行服务(印度证券交易委员会注册编号:INM000010619)。CLSA 及其关联方可能持有标的公司的债务。此外,CLSA 及其关联方在过去 12 个月内可能已从标的公司收取了非投资银行服务和/或非证券相关服务的报酬。如需了解 CLSA India“关联方”的更多详情,请联系 Compliance-I。未经中信证券事先书面授权,任何人不得以任何目的复制、发送或销售本报告。未经中信证券事先书面授权,任何人不得以任何目的复制、发送或销售本报告。中信证券中信证券 2023 版权所有。保留一切权利。版权所有。保留一切权利。