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1、研发困境已破,百亿蓝海市场重启阿尔茨海默病行业深度报告证券分析师:张静含 A0230522080004研究支持:陈田甜 A0230122080010 联系人:陈田甜2核心观点核心观点阿尔茨海默病疾病负担重,机制未明确,治疗手段有限。AD通常表现为认知障碍、精神行为异常、社会生活功能减退,是一种病情进行性发展的神经退行性疾病。根据中国阿尔茨海默病2022报告,2019年全球AD年龄标化患病率为682.5/10万,中国为788.3/10万,患病人群基数庞大。因发病机制未明确,治疗手段有限,临床常用药多奈哌齐和美金刚只能缓解症状,无法逆转病程,未满足临床需求缺口较大。根据GlobalData预测数据
2、,2030年八个主要国家的AD治疗市场规模将达137亿美金,2020-2030E年复合增速为20.1%。重磅新药上市,跨国药企破局AD研发困境。因AD研发难度高,从2003年起,近20年FDA未批准AD治疗相关新药,研发进入瓶颈期。2021年渤健的aducanumab上市,打破僵局,但在疗效和安全性上争议较大。2023年1月,卫材研发的lecanemab上市,在认知功能改善和安全性上均有突出表现,同时礼来在2023年5月也读出donanemab关键III期临床积极性数据。在跨国药企破局下,AD药物治疗市场有望提速,进入快速发展通道。中国药企在AD药物研发上尚处于初期阶段,布局AD赛道的药企较少
3、,属于高需求、低竞争的蓝海赛道。我们认为,在跨国药企成功经验的指导下,国内将会有越来越多企业进入。建议关注:先声药业(海外引进的口服小分子varoglutamstat,目前处于临床II期,有效性和安全性已初步验证);恒瑞医药(SHR-1707是唯一处于临床阶段的国产AD生物药,目前在I期阶段);新华制药(与沈阳药科大学联合开发的OAB-14,临床前研究表明能显著减少淀粉样蛋白,目前处于I期阶段)。风险提示:临床试验结果不及预期的风险、A单抗药物安全性的风险、行业内出现革命性或突破性技术的风险。SVvXlZbWmUQZpXbWlX8O8Q6MnPmMoMsReRqQtNeRnOoO9PoOvMN
4、ZnRtPNZnRmQ主要内容主要内容1.阿尔茨海默病疾病负担重,机制未明确,治疗手段有限2.重磅新药上市,跨国药企破局研发困境3.中国布局药企较少,均处于临床早期阶段41.1 1.1 阿尔茨海默病:高患病率、高致死率、高经济负担阿尔茨海默病:高患病率、高致死率、高经济负担痴呆的全球负担逐步加重,阿尔茨海默症是最常见的痴呆类型国际阿尔茨海默病协会网站显示,每3.2秒钟全球有1人罹患痴呆。2019年,全球已有5,520万痴呆患者,按照联合国人口预测进度,到2030年,痴呆患者数量预计将攀升至7,800万,2050年将至1.39亿。痴呆是全球残疾损失生命年的主要原因之一,经济负担重。2015年,全
5、球痴呆年总花费8,180亿美元,相当于全球GDP的1.09%。2019年已达1.3万亿美元,根据测算,2030年预计将达2.8万亿美元。痴呆可以分为变性病痴呆和非变性病痴呆,变性病痴呆中的阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)是最常见的痴呆类型,占总痴呆患者的62%。资料来源:国际阿尔茨海默病协会,精神医学杂志,申万宏源研究痴呆的分类2050全球痴呆患者数量每3.2秒钟全球有1人罹患痴呆5,520万203020197,800万1.39亿1.3万亿美元2.8万亿美元20192030全球痴呆年费用阿尔茨海默病,62%血管性痴呆,17%混合型痴呆,10%Lewy体痴呆,4%额颞叶
6、痴呆,2%帕金森痴呆,2%其他,3%全球痴呆患病情况及经济负担0502021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E百万人51.1 1.1 阿尔茨海默病:高患病率、高致死率、高经济负担阿尔茨海默病:高患病率、高致死率、高经济负担中国AD患病率和死亡率均高于全球平均水平根据弗若斯特沙利文统计,2020年我国共有1,250万AD患者,随着中国人口老龄化,中国AD患者人数正在逐渐增加,预计到2025年,将有1,550万AD患者,2030年进展趋势加速,AD患者将进一步增至1,950万人。根据中国阿尔茨海默病2022报告,201
7、9年我国AD年龄标化患病率为788.3/10万人,因AD的死亡顺位在1990年处于第10位,20年后已跃升至第5位,年龄标化死亡率为23.3/10万人。2019年全球AD年龄标化患病率为682.5/10万人,年龄标化死亡率为22.9/10万人。因此无论是患病率还是死亡率,我国均高于全球平均水平。资料来源:中国阿尔茨海默病2022报告,国家统计局,弗若斯特沙利文,申万宏源研究788.323.3682.522.900500600700800900年龄标化患病率年龄标化死亡率中国全球每10万人2019年中国及全球AD年龄标化患病率和死亡率中国阿尔茨海默病患病人数61.2 1.2
8、 病情呈进行性发展,发病机制尚未明确病情呈进行性发展,发病机制尚未明确资料来源:自然评论-神经病学,申万宏源研究AD通常隐匿性起病,呈现进行性发展,是连续的疾病谱系AD起病隐匿,临床主要变现为认知障碍、精神行为异常、社会生活功能减退,是一种病情进行性发展的神经退行性疾病。根据患者病情,AD通常分为临床前期、轻度认知障碍(mildcognitive impairment,MCI)、轻度、中度、重度AD,临床确诊时患者通常处于后3个阶段。在临床前期和MCI阶段,虽然患者症状不明显,但生物标志物指标已有异常。高危临床前期ADMCI轻度AD中度AD重度AD检 测阈 值认知未受损症状轻微,不干扰日常活动
9、症状影响部分日常活动症状影响许多日常活动症状影响大多数日常活动目前临床在研药物主要集中于MCI和轻度AD患者阿尔茨海默病病程与生物标志物变化71.2 1.2 病情呈进行性发展,发病机制尚未明确病情呈进行性发展,发病机制尚未明确AD发病机制尚未明确,目前主流假说为A假说、Tau蛋白假说AD患者大脑呈现弥漫性脑萎缩,镜下以淀粉样斑块、神经元纤维缠结、神经元减少为主要病理学特征。A 假 说:淀 粉 样 斑 块 为 淀 粉 样 蛋 白(Amyloid Protein,A)沉积形成,淀粉样前体蛋白被-分泌酶剪切产生sAPP(可溶性淀粉样前体蛋白)蛋白,进一步被-分泌酶剪切产生A多肽,A多肽被释放到胞外在
