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1、ADC?(HLT)?2022?9?ADC?ADC?&?CMC?CONTENTSCONTENTS?ADC?版权 2022 HLT 保留所有权利ADC?&?1?+?1?2版权 2022 HLT 保留所有权利项项分药物分药物单抗单抗ADCADC分量分量(Da)Da)通常通常 1 1 K K150 K 150 K 150 K150 K给药途径给药途径通常服通常服下或静脉给药下或静脉给药静脉给药静脉给药分布分布表观分布容积相对较,更易进组织表观分布容积相对较,更易进组织;可能会是转运蛋的底物可能会是转运蛋的底物分布容积般较,接近浆容量,分布容积般较,接近浆容量,有限的组织分布有限的组织分布ADC?ADC
2、?代谢代谢相和相和相代谢相代谢蛋酶解蛋酶解两种式两种式?排泄排泄主要是胆汁和肾排泄主要是胆汁和肾排泄主要在体内循环主要在体内循环两种式两种式?半衰期半衰期通常较短通常较短(时时)较较(天天)ADC ADC 和游离分毒素和游离分毒素?药代动学线性药代动学线性通常在低剂量下呈线性,剂量可能会呈现线性通常在低剂量下呈线性,剂量可能会呈现线性 通常剂量下线性,低剂量下可表现出线性通常剂量下线性,低剂量下可表现出线性与单抗与单抗?标分析物标分析物原药、代谢物原药、代谢物抗体抗体ADCADC、总抗体、游离分毒素、总抗体、游离分毒素?物分析法物分析法通常采通常采 LCLC-MS/MS MS/MS 通常配体结
3、合实验通常配体结合实验两种法两种法?免疫原性免疫原性有有?API API 异质性异质性单分实体单分实体单抗体单抗体?ADC?ADC?CDE.?版权 2022 HLT保留所有权利ADCADC?模?模?ADCADC?ADCADC?DARDAR?PKPK/PD/PD?ADCADC?ADCADC?,?ADCADC?,?ADCADC?PKPK?ADCADC?去?去?ADCADC?去?去?PK/PDPK/PD?ADC?ADCADC?去?去?Nat?Rev?Clin?Oncol,2021?HLT?ISBN 9781119060727?HLT?版权 2022 HLT保留所有权利ADC?mAbmAb?的?的?A
4、DCADC?OnOn-target,target,offoff-tumortumor?offoff-target,target,offoff-tumortumor?ADCADC?研?研?metameta?MMAEMMAE?MMAFMMAF?DMDM4 4?DMDM1 1?副?副?1414?ADCADC?3 3?导?导?DSDS-82018201?HERHER2 2?副?副?onon-targettarget,offoff-tumortumor?ADCADC?Clin?Pharmacol Ther.?2021?Nov;110(5):1216-1230.?Cancers?(Basel).?2021
5、?9;13(12):2898.版权 2022 HLT保留所有权利?ADC?14?9?/?HLT?2000/5?(?)2010/6?(?)2017/9?(?)Mylotarg?/?CD33lgG4?;?VOD?2011/82020/5AdcetrisSeagen/?CD30lgG1?;?mc-Val-Cit-PABMMAE?吐?2013/22020/1Kadcyla?HER2lgG1?DM1?2017/82021/12Besponsa?/?CD22lgG4?;?(VOD)?QT?2018/9Lumoxiti?CD22lgG1?PE38?2019/6Polivy?CD79lgG1?;?mc-Val
6、-Cit-PABMMAE?吐?2019/12PadcevSeagen/?Nectin-4lgG1?;?mc-Val-Cit-PABMMAE?呕?2019/12Enhertu?/?HER2lgG1?;?mc-GGFG?Dxd?包2020/42022/6Trodelvy?/?TROP2lgG1?;?pH?SN38?UGT1A1?2020/8Blenrep?BCMAlgG1?MMAF?2020/9Akalux?EGFRlgG1?IRDye700DX?2021/4ZynlontaADC?TherapeuticsCD19lgG1?PBD?2021/6?HER2lgG1?;?mc-Val-Cit-PABM
7、MAE?2021/9TivdakSeagen/GenmabTissue?FactorlgG1?;?mc-Val-Cit-PABMMAE?版权 2022 HLT保留所有权利ADC?ADCADC?ADCADC?1.1.?ADC?ADC?2.2.?ADCADC?3.3.?4.4.?5.5.?6.6.?ADCADC?7.7.?8.8.?Curr Opin Immunol.?2016;40:14-23.ADC?版权 2022 HLT保留所有权利ADC?ADC?ADCADC?ADC ADC?ADC ADC?ADC ADC?ADC?ADC?ADC?ADC?脱氨基脱氨基,氧化氧化,段化段化缓冲液缓冲液,pH,
8、pH 值改变值改变,温度温度,还原剂还原剂,溶剂溶剂连接连接-毒素降解毒素降解(光解光解,热解热解,解解)溶剂溶剂(DMSO,(DMSO,醇醇)过多或不的偶联过多或不的偶联聚集聚集,沉淀沉淀缓冲剂置换缓冲剂置换稀释稀释/浓缩浓缩抗体抗体活性抗体活性抗体连接连接-毒素毒素偶联偶联纯化纯化UF/DF UF/DF 纯化纯化温度温度,压压,剪切剪切,表接触表接触渗滤的偶联物渗滤的偶联物缓冲剂置换缓冲剂置换稀释稀释/浓缩浓缩缓冲剂置换缓冲剂置换稀释稀释/浓缩浓缩预制剂预制剂原料药原料药制剂制剂/填充填充冻冻ADCADC 药物药物聚集聚集?ISBN?9781119060727?HLT?版权 2022 HL