10、脑内过度积累形成淀粉样蛋白斑。Tau 蛋 白 假 说:神 经 元 纤 维 缠 结(Neurofibrillary Tangles,NFTs)的主要组分为高度磷酸化的Tau蛋白。胞内异常磷酸化的Tau蛋白,由可溶转变为不可溶同时高度聚集,丧失与微管蛋白结合促进微管稳定的活性,使微管解聚、轴突运转出现障碍,进而导致神经元变性,引起神经细胞的凋亡。目前主流假说是A蛋白生产和清除失衡,诱导Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。资料来源:柳叶刀,申万宏源研究阿尔茨海默病发病机制81.2 1.2 病情呈进行性发展,发病机制尚未明确病情呈进行性发展,发病机制尚未明确AD早期诊断困难,应
11、使用多种检测方式联合诊断AD防治难度高的主要原因就是早期诊断困难,目前尚无足够准确的方法能早期筛查和识别阿尔茨海默症,主要诊断方法为联合诊断。对于拟行痴呆诊断的患者,首选进行认知功能评估,同时常规行CT和MRI等影像学检查,当常规方式不能明确时,考虑使用PET或脑脊液/血液生物标志物检测。对于有痴呆家族史或者快速进展型痴呆,应考虑添加基因检测。资料来源:中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版),申万宏源研究检测类别检测方式特点临床评估(量表)认知评估MMSE、MoCA、ADAS-Cog等认知评估量表评估患者认知损害程度,临床操作方便,但检测性能一般行为评估NPI、NPI-Q功能评估IADL
12、、BADL脑影像学检查结构影像学CT、MRI主要用于鉴别性诊断功能影像学FDG-PET、生物标志物检测-PET(A、Tau)在AD早期诊断中发挥重要作用,但价格昂贵实验室检查脑脊液检查A42、Tau、ApoE等AD特异性检测方式,常规检查不能明确AD痴呆诊断时,应是最佳选择之一血液检查A42、Tau等基因测序致病基因突变、易感基因突变检测有助于识别早发型、家族性AD阿尔茨海默病指南推荐临床检测方法91.3 1.3 标准治疗方案只能缓解症状,无法延缓病程标准治疗方案只能缓解症状,无法延缓病程中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)治疗推荐AD治疗强调尽早诊断、及时治疗、终身管理。临床常用的认
13、知改善药物包括胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂,使用较多的为多奈哌齐和美金刚。对于中度、中重度的AD患者,1种胆碱酯酶抑制剂加上美金刚能有更好获益。针对伴发的精神行为症状,非药物治疗是首选,必要时联用抗精神病药,常用药物包括利培酮、奥氮平等。资料来源:中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版),申万宏源研究治疗类型药物类别药物名称适用阶段特点及不良反应认知症状治疗胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐所有阶段胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻等;心血管系统反应:心动过缓、传导阻滞等;神经系统反应:头晕、头痛、失眠、困倦等;其他:皮肤刺激、肌溶解、恶性综合征、超敏反应等卡巴拉汀所有阶段加兰他敏所有阶段谷氨酸受体拮抗
14、剂美金刚中重度耐受性较好,偶有头晕、头痛、便秘、腹泻、嗜睡、血压波动等美金刚联合胆碱酯酶抑制剂中重度精神行为症状治疗非典型抗精神病药奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑有加重认知损害等风险,奥氮平缓解AD精神和行为症状较突出,利培酮次之,喹硫平再次之选择性5-羟色胺受体激动剂匹莫范色林、丁螺环酮、坦度螺酮匹莫范色林对AD痴呆的精神症状有短期效益选择性5-羟色胺再摄取抑制剂西酞普兰会加重认知损害中医药治疗补肾法所有阶段序贯疗法加常规西药对AD痴呆认知和行为有协同效益化痰法中期活血法中期泻火法中期解毒法晚期阿尔茨海默病指南推荐治疗方案主要内容主要内容101.阿尔茨海默病疾病负担重,机制未明确,治疗手段
15、有限2.重磅新药上市,跨国药企破局研发困境3.中国布局药企较少,均处于临床早期阶段112.1 AD2.1 AD药物研发方兴未艾,药物研发方兴未艾,lecanemablecanemab上市为里程碑事件上市为里程碑事件资料来源:医药魔方,申万宏源研究AD新药研发屡受挫,2023年lecanemab上市使AD治疗再迎曙光1993-2003年获批的5款AD药物都只能缓解症状,无法有效减缓病程恶化。2003-2021年期间各大药厂入局,均以失败告终,其中不乏罗氏、礼来、默克等全球大药厂。2021年阿杜那单抗上市打破僵局,却因疗效、安全性、定价等问题遭受质疑。2023年lecanemab基于Clarity
16、 AD试验被FDA加速批准上市。1993首个获批药物,胆碱酯酶抑制剂,因不良反应退市他克林(tacrine)02001胆碱酯酶抑制剂,目前AD治疗常用药物多奈哌齐(donepezil)胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀(rivastigmine)胆碱酯酶抑制剂,同时活化nAChR+抑制Ach活性加兰他敏(galantamine)NMDA受体抑制剂,获批治疗中-重度AD,可与胆碱酯酶抑制剂联合用药美金刚(galantamine)20212023.12023.5抗A单抗,首个获批上市的靶向A疗法,但在疗效及安全性上尚有争议阿杜那单抗(aducanumab)仑卡奈单抗(lecanemab)
17、依匹哌唑(brexpiprazole)抗A单抗,FDA加速批准,用于早期AD治疗,能延缓疾病进程,显著改善认知新增AD相关激越适应症,也是FDA批准的首款相关药物。此前获批用于治疗精神分裂症2003-2021:AD新药研发的空白期,研发失败的药物如罗氏的gantenerumab和crenezumab、礼来的solanezumab和lanabecestat、默克的verubecestat2019国内上市,但目前争议较大甘露特钠胶(GV-971)阿尔茨海默病药物上市历史122.1 2.1 ADAD药物研发方兴未艾药物研发方兴未艾,lecanemablecanemab上市为里程碑事件上市为里程碑事件
18、AD新药研发市场方兴未艾虽然AD新药研发失败率高,但由于临床未满足需求大,潜在市场空间大,在AD上的探索从未停止。根据阿尔茨海默病协会发布的报告,截至2022年1月,共有143种正在开发的AD药物:III期研究:47项研究,31种药物II期研究:94项研究,82种药物I期研究:31项研究,30种药物由于I期主要考察安全性和耐受性,II期考察疗效,因此多数药物都折戟在II期,少有能在II期验证疗效并进入III期的药物。资料来源:阿尔茨海默病与痴呆,申万宏源研究2022年阿尔茨海默病药物研发管线132.2 2.2 AA相关药物研发进展较快相关药物研发进展较快临床后期阶段仍以靶向A蛋白为主根据阿尔茨
19、海默病协会发布的报告,进入III期的疾病修饰疗法的生物药物均为针对A蛋白。A蛋白是AD最早发现且研究最为充分的发病机制,因此过去几十年,大多数都集中于A相关药物研发。近年多项针对A蛋白的药物在临床试验中显示能有效清除淀粉样蛋白,但对认知功能改善却不如预期,针对A蛋白药物研发一顿陷入僵局,科学家开始质疑A蛋白是AD的因还是果。直到lecanemab临床数据披露,明确表明减少淀粉样蛋白能给患者带来临床获益。III期临床中靶向A药物汇总药品公司靶标最新进展Aducanumab卫材&渤健A斑块及寡聚体2021年FDA批准上市,目前仍有争议LecanemabA原纤维2023年1月基于Clarity AD
20、试验获批上市Donanemab礼来N3pG-A2023年5月礼来宣布TRAILBLAZER-ALZ 2试验达到主要终点Remternetug灵活给药,Ib期数据显示出良好安全性和疗效,目前III期临床TRAILRUNNER-ALZ 1正在进行SolanezumabA单体2012年宣布两项III期试验失败,并于2023年3月宣布停止开发ValitramiprosateAlzheonA寡聚体III期临床APOLLOE4正在进行中Gantenerumab罗氏A斑块及寡聚体2022年11月宣布两项III期试验均失败资料来源:阿尔茨海默病与痴呆,申万宏源研究142.2 A2.2 A相关药物研发进展较快相
21、关药物研发进展较快A假说依然是目前AD发病机制的主流观点A产生途径:淀粉样前体蛋白依次被-分泌酶、-分泌酶切割后产生A。A超常积累并聚集形成-淀粉样板块,导致一系列信号级联反应针对该途径的开发策略包括抑制-分泌酶打断A产生、针对单体到聚合物的过程抑制A聚集、通过药物结合A促进其清除、阻断A的下游通路。抑制A产生:主要为-分泌酶抑制剂抑制A聚集促进A清除:利用单克隆抗体结合细胞外的A蛋白下游通路阻断药物开发方案资料来源:国际分子科学杂志,申万宏源研究淀粉样蛋白斑块产生机制及相关药物开发方案152.2.1 Aducanumab2.2.1 Aducanumab:相同的设计,相反的结果:相同的设计,相
22、反的结果Aducanumab在争议中上市,成为自2003年以来FDA批准的第一个AD新疗法Roger M.Nitsch通过从长寿且未痴呆老人血浆中筛选并分离出靶向A寡聚体的抗体。2006年11月,Nitsch创立了Neurimmune Therapeutics AG公司,并于2007年11月基于Aducanumab(ADU)药物与渤健达成合作。经过共同开发后,2011年进入临床试验阶段,2016年临床I期(PRIME试验)结果发表在自然上,显示出良好的有效性和安全性。2017年10月,渤健与卫材达成全球合作协议,共同开发和商业化aducanumab。2019年3月,渤健与卫材宣布提前终止两项I
23、II期试验ENGAGE和EMERGE,因EMERGE试验显示高剂量组达到主要疗效重点,而ENGAGE研究失败。2019年10月在对所有受试者重新分析后,EMERGE和ENGAGE试验结果显示高剂量组能显著缓解症状,渤健与卫材宣布将递交上市申请。2020年7月,提交了BLA申请后,次月被FDA受理。2021年6月,FDA加速批准了aducanumab用于治疗早期AD。FDA官网显示该药为2003年以来批准的第一个AD新疗法。EMERGE&ENGAGE研究III期RCT研究入组人数20个国家共3,285人入组纳入标准早期AD(AD导致的MCI+轻度AD痴呆):MMSE 24-30,CDR-SB 0
24、.5,RBANS85,淀粉样蛋白(PET评估)剂量1:1:1随机分组到低剂量组、高剂量组、安慰剂组主要终点CDR-SB(18-mo)其他终点次要终点:MMSE、ADAS-Cog 13、ADCS-ADL-MCI亚组分析:amyloid PET、tau PET、CSF生物标志物检测EMERGE&ENGAGE临床试验设计方案资料来源:Clinicaltrials,渤健,申万宏源研究注:MMSE(简易智力状态检查量表);CDR-SB(临床痴呆评分量表);RBANS(神经心理状态评定量表);ADAS-Cog 13(阿尔茨海默病评估量表认知子13项);ADCS-ADL-MCI(轻度认知障碍患者日常生活活动
25、量表);CSF(脑脊液)162.2.1 2.2.1 AducanumabAducanumab:相同的设计相同的设计,相反的结果相反的结果资料来源:渤健,申万宏源研究指标EMERGEENGAGE评分减少绝对值与安慰剂相比变化绝对值(%)p-value评分减少绝对值与安慰剂相比变化绝对值(%)p-value安慰剂组(n=548)低剂量组(n=543)高剂量组(n=547)安慰剂组(n=545)低剂量组(n=547)高剂量组(n=555)CDR-SB(主要终点)1.74-0.26(-15%)p=0.0901-0.39(-22%)p=0.01201.56-0.18(-12%)p=0.22500.03(
26、2%)p=0.8330MMSE-3.3-0.1(3%)p=0.75780.6(-18%)p=0.0493-3.50.2(-6%)p=0.4795-0.1(3%)p=0.8106ADAS-Cog 135.162-0.701(-14%)p=0.1962-1.400(-27%)p=0.00975.140-0.583(-11%)p=0.2536-0.588(-11%)p=0.2578ADCS-ADL-MCI-4.30.7(-16%)p=0.15151.7(-40%)p=0.0006-3.80.7(-18%)p=0.12250.7(-18%)p=0.1506EMERGE&ENGAGE临床试验结果(ITT