9、T保留所有权利ADC?项项&研发研发CMCCMC临床临床临床临床注册注册商业化商业化p未满临床需求的判断和定位pADC五要素的选择与组合p如何规避已有专利的限制p路线设计需综合考量后续产p关键产品分析法的开发p制备流程复杂p产安全性管理pCMC研究周期的匹配p质量控制难度p技术迭代快,险p控制产成本难度p从临床的度设计临床前试验p临床前模型的选择p临床前数据分析p物分析难度pPK/PD模型建pBiomarker 等 其他转化医学研究p临床开发策略的差异化设计p给药案的优化及确定p是否要出海&去哪&怎么出pMRCT的设计p临床试验的执和管理p患者招募p与监管部建顺畅的沟通渠道p突破性疗法、附条件
10、批准、加速审批的申请p监管部关效应的险p理解海外的注册审评要求p平衡国内外不同注册审批要求p中美医保双双限价导致潜在市场缩减p医院采购-医处路径p同靶点药物间极的市场竞争压p巨的商业化成本p商业化合作伙伴的沟通与协议p商业化的合规性p确定研发向p摸索研发路线p专利的申报与规避p艺设计及优化p分析法开发优化p质量控制p与监管部有效沟通p申报资料的撰写与提交pCDP的设计pI-III期临床试验的设计及执p上市后监测p安全性评价p有效性评价p药代动学评价p产品定价p医保谈判p招标、进院、处?/?版权 2022 HLT保留所有权利2021?2021?11?11?CDE?CDE?ADCADC?研?研?H
11、LT?改善标准治疗改善标准治疗?5)5)?/?(?)4)?4)?导?导?(?PDL1+?导?)3)?3)?(?NSCLC?)2)?2)?(?)1)?1)?u?u?u?u?u?u?u?u?u?u?(?)u?u?u?u?uADCCADCC?CDC?CDC?u?u?u?u?u?u?u?u?u?u?u?u?DAR?DAR?u?HLT?ADC?版权 2022 HLT 保留所有权利?ADC ADC?ADC ADC?版权 2022 HLT保留所有权利?ADCADC?1.1.?+?+?2.2.?/?3.3.?ADCADC?ADCADC?ADCADC?4.4.?5 5-1010?EnhertuEnhertu?m
12、cmc-GGFG?GGFG?DxdDxd?SeagenSeagen?20222022?4 4?20222022?7 7?20222022?8 8?,?HLT?CMC?版权 2022 HLT保留所有权利ADCADC?ADCADC?/?ADCADC?ADCADC?ADCADC?/?&?模?&?Peptide?Mapping?&?LC-MS?DAR?&?&?UV?HIC-HPLC?RP-HPLC?CE?LC-MS?ADC?SEC-HPLC?SDS-PAGE?CE-SDS?AUC?CZE?IEX-HPLC?CIEF?iCIEF?CD?DSC?DLS?FT-IR?ELISA?SPR?Fc?HPLC?MS
13、?UV?DAR?pH?/?/ADCADC?CDE?ADC 药物质量控制和临床前评价专家共识?,抗体偶联药物及其质量研究与质量控制,抗体偶联药物研发及药学审评要点ADC?PK?版权 2022 HLT保留所有权利?1414?ADCADC?ADCADC?ADCADC?VCVC-MMAEMMAE?ADCADC?DARDAR?ADCADC?ADCADC?ISBN 9781119060727?2019.?,HLT?ADC?版权 2022 HLT保留所有权利?2022-FDA-Clinical?Pharmacology?Considerations?for?Antibody-Drug?Conjugates?
14、Cancer?Chemotherapy?and?Pharmacology?(2021)?87:743?765Clinical pharmacology considerations in the stages of ADC drug development?ADCADC?MylotargMylotarg?20002000?MylotargMylotarg?ADCADC?ADCADC?PK/PDPK/PD?ADCADC?FDAFDA?20222022?2 2?ADCADC?ADCADC?HLTHLT?DS-8201?版权 2022 HLT保留所有权利?&?尽?DSDS-82018201?ADCA
15、DC?HERHER2 2-ADCADC?,?HERHER2 2-ADCADC?ADCADC?ADCADC?HLTHLT?R?&D?day?HLT?breast?go/no-go?版权 2022 HLT保留所有权利?20212021?BIOBIO?InformaInforma PharmaPharma IntelligenceIntelligence?QLSQLS?研?研?20112011?-20202020?97049704?1272812728?17791779?尽?尽?1 1?FDAFDA?7 7.9 9%?1010.5 5?1010.3 3?5 5.3 3%?ADCADC?1010.8
16、8%?CARCAR-T T?1717.3 3%?siRNA/RNAisiRNA/RNAi?1313.5 5%?1212.1 1%?go/nogo/no-gogo?ADCADC?HLTHLT?研?Clinical?Development?Success?Rates?and?Contributing?Factors?2011?2020?BIO?Informa?Pharma?Intelligence?1414?ADCADC?ADCADC?ADCADC?20222022?FDAFDA?CDECDE?ADCADC?FDAFDA?ADCADC?OBPOBP?ONDQAONDQA?ADCADC?ADCADC
17、?ADC?版权 2022 HLT保留所有权利?CDE?2022?CDE?2017?CDE?2021?&?2018?CDE?2017?CDE?2021?&CMC?CDE?2020?CDE?2019?&?2018?FDAClinical?Pharmacology?Considerations?for?Antibody-Drug?Conjugates2022?研?CDE?FDA?CNKI?HLT?版权 2022 HLT保留所有权利?meme-tootoo?MRCTMRCT?PharmaGo?研?Biotech?Biopharma?HLT??35?9?版权 2022 HLT 保留所有权利Thank?You?!