27、人群)相似的临床设计,却得到相悖的试验结果在EMERGE试验中,在第78周时,高剂量ADU(最高10mg/kg)相比安慰剂组,CDR-SB评分降低了22%,达到主要终点,且多项次要终点均显示出统计学差异。而与EMERGE试验相同试验设计的ENGAGE试验显示,主要终点和次要终点均为达到统计学差异。在两个试验的安慰剂组合低剂量组可以观察到,各项指标之间的统一性。2017年试验方案(第四版方案)修改,高剂量组中携带ApoE 4的患者由原本6mg/kg剂量变更为10mg/kg,由于携带ApoE 4基因的患者脑出血和脑肿胀的风险更高,因此前期剂量为6mg/kg。由于招募速度不同,导致两项研究中真正接受
28、10mg/kg的患者数量不同。172.2.1 2.2.1 AducanumabAducanumab:相同的设计相同的设计,相反的结果相反的结果指标EMERGEENGAGE评分减少绝对值与安慰剂相比变化绝对值(%)评分减少绝对值与安慰剂相比变化绝对值(%)安慰剂组低剂量组高剂量组安慰剂组低剂量组高剂量组CDR-SB1.74(n=548)-0.26(-15%)(n=543)-0.39(-22%)(n=547)1.56(n=545)-0.18(-12%)(n=547)0.03(2%)(n=555)CDR-SB(方案四后入组患者)1.76(n=304)-0.42(-24%)(n=295)-0.53(-
29、30%)(n=288)1.79(n=247)-0.35(-20%)(n=261)-0.48(-27%)(n=282)EMERGE&ENGAGE中PET淀粉样蛋白负荷改善结果EMERGE&ENGAGE重分析后结果资料来源:Clinicaltrials,渤健,申万宏源研究重分析后发现持续接受ADU 10mg/kg治疗能获得一致的疾病症状缓解对第四版方案修改后入组的患者进行分析,EMERGE和ENGAGE高剂量组患者的CDR-SB分数较安慰剂组分别下降了30%和27%,数据具有一致性。2021年6月,FDA基于AD的替代性终点淀粉样蛋白清除率结果而加速批准了Aducanumab上市,主要因为I期PR
30、IME试验和III期EMERGE试验,ENGAGE试验作为支持性证据。公司后续需提供验证性临床试验数据。目前IV期ENVISION试验正在进行中,根据clinicaltrials网站显示,预计2025年12月试验初步完成。182.2.2 2.2.2 LecanemabLecanemab:靶向靶向A A 药物的曙光药物的曙光Lecanemab成为全球首个明确能减缓AD的药物自2005年以来,BioArctic与卫材就AD治疗药物的开发和商业化进行了长期合作。2007年12月双方就lecanemab签署了商业化协议,卫材负责临床开发、上市申请和商业化,BioArctic不承担lecanemab的开
31、发成本。2014年3月,卫材与渤健达成协议,由卫材负责lecanemab的全球开发和监管提交,两家企业共同负责其商业化和推广。2018年,根据卫材官网信息,IIb期概念验证性临床试验(201研究)结果显示,接受最高剂量治疗的症状性早期患者在18个月时,PET检测淀粉样蛋白清除率显著降低(P0.0001),ADCOMS评分恶化减缓30%(P=0.034),且证实淀粉样蛋白清除率与ADCOMS临床衰退减缓之间的相关性(Pearson相关系数为0.838)。2019年3月,开启验证性III期临床ClarityAD试验,并于2022年9月宣布达到临床主要终点。2020年7月,针对临床前AD(临床无症状
32、但脑A水平为中等或偏高的患者)的III期临床AHEAD 3-45启动。2021年6月,FDA授予lecanemab突破性疗法,2022年4月卫材开始向FDA滚动提交上市申请。2023年1月6日,基于201研究,FDA加速审批下批准lecanemab上市,当天卫材向FDA提交了全面批准申请,基于验证性临床III期Clarity AD试验的积极结果。自然杂志评论中提及,lecanemab是同类药物中首个在临床试验中证明能减缓认知衰退的药物。6月10日,FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会上,专家全票支持lecanemab获得完全批准,处方药用户收费法案(PDUFA)日期定为2023年7月6日。无
33、论是201研究还是Clarity AD,均证实lecanemab能减缓AD患者认知功能衰退。欧洲:lecanemab已于2023年1月向EMA递交上市申请并被受理;中国:于2022年12月向NMPA提交上市申请并于2023年2月获得优先审批资格;日本:于2023年1月递交上市审批并获得优先审查资格;加拿大:2023年5月,加拿大卫生部已接受lecanemab的新药申请。192.2.2 2.2.2 LecanemabLecanemab:靶向靶向A A 药物的曙光药物的曙光Clarity AD试验:达到主要终点和所有次要终点Lecanemab是针对聚集可溶性原纤维和不溶性淀粉样蛋白的人源化lgG1
34、单抗,对引起AD病理学改变的寡聚体和原纤维具有极强亲和力。Lecanemab的III期验证性临床Clarity AD试验是一项安慰剂对照,针对早期AD患者的全球多中心临床试验,治疗组每两周基于10mg/kg的lecanemab。试验结果显示,18个月后,CDR-SB评分衰退上治疗组比安慰剂组减缓27%(P=0.00005),且从6个月开始,治疗组就与安慰剂组相比有显著统计差异。在所有关键性次要终点上也显示出统计学差异。资料来源:Clinicaltrials,卫材,申万宏源研究Clarity AD研究III期RCT研究入组人数 北美、欧洲、亚洲共1,795名患者纳入标准早期AD(AD导致的MCI
35、+轻度AD痴呆):MMSE 22-30,记忆受损(WMS-IV LMSII 1 SD),淀粉样蛋白(PET评估)剂量1:1随机分组到安慰剂组和lecanemab组(10mg/kg,两周1次)主要终点CDR-SB(18-mo)其他终点次要终点:amyloid PET、ADAS-Cog 14、ADCOMS、ADCS MCI-ADL亚组分析:tau PET、CSF生物标志物检测Clarity AD临床试验设计方案Lecanemab作用机制注:WMS-IV LMSII(韦氏成人智力及记忆量表);ADAS-Cog 14(阿尔茨海默病评估量表认知子14项);ADCOMS(阿尔茨海默病综合评分)202.2.
36、2 2.2.2 LecanemabLecanemab:靶向靶向A A 药物的曙光药物的曙光主要终点:CDR-SB次要终点:PET淀粉样蛋白负荷资料来源:卫材,申万宏源研究药物CDR-SB评分较基线下降结论Lecanemab1.21显著延缓认知测试评分恶化安慰剂1.66P值P0.001药物PET评估淀粉样蛋白负担变化结论Lecanemab-55.48 centiloids显著清除淀粉样斑块安慰剂3.64 centiloidsP值P212.2.3 2.2.3 DonanemabDonanemab:疗效数据突出疗效数据突出靶向淀粉样蛋白修饰体,donanemab被证明对AD有效Donanemab靶向
37、A特定亚型,即N端第2位焦谷氨酸化修饰的N3pG 淀粉样蛋白。含焦谷氨酰的肽由谷氨酰胺酰基环化酶催化A N末端谷氨酸环化形成,比相应的全长肽更容易形成折叠,因此更稳定、聚集倾向更高、疏水性更强。关键性II期临床TRAILBLAZER-ALZ研究,招募了淀粉样蛋白斑块和tau蛋白沉积的早期症状性AD患者,并于2021年1月宣布,相较于安慰剂组,donanemab组(每四周一次,前三次700mg,之后1400mg)iADRS评分下降减缓了32%。在此基础上,公司向FDA递交上市申请并获得优先审批资格,但因至少接受12个月药物治疗患者的数量有限而被拒。同时开展与Aducanumab 头 对 头 研
38、究 的 III 期 TRAILBLAZER-ALZ 4 研 究,以 及 验 证 性 III 期 临 床TRAILBLAZER-ALZ 2研究,均已获得阳性结果。资料来源:礼来,申万宏源研究2021.1II期TRAILBLAZER-ALZ试验获阳性结果2021.6Donanemab获FDA突破性疗法认证2022.11披露Donanemab与Aducanumab头对头III期阳性结果(TRAILBLAZER-ALZ 4)2022.8FDA受理上市申请并授予优先审批资格2023.1礼来收到回复函,申请被拒因接受至少12个月药物治疗的患者数量有限2023.5III期TRAILBLAZER-ALZ 2获
39、得阳性结果Donanemab关键临床和申请时间线222.2.3 2.2.3 DonanemabDonanemab:疗效数据突出疗效数据突出Donanemab关键临床试验数据资料来源:礼来,申万宏源研究TRAILBLAZER-ALZTRAILBLAZER-ALZ 4TRAILBLAZER-ALZ 2纳入标准早期症状性AD早期症状性AD早期症状性AD(MMSE 20-38)(MMSE 20-30)(MMSE 20-28)入组人数2571481182试验方案D vs 安慰剂D vs AducanumabD vs 安慰剂主要终点iADRS评分(76-wk):-6.86 vs-10.06(P=0.04)
40、淀粉样斑块清除率:全人群:37.9%vs 1.6%(P0.001)中间tau亚群:38.5%vs 3.8%(P=0.008)iADRS评分(76-wk):临床衰退速度减缓35%关键次要终点 量表评分类终点无显著差异 淀粉样斑块水平:-84.13 vs 0.93 centiloids淀粉样斑块减少%(6-mo):65.2%vs 17.0%(P0.001)CDR-SB(76-wk):认知衰退减缓36%(p 0.0001)1年CDR-SB评分无衰退比例:47%vs 29%(P0.001)Donanemab能显著降低了受试者脑内的淀粉样蛋白斑块水平、减缓认知和功能下降2023年5月,礼来公告III期验
41、证性临床TRAILBLAZER-ALZ 2研究结果显示,该试验达到了主要终点和所有评估认知和功能下降的次要终点。对于中等tau蛋白水平的早期症状性AD患者(n=1182),与安慰剂相比,donanemab使用18个月后,能减缓iADRS评分下降达35%,关键次要终点CDR-SB显示,donanemab能延缓下降36%。因此,donanemab能显著减缓患者认知功能下降。同时,TRAILBLAZER-ALZ 2研究表明,donanemab能显著降低受试者脑内淀粉样蛋白斑块水平,对于中等tau蛋白水平的早期症状性AD患者,34%治疗组患者在治疗6个月时实现了淀粉样蛋白清除,71%的受试者在12个月
42、时实现了淀粉样蛋白清除。232.2.3 2.2.3 DonanemabDonanemab:疗效数据突出疗效数据突出指标中度tau水平人群中高tau水平人群相对减慢百分比p值相对减慢百分比p值主要终点iADRS35%p0.000004*22%p0.00006*次要终点CDR-SB36%p0.000002*29%p0.00000005*ADCS-iADL40%p0.0001*28%p0.0002*ADAS-Cog1332%p0.00005*20%p0.0007*资料来源:礼来,申万宏源研究Donanemab对稍后阶段的AD患者依然有效根据礼来官网公告,TRAILBLAZER-ALZ 2还招募了55
43、2名基线tau蛋白水平高的AD患者,代表着疾病进展至稍后阶段。将其与中等水平tau蛋白受试者整合在一起进行额外分析。结果表明,donanemab在所有认知和功能相关的临床终点上均显示出有统计学差异的阳性结果,相较于安慰剂组,在iADRS评分下降上能减缓22%,在CDR-SB评分下降上能减缓29%。TRAILBLAZER-ALZ 2完整结果将在2023年的阿尔茨海默病协会国际会议上公布。此外,目前礼来正在开展的donanemab相关研究,还有TRAILBLAZER-ALZ 3研究,招募临床前AD受试者,评估donanemab药对预防症状性AD的作用;TRAILBLAZER-ALZ 5研究,是一项
44、针对中国早期症状性AD的注册性临床;TRAILBLAZER-ALZ 6研究,主要评估donanemab药使用后的淀粉样蛋白相关的影像学异常(amyloid related imagingabnormalities,ARIA)。TRAILBLAZER-ALZ 2的不同人群数据242.3 2.3 GVGV-971971:首个国产首个国产ADAD创新药创新药,靶向脑靶向脑-肠轴肠轴资料来源:细胞研究,申万宏源研究GV-971作用机制GV-971针对神经炎症假说,靶向脑肠轴研究表明,在AD病理过程中,肠道菌群变化引起苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的积累,刺激Th1相关的外周炎症,并向脑部浸润,活化脑内M
45、1型小胶质细胞,导致神经炎症,引起A聚集和认知功能减退。绿谷制药研发的GV-971,是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物。靶向脑-肠轴,通过修复肠道微生物群,降低苯丙氨酸和异亮氨酸浓度,减少Th1相关神经炎症。252.3 2.3 GVGV-971971:首个国产首个国产ADAD创新药创新药,靶向脑靶向脑-肠轴肠轴资料来源:阿尔茨海默病研究与治疗,申万宏源研究GV-971主要终点ADAS-cog12结果指标GV-971组安慰剂组ADAS-cog12较基线改善(36-wk)2.70分0.16分P-valueP 0.0001缺失值采用安慰剂控制复合模型填补后,经ANCOVA统计学
46、模型模拟后GV-971组相对于安慰剂组改善2.15分(p 0.0001)GV-971能改善认知功能,2019年获NMPA附条件批准上市发表在阿尔茨海默病研究与治疗杂志上的一项多中心、随机、双盲、安 慰 剂 平 行 对 照 的 III 期 临 床(NCT02293915)显示,在轻、中度AD患者(MMSE 11-26)中,相较于安慰剂,GV-971(36周)能 显 著 改 善 AD 相 关 的 ADAS-cog12评分。基于此,绿谷制药递交了上市申请,2019年12月,GV-971获NMPA附条件批准上市,要求上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究。国际多中心III期2021年2
47、月完成首例患者给药,2022年5月宣布因疫情和资金原因提前终止。262.3 2.3 GVGV-971971:首个国产首个国产ADAD创新药创新药,靶向脑靶向脑-肠轴肠轴资料来源:米内网,申万宏源研究纳入医保后,GV-971实现快速放量GV-971是全球首个上市糖类多靶抗AD创新药物,也是首个上市的国产AD创新药。2021年12月初,国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)公布,“九期一”被首次纳入目录,价格由原每盒895元降至296元,每盒使用1周,因此月治疗费用从降价前的3,580元,降至1,184元。根据米内网统计数据,卫材的多奈哌齐(安理申)医保中标价95.48元/盒,
48、月治疗费用为382元,Lundbeck的美金刚(易倍申)医保价252.08元/盒,维持剂量期间月治疗费用504元。根据米内网统计数据,2020年,GV-971在城市公立医院销售额为661万元,2021年为2,031万元,同比增长207%。2021年底GV-971纳入医保,2022Q1快速放量,单季度城市公立医院销售额2,461万元,环比增长201%,同比2021Q1增长734%。2022全年为14,576万元,同比增长618%。多奈哌齐与美金刚因集采等因素整体销售额下滑。-50%0%50%100%150%200%250%05001,0001,5002,0002,5003,0003,5004,0
49、004,5005,00020Q1 20Q2 20Q3 20Q4 21Q1 21Q2 21Q3 21Q4 22Q1 22Q2 22Q3 22Q4销售额环比(%)万元02,0004,0006,0008,00010,00012,00014,00016,00018,00020Q1 20Q2 20Q3 20Q4 21Q1 21Q2 21Q3 21Q4 22Q1 22Q2 22Q3 22Q4多奈哌齐美金刚万元城市公立医院GV-971季度销售额城市公立医院多奈哌齐和美金刚季度销售额272.4 2.4 ARIAARIA是是A A 抗体安全性评估关键抗体安全性评估关键ARIA为淀粉样蛋白靶向治疗相关的不良事件A
50、RIA是抗A单抗治疗时影像学上的异常表现,表现为 ARIA 伴水肿(ARIA-E),可在MRI上观察到脑水肿或脑沟积液,以及含铁血黄素沉积的ARIA(ARIA-H),包括微出血和浅表铁血黄素沉着。阿尔茨海默病患者可自发发生ARIA-H。本质为免疫细胞吞噬清除淀粉样蛋白时引发的炎症反应。ARIA是A抗体治疗最大的担忧,也是各药物争议的核心点之一。在EMERGE和ENGAGE研究中,使用最大剂量10mg/kg ADU患者有约35%出现ARIA-E,约33%出现ARIA-H。Donanemab的两项研究在安全性数据上基本一致,III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究中试验组有24%出现ARIA
51、-E,31.4%出现ARIA-H。相较之下,lecanemab安全性数据更优。在Clarity AD研究中,ARIA-E发生率为12.6%,ARIA-H发生率为17.3%,根据新英格兰医学杂志中的详细资料显示,71%患者ARIA-E发生在治疗前3个月,81%患者在4个月内消退。药品AducanumabLecanemabDonanemab试验EMERGEENGAGEClarity ADTRAILBLAZER-ALZ TRAILBLAZER-ALZ 2ARIA-E34.4%35.7%12.6%27.5%24.0%ApoE 4 carriers42.5%41.8%15.8%ApoE 4 non-ca
52、rriers17.9%22.7%5.4%ARIA-H33.0%33.7%17.3%30.5%31.4%大面积颅内出血0.6%0.5%0.6%0.0%因ARIA而停药6.6%7.3%5.3%因AE而停药8.8%11.5%6.9%15.3%资料来源:渤健,卫材,新英格兰医学,申万宏源研究ARIA安全性数据对比主要内容主要内容281.阿尔茨海默病疾病负担重,机制未明确,治疗手段有限2.重磅新药上市,跨国药企破局研发困境3.中国布局药企较少,均处于临床早期阶段293.1 3.1 中国布局药企较少,均处于临床早期阶段中国布局药企较少,均处于临床早期阶段中国AD治疗蓝海市场,主要玩家为跨国药企相较于竞争激
53、烈的癌症研发领域,中国AD新药研发市场参与者仍较少,而且主要玩家为跨国药企。根据Insight数据库数据,筛选尚活跃的AD新药研发相关临床试验,截至2023年6月,我国共有44项临床研究,大部分集中在I期。10项III期临床试验包括礼来的remternetug、lanabecestat、donanemab,罗氏的gantenerumab,卫材的多奈哌齐和lecanemab,绿谷制药的GV-971和神尔洋高的琥珀八氢氨吖啶。在靶点上,14项临床试验都针对传统的AChE靶点。10项研究针对A靶点,大多数为跨国药企研发的药物。相较于中国庞大的AD患者人群,目前本土药企在AD研发上的投入还较少,主要源
54、于前期各大跨国药企均折戟AD药物研发,整体研发难度较大。I期,24II期,6III期,10IV期,4资料来源:Insight,申万宏源研究0246810121416AChEABChERAC1GRIN5-HT3受体HTR6BACE1DRD2QPCTCHRNTauI期II期III期IV期国内AD临床研究阶段统计国内AD临床研究靶点统计注:仅分析AD治疗相关的创新药,不包含诊断,剔除状态为终止、撤销的临床试验303.1 3.1 中国布局药企较少,均处于临床早期阶段中国布局药企较少,均处于临床早期阶段资料来源:Insight,申万宏源研究在研靶点单一,本土药物尚处于临床早期阶段,主要参与者为先声、新华
55、制药、恒瑞我国药企主要集中在传统靶点(胆碱酯酶相关)的小分子化药上,且除了GV-971,大多处于临床早期阶段。先声从Vivoryon引进了小分子药varoglutamstat,目前处于II期阶段。新华制药与沈阳药科大学联合开发的OAB-14是靶向A清除的多靶点小分子抗AD药物,目前处于I期阶段。在生物药上,我国参与者只有恒瑞医药,针对A的SHR-1707,为自主研发的单抗,目前处于I期阶段,2023年3月完成首例患者给药。国内AD临床研究开展情况(截至2023年6月)化药企业靶点试验状态中国最高阶段试验首次公示日期美金刚LundbeckGRINIV完成上市GV-971绿谷制药-IV期进行中上市
56、2014/4/15多奈哌齐卫材AChEIII期完成上市琥珀八氢氨吖啶神尔洋高AChE/BChEIII期完成III期2017/1/19lanabecestat礼来/阿斯利康BACE1III期尚未招募III期2018/2/13左黄皮酰胺黄海制药-II期进行中II期2016/10/12varoglutamstat先声药业/VivoryonQPCTII期尚未招募II期2022/4/26氟诺哌齐康缘药业AChEII期进行中II期2018/8/27MN-08喜鹊医药GRINII期进行中II期2022/12/20AD-35海正药业AChEII期尚未招募II期2016/10/28JK-50561卓凯生物Rac
57、1II期进行中II期2021/7/2美可比林先声药业AChEI期进行中I期2017/11/23哌哒甲酮华南新药创制中心-I期完成I期2018/12/28RP902润佳(苏州)医药AI期进行中I期2023/2/16OAB-14新华制药AI期尚未招募I期2023/4/21HEC30654AcOH东阳光药业HTR6I期完成I期2018/11/22生物药企业靶点试验状态中国最高阶段试验首次公示日期remternetug礼来AIII期尚未招募III期2023/2/22gantenerumab罗氏AIII期已完成III期2019/7/10donanemab礼来AIII期进行中III期2022/9/5lec
58、anemab卫材/渤健AIII期进行中上市申请中2020/3/6SHR-1707恒瑞医药AI期招募中I期2021/4/26JNJ-63733657强生TauI期完成I期2022/6/313.1 3.1 中国布局药企较少,均处于临床早期阶段中国布局药企较少,均处于临床早期阶段先声药业license in两款AD创新药,目前在国内AD研发上进展靠前2021年6月,先声药业与德国Vivoryon达成战略性区域许可合作,在大中华区开发和商业化两款靶向pGlu-A的AD治疗药物,分别是目前处于II期的Varoglutamstat和尚处于临床前阶段的靶向N3pE的单抗PBD-C06。Varoglutams
59、tat是一种口服小分子谷氨酰肽环转移酶抑制剂,可抑制神经毒性N3pE-A的生成,并减少神经炎症。在欧洲开展的IIa期SAPHIR研究(n=120)显示,在神经心理量表(Cogstate NTB)中,varoglutamstat(800mg bid,用药12周)与安慰剂相比具有明显统计学差异,且AD相关生物标志物研究也显示使用varoglutamstat有明显获益。2023年3月,Vivoryon在AD/PD 2023会议上更新了II2b期VIVIAD(n=259)研究数据,varoglutamstat(维持剂量600mg bid,用药48-96周),100名用药超过48周的患者中尚未观察到AR
60、IA,安全性良好。2022年2月,先声药业宣布varoglutamstat在中国获批进入临床II期研究,同时Vivoryon在欧洲的II2b期VIVIAD和美国的IIa/b期VIVA-MIND也在稳步推进中。IIa期SAPHIR的有效性数据资料来源:阿尔茨海默病研究与治疗,申万宏源研究323.2 3.2 抗抗AA药物市场空间测算药物市场空间测算在重磅新药推动下,AD治疗市场有望成长为百亿美元市场根据GlobalData数据,在全球8个主要国家中(美、英、法、德、意大利、西班牙、中、日),2020年AD和MCI市场规模为22亿美金。2021年之前,AD治疗市场由多奈哌齐、美金刚等症状缓解类药物主
61、导,且已过专利期,AD药物治疗市场经历了近20年的空白期。2021年aducanumab打破僵局,但因在有效性和安全性上的争议,上市后销量不及预期。2023年,具有明确可改善认知功能,且安全性数据更好的lecanemab上市,礼来的donanemab也相继读出积极性临床结果,预计将加快整个AD新药研发赛道进程。GlobalData预测,在新疗法的推动下,AD药物治疗市场将以20%的CAGR,到2030年,8个主要国家的市场规模预计合计137亿美元。020406080020202030E亿美元8大主要国家市场AD治疗市场规模资料来源:GlobalData,申万宏源研究333
62、.2 3.2 抗抗AA药物市场空间测算药物市场空间测算中国、美国看百亿美金A年销售空间考虑到AD治疗药物需长期使用,因此参考目前已上市,且安全性数据较好的lecanemab年治疗费用数据,目前卫材定价为2.65万美元/年。考虑到后续会有一定折价,按中国在美国定价基础上打7折进行测算。在不同程度A药物渗透率下,我们预计中国市场A药物年销售额约31-102亿美金,美国市场年销售额约35-98亿美金。资料来源:弗若斯特沙利文,阿尔茨海默病与痴呆,美国医学会杂志内科学,卫材,申万宏源研究中国美国2022年AD患者数量(百万人)13.6 6.5 其中MCI或轻度AD患者比例16.2%MCI或轻度AD患者
63、数量(万人)220 105 Lecanemab年治疗费用(万美元)2.65A药物渗透率15%20%25%25%30%35%年销售额测算(亿美元)中国A药物年治疗费用(万美元)中国使用A药物人数美国A药物年治疗费用(万美元)全球使用A药物人数33 44 55 26 32 37 1.8661821022.657084981.484965822.125667781.304357721.864959681.113749611.594250590.933141511.33354249A药物销售额测算343.3 3.3 重点公司估值表重点公司估值表证券代码证券简称总市值(亿元)归母净利润(亿元)PE202
64、3/6/292023E2024E2025E2022E2023E2024E600276.SH恒瑞医药3,00147.5357.5069.79635243000756.SZ新华制药144-2096.HK先声药业17820.2418.5121.009108重点公司估值表注:归母净利润均取自wind一致性预测(截至2023-6-29),先声药业原市值为港币,已转换为亿元人民币表示,归母净利润单位为亿元人民币资料来源:Wind,申万宏源研究353.4 3.4 风险提示风险提示临床试验结果不及预期的风险。2003-2021年未有一款药物经FDA批准上市,主要因阿尔茨海默病发病机制不明确,因此药物研发难度高
65、,多家跨国药企均以失败告终。即使是同样靶向A的药物,也有部分失败。A单抗药物安全性的风险。AD为慢性疾病,需要患者长期用药。ARIA为免疫细胞吞噬清除淀粉样蛋白时引发的炎症反应,是A抗体治疗最大的担忧,目前已有aducanumab治疗导致患者死亡的案例报道。行业内出现革命性或突破性技术的风险。生命科学领域的技术发展处于加速阶段,新技术层出不穷,助力新靶点发现和新药研发。如果行业内出现革命性或突破性技术,将会影响现有竞争格局。36信息披露证券分析师承诺本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师,以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法,使用合法合规的信息,独立、客
66、观地出具本报告,并对本报告的内容和观点负责。本人不曾因,不因,也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。与公司有关的信息披露本公司隶属于申万宏源证券有限公司。本公司经中国证券监督管理委员会核准,取得证券投资咨询业务许可。本公司关联机构在法律许可情况下可能持有或交易本报告提到的投资标的,还可能为或争取为这些标的提供投资银行服务。本公司在知晓范围内依法合规地履行披露义务。客户可通过索取有关披露资料或登录信息披露栏目查询从业人员资质情况、静默期安排及其他有关的信息披露。机构销售团队联系人华东A组茅炯021-华东B组李庆华北组肖霞华南组李昇A股投资评级说明证券的投资评级:以
67、报告日后的6个月内,证券相对于市场基准指数的涨跌幅为标准,定义如下:买入(Buy):相对强于市场表现20以上;增持(Outperform):相对强于市场表现520;中性(Neutral):相对市场表现在55之间波动;减持(Underperform):相对弱于市场表现5以下。行业的投资评级:以报告日后的6个月内,行业相对于市场基准指数的涨跌幅为标准,定义如下:看好(Overweight):行业超越整体市场表现;中性(Neutral):行业与整体市场表现基本持平;看淡(Underweight):行业弱于整体市场表现。本报告采用的基准指数:沪深300指数港股投资评级说明证券的投资评级:以报告日后的6
68、个月内,证券相对于市场基准指数的涨跌幅为标准,定义如下:买入(BUY):股价预计将上涨20%以上;增持(Outperform):股价预计将上涨10-20%;持有(Hold):股价变动幅度预计在-10%和+10%之间;减持(Underperform):股价预计将下跌10-20%;卖出(SELL):股价预计将下跌20%以上。行业的投资评级:以报告日后的6个月内,行业相对于市场基准指数的涨跌幅为标准,定义如下:看好(Overweight):行业超越整体市场表现;中性(Neutral):行业与整体市场表现基本持平;看淡(Underweight):行业弱于整体市场表现。本报告采用的基准指数:恒生中国企业
69、指数(HSCEI)我们在此提醒您,不同证券研究机构采用不同的评级术语及评级标准。我们采用的是相对评级体系,表示投资的相对比重建议;投资者买入或者卖出证券的决定取决于个人的实际情况,比如当前的持仓结构以及其他需要考虑的因素。投资者应阅读整篇报告,以获取比较完整的观点与信息,不应仅仅依靠投资评级来推断结论。申银万国使用自己的行业分类体系,如果您对我们的行业分类有兴趣,可以向我们的销售员索取。37法律声明本报告由上海申银万国证券研究所有限公司(隶属于申万宏源证券有限公司,以下简称“本公司”)在中华人民共和国内地(香港、澳门、台湾除外)发布,仅供本公司的客户(包括合格的境外机构投资者等合法合规的客户)
70、使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。有关本报告的短信提示、电话推荐等只是研究观点的简要沟通,需以本公司http:/网站刊载的完整报告为准,本公司并接受客户的后续问询。本报告是基于已公开信息撰写,但本公司不保证该等信息的准确性或完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用,并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断,本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期,本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报
71、告客观性的利益冲突,不应视本报告为作出投资决策的惟一因素。客户应自主作出投资决策并自行承担投资风险。本公司特别提示,本公司不会与任何客户以任何形式分享证券投资收益或分担证券投资损失,任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户,不构成客户私人咨询建议。本公司未确保本报告充分考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需要。本公司建议客户应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况,以及(若有必要)咨询独立投资顾问。在任何情况下,本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。在任何情况下,本公司不对任何人因使用本报告中
72、的任何内容所引致的任何损失负任何责任。市场有风险,投资需谨慎。若本报告的接收人非本公司的客户,应在基于本报告作出任何投资决定或就本报告要求任何解释前咨询独立投资顾问。本报告的版权归本公司所有,属于非公开资料。本公司对本报告保留一切权利。除非另有书面显示,否则本报告中的所有材料的版权均属本公司。未经本公司事先书面授权,本报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品,或再次分发给任何其他人,或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。所有本报告中使用的商标、服务标记及标记均为本公司的商标、服务标记及标记,未获本公司同意,任何人均无权在任何情况下使用他们。简单金融 成就梦想A Virtue of Simple Finance38上海申银万国证券研究所有限公司(隶属于申万宏源证券有限公司)张静